KR101291186B1

KR101291186B1 - Ｌ-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR101291186B1
Application number: KR1020100071450A
Authority: KR
Inventors: 김경수; 박영준; 송현남; 김동연; 김준우; 조경석; 유기원
Original assignee: 주식회사 셀트리온제약; 주식회사 셀트리온화학연구소
Priority date: 2010-07-23
Filing date: 2010-07-23
Publication date: 2013-09-13
Also published as: KR20120010008A

Abstract

본 발명은 유용한 생리활성물질인 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 안정성과 용해도가 매우 우수하고, 특히 조해성이 획기적으로 개선되어 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

Ｌ-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {L-Carnitine 1,5-naphthalenedisulfonate and pharmaceutical composition comprising the same}

본 발명은 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 열과 수분에 대한 안정성과 수용액에 대한 용해도가 매우 우수하고 특히 조해성이 획기적으로 개선된 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 및 이를 유효성분으로서 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

L-카르니틴은 지방산 대사에 필수적인 작용을 하는 조효소로 아미노산 유도체의 구조를 가지고 있다. 체내의 뇌, 심장, 간, 신장 및 골격근에 존재하는 천연물질로서 지구력, 집중력 및 기억력 증진 등 인체의 정상적인 영양 및 대사를 위해 필수적인 물질이며 비타민 BT군으로 분류된다. 구체적으로 세포내에서 장쇄 지방산(Long-Chain Fatty Acids)을 에너지 발전소라고 하는 미토콘드리아 내로 운반해 생명유지를 위해 절대적으로 필요한 에너지를 생성시키고, 세포의 건강을 유지하는 중요한 역할을 하고 있다. 이와 같은 약리작용으로 인해 L-카르니틴은 1차성 및 2차성 카르니틴 결핍증과 허혈성 심질환에 의한 심근대사장애(협심증, 급성심근경색, 만성심부전)의 치료제로 사용되고 있으며, 간헐성 파행증, 만성폐색성폐질환, 알츠하이머, 경증의 우울증, 고콜레스테롤혈증, 유약 X 증후군(Fragile X Syndrome)에서의 과잉행동, 만성피로증후군, 부정맥, 알코올성 지방간, 다운증후군, 근이영양증, 정자 운동장애, 에이즈 치료제인 AZT 독성의 치료 등에도 효능이 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 L-카르니틴은 체내에서 일부 생성이 되기는 하지만 그 양이 부족하기 때문에 체외로부터 음식물이나 약물의 형태로 공급을 받아야 한다.

이러한 L-카르니틴은 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 분자내염(inner salt)으로 존재하면 조해성이 매우 크고 화합물의 안정성도 좋지 않아 트라이메틸아민을 방출하는 분해과정이 발생하는 것으로 널리 알려져 있다.

L-카르니틴 분자내염은 매우 높은 흡습성을 가지고 있어 화합물을 저장, 보관하거나 이를 이용하여 제제화를 하는 과정, 그리고 최종 제품의 포장 및 보관의 전 과정에서 많은 어려움을 유발하고 있다. L-카르니틴 분자내염과 함께 가장 많이 사용되고 있는 L-카르니틴 산부가염으로 하기 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 L-카르니틴 염산염이 있으나 이 또한 흡습성이나 열과 수분에 대한 안정성에서 L-카르니틴 분자내염보다 크게 개선되지 못하여 L-카르니틴 분자내염의 문제점을 그대로 답습하고 있다.

이러한 이유 때문에 L-카르니틴 분자내염 및 L-카르니틴 염산염의 흡습성과 안정성의 문제를 해결하기 위해 새로운 L-카르니틴의 산부가염을 개발하고자 하는 많은 노력이 진행되어 왔다. 이러한 연구들은 L-카르니틴의 약리학적 효능을 그대로 유지하면서 원치 않는 독성 또는 부작용을 나타내지 않는 산을 이용하여 새로운 L-카르니틴의 산부가염을 제조하는 것이기 때문에 L-카르니틴의 염을 선택하는 문제는 약효의 문제가 아니라 약물의 유용성, 경제성, 그리고 약학적 고려를 바탕으로 이루어지고 있다. 현재까지 공지된 L-카르니틴 산부가염으로는 L-카르니틴 오로트산염 (일본특허등록 제303067호), L-카르니틴 황산염 및 L-카르니틴 옥살산염 (프랑스특허등록 제2529545호), L-카르니틴 말레인산염 및 L-카르니틴 푸마르산염 (미국특허등록 제4602039호), L-카르니틴 주석산염 (유럽특허등록 제0434088호), L-카르니틴 묵산염 (미국특허등록 제 65952379호)이 개시되어 있다.

