CN1248967A - 制备稳定的l(－)－肉碱和链烷酰基l(－)－肉碱的不吸湿盐的方法 - Google Patents

制备稳定的l(－)－肉碱和链烷酰基l(－)－肉碱的不吸湿盐的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1248967A
CN1248967A CN98802829A CN98802829A CN1248967A CN 1248967 A CN1248967 A CN 1248967A CN 98802829 A CN98802829 A CN 98802829A CN 98802829 A CN98802829 A CN 98802829A CN 1248967 A CN1248967 A CN 1248967A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carnitine
alkanoyl
mutate
salt
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98802829A
Other languages
English (en)
Inventor
A·法希
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA filed Critical Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Publication of CN1248967A publication Critical patent/CN1248967A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

公开了式(Ⅰ)稳定的L(－)－肉碱和链烷酰基L(－)－肉碱与半乳糖二酸的不吸湿盐,其中肉碱和半乳糖二酸的摩尔比为2∶1。还公开了制备该盐和含该盐的固体口服组合物的方法。

Description

制备稳定的L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱的不吸温盐的方法
本发明涉及制备稳定的L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱的不吸湿盐的改进方法。
上述L(-)-肉碱或链烷酰基L(-)-肉碱盐作为活性组分，可以与常用的药学上可接受的赋型剂配制，制备成适于口服的药物组合物，如丸剂，片剂，咀嚼片剂，胶囊剂，颗粒剂，粉末剂，等。
上述稳定的不吸湿盐也有利于制备含其他活性组分，例如具有营养和/或食疗作用(dietetic effect)的组分的固体组合物。到目前为止，口服形式的组合物是大多数消费者的最优选的给药形式，正在形成所谓的保健食品、药用食品或营养食品(neutraceutical market)的市场。现在必须根据规定将这些术语严格限定，它们表示食品或食品组合物，如食品添加剂，食疗产品，能量食品等，即不主要或不完全用于治疗目的，而主要针对提高健康水平，改善消费者各部位的健康与机能状况，防止由于饮食缺陷或年龄导致的基本内生性物质生物合成不足而导致的代谢疾病。
在该领域中，人们对L(-)-肉碱及其衍生物产生越来越高的兴趣和越来越广泛的重视，同时有科学证据证实，除公知的对各种疾病的治疗作用外，L(-)-肉碱和低级链烷酰基L(-)-肉碱在对骨骼肌提供能量、增强职业运动员或进行业余水平运动的人对长时间的高强度压力的耐受能力、提高这些运动者的运动能力方面具有显著的作用。
另外，L(-)-肉碱或其低级链烷酰基衍生物是素食主义者的必不可少的营养成份，素食主义者的饮食中肉碱和两种氨基酸，即赖氨酸和甲硫氨酸的含量很低，而上述两种氨基酸是肾脏及肝脏中L(-)-肉碱生物合成的前体。
基于相同的考虑，其用途还有：用于必须长时间以贫蛋白食物为主食的人；用于虽然没有任何明显可下结论的病理学症状，但感到虚弱、紧张、生理和/或心理疲痨的人。
所有这些应用表明固体口服组合物是优选的剂型，因为它们特别方便使用者服用，按照最佳的剂量进行服药。
更令人感兴趣的是，L(-)-肉碱及其衍生物可用于兽医领域，作为动物饲料添加剂用于喂养牲畜，一些品种的鱼，特别是各贵的、有价值的动物，如赛马和良种马。
人们早已发现，当L(-)-肉碱及其链烷酰基衍生物以下式表示的内盐(或“内铵盐”)的形式存在时，其吸湿性极强而且稳定性不好。
Figure A9880282900051
其中R＝H或C1-C5低级链烷酰基。
这些缺点导致原料和产品生产、稳定和储存的复杂问题。例如L(-)-肉碱片剂必须包封在泡(blisters)中以隔绝空气，否则，甚至在正常湿度下，它们也会发生变化：膨胀，变成糊状和粘稠状。另外，由于稳定性差，会释放微量三甲胺，使产品产生一种令人反感的鱼腥味。
