KR20000075710A - 안정적인 비조해성 ｌ(-)카르니틴 및 알카노일 ｌ(-)카르니틴의 염 제조 방법 - Google Patents
안정적인 비조해성 ｌ(-)카르니틴 및 알카노일 ｌ(-)카르니틴의 염 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
카르니틴 성분과 뮤신산의 몰비율이 2:1인 하기 화학식 1로 표시된 뮤신산을 포함하는 L(-)카르니틴 및 알카노일 L(-)카르니틴의 안정적인 비조해성 염에 대해 개시하였다. 또한, 상기 염과 상기 염이 포함된 고형의 경구 투여 조성물 제조 방법도 개시되어 있다.
[화학식 1]
Description
L(-)카르니틴 또는 알카노일 L(-)카르니틴의 염은 환, 정제, 츄잉정제, 캡슐제, 과립제 또는 분말 등과 같은 경구 투여에 적합한 고형 약학 조성물을 제조시 약리학적으로 통상의 채용 가능한 부형제들과 함께 제형화되어 활성 성분을 이루고 있다.
또한, 상기 안정적인 비조해성 염들은, 예를 들어 영양학적 및/또는 식이요법적 효과 등을 갖는 다른 활성 성분을 포함하는 고형 조성물의 용이한 제조를 가능하게 한다. 지금까지의 상기 경구 투여용 조성물은 다양한 이용자들이 섭취하기에 가장 바람직한 형태로 제공되며, 이른바 건강 식품, 의학 식품 또는 영양 식품시장에서의 역할이 증가 일로에 있다. 법규의 측면에서 보면 아직도 엄격하게 한정되고 있는 상기 용어들은, 음식 또는 보충식, 영양식, 원기식 등과 같은 음식 성분들을 의미하며, 여기서 상기 음식 또는 음식 성분들은 치료하기 위한 목적이 주된 용도이지만, 다른 용도로 사용되는 것을 배제하는 것은 아니며, 복용자의 복리를 증진시키고 체형과 신체 기능 향상을 이루거나, 노화에 따른 영양 결핍 또는 필수적인 내인성 물질들의 부적합한 생합성에 의해 초래되는 신진 대사의 불균형을 방지하는 것도 목적이다.
또한, 이러한 기술 분야에서 L(-)카르니틴 및 저급 알카노일 L(-)카르니틴은 수많은 질병을 치료하는 치료제로 잘 알려져 있으며, 이와 더불어 골격 근육 조직에 에너지를 공급하며, 프로 경기 또는 아마추어 수준에서 행하는 임의의 반복적인 스포츠에서의 지속적이며 강한 스트레스에 견딜 수 있는 내성을 증진시킴으로써 그 분야에서의 기량 향상에 큰 기여를 한다는 것이 과학적인 증거에 의해 뒷받침되어, L(-)카르니틴 및 그 유도체들에 대한 관심이 증가 일로에 있다.
또한, L(-)카르니틴 또는 이들의 저급 알카노일 L(-)카르니틴 유도체들은, 카르니틴 성분은 물론 신장 및 간 내에서 L(-)카르니틴을 생합성하는 전구체들인, 리신 및 메티오닌과 같은 두 가지 아미노산이 매우 적게 포함되어 있는 채식주의자들에게 필수적인 영양 공급원으로서 기여하고 있다.
전술한 용도는 오랜 기간동안 단백질이 부족한 식단으로 살아가야 하는 피험자들에게만 적용되는 것이 아니라, 병리학적으로 분명하게 구별될 수 있는 상태를 보이지는 않지만, 쇠약함을 느끼고 특정한 스트레스 상태 또는 신체적인 및/또는 정신적인 피로를 경험하는 피험자들에게도 일반적으로 적용되고 있다.
상기 모든 태양을 고려해볼 때, 경구 투여할 수 있는 고체 조성물을 제조하는 것은 사용자가 약제를 쉽게 복용할 수 있도록 하며, 최적화된 용량의 양생법과도 조화를 이루기 때문에 가장 바람직하다.
이와 더불어, L(-)카르니틴 및 그 유도체들을 수의학 분야에서, 예들 들어 가금류, 어류의 일부종의 사료 첨가물로 사용하기도 하며, 가장 현저한 관심을 끄는 분야는 경주마 및 순혈통 순종마의 동물 사료 첨가물로 이용하는 데에 있으며, 이에 대한 관심이 점점 증대하고 있다.