그러나 상기의 공지염들은 여전히 흡습성과 안정성 등이 만족할 만한 수준에 도달하지 못하였다. 구체적으로 L-카르니틴 주석산염은 60% 이상의 습도조건에서 조해성을 나타내고 장기 저장에 대한 안정성도 충분하지 못한 것으로 알려져 있으며, L-카르니틴 옥살산염의 경우 산부가염의 제조를 위해 사용되는 유기산인 옥살산의 LDLo(인체에 정맥투여시 최소 치사량)의 값이 17 mg/Kg으로 독성이 매우 높다는 문제점이 있다[참고문헌: Handbook of Pharmaceutical Salts, p 300 (2008)]. L-카르니틴 오로트산염 또한 사용되는 유기산인 오로트산이 독자적인 생리활성을 가지고 있는 물질이기 때문에 L-카르니틴의 약리학적 효능을 그대로 유지하면서 원치 않는 독성 또는 부작용을 나타내지 않는 산부가염을 만들고자 하는 목적에는 적합하지 않다는 문제점이 있다. 더욱 큰 문제는 공지된 화합물들 중 상대적으로 조해성이 낮은 화합물인 L-카르니틴 푸마르산염과 L-카르니틴 오로트산염조차 열과 수분에 대한 안정성은 L-카르니틴 분자내염이나 L-카르니틴 염산염에 비해 전혀 개선되지 못하고 있다는 사실이다.

일반적으로 L-카르니틴 분자내염이나 공지된 L-카르니틴 산부가염과 같이 흡습성이 높은 원료를 사용하는 경우 제형의 제조 혹은 저장과정에 수분의 흡수가 심각한 문제가 된다. 수분의 흡수가 제조과정에서 일어나는 경우에 점착성, 응집화(clumping), 주형으로부터의 불량한 방출, 불량한 흐름 특성 및 화학적 불안정성 등과 같은 공정상의 문제가 나타나게 된다. 수분의 흡수가 저장과정에서 일어나는 경우에는 활성성분의 화학적 불안정성, 용해특성의 변화, 결정형의 변화 및 외관의 변형이 일어난다[참고문헌: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, pages 708-712]. 따라서 흡습성이 강하고 열과 수분에 대한 안정성이 낮은 L-카르니틴 분자내염이나 공지된 L-카르니틴 산부가염을 이용하여 약제학적 조성물을 제조하거나 완제품을 보관하는 과정에서 각별한 주의를 필요로 하게 된다. 구체적으로 최종 제품의 수분을 차단하기 위해 밀봉된 블리스터 팩(blister pack)으로 포장해야 하며, 그럼에도 불구하고 통상의 습한 조건에서조차 변질되는 심각한 문제가 발생하고 있다.

본 발명자들은 열과 수분에 대한 안정성과 비흡습성, 물에 대한 용해도 등 제제화 특성이 우수한 L-카르니틴의 신규 산부가염을 개발하기 위해 예의 연구 검토한 결과, 놀랍게도 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염이 열과 수분에 대한 안정성이 높을 뿐만 아니라, 흡습성이 거의 없고 물에 대한 용해도가 높은 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 안정성과 물에 대한 용해도가 우수하고, 조해성이 거의 없는 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 유효성분으로서 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염에 관한 것이다.

본 발명의 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 바람직하게는 결정성 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염이며, 보다 바람직하게는 X-선 회절분석에서 I/I₀ (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I₀: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 11.6±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 15.0±0.2, 15.7±0.2, 16.8±0.2, 17.1±0.2, 18.3±0.2, 19.1±0.2, 20.1±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.3±0.2, 22.8±0.2, 23.2±0.2, 23.7±0.2, 24.3±0.2, 25.2±0.2, 25.7±0.2, 26.0±0.2, 28.2±0.2, 28.9±0.2, 30.1±0.2, 30.4±0.2, 38.6±0.2인 것을 특징으로 하는 결정성 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염이다.

본 발명에 따른 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 L-카르니틴 분자내염이나 그의 다른 산부가염들에서 야기되는 흡습성의 문제를 완전히 해결하였을 뿐만 아니라, 가장 안전한 유기산중 하나인 1,5-나프탈렌다이설폰산을 사용함으로써 약제학적으로 매우 유리한 장점을 가진다. 본 발명에서 사용한 1,5-나프탈렌다이설폰산은 LD₅₀(랫트에 경구투여시 50% 치사량)의 값이 30 g/Kg으로 매우 안전할 뿐만 아니라[참고문헌: Handbook of Pharmaceutical Salts, p 296 (2008)], L-카르니틴과 1,5-나프탈렌다이설폰산이 2:1의 염으로 만들어져 부가되는 유기산에 의한 분자량의 증가도 크지 않기 때문에 산부가염의 제조에 매우 유리한 유기산이다.

