SK115399A3 - Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines - Google Patents
Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines Download PDFInfo
- Publication number
- SK115399A3 SK115399A3 SK1153-99A SK115399A SK115399A3 SK 115399 A3 SK115399 A3 SK 115399A3 SK 115399 A SK115399 A SK 115399A SK 115399 A3 SK115399 A3 SK 115399A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carnitine
- dryer
- amount
- salt
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical class C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 125000001589 carboacyl group Chemical class 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 9
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 7
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 5
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical group C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract description 4
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 abstract 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- VOTPLFCPIRIALF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carbonyl)oxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CC(CC([O-])=O)OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 VOTPLFCPIRIALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000777300 Congiopodidae Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000678 carnitine chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
Description
Spôsob výroby stabilnej nehygroskopickej soli Ľ(-)karnitínu
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka zdokonaleného spôsobu výroby stabilných nehygroskopických solí L(-)karnitínu.
Doterajší stav techniky
Tieto soli sa samy o sebe používajú na výrobu farmaceutických prípravkov vhodných na perorálne podávanie, v podobe pilúl, tabliet, žuvacích gúm, kapsúl, granúl, práškov, apod., v ktorých je L(-)karnitín voliteľne upravený pomocou zvyčajných farmakologicky prijateľných nosičov, aby sa vytvorila účinná zložka.
Tieto stabilné, nehygroskopické soli tiež uľahčujú výrobu tuhých prípravkov, ktoré môžu obsahovať ďalšie účinné zložky, napr. s nutričným a/alebo dietetickým významom. Tieto prípravky, podávané perorálne, predstavujú doteraz najvýhodnejšiu dávkovú formu pre prevážnu väčšinu užívateľov a so zvyšujúcim sa trendom sa uplatňujú na tzv. trhu zdravých potravín, ozdravujúcich potravín alebo na neutraceutickom trhu. Tieto termíny, ktoré doteraz neboli jednoznačne definované, z hľadiska predpisov, predstavujú potraviny alebo potravinové zložky, ako sú potravinové doplnky, dietetické výrobky, energetizujúce potraviny, apod., t. j. prípravky, ktoré nie sú určené hlavne lebo výlučne na terapeutické použitie, ale ich cieľom je skôr zvýšiť pocit pohody, zlepšiť kondíciu a výkonnosť užívateľov alebo sa používajú pri prevencii metabolických porúch zapríčinených dietetickou deficienciou alebo nedostatočnou biosyntézou esenciálnych endogénnych látok, vyplývajúcou so zvyšujúceho sa veku.
Vzrastajúci záujem v tejto oblasti o L(-)karnitín vyplýva tiež z narastajúceho rozšíreného názoru, podloženého vedeckými poznatkami, že L(-)karnitín má okrem dobre známeho terapeutického potenciálu pri liečbe rôznych ochorení význam pri prispievaní k zásobovaniu energiou u kostrového svalstva a pri zvyšovaní odolnosti voči dlhodobému, intenzívnemu stresu u profesionálnych atlétov alebo osôb
-2aktívne športujúcich aj v oblasti amatérskeho športu, zvyšovaním výkonnosti u takýchto jedincov.
Okrem toho, L(-)karnitín tvorí nenahraditeľné doplnky nutričného charakteru pre vegetariánov, ktorých strava obsahuje málo karnitínu, ako aj malý podiel dvoch aminokyselín, lyzínu a metionínu,’ ktoré sú prekurzormi biosyntézy L(-)karnitínu v obličkách a v pečení.
Tie isté dôvody platia nielen u tých jedincov, ktorí majú mať dlhodobo nízky príjem bielkovín v potrave, ale vo všeobecnosti i u tých jednotlivcov, ktorí napriek ♦. tomu, že nemajú jasne definované patologické stavy, cítia sa oslabení, pociťujú určitý stupeň stresu alebo fýzickej a/alebo duševnej únavy.
Všetky tieto použitia naznačujú, že tuhé perorálne p od á vate ľn é prípravky predstavujú vhodnú dávkovú formu, inak povedané, ich podávanie je jednoduché a je v súlade s optimálnymi dávkovacími režimami.