L(-)카르니틴 및 그 알카노일 유도체들이 하기 화학식으로 표시되는 내부 염(inner salt)(또는 "비타인")로 존재하면 조해성이 매우 크고 그리 안정적이지 않다는 것은 오래전부터 알려져 왔다.
[화학식]
상기 화학식에서, R은 H 또는 C1내지 C5저급 알카노일이다.
상기 특성은 천연 물질 및 최종 생산물 모두의 가공, 안정화 및 저장에 있어서 복잡한 문제를 야기한다. 예를 들면, L(-)카르니틴 정제는, 공기와 접촉하면(비록 보통 습도 상태에서라도) 변형이 일어나 부풀어 오르고 풀처럼 됨으로써 점착성을 갖게 되기 때문에, 공기와의 접촉을 피하게 하기 위하여 발포제 내에 포장되어야 한다. 또한, 안정성의 흠결로 인하여 생선 냄새와 같은 악취의 원인이 되는 트리메틸아민의 잔류물이 외부로 누출될 수 있다.
그리고, L(-)카르니틴 및 그 알카노일 유도체들의 염은 각각 소위 내부 염(또는 "비타인")과 같은 치료적, 영양학적 또는 식이성 효과를 보이기 때문에 상기 염들이 "약리학적으로 적합"하다면, 예를 들어, 그들이 바람직하지 못한 유독성을 띠거나 부작용을 보이지 않는다면, 대용이 가능하다. 그러므로, 실제로 "내부 염" 및 L(-)카르니틴 또는 알카노일 L(-)카르니틴 염 중 어떠한 염을 사용하여야 할 지에 대해서는 치료적, 영양학적 또는 식이성 고려보다는, 주로 약학적인 고려에 달려있다.
약학 분야의 기술자들은, 내부 염들과는 달리, 특히 장기간 보관해도 고체로써 안정적이고 또한 조해성이 없고 따라서 손쉽게 가공되며, 블렌딩 또는 정제화 하는 장치를 사용하여 통상적인 부형제와 함께 전형적인 형태로 용이하게 제형화되며, 이에 덧붙여서 최종 생산물로 변환될 때 포장하는데 문제가 없는, 그들이 마음대로 다룰 수 있는 L(-)카르니틴 및 그 유도체의 염을 가지는데 관심이 지대하다. 상기 염들은, 천연 물질 또는 최종 생산물 형태로 제형화되었을 때 적정치 않는 저장 조건하에서도, 사용자에게 역겨운 느낌을 주는 트리메틸아민의 흔적을 남겨서는 안된다.
오늘날, 안정적이고 비조해성인 L(-)카르니틴 및 그 유도체의 염 제조방법을 개시하는 수많은 문헌들, 특히 특허들이 있다.
공개번호 No. 5199/19호로 1962년 6월 19일에 공개된 일본 특허 제303067호(다나베 세이야쿠)에 카르니틴 오로테이트를 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 여기서 상기 카르니틴 오로테이트는 "카르니틴 및 이들의 전형적인 염, 즉, 카르니틴 클로라이드에 비해 조해성이 작은 이점이 있어 용이하게 가공될 수 있다"고 밝히고 있다.
1986년 7월 22일에 등록된 미국 특허 제4,602,039호(시그마-타우)에 L(-)카르니틴의 말산 및 푸마르산이 개시되어 있다.
공개번호 No. 제2 529 545호로 1984년 1월 6일에 공개된 프랑스 특허 No. 제82 11626호(사포니)에 L(-)카르니틴 황산 및 옥살산은 조해성이 없는 염이라고 개시되어 있다.
마지막으로, 유럽 특허 EP 0434088호(론자)에서, 정제, 캡슐제, 분말 또는 과립제와 같은 경구 투여용 고체 제형 제조를 위한 비조해성 L(-)카르니틴 L(+)타르다르산 (2:1)의 용도가 개시되어 있다[이들의 제조 및 생화학적 특징들은 D. 뮐러 및 E. 스트랙의 논문(Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 353, 618-622, April 1972) 내에 개시되어 있다].