아울러 본 발명에 따른 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 열과 수분에 대해 안정하고, 위, 장, 혈액 등 여러 pH 조건에서 매우 우수한 용해도를 가지고 있어 다양한 분야에서 생리활성물질로 활용이 가능할 것으로 기대된다.

본 발명에 따른 상기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 L-카르니틴과 하기 화학식 (Ⅳ)로 표시되는 1,5-나프탈렌다이설폰산을 반응시켜 제조할 수 있다.

이하, 본 발명에 따른 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다.

상기 본 발명의 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 L-카르니틴과 1,5-나프탈렌다이설폰산을 유기용매에 용해시키고 교반하여 제조하는 것이 바람직하다. L-카르니틴을 유기용매에 가하고 1,5-나프탈렌다이설폰산을 첨가하여 반응시키거나, L-카르니틴과 1,5-나프탈렌다이설폰산을 유기용매에 함께 용해시켜 제조할 수 있다. 사용하는 1,5-나프탈렌다이설폰산의 양은 L-카르니틴에 대해 약 0.5 당량이 바람직하다.

본 발명에 따른 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 제조방법은 상기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 L-카르니틴과 상기 화학식 (Ⅳ)로 표시되는 1,5-나프탈렌다이설폰산을 유기용매에서 반응시키는 단계 다음에,

(i) 반응용액을 감압농축하고 얻어진 잔사에 석출용매를 가하여 교반한 다음, 얻어진 고체를 여과하거나;

(ii) 반응용액의 온도를 낮추어 교반하고, 얻어진 고체를 여과하거나;

(iii) 반응용액에 석출용매를 가하여 교반하고, 얻어진 고체를 여과하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

상기 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 등의 알코올류, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 등의 에테르류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류 및 아세톤, 2-뷰탄온 등의 케톤류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.

상기 석출용매로는 아이소프로판올, 1-뷰탄올, 1-헥산올 등의 알코올류, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 다이에틸에테르, 다이아이소프로필에테르 등의 에테르류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 아세톤, 2-뷰탄온 등의 케톤류, 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트 등의 에스터류 및 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 등의 염화 탄화수소류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.

반응시간은 1 내지 5 시간이 바람직하며, 반응온도는 0 내지 25 ℃가 바람직하다.

본 발명의 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 제조방법은 상기 얻어진 고체를 여과하는 단계 다음에, 세척하고 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

다른 한편으로, 본 발명은 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물, 구체적으로는 1차성 또는 2차성 카르니틴 결핍증, 허혈성 심질환에 의한 심근대사장애(협심증, 급성심근경색 또는 만성심부전), 간헐성 파행증, 만성폐색성폐질환, 알츠하이머, 경증의 우울증, 고콜레스테롤혈증, 유약 X 증후군(Fragile X Syndrome)에서의 과잉행동, 만성피로증후군, 부정맥, 알코올성 지방간, 다운증후군, 근이영양증, 정자 운동장애, 또는 에이즈 치료제인 AZT 독성의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 이외에 또 다른 생리활성물질을 함께 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제 등 여러 형태로 제형화될 수 있다. 상기 여러 형태의 약제학적 조성물은 부형제, 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제(disintegrator), 활택제, 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁제, 안정제, 착색제, 방향제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.

상기 약제의 제조에 있어서 본 발명의 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 함량은 약제의 형태에 따라 다르지만, 바람직하게는 10 내지 90 중량%의 농도, 보다 바람직하게는 30 내지 80 중량%의 농도이다.

본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 치료받는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 투여경로, 체중, 성별, 나이, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 넓은 범위에서 다양하게 변화된다. 일반적으로 경구투여의 경우에는 체중 1 kg당 하루에 활성성분 10 내지 100 mg이 투여될 수 있다. 상술한 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 나누어서 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 수분 및 열에 대한 안정성 및 수용액에 대한 용해도가 우수할 뿐만 아니라 흡습성이 월등히 향상되어 약제학적 조성물에 유용하게 사용될 수 있다. 특히 기존의 L-카르니틴 분자내염이나 L-카르니틴 염산염이 매우 높은 흡습성을 가지고 있어 화합물을 저장, 보관하거나 이를 이용하여 제제화를 하는 과정, 그리고 최종 제품의 포장 및 보관의 전 과정에서 많은 어려움을 유발하고 있는데 비해, 본 발명에 따른 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 이러한 문제점들을 크게 개선함으로써 약물의 안정성을 높여 보다 양질의 의약품을 공급할 수 있으며, 제조과정이나 포장, 보관의 전 과정에서 비용을 절감할 수 있는 장점을 가지고 있다.