Okrem toho rastie záujem o použitie L(-)karnitinu vo veterinárnej oblasti a ako doplnkov výživy u mláďat dobytka, niektorých druhov rýb a najvýznamnejšie u cenných druhov zvierat, ako sú dostihové kone a čistokrvné zvieratá.
Je dávno známe, že L(-)karnitin je výrazne hygroskopický a nie vefmi stabilný, ak sa nachádza vo forme vnútornej soli (alebo „betaínu), ako to vyjadruje vzorec:
COO
OH
Toto vedie k radu problémov pri výrobe, stabilite a uchovávaní tak surových látok ako aj konečných výrobkov. Napr. L(-)karnitínové tablety je potrebné uchovávať v blistroch, aby sa zabránilo ich kontaktu so vzduchom, keďže inak by u nich mohlo dôjsť k zmenám, k napučiavaniu a nadobudnutiu pastovitej konzistencie a lepkavosti i v podmienkach normálnej vlhkosti. Okrem toho, kvôli nedostatočnej stabilite sa uvoľňujú stopy trimetylamínu, ktoré spôsobujú, že výrobky majú nepríjemný zápach po rybách.
Je tiež známe, že soli L(-)karnitínu majú rovnaké terapeutické, nutričné alebo dietetické aktivity, ako tzv. vnútorná soľ (alebo „betám“), a preto sa môžu miesto
-3neho alternatívne použiť za predpokladu, že tieto soli sú farmaceutický prijateľné”, t.j. nevykazujú nežiadúce toxické alebo vedľajšie účinky. V praxi bude potom možný výber medzi „vnútornou soľou“ a skutočnou soľou L(-)karnitínu závisieť v zásade skôr od farmaceutických aspektov ako od terapeutických, nutričných alebo dietetických aspektov.
Farmaceutický technológ má záujem o soli Ľ(-)karnitínu, ktoré na rozdiel od vnútorných soli, sú tuhej konzistencie a sú stabilné, najmä za podmienok dlhodobého skladovania, nie sú hygroskopické, a preto ich výroba a ďalšie úpravy za použitia pomocných látok sú jednoduché, za použitia plnív, tabletovacích zariadení, atď. bežného typu a tieto deriváty okrem toho nepredstavujú problém pri balení, keď sú upravené do konečných produktov. Tieto soli, jednak vo forme surových látok, jednak vo forme konečných produktov by nemali uvoľňovať stopové množstvá trimetylamínu s možným nepríjemným účinkom na užívateľa, ani v podmienkach nie ideálneho skladovania.
V odbornej literatúre, najmä v patentoch, je opísaná výroba stabilných, nehygroskopických solí L(-)karnitínu.
Japonský patent č. 303067 (Tanabe Seiyaku), publikovaný 19.6.1962, č. publikácie 5199/19, opisuje spôsob výroby orotátu karnitínu, podľa ktorého je „ výhodne menej hygroskopický ako karnitín a jeho bežná soľ, t.j. chlorid karnitínu, a preto jeho výroba je jednoduchá“.
US patent č. 4 602 039 (Sigma-Tau) podaný dňa 22. 7. 1986 opisuje kyslý maleát a kyslý fumarát L(-)karnitínu.
Francúzska patentová prihláška č. 82 11626 (Sanofi) publikovaná 6. 1. 1984 pod č. publikácie 2 529 545 opisuje kyslý sulfát L(-)karnitínu a jeho kyslý oxalát ako nehygroskopické soli.
Nakoniec, EP 0434088 (Lonza) opisuje použitie nehygroskopického Ľ(-)karnitín L(+)vínanu (2:1) (výrobu a fyzikálno-chemické vlastnosti však opísali D. Muller a E. Strack v Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem., 353, 618-622, apríl 1972) na výrobu tuhých foriem vhodných na perorálne podávanie, ako sú tablety, kapsuly, prášky alebo granuly.