另外还已知，L(-)-肉碱及其链烷酰基衍生物和所谓的内盐(或“内铵盐”)分别具有相同的治疗，营养或食疗作用，因此可作替换使用，只要这些盐是“药学上可接受的盐”，即它们不具有毒性或副作用。实际上，“内盐”和真正的L(-)-肉碱或链烷酰基L(-)-肉碱盐之间的选择基本上取决于药学方面的原因，而不是治疗，营养或食疗方面的原因。
药学上真正适用的是L(-)-肉碱及其链烷酰基衍生物的易于处理盐，它不同于内盐，为固体，长时间储存都可保持稳定；它不吸湿，因此可使用混合、压片等传统装置，与常用赋型剂一起方便地加工和配制，另外，当转化为最终产品时，它不存在包装问题。不论是在原料中还是在产品中的这些盐，即使在不理想的条件下储存，不会释放出令使用者反感的微量三甲胺。
目前，有大量文献，特别是专利文献，公开了制备L(-)-肉碱及其衍生物的稳定，不吸湿的盐的方法。
公开于1962年6月19日，公开号为No.5199/19的日本专利No.303067(Tanabe Seiyaku)公开了一种制备肉碱乳清酸盐的方法，称该盐“比肉碱及其典型盐，即肉碱盐酸盐的吸湿性低，因此易于加工”。
1986年7月22日授权的美国专利4,602,039(Sigma-Tau)公开了L(-)-肉碱的酸式马来酸盐和酸式富马酸盐。
公开于1984年1月6日，公开号为No.2529545的法国专利No.8211626(Sanofi)公开了作为不吸湿盐的L(-)-肉碱酸式硫酸盐和酸式草酸盐。
最后，EP0434088(LONZA)公开了L(-)-肉碱L(+)酒石酸盐(2∶1)(但是，其制备和物化性质已公开于Hoppe Seyler的Z.Physiol.Chem中353，618-622，4月1972，D.Müller和E.Stack)在制备适于口服的固体制剂，如片剂，胶囊，粉末或颗粒剂中的用途。
上述专利所述的已知方法中使用了大量水或醇水混合物或有机溶剂(如甲醇，乙醇，异丁醇)，L(-)-肉碱内盐和/或合适的酸[例如L(+)酒石酸或富马酸]溶于其中，成盐，随后结晶。例如，按照前述EP0434088，将L(+)酒石酸在90％乙醇水中的溶液加热沸腾，然后在其中加入L(-)-肉碱内盐。这就需要在高温(50-60℃)减压(约200 Torr)下浓缩大量含肉碱盐的溶液，而将会浪费大量能量。并且，使用有机溶剂时还有高成本及溶剂循环、环境污染和毒性废料处理的严重问题。
本发明制备稳定的式(I)
Figure A9880282900061
其中R  为氢或具有2-5个碳原子的低级、直链或支链链烷酰基；n  为1或2；Xn-为与L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱易于形成稳定的不吸湿盐的药学上可接受的有机羧酸H+ nXn-的一价阴离子或二价阴离子；以及m  为0；0.5；1；1.5或2，的L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱，其中链烷酰基是具有2-5个碳原子的直链或支链基团的方法包括：(a)在室温下将L(-)-肉碱内盐或其中链烷酰基定义如上的链烷酰基L(-)-肉碱与得到糊状或半液体稠度淤浆的所需的最小量的水混合；(b)在室温下，向上述淤浆中加入相对于L(-)-肉碱或上述链烷酰基L(-)-肉碱内盐等摩尔量(1∶1盐时)，或一半摩尔量(2∶1盐时)的有机酸H+ nXn-，并充分混合所得反应混合物；(c)通过将反应混合物在相对湿度不高于50％的空气中放置，使反应混合物固化/脱水，或通过干燥手段加速固化/脱水；以及(d)任选研磨固化的反应混合物，得到颗粒状或粉末状产物。
进行步骤(c)时，如果希望加速步骤(b)所得到的反应混合物的固化/脱水过程，可将该反应混合物的放置改为使温度略高于室温、相对湿度较低的气流吹过该混合物，或将该混合物放进连续式干燥器或间歇式干燥器中，如回转盘式干燥器、直热回转式干燥器、滚筒干燥器、带式干燥器、喷雾干燥器、流化床干燥器和化学技术领域技术人员已知的类似工业干燥器(参见，例如(Kirk-Othmer化学技术百科全书)(Kirk-Othmer’s Encyclopedia of Chemical Technology)，第8卷，第91-112页，1979中的“干燥”)。
作为替代方法或与前述操作相结合，反应混合物的固化可通过将其用很小体积的不溶解L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱盐的与水混溶的无毒挥发性溶剂(如丙酮)处理来进行。
本发明方法特别适于制备式(I)盐，其中，如果R为链烷酰基，则它们选自乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基和异戊酰基。
优选的有机酸H+ nXn-优选自L(+)-酒石酸、富马酸、半乳糖二酸和D-葡萄糖二酸。