도 1은 실시예 1에서 수득한 결정성 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 X선 회절 분광도를 나타낸 도이다.
도 2는 실시예 1에서 수득한 결정성 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 시차주사열량 분석도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 도이다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

실시예 1 : L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 제조

L-카르니틴 20.00 g (124.07 mmol)을 90% 에탄올 200 ㎖에 가하여 30 분 동안 교반하였다. 혼합용액에 1,5-나프탈렌다이설폰산 22.50 g (62.04 mmol)을 서서히 첨가하여 30 분 동안 교반하고, 반응용액을 0 ℃로 서서히 냉각하였다. 생성된 흰색의 결정을 여과하고 40 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조시켜 흰색 결정의 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 34.78 g을 수득하였다. 수율은 91.8%였다. 수득된 결정성 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 X-선 회절분석 및 시차주사열량분석을 수행하여 그 결과를 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.

융점 : 194 ~ 199 ℃

¹H NMR (400MHz, D₂O) : δ = 8.73 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 3.18 (m, 2 H), 2.92 (s, 9 H), 2.40 (m, 2 H)

실시예 2 : L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 제조

L-카르니틴 20.00 g (124.07 mmol)과 1,5-나프탈렌다이설폰산 22.50 g (62.04 mmol)을 메탄올 200 ㎖에 가하여 20 내지 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응용액을 감압 하에서 증류하여 완전히 농축하고 잔사에 아세톤 100 ㎖를 가하여 20 내지 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색의 결정을 여과하고 아세톤 10 ㎖로 세척한 후 40 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 흰색 결정의 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 33.98 g을 수득하였다. 수율은 89.7%였다.

실시예 3 : L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 제조

L-카르니틴 20.00 g (124.07 mmol)과 1,5-나프탈렌다이설폰산 22.50 g (62.04 mmol)을 메탄올 150 ㎖에 가하여 20 내지 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응용액에 에틸아세테이트 150 ㎖을 서서히 적가하고 20 내지 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색의 결정을 여과하고 에틸아세테이트 30 ㎖로 세척한 후 40 ℃의 진공 하에서 20 시간 동안 건조하여 흰색 결정의 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 33.15 g을 수득하였다. 수율은 87.5%였다.

비교예 1 : L-카르니틴 푸마르산염의 제조

푸마르산 3.60 g (31.01 mmol)을 90% 에탄올 60 ㎖에 가하여 50 내지 60 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합용액에 L-카르니틴 5.00 g (31.01 mmol)을 서서히 첨가하여 30 분 동안 교반하고, 반응용액을 20 내지 25 ℃까지 서서히 냉각한 후 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 생성된 흰색의 결정을 여과하고 40 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조시켜 흰색 결정의 L-카르니틴 푸마르산염 7.20 g을 수득하였다. 수율은 83.7%였다.

¹H NMR (400MHz, D₂O) : δ = 6.56 (s, 1 H), 4.48 ~ 4.50 (m, 1 H), 3.28 ~ 3.36 (m, 2 H), 3.06 (s, 1 H), 2.39 ~ 2.50 (m, 2 H)

비교예 2 : L-카르니틴 주석산염의 제조

주석산 2.33 g (15.50 mmol)을 90% 에탄올 50 ㎖에 가하여 50 내지 55 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합용액에 L-카르니틴 5.00 g (31.01 mmol)을 서서히 첨가하여 50 내지 55 ℃에서 30 분 동안 추가로 교반한 후, 반응용액을 20 내지 25 ℃로 서서히 냉각하였다. 생성된 흰색의 결정을 여과하고 40 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 흰색 결정의 L-카르니틴 주석산염 6.00 g을 수득하였다. 수율은 81.9%였다.

¹H NMR (400MHz, D₂O) : δ = 4.45 ~ 4.48 (m, 1 H), 4.31 (s, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.06 (s, 9 H), 2.40 (d, 2 H)

시험예 1 : 결정성 구조의 확인

도 1에서 상기 실시예 1에서 제조된 결정성 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염이 분말 X-선 회절분석에서 특징적인 결정형태를 갖는 것을 확인할 수 있었다. 도 1의 분말 X-선 회절분광도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 1에 나타내었으며, 여기서 ‘2θ’는 회절각을, ‘d’는 결정면간의 거리를, 'I/I₀'는 피크(peak)의 상대강도를 의미한다.