Známe postupy opísané vo vyššie uvedených patentoch vyžadujú použitie veľkých objemov vody alebo hydroalkoholových zmesí alebo organických
-4rozpúšťadiel (ako sú metanol, etanol, izobutanol), kde vnútorná soľ L(-)karnitínu a/alebo vhodná kyselina (napr. kyselina L(+)jantárová alebo kyselina fumarová) sa rozpustia, aby došlo k vytvoreniu soli a následne sa uskutočnila kryštalizácia. Napr. podľa už citovaného EP 0434088 sa nechá zovrieť roztok kyseliny L(+)jantárovej vo vodnom roztoku 90% etanolu a potom sa pridá vnútorná soľ L(-)karnitínu. Toto si vyžaduje, aby sa skoncentrovali veľké objemy roztoku s obsahom soli karnitínu pri vysokých teplotách (50 až 60 °C) za zníženého tlaku (asi 26,664 kPa), čo je sprevádzané s veľkou energetickou stratou. Okrem toho, použitie organických rozpúšťadiel je finančne náročné a predstavuje aj vážne problémy s recykláciou rozpúšťadla, znečistením životného prostredia a so skladovaním toxických látok.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby stabilnej nehygroskopickej soli L(-)karnitínu vybranej zo skupiny, ktorú tvorí L(-)karnitín L(+)vínan (2:1) a L(-)karnitin kyslý fumarát (1:1), ktorý zahŕňa:
I (a) zmiešanie vnútornej soli L(-)karnitínu s najmenším množstvom vody potrebným na získanie konzistencie kalovitej pasty alebo polotekutiny pri izbovej teplote;
(b) pridanie ekvimolárneho množstva kyseliny fumarovej vzhľadom na vnútornú soľ L(-)karnitínu alebo polovice molárneho množstva kyseliny L(+)jantárovej ku kalu pri izbovej teplote a dôkladné miešanie výslednej reakčnej zmesi;
(c) uskutočnenie tuhnutia/dehydratácie reakčnej zmesi tým, že sa táto nechá stáť voľne na vzduchu pri relatívnej vlhkosti nie vyššej ako 50 % alebo urýchlením tuhnutia/dehydratácie pomocou sušenia; a (d) voliteľné rozomletie stuhnutej reakčnej zmesi, aby sa soľ získala v podobe granulátu alebo prášku.
Pri uskutočňovaní kroku (c) je výhodné tuhnutie/dehydratáciu reakčnej zmesi získanej v kroku (b) urýchliť, namiesto toho, aby sa nechala stáť, prúdom vzduchu, ktorého teplota je o niečo vyššia ako izbová teplota a nad zmesou sa udržiava relatívne nízka vlhkosť alebo sa zmes naplní do kontinuálneho alebo dávkovacieho sušiča, akým je napr. turbosušič, priamo ohrievaný otočný sušič, valcový sušič, pásový sušič, sprayový sušič, sušič s fluidnou vrstvou a podobné priemyselné
-5sušiče známe v oblasti chemických technológií (pozri napr. Sušenie v KirkOthmerovej „Encyclopedia of Chemical Technology“, Vo. 8, s. 91-112,1979).
Alternatívne alebo v kombinácii s vyššie spomenutým postupom možno tuhnutie reakčnej zmesi uskutočniť pôsobením veľmi malého množstva netoxického prchavého, s vodou miešateľného rozpúšťadla, v ktorom je L(-)karnitín nerozpustný, ako napr. v acetóne.
Nasledovné nelimitujúce príklady ilustrujú výrobu L(-)karnitín L(+)vínanu (2:1) a L(-)karnitín kyslého fumarátu (1:1) podľa postupov predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1: L(-)karnitín L(+)-vínan (2:1)
8,05 g (0,05 molu) L(-)karnitínu a 1,5 ml destilovanej vody sa zmiešalo v trecej miske, aby sa získal polotekutý kal. Ku kalu sa pridalo 3,75 g (0,025 molu) kyseliny L(+)jantárovej a vzniknutá zmes sa dôkladne miešala pistilom, za získania takmer okamžite homogénneho, polopriehľadného bezfarebného krému.
Tuhnutie vinanu trvalo dlhšie ako tuhnutie galaktaranu, táto doba však bola porovnateľná, ak sa na vzorku použil prúd vzduchu pri relatívnej vlhkosti o 10 jednotiek nižšej ako v prípade tuhnutia galaktaranu.
Pôsobením organického rozpúšťadla na tartarát, napr. acetónu, bol konečný obsah vody menší ako 1 % hmotn.