由本发明方法制备的式(I)盐中，特别优选：L(-)-肉碱L(+)酒石酸盐(2∶1)、L(-)-肉碱富马酸盐(1∶1)、L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·H2O、乙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O、丙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O、戊酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O和异戊酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O。
下列非限制性实施例进一步解释制备某些L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱的本发明方法。实施例1：L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·H2O(1.a)将161.2g(1.0摩尔)L(-)-肉碱内盐和30mL蒸馏水在研钵中混合，得到半液体淤浆。向所得淤浆中加入105.1g(0.5摩尔)半乳糖二酸，用杵充分混合所得混合物。均化，得到半透明、粘稠、发白的“奶油状物”，它可均匀地分布于研钵的底和壁上。为了加速半乳糖二酸盐的固化，将所形成的产物置于鼓风机的气流下(空气相对湿度约40-45％，室温约22℃)。12-20分钟后，可将固化的L(-)-肉碱半乳糖二酸盐研磨至所需的颗粒尺寸。按上述方法重复制备数次，发现最终产物[L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·H2O]中水的含量始终为2.7-2.9％重量。
产率：100％
另外还发现，L(-)-肉碱半乳糖二酸盐固化和水的除去也可自然进行，即通过简单地将产物放置(即无需将产物置于任何空气气流之下)数小时，直到获得可研磨的产物。(1.b)或者，将L(-)-肉碱和半乳糖二酸淤浆在玻璃板上用抹刀(代替上面的在研钵中用杵均化)将形成的半乳糖二酸盐分布在玻璃板上形成薄层，加速水的自然除去。其结果与前述相似；但是，除去水所用的时间更短。按无水产物和水合物计算，L(-)-肉碱的含量为60.5％和58.6％。实施例2：L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·H2O
将16.2g(0.1摩尔)L(-)-肉碱内盐和3mL蒸馏水在研钵中混合，得到半液体淤浆。向所得淤浆中加入10.5g(0.05摩尔)半乳糖二酸，用杵充分混合所得混合物，直到形成半透明、粘稠、发白的“奶油状物”。
在用杵充分混合的同时，当“奶油状物”开始固化时，向其中加入70mL丙酮。不久得到细粉末状半乳糖二酸盐，将其过滤，在室温及50％的相对湿度下放置24小时，然后通过研制均化和/或过200μ筛。产率：高于99％实施例3：乙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O
将203.2g(1.0摩尔)乙酰基L(-)-肉碱内盐和35mL蒸馏水在研钵中混合，得到半液体淤浆。
向所得淤浆中加入105.1g(0.5摩尔)半乳糖二酸。然后按与实施例1相同的步骤操作。所得的反应混合物的性质与实施例1相同。
按上述方法重复制备数次，发现最终产物[乙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O]中水的含量始终为5.5-6.0％重量。产率：100％。按无水产物和水合物计算，乙酰基L(-)-肉碱的含量为65.9％和62.3％。实施例4：丙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O
将217.2g(1.0摩尔)丙酰基L(-)-肉碱内盐和35mL蒸馏水在研钵中混合，得到半液体淤浆。然后向所得淤浆中加入105.1g(0.5摩尔)半乳糖二酸。然后按与实施例1相同的步骤操作。所得的反应混合物的性质与实施例1相同。按上述方法重复制备数次，发现最终产物[丙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O]中水的含量始终为5.4-5.9％重量。产率：100％。按无水产物和水合产物计算，丙酰基L(-)-肉碱的含量为67.4％和63.8％。实施例5：异戊酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O
将245.2g(1.0摩尔)异戊酰基L(-)-肉碱内盐和35mL蒸馏水在研钵中混合，得到半液体淤浆。然后向所得淤浆中加入105.1g(0.5摩尔)半乳糖二酸。然后按与实施例1相同的步骤操作。所得的反应混合物的性质与实施例1相同。