상기 특허에 개시된 공지의 방법들은, 조염 및 수반되는 결정화를 수행하기 위해, L(-)카르니틴 내부 염 및/또는 적합한 산(예를 들어, L(+)타르타르산 또는 푸마르산)이 용해될 수 있는 다량의 물 또는 하이드로 알콜 혼합물 또는 유기 용매(예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소부탄올 등)의 사용을 포함한다. 예를 들어, 상기 유럽 특허 EP 0434088호에 따르면, L(+)타르타르산 용액을 액화 90% 에탄올 내에서 가열한 뒤, L(-)카르니틴 내부 염을 첨가한다. 상기 방법은 다량의 카르니틴 염을 포함하는 고온(50 내지 60℃)용액을 저압상태(약 200 토르)에서 응축하는 단계가 필요하며, 이 과정에서 큰 에너지 손실이 생긴다. 더 나아가, 유기 용매를 사용하면 고비용 그리고 용매 재생, 환경 오염 및 유독한 폐기물의 처리 문제가 발생한다.
본 발명은 안정적인 비조해성 L(-)카르니틴 및 알카노일 L(-)카르니틴의 염 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 안정적인 비조해성 L(-)카르니틴 또는 알카노일 L(-)카르니틴의 염의 제조 방법은,
상기 알카노일은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 가지형 작용기로서, 하기 화학식 1로 표시되며,
(상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 2 내지 5개의 저급 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 가지형 알카노일기이며;
n 은 1 또는 2이고;
Xn-는 L 또는 알카노일 L(-)카르니틴과 함께 안정적인 비조해성 염을 형성할 수 있는 약리학적으로 적합한 유기 디카로복실산 H+nXn-의 모노 음이온 또는 디 음이온이고; 그리고
m은 0, 0.5, 1, 1.5 또는 2이다);
(a) 상온에서 L(-)카르니틴 내부 염 또는, 점성 또는 반액성 슬러리를 얻기 위한 최소량의 수분을 함유하는 상기 알카노일을 포함하는 알카노일 L(-)카르니틴 내부 염을 상온에서 혼합하는 단계;
(b) 상온에서 상기 슬러리에, L(-)카르니틴 또는 상기 알카노일 L(-)카르니틴 내부 염에 대해, 1:1 염의 경우에는 같은 몰 량의 유기산 H+nXn-을 첨가하거나, 2:1 염의 경우에는 절반의 몰 량을 첨가한 후, 이들 혼합물을 완전하게 혼합되도록 섞는 단계;
(c) 상기 반응 혼합물을 개방된 공간에 상대 습도가 50%를 넘지 않도록 응고/탈수 시키거나 건조 수단을 이용하여 응고/탈수작용을 가속화하는 단계; 및
(d) 선택적으로, 응고된 반응 혼합물을 갈아서 염을 과립제 형태 또는 분말 형태로 만드는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 (c) 단계를 진행할 때, 만약 상기 (b) 단계에 의해서 얻어진 반응 혼합물의 응고/탈수 작용을 가속화하는 것이 바람직하다면, 상온보다 약간 온도가 높고 상대 습도가 낮은 공기가 상기 혼합물에 지나게 하거나, 상기 혼합물 자체를 연속적인 건조기 또는, 터보트레이 건조기, 직접 가열 회전식 건조기, 드럼 건조기, 벨트 건조기, 스프레이 건조기, 유체 베드 건조기, 배치 건조기 및 유사한 공업적 건조기 등의(예를 들어, 커크-오스머의 화학 기술 사전, 제8권의 제91쪽 내지 제112쪽, 1979의 "건조" 참조) 내부로 공급할 수 있다.
상기 단계에 대체되거나, 상기 단계와 함께 조합하여, L(-)카르니틴 및 알카노일 L(-)카르니틴 염들이 용해되지 않는 아세톤과 같은 무독 휘발성이고, 물과 혼합가능한 용매의 극소량과 함께 상기 혼합물을 처리함으로써 반응 혼합물의 응고가 이루어질 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 방법은 상기 화학식 1의 염의 제조에 바람직하며, 여기서 R이 알카노일기인 경우에는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기로 구성된 그룹에서 선택된다.
유기산 H+nXn-는 바람직하게는 L(-)타르타르산, 푸마르산, 뮤신산 및 D-글루카르산으로 구성된 그룹에서 선택된다.
상기 화학식 1의 염들 중에서, 특히 본 발명에 따른 방법에 의해 제공될 수 있는 바람직한 것으로는, L(-)-카르니틴 L(+) 타르타르산(2:1), L(-)-카르니틴산 푸마르산(1:1), L(-)-카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍH2O, 아세틸 L(-)-카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O, 프로피오닐 L(-)-카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O, 발레릴 (L-)-카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O 및 이소발레릴 L(-)-카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 방법에 의해 L(-)카르니틴 및 알카노일 L(-)카르니틴의 몇 가지 염의 제조를 비한정적인 실시예를 통하여 설명하기로 한다.