Obsah L(-)karnitínu prepočítaný na bezvodý produkt bol 68,2 %.
Príklad 2: L(-)karnitín fumarát (1:1)
8,05 g (0,05 molu) L(-)karnitínu a 1,5 ml destilovanej vody sa zmiešalo v trecej miske, aby sa získal polotekutý kal. Ku kalu sa pridalo 5,80 g (0,05 molu) kyseliny fumarovej a vzniknutá zmes sa dôkladne miešala pistilom, za získania takmer okamžite homogénneho, polopriehľadného bezfarebného krému”, ktorý po krátkom čase stuhol. Produkt po opracovaní rovnakom ako v predchádzajúcom príklade mal obsah vody v konečnom produkte £ 1 % hmotn.
Obsah L(-)karnitínu prepočítaný na bezvodý produkt bol 58,1 % hmotn.
-6Je zrejmé, že obsah vlhkosti v konečnom produkte závisí od mnohých faktorov, ako sú obsah vlhkosti východzieho L(-)karnitínu, od teploty a relatívnej vlhkosti vzduchu vo výrobni, kde sa uskutočňuje výrobný proces, od celkovej dĺžky trvania výroby a od veľkosti častíc konečného produktu. Po expozícii relatívnej I vlhkosti vyššej ako 60 %, sa môže okrem kryštalizačnej vody' (ak nejaká je) vyskytnúť aj absorbovaná voda.
Bude tiež zrejmé, že predkladaný postup predstavuje niekoľko významných výhod v porovnaní s pôvodným postupom:
(a) postup sa uskutočňuje pri izbovej teplote a normálnom tlaku;
(b) nepoužívajú sa žiadne organické rozpúšťadlá (alebo vo veľmi malých množstvách), čím sa zabraňuje znečisťovaniu životného prostredia;
(c) výťažok je v podstate kvantitatívny;
(d) nepožaduje sa, aby východzím produktom bola vnútorná soľ L(-)karnitínu, postačuje, že je známy jeho východzí obsah vlhkosti;
(e) konzistencia východzej zmesi môže byť rôzna, od polotuhého kalu až po husté kaly s rôznou tekutosťou, jednoduchou reguláciou pridaného množstva vody (10 až 30 % hmotnostných celkového kalu). Toto umožňuje uskutočniť výber dehydratačných postupov: od spontánneho odparenia vody po postupy, ktoré vyžadujú použitie vyššie spomenutých priemyselných sušičov;
(f) Pri spontánnom odparovaní možno dehydratačnú dobu skrátiť umiestnením produktu do prostredia s nízkou relatívnou vlhkosťou (napr. 30 až 40 %) a/alebo pôsobením prúdu vzduchu s nízkou relatívnou vlhkosťou na produkt, pri izbovej teplote alebo pri mierne zvýšenej teplote.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby stabilnej nehygroskopickej soli L(-)karnitínu vybranej zo skupiny, ktorú tvorí L(-) karnitín L(+)vínan (2:1) a L(-)karnitín kyslý fumarát (1:1), f · vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:(a) zmiešanie vnútornej soli L(-)karnitinu s najmenším množstvom vody potrebnej na získanie konzistencie kalovitej pasty alebo polotekutiny pri izbovej teplote;(b) pridanie ekvimolárneho množstva kyseliny fumarovej vzhľadom ku vnútornej soli L(-)karnitínu alebo polovice molárneho množstva kyseliny L(+)jantárovej ku kalu pri izbovej teplote a dôkladné miešanie výslednej reakčnej zmesi;(c) uskutočnenie tuhnutia/dehydratácie reakčnej zmesi, tým, že sa táto nechá stáť voľne na vzduchu pri relatívnej vlhkosti nie vyššej ako 50 % alebo urýchlením tuhnutia/dehydratácie pomocou sušenia; a (d) voliteľné rozomletie stuhnutej reakčnej zmesi, aby sa soľ získala v podobe granulátu alebo prášku.
- 2. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že sušiče sú vybrané z kontinuálneho sušiča, dávkovacieho sušiča, turbosušiča, priamo ohrievaného otočného sušiča, valcového sušiča, pásového sušiča, sprejového sušiča a sušiča s fluidnou vrstvou.