按上述方法重复制备数次，发现最终产物[异戊酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O]中水的含量始终为4.9-5.5％重量。产率：100％。按无水产物和水合物计算，异戊酰基L(-)-肉碱的含量为70.0％和66.6％。实施例6：L(-)-肉碱L(+)-酒石酸盐(2∶1)
将8.05g(0.05摩尔)L(-)-肉碱和1.5mL蒸馏水在研钵中混合，得到半液体淤浆。向所得淤浆中加入3.75g(0.025摩尔)L(+)-酒石酸，用杵充分混合所得混合物，几乎立即形成均相、半透明、无色的“奶油状物”。
酒石酸盐的固化时间比半乳糖二酸盐长，但是当通过样品的气流的相对湿度比半二乳糖卤固化所采用的气流低十个单位时，它们固化时间不相上下。
通过用有机溶剂，例如丙酮处理酒石酸盐，最终的水含量低于1％重量。
按无水产物计算，L(-)-肉碱的含量为68.2％。实施例7：L(-)-肉碱富马酸盐(1∶1)
将8.05g(0.05摩尔)L(-)-肉碱和1.5mL蒸馏水在研钵中混合，得到半液体淤浆。向所得淤浆中加入5.80g(0.05摩尔)富马酸，用杵充分混合所得混合物，几乎立即形成均相、半透明、无色的“奶油状物”，放置片刻后固化。按上述实施例所述的方法处理产物，最终水的含量≤1％重量。
按无水产物计算，L(-)-肉碱的含量为58.1％重量。
显然，最终产物的水分含量取决于很多因素，如原料L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱的水分含量、进行生产操作的工厂的温度和相对湿度、操作过程持续的总时间和最终产物的颗粒大小。在相对湿度高于60％的环境下暴露后，除结晶水(如果有的话)外，产物中还可发现吸收水。
另外，本发明方法显然比现有技术中的方法具有很多显著优点：a)该方法在常温常压下进行；b)不使用有机溶剂(或使用很小量)，因而避免了环境污染；c)产率实际上是定量的；d)不需要以无水L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱内盐作为起始原料：只要知道起始原料的水份含量即可；e)通过简单地改变加入的水量(总淤浆重量的10％-30％)，就可使初始混合物的稠度发生变化：从半固体淤浆到不同流动性的浓稠淤浆。这使得操作者可选择脱水方式：既可以使水份自然蒸发，也可使用上述工业干燥器脱水；以及f)在自然蒸发中，可通过在室温或略高于室温的温度下，将产物置于相对湿度较低(例如30-40％)的环境中和/或使相对湿度较低的气流吹过产物的方法，来缩短脱水时间。

Claims (7)

1.一种制备稳定的式(I)的L(-)-肉碱和链链烷酰基L(-)-肉碱的不吸湿盐，其中链链烷酰基是具有2-5个碳原子的直链或支链基团的方法：
Figure A9880282900021
其中
R  为氢或具有2-5个碳原子的低级、直链或支链链烷酰基；
n  为1或2；
Xn-为与L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱易于形成稳定的不吸
    湿盐的药学上可接受的有机羧酸H+ nXn-的一价阴离子或二价
    阴离子；以及
m  为0；0.5；1；1.5或2，该方法包括：(a)在室温下将L(-)-肉碱内盐或其中链烷酰基定义如上的链烷酰基L(-)-肉碱与得到糊状或半液体淤浆所需的最小量的水混合；(b)在室温下向上述淤浆中，加入相对于L(-)-肉碱或上述链烷酰基L(-)-肉碱内盐等摩尔量(1∶1盐)，或0.5摩尔量(2∶1盐)的有机酸H+ nXn-，并充分混合所得反应混合物；(c)通过将反应混合物在相对湿度不高于50％的空气中放置，或通过干燥手段加速固化/脱水，使反应混合物固化/脱水；以及(d)任选研磨反应混合物，得到颗粒状或粉末状产物盐。
2.权利要求1的方法，其中所述的干燥手段选自连续式干燥器、间歇式燥器、回转盘式干燥器、直热回转式干燥器、滚筒干燥器、带式干燥器、喷雾干燥器和流化床干燥器。
3.权利要求1的方法，其中链烷酰基选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和异戊酰基。
4.根据上述权利要求任一项的方法，其中有机酸H+ nXn-优选自L(+)-酒石酸、富马酸、半乳糖二酸和D-葡萄糖二酸。
5.上述权利要求任一项的方法，其中得到的产物是L(-)-肉碱酒石酸盐(2∶1)、L(-)-肉碱酸式富马酸盐(1∶1)、L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·H2O、乙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O、丙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O、戊酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O和异戊酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O。