실시예 1 : L(-)카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O
(1.a) 161.2g(1.0몰)의 L(-)카르니틴 내부 염 및 30mL의 증류수를 몰타르 내에서 혼합하여 반액성 슬러리를 제조하였다.
상기 슬러리에 105.1g(0.5몰)의 뮤신산을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 막자를 이용하여 완전히 혼합하였다. 상기 균질화하는 과정에서 몰타르의 바닥 및 벽 부분에 골고루 펼쳐질 수 있는 반투명 점액성의 희끄무레한 "크림"이 형성되었다.
상기 방법에 의해 형성된 뮤신산의 응고를 가속화하기 위해, 생산물을 팬을 이용한 공기(약 22℃의 상온과 40 내지 45%의 상대 습도의 공기) 흐름에 노출시켰다. 약 15 내지 20분 후, 상기 응고된 L(-)카르니틴 뮤신산을 갈아서 원하는 크기로 만들었다.
상기 공정 단계를 수회 반복함으로써, 최종 생산물 [L(-)카르니틴 뮤신산(2:1)2H2O]의 수분 함량이 2.7 내지 2.9중량%가 되도록 하였다.
수율 : 100%
또한, 상기 생산물을 방치해두면(어떠한 공기의 흐름에도 노출시키지 않고) 수시간 후에 자발적으로 L(-)카르니틴 뮤신산의 응고 및 수분의 제거 현상이 일어남으로써, 갈 수 있는(goundable) 생산물이 얻어졌다..
(1.b) 이와 달리, 슬러리를 몰타르 내에서 막자를 이용하여 혼합하는 대신에, 유리판 상에서 압설자를 이용하여 L(-)카르니틴 및 뮤신산 슬러리를 균질화하였다.
상기 결과로 얻어진 뮤신산은 자발적인 수분 제거가 잘 일어나도록 하기 위해 얇은 막 형태로 유리판 상에 펼쳐 놓았다. 결과는 전술한 것과 비슷하지만, 수분 제거가 더 짧은 시간에 이루어졌다.
L(-)카르니틴 함량은 무수물에서는 60.5 중량%이고, 수화물에서는 58.6 중량%이었다.
실시예 2 : L(-)카르니틴 뮤신산(2:1)H2O
16.2g(0.1몰)의 L(-)카르니틴 내부 염 및 3mL의 증류수를 몰타르 내에서 혼합하여 반액성 슬러리를 제조하였다. 10.5g(0.05몰)의 뮤신산을 상기 슬러리에 첨가하고, 그 혼합물을 막자를 이용하여, 반투명 점액성의 희끄무레한 "크림"이 형성될 때까지 완전히 균질화시켰다.
상기 "크림"이 응고되기 시작하면, 아세톤 70mL를 첨가하면서 막자를 이용하여 계속적으로 혼합하였다. 이어서, 상온 및 상대 습도 50%에서 24시간 노출시킨 후, 분쇄 및/또는 200μ길이의 조리에 통과시켜 여과한 고형의 미세 분말형 뮤신산을 수득하였다.
수율 : 99% 이상
실시예 3 : 아세틸 L(-)카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O
203.2g(1.0몰)의 아세틸 L(-)카르니틴 내부 염 및 35mL의 증류수를 몰타르 내에서 혼합하여 반액성 슬러리를 제조하였다.
105.1g(0.5몰)의 뮤신산을 상기 슬러리에 첨가하였다. 상기 실시예 1과 같은 동일한 공정을 반복하였다. 반응 혼합물에 대해서는 상기 실시예 1의 경우와 동일하게 처리하였다.
상기 공정 단계를 수회 반복함으로써, 수분 함량이 5.5 내지 6.0 중량%인 최종 생산물 [아세틸 L(-)카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O]을 수득하였다.
수율 : 100%. 아세틸 L(-)카르니틴 함량은 무수물에서는 65.9 중량%이고, 탈수물에서는 62.3 중량%이었다.
실시예 4 : 프로피오닐 L(-)카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O
217.2g(1.0몰)의 프로피오닐 L(-)카르니틴 내부 염 및 35mL의 증류수를 몰타르 내에서 혼합하여 반액성 슬러리를 제조하였다. 105.1g(0.5몰)의 뮤신산을 상기 슬러리에 첨가하였다. 상기 실시예 1과 같은 공정을 반복하였다. 반응 혼합물에 대해서 상기 실시예 1과 동일하게 처리하였다. 상기 공정 단계를 수회 반복함으로써, 수분 함량이 5.4 내지 5.9 중량%인 최종 생산물 [프로피오닐 L(-)카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O]을 수득하였다.