- 3. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že množstvo vody potrebnej na získanie pastovitého alebo polotekutého kalu je 10 až 30 % hmotnostných vzhľadom na celkové množstvo kalu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI000409A IT1289974B1 (it) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
| PCT/EP1998/001039 WO1998038157A1 (en) | 1997-02-25 | 1998-02-24 | Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK115399A3 true SK115399A3 (en) | 2000-01-18 |
Family
ID=11376175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1153-99A SK115399A3 (en) | 1997-02-25 | 1998-02-24 | Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6271258B1 (sk) |
| EP (1) | EP1019362B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001513096A (sk) |
| KR (1) | KR100538788B1 (sk) |
| CN (1) | CN1248967A (sk) |
| AT (1) | ATE222233T1 (sk) |
| AU (1) | AU724276B2 (sk) |
| BR (1) | BR9807761A (sk) |
| CA (1) | CA2281630C (sk) |
| CZ (1) | CZ290893B6 (sk) |
| DE (1) | DE69807245T2 (sk) |
| DK (1) | DK1019362T3 (sk) |
| EE (1) | EE03561B1 (sk) |
| ES (1) | ES2182290T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0001674A3 (sk) |
| IL (1) | IL131256A (sk) |
| IS (1) | IS5160A (sk) |
| IT (1) | IT1289974B1 (sk) |
| NO (1) | NO994110D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ337188A (sk) |
| PL (1) | PL188762B1 (sk) |
| PT (1) | PT1019362E (sk) |
| SK (1) | SK115399A3 (sk) |
| TR (1) | TR199902043T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998038157A1 (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1312018B1 (it) * | 1999-03-19 | 2002-04-04 | Fassi Aldo | Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina. |
| KR100461572B1 (ko) * | 1999-03-27 | 2004-12-14 | 삼성정밀화학 주식회사 | Ｌ-카르니틴 칼슘 염과 이의 제조방법 |
| MXPA02002327A (es) * | 1999-09-03 | 2004-07-16 | Sigma Tau Healthscience Spa | L-carnitina ultrafina, metodos para preparar la misma, composiciones que contienen la misma y metodos para usar la misma. |
| IT1316988B1 (it) * | 2000-02-10 | 2003-05-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato di preparazione industriale di mucati dellal-carnitina e di alcanoil l-carnitine. |
| IT1317013B1 (it) * | 2000-04-12 | 2003-05-26 | Biosalts Srl | Sostanze dolcificanti, particolarmente per il caffe' ed il the'. |
| ITRM20020055A1 (it) * | 2002-02-04 | 2003-08-04 | Aldo Fassi | Sali metallici di carnitine, integratori dietetici/nutritivi che li contengono e kit dietetici per contrastare disturbi sessuali in soggetti |
| US9084431B2 (en) * | 2005-07-05 | 2015-07-21 | Lonza Ltd. | Spray-Drying process for producing a dry caritine powder or granulate |
| US7523176B2 (en) * | 2005-08-02 | 2009-04-21 | International Business Machines Corporation | Method, apparatus, and computer program product for reconfiguring a storage area network to support the execution of an application automatically upon execution of the application |
| MX2008005936A (es) * | 2005-11-07 | 2008-10-01 | Perque Llc | Composiciones para regular trastornos metabolicos y metodos de uso de las mismas. |
| CN101209975B (zh) * | 2006-12-29 | 2010-12-01 | 沈阳科硕营养科技有限公司 | 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途 |
| JP2011068563A (ja) * | 2008-09-09 | 2011-04-07 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | カルニチンフマル酸塩及びその製造方法 |
| KR101291186B1 (ko) * | 2010-07-23 | 2013-09-13 | 주식회사 셀트리온제약 | Ｌ-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| EP2425834A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-07 | Lonza Ltd. | Process for the production of l-carnitine tartrate |
| CN108383741A (zh) * | 2018-03-16 | 2018-08-10 | 开原亨泰化工有限公司 | 一种制备左旋肉碱成盐的新方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU549565B2 (en) * | 1983-11-02 | 1986-01-30 | Pirrel S.p.A | L (-) carnotine hydrochloride and l (-) carnotine inner salt |
| DE3463261D1 (en) | 1983-12-28 | 1987-05-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same |
| US5073376A (en) * | 1989-12-22 | 1991-12-17 | Lonza Ltd. | Preparations containing l-carnitine |
| DE4111913A1 (de) * | 1991-04-12 | 1992-10-15 | Degussa | Verfahren zur herstellung von l-carnitin aus d,l-carnitinnitrilsalzen |