6.式(I)的L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱的盐，其中链烷酰基是具有2-5个碳原子的直链或支链基团
Figure A9880282900031
其中R  为氢或具有2-5个碳原子的低级、直链或支链链烷酰基；n  为1或2；Xn-为与L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱易于形成稳定的不吸湿盐的药学上可接受的有机二羧酸H+ nXn-的一价阴离子或二价阴离子；以及m  为0.5；1；1.5或2。
7.根据权利要求6的盐，所述的盐选自-     L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·H2O-     乙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O-     丙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O-     异戊酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O。
CN98802829A 1997-02-25 1998-02-24 制备稳定的l(－)－肉碱和链烷酰基l(－)－肉碱的不吸湿盐的方法 Pending CN1248967A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97MI000409A IT1289974B1 (it) 1997-02-25 1997-02-25 Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine
ITMI97A000409 1997-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1248967A true CN1248967A (zh) 2000-03-29

Family

ID=11376175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98802829A Pending CN1248967A (zh) 1997-02-25 1998-02-24 制备稳定的l(－)－肉碱和链烷酰基l(－)－肉碱的不吸湿盐的方法

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6271258B1 (zh)
EP (1) EP1019362B1 (zh)
JP (1) JP2001513096A (zh)
KR (1) KR100538788B1 (zh)
CN (1) CN1248967A (zh)
AT (1) ATE222233T1 (zh)
AU (1) AU724276B2 (zh)
BR (1) BR9807761A (zh)
CA (1) CA2281630C (zh)
CZ (1) CZ290893B6 (zh)
DE (1) DE69807245T2 (zh)
DK (1) DK1019362T3 (zh)
EE (1) EE03561B1 (zh)
ES (1) ES2182290T3 (zh)
HU (1) HUP0001674A3 (zh)
IL (1) IL131256A (zh)
IS (1) IS5160A (zh)
IT (1) IT1289974B1 (zh)
NO (1) NO994110L (zh)
NZ (1) NZ337188A (zh)
PL (1) PL188762B1 (zh)
PT (1) PT1019362E (zh)
SK (1) SK115399A3 (zh)
TR (1) TR199902043T2 (zh)
WO (1) WO1998038157A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101912045B (zh) * 2005-07-05 2013-07-31 隆萨股份公司 生产干肉碱粉末或颗粒的喷雾干燥法
TWI574938B (zh) * 2010-09-06 2017-03-21 隆沙有限公司 製備左旋肉鹼酒石酸鹽之方法