수율 : 100%. 프로필 L(-)카르니틴의 함량은 무수물에서는 67.4 중량%이고, 탈수물에서는 62.3 중량%이었다.
실시예 5 : 이소발레릴 L(-)카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O
245.2g(1.0몰)의 이소발레릴 L(-)카르니틴 내부 염 및 38mL의 증류수를 몰타르 내에서 혼합하여 반액성 슬러리를 수득하였다.
105.1g(0.5몰)의 뮤신산을 상기 슬러리에 첨가하였다. 상기 실시예 1과 동일한 공정을 반복하였다. 반응 혼합물에 대해서는 상기 실시예 1과 동일하게 처리하였다.
상기 공정 단계를 수회 반복함으로써, 수분 함량이 4.9 내지 5.5 중량%인 최종 생산물[이소발레릴 L(-)카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O]을 수득하였다.
수율 : 100%. 이소발레릴 L(-)카르니틴 함량은 무수물에서는 70.0 중량%이고, 탈수물에서는 66.6 중량%이었다.
실시예 6 : L(-)카르니틴 L(+)타르타르산(2:1)
8.05g(0.05몰)의 L(-)카르니틴 내부 염 및 1.5mL의 증류수를 몰타르 내에서 혼합하여 반액성 슬러리를 제조하였다.
3.75g(0.025몰)의 L(+)타르타르산을 상기 슬러리에 첨가하고, 결과적으로 생성된 혼합물을 막자를 이용하여 섞었으며, 이와 동시에 균질화하여, 반투명 무색의 "크림"을 수득하였다.
타르타르산의 응고 소요 시간은 뮤신산의 경우보다는 길지만, 뮤신산의 응고를 위해 주입된 공기 흐름에 비해 10단위 정도 낮은 상대 습도를 가진 공기 흐름을 이용함으로써 상기 응고 소요 시간은 서로 비슷하게 되었다.
타르타르산을 아세톤과 같은 유기 용매로 처리함으로써 타르타르산의 최종 수분 함량은 1 중량% 이내가 되었다.
무수물에서 계산된 L(-)카르니틴 함량은 68.2 중량%이었다.
실시예 7 : L(-)카르니틴 푸마르산(1:1)
8.05g(0.05몰)의 L(-)카르니틴 및 1.5mL의 증류수를 몰타르 내에서 혼합하여 반액성 슬러리를 제조하였다. 5.80g(0.05몰)의 푸마르산을 상기 슬러리에 첨가하고, 생성된 혼합물을 막자를 이용하여 섞어 줌과 동시에 균질화하여 반투명 무색의 "크림"을 얻었으며, 상기 "크림"은 약간의 시간이 경과하여 응고하였다. 전술한 실시예에서와 마찬가지로 처리된 생성물은 최종 수분 함량이 1 중량% 이내가 되었다.
무수물에서 계산된 L(-)카르니틴의 함량은 58.1 중량%이었다.
최종 생성물의 수분 함량은, L(-)카르니틴 또는 알카노일의 출발물질의 수분, 제조 공정이 진행되는 설비 내에 있는 공기 온도 및 상대 습도, 전체 공정의 시간 및 최종 생산물의 입자 크기 등의 수많은 인자들에 의해 영향을 받는다는 것은 자명하다. 또한, 상기와 같은 합습된 수분은 물(만약 존재한다면)을 결정화시킨 이후에, 상대 습도 60% 이상에 노출시킴으로써 발견될 수도 있다.