| CH682485A5 (de) * | 1991-08-13 | 1993-09-30 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Carbonsäuren durch Racematspaltung. |
| TW397686B (en) * | 1993-08-11 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antacid compositions and pharmaceutical compositions |
| IT1272290B (it) * | 1994-06-20 | 1997-06-16 | Avantgarde Spa | Sale della l-carnitina e composizioni farmaceutiche che lo contengono per il trattamento di affezioni cutanee |
| IT1276225B1 (it) * | 1995-10-17 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche contenenti l-carnitina e alcanoil l- carnitine in associazione con resveratrolo o suoi derivati utili per |
| PT914315E (pt) * | 1996-05-31 | 2001-07-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sais nao higroscopicos estaveis de l(-)carnitina e alcanoil l(-)carnitinas processo para a sua preparacao e composicoes solidas administraveis oralmente contendo tais sais |
-
1997
- 1997-02-25 IT IT97MI000409A patent/IT1289974B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-24 WO PCT/EP1998/001039 patent/WO1998038157A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-24 IL IL13125698A patent/IL131256A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 HU HU0001674A patent/HUP0001674A3/hu unknown
- 1998-02-24 JP JP53728998A patent/JP2001513096A/ja not_active Ceased
- 1998-02-24 AU AU68229/98A patent/AU724276B2/en not_active Ceased
- 1998-02-24 TR TR1999/02043T patent/TR199902043T2/xx unknown
- 1998-02-24 BR BR9807761A patent/BR9807761A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 NZ NZ337188A patent/NZ337188A/xx unknown
- 1998-02-24 DE DE69807245T patent/DE69807245T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 CA CA002281630A patent/CA2281630C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 SK SK1153-99A patent/SK115399A3/sk unknown
- 1998-02-24 ES ES98913582T patent/ES2182290T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 DK DK98913582T patent/DK1019362T3/da active
- 1998-02-24 CN CN98802829A patent/CN1248967A/zh active Pending
- 1998-02-24 PL PL98335350A patent/PL188762B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 US US09/355,804 patent/US6271258B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 KR KR10-1999-7007778A patent/KR100538788B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 EP EP98913582A patent/EP1019362B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 CZ CZ19993028A patent/CZ290893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 PT PT98913582T patent/PT1019362E/pt unknown
- 1998-02-24 AT AT98913582T patent/ATE222233T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 EE EEP199900361A patent/EE03561B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-20 IS IS5160A patent/IS5160A/is unknown
- 1999-08-25 NO NO994110A patent/NO994110D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5952379A (en) | Stable, non-hygroscopic salts of L(-)carnitine and alkanoyl L(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts | |
| US8153685B2 (en) | Salts, addition compounds and complex compounds of guinadinoacetic acid | |
| CA2281630C (en) | Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine | |
| CA2667667C (en) | Solid or aqueous alkaline preparation comprising a creatine component, process for the production thereof and the use thereof | |
| ES2295223T3 (es) | Alfa-cetoglutaratos de principios activos y composiciones que los contienen. | |
| US8536222B2 (en) | Addition compounds of guanidinoacetic acid | |
| AU2002215203A1 (en) | Alpha-ketoglutarates of active ingredients and compositions containing same | |
| CA2256712C (en) | Stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts | |
| MXPA99007888A (en) | Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines | |
| KR100506163B1 (ko) | L(-)카르니틴및알카노일l(-)카르니틴의안정한비-흡습성염화합물,그제조방법및상기염화합물을포함하는고형의경구투여용조성물 | |
| MXPA98010098A (en) | Stable non-hygroscopic salts of l (-) carnitine and alcanoil-l (-) carnitines, a procedure for their preparation, and solid oral organically administrative compositions containing dichas sa |