CN108383741A (zh) * 2018-03-16 2018-08-10 开原亨泰化工有限公司 一种制备左旋肉碱成盐的新方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
KR100461572B1 (ko) * 1999-03-27 2004-12-14 삼성정밀화학 주식회사 Ｌ-카르니틴 칼슘 염과 이의 제조방법
ES2322328T3 (es) * 1999-09-03 2009-06-19 Sigma-Tau Healthscience S.P.A. L-carnitina ultrafina, procedimientos de preparacion, composiciones que la contienen y procedimiento de uso de la misma.
IT1316988B1 (it) * 2000-02-10 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento migliorato di preparazione industriale di mucati dellal-carnitina e di alcanoil l-carnitine.
IT1317013B1 (it) * 2000-04-12 2003-05-26 Biosalts Srl Sostanze dolcificanti, particolarmente per il caffe' ed il the'.
ITRM20020055A1 (it) * 2002-02-04 2003-08-04 Aldo Fassi Sali metallici di carnitine, integratori dietetici/nutritivi che li contengono e kit dietetici per contrastare disturbi sessuali in soggetti
US7523176B2 (en) * 2005-08-02 2009-04-21 International Business Machines Corporation Method, apparatus, and computer program product for reconfiguring a storage area network to support the execution of an application automatically upon execution of the application
JP2009514965A (ja) * 2005-11-07 2009-04-09 ペーク，エルエルシー 代謝障害を制御するための組成物およびその使用方法
CN101209975B (zh) * 2006-12-29 2010-12-01 沈阳科硕营养科技有限公司 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途
JP2011068563A (ja) * 2008-09-09 2011-04-07 Mitsubishi Rayon Co Ltd カルニチンフマル酸塩及びその製造方法
KR101291186B1 (ko) * 2010-07-23 2013-09-13 주식회사 셀트리온제약 Ｌ-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1230610A (en) * 1983-11-02 1987-12-22 Vincenzo Iannella Process for the the preparation of l(-)carnitine hydrochloride and of l(-)carnitine inner salt
EP0150688B1 (en) * 1983-12-28 1987-04-22 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same
US5073376A (en) * 1989-12-22 1991-12-17 Lonza Ltd. Preparations containing l-carnitine
DE4111913A1 (de) * 1991-04-12 1992-10-15 Degussa Verfahren zur herstellung von l-carnitin aus d,l-carnitinnitrilsalzen
CH682485A5 (de) 1991-08-13 1993-09-30 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Carbonsäuren durch Racematspaltung.