본 발명이 제공하는 방법은 종래 방법에 비해 몇가지 괄목할만한 장점을 갖는 바, 이를 기술하기로 한다.
a) 공정은 상온과, 상압에서 행해질 수 있으며;
b) 유기 용매가 사용되지 않으므로(또는, 이들의 극소량만이 사용되므로), 환경 오염이 없으며;
c) 수율이 실용적으로 매우 크며;
d) 무수 L(-)카르니틴 또는 알카노일 L(-)카르니틴 내부 염을 출발물질로 할 필요가 없으며, 다만 이들의 최초 수분 함량만 알려져 있으면 충분하며;
e) 출발 혼합물의 밀도는, 단순히 첨가되는 물의 양을 조절함으로써(전체 슬러리의 10 내지 30 중량%의 범위) 반고형 슬러리에서부터 가변적인 유동성을 갖는 농축 슬러리로 변화될 수 있다. 이는 자발적인 수분의 기화 또는 전술한 공업용 건조기 중의 임의의 것을 탈수 과정으로 선택함으로써 가능해지며; 및
f) 자발적인 기화에서는, 생산물을 낮은 상대습도(예를 들면 30 내지 40%)에 두는 것 및/또는 상기 생산물에 낮은 상대습도를 가지고 상온 또는 상온보다 다소 높은 온도의 공기가 지나가도록 함으로써 탈수 시간을 단축시킬 수 있다.
Claims (7)
- 안정적인 비조해성 L(-)카르니틴 또는 알카노일 L(-)카르니틴 염을 제조하는 방법에 있어서,상기 알카노일은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 가지형 작용기로서, 하기 화학식 1로 표시되며,[화학식 1](상기 화학식 1에서, R은 수소이거나, 저급의 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 가지형 알카노일기이며;n은 1 또는 2이고;Xn-는 L 또는 알카노일 L(-)카르니틴과 함께 안정적인 비조해성 염을 형성할 수 있는 약리학적으로 적합한 유기 디탄소카르복실산 H+nXn-의 모노 음이온 또는 디 음이온이고; 및m은 0, 0.5, 1, 1.5 또는 2이다);(a) 상온에서 L(-)카르니틴 내부 염 또는, 점성 또는 반액성 슬러리를 제조하기 위한 최소량의 수분을 함유하는 상기 알카노일을 포함하는 알카노일 L(-)카르니틴 내부 염을 상온에서 혼합하는 단계;(b) 1:1 염의 경우에는 상온에서 상기 슬러리에, L(-)카르니틴 또는 상기 알카노일 L(-)카르니틴 내부 염에 대해 동일한 몰량의 유기산 H+nXn-을 첨가하거나, 2:1 염의 경우에는 몰량의 절반을 첨가하여 얻은 혼합물을 완전하게 섞어주는 단계;(c) 상기 반응 혼합물을 개방된 공간에 상대 습도가 50%가 넘지 않도록 응고/탈수시키거나 건조 수단을 이용하여 응고/탈수작용을 가속화하는 단계; 및(d) 선택적으로, 응고된 반응 혼합물을 갈아서 염을 과립제 형태 또는 분말 형태로 만드는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 염 제조 방법.
- 제 1항에 있어서,상기 건조 수단은 연속적인 건조기, 배치 건조기, 터보트레이 건조기, 직접 가열 회전식 건조기, 드럼 건조기, 벨트 건조기, 스프레이 건조기 및 유체 베드 건조기 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 염 제조 방법.
- 제 1항에 있어서,상기 알카노일은 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기 및 이소발레릴기로 이루어진 작용기 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 염제조방법.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 항에 있어서,상기 유기산 H+nXn-는 L(+)타르타르산, 푸마르산, 뮤신산 및 D-글루카르산으로 구성된 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 염 제조 방법.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 항에 있어서,L(-)-카르니틴 L(-)타르타르산(2:1), L(-)-카르니틴산 푸마르산(1:1), L(-)-카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍH2O, 아세틸 L(-)-카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O, 프로피오닐 L(-)-카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O, 발레릴 (L-)-카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O 및 이소발레릴 L(-)-카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 제조하는 것을 특징으로 하는 염 제조 방법.
- L(-)-카르니틴 또는 알카노일 L(-)-카르니틴의 염에 있어서,상기 알카노일은 하기 화학식 1로 표시되며, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 가지형 작용기인 것을 특징으로 하는 염.[화학식 1](상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 저급의, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 가지형 알카노일기이며;n 은 1 또는 2이며;Xn-는 L 또는 알카노일 L(-)-카르니틴과 함께 안정적인 비조해성 염을 형성할 수 있는 약리학적으로 적합한 유기 디카르복실산 H+nXn-의 모노 음이온 또는 디 음이온이고; 및m은 0, 0.5, 1, 1.5 또는 2이다.)
- 제 6항에 있어서,상기 염은,L(-)카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍH2O;세틸 L(-)카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O;프로피오닐 L(-)카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H2O; 및이소발레릴 L(-)카르니틴 뮤신산(2:1)ㆍ2H20로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 염.
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