TW397686B (en) * 1993-08-11 2000-07-11 Takeda Chemical Industries Ltd Antacid compositions and pharmaceutical compositions
IT1272290B (it) * 1994-06-20 1997-06-16 Avantgarde Spa Sale della l-carnitina e composizioni farmaceutiche che lo contengono per il trattamento di affezioni cutanee
IT1276225B1 (it) * 1995-10-17 1997-10-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni farmaceutiche contenenti l-carnitina e alcanoil l- carnitine in associazione con resveratrolo o suoi derivati utili per
PL188558B1 (pl) 1996-05-31 2005-02-28 Sigma Tau Ind Farmaceuti Sole L(-)karnityny i alkanoilo L(-)karnityn, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające takie sole

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101912045B (zh) * 2005-07-05 2013-07-31 隆萨股份公司 生产干肉碱粉末或颗粒的喷雾干燥法
TWI574938B (zh) * 2010-09-06 2017-03-21 隆沙有限公司 製備左旋肉鹼酒石酸鹽之方法
CN108383741A (zh) * 2018-03-16 2018-08-10 开原亨泰化工有限公司 一种制备左旋肉碱成盐的新方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO994110D0 (no) 1999-08-25
CA2281630A1 (en) 1998-09-03
TR199902043T2 (xx) 1999-10-21
IS5160A (is) 1999-08-20
CZ290893B6 (cs) 2002-11-13
DE69807245D1 (de) 2002-09-19
EE9900361A (et) 2000-04-17
EP1019362A1 (en) 2000-07-19
PL335350A1 (en) 2000-04-25
BR9807761A (pt) 2000-03-21
CA2281630C (en) 2006-11-14
AU6822998A (en) 1998-09-18
IL131256A (en) 2003-07-31
JP2001513096A (ja) 2001-08-28
AU724276B2 (en) 2000-09-14
EP1019362B1 (en) 2002-08-14
DK1019362T3 (da) 2002-12-02
IT1289974B1 (it) 1998-10-19
ATE222233T1 (de) 2002-08-15
HUP0001674A1 (hu) 2000-09-28
KR20000075710A (ko) 2000-12-26
KR100538788B1 (ko) 2005-12-23
HUP0001674A3 (en) 2000-10-30
ITMI970409A1 (it) 1998-08-25
NZ337188A (en) 2000-05-26
US6271258B1 (en) 2001-08-07
IL131256A0 (en) 2001-01-28
EE03561B1 (et) 2001-12-17
DE69807245T2 (de) 2002-12-05
ES2182290T3 (es) 2003-03-01
PL188762B1 (pl) 2005-04-29
WO1998038157A1 (en) 1998-09-03
NO994110L (no) 1999-08-25
PT1019362E (pt) 2002-11-29
CZ302899A3 (cs) 2000-02-16
SK115399A3 (en) 2000-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4160634B2 (ja) Ｌ（―）カルニチンおよびアルカノイルｌ（―）カルニチン類の安定な非吸湿性塩、それらの製造方法並びに該塩を含有する固形の経口投与可能な組成物
CN1248967A (zh) 制备稳定的l(－)－肉碱和链烷酰基l(－)－肉碱的不吸湿盐的方法
AU4105800A (en) An improved process for the preparation of non-hygroscopic salts of l(-)-carnitine
US5958977A (en) Phosphoric acid-amino acid complex salt and additive composition containing the salt and used in feed for ruminant mammals
JP2004507479A (ja) 粒状化可能な混合物の調製方法及びカルニチン・マグネシウム・ヒドロキシクエン酸塩
AU2002215203B2 (en) Alpha-ketoglutarates of active ingredients and compositions containing same
AU2002215203A1 (en) Alpha-ketoglutarates of active ingredients and compositions containing same
JPH0947253A (ja) 易吸収性カルシウムを含有する組成物およびその製造 方法
KR100506163B1 (ko) L(-)카르니틴및알카노일l(-)카르니틴의안정한비-흡습성염화합물,그제조방법및상기염화합물을포함하는고형의경구투여용조성물
CA2256712C (en) Stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts
JP6964876B2 (ja) オロット酸−カルニチン混合体粉体又はフマル酸−カルニチン混合体粉体の製造方法
MXPA99007888A (en) Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines
MXPA98010098A (en) Stable non-hygroscopic salts of l (-) carnitine and alcanoil-l (-) carnitines, a procedure for their preparation, and solid oral organically administrative compositions containing dichas sa
WO2002059075A1 (en) Salts of carnitines useful as dietary/nutritional supplements or drugs, processes for preparing same and compositions containing such salts

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1025090

Country of ref document: HK