L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 X-선 회절분석

2θ	d	I/I₀	2θ	d	I/I₀
8.8095	10.03806	2.42	23.6759	3.75803	41.58
9.5112	9.29901	5.67	24.2757	3.66651	17.13
9.9990	8.84638	2.84	25.1869	3.53590	79.57
11.5891	7.63597	13.66	25.7450	3.46049	18.08
12.5313	7.06384	40.83	26.0188	3.42470	22.04
12.9824	6.81942	49.65	27.0576	3.29554	9.45
14.1995	6.23749	6.99	28.2367	3.16054	24.45
15.0030	5.90519	67.60	28.9379	3.08553	10.80
15.6573	5.65987	10.85	30.0585	2.97301	20.38
16.7903	5.28040	52.90	30.3975	2.94062	11.80
17.1122	5.18181	22.62	31.1125	2.87466	7.23
17.6525	5.02441	2.79	31.8166	2.81263	4.65
18.3118	4.84495	25.16	32.8969	2.72269	4.48
19.0555	4.65752	92.90	33.8801	2.64590	4.34
20.0848	4.42111	60.17	34.4787	2.60132	2.39
20.9889	4.23266	63.21	35.4433	2.53270	8.85
21.2125	4.18854	100.00	37.0834	2.42437	7.56
22.3273	3.98186	32.43	37.5175	2.39731	5.10
22.7758	3.90446	94.41	38.6332	2.33061	10.15
23.2264	3.82972	11.23	39.3374	2.29049	1.52

시험예 2 : 비흡습성 시험

상기 실시예 1에서 제조된 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염에 대한 흡습성을 공지의 L-카르니틴 푸마르산염, L-카르니틴 염산염, L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 주석산염 및 L-카르니틴 분자내염의 흡습성과 비교하였다. 본 시험에서 사용한 L-카르니틴 염산염, L-카르니틴 오로트산염 및 L-카르니틴 분자내염은 시판되고 있는 화합물을 구입하여 사용하였으며, L-카르니틴 푸마르산염 및 L-카르니틴 주석산염은 공지된 제조방법에 따라 각각 비교예 1 및 비교예 2에서 제조하여 사용하였다. 각각의 화합물을 40 ℃의 온도 및 75%의 상대습도 조건에서 2 시간, 8 시간, 24 시간 및 3 일 동안 지속적으로 노출시킨 후, 수분함량을 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기로 측정하였다. 활성성분에 함유된 수분의 함량을 함수율(중량%)로 나타낸 측정수치를 하기 표 2에 나타내었다.

비흡습성 시험

염	초기	2 시간	8 시간	1 일	3 일
L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염	0.16	0.31	0.27	0.30	0.26
L-카르니틴 푸마르산염	0.18	0.21	0.70	1.12	1.36
L-카르니틴 염산염	0.39	9.52	23.90	28.17	32.53
L-카르니틴 오로트산염	1.53	3.62	3.64	3.67	3.62
L-카르니틴 주석산염	0.23	2.87	15.17	23.48	25.87
L-카르니틴 분자내염	1.11	7.89	25.40	34.44	38.60

상기 표 2에서 보는 바와 같이, L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 다습조건에서도 공지의 L-카르니틴 푸마르산염, L-카르니틴 염산염, L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 주석산염 및 L-카르니틴 분자내염보다 월등하게 수분을 흡수하지 않는 비조해성임을 확인하였다. 이러한 결과로부터 본 발명에 따른 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 조해성이 거의 없기 때문에, 화합물을 저장, 보관하거나 이를 이용하여 제제화를 하는 과정, 그리고 최종 제품의 포장 및 보관의 전 과정에서 아무런 문제가 없이 약제학적 조성물의 활성성분으로 유용하게 이용될 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.

시험예 3 : 수분 및 열에 대한 안정성 시험

약제학적 조성물에 사용되는 활성성분의 수분 및 열에 대한 안정성은 조성물의 제조공정은 물론 조성물의 장기간 보관에 있어서 중요한 요소이므로, 상기 실시예 1에서 제조된 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염과 공지의 L-카르니틴 푸마르산염, L-카르니틴 염산염, L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 주석산염 및 L-카르니틴 분자내염의 수분 및 열에 대한 안정성을 측정하였다. 구체적으로, 상기한 L-카르니틴의 각 염들을 40 ℃의 온도 및 75%의 상대습도인 가속조건에서 밀봉상태로 보관하면서 각각 0 일, 3 일, 7 일, 14 일 및 28 일이 지난 후의 시료에 대해서 초기 활성성분 값에 대한 잔사율을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

수분 및 열에 대한 안정성 시험

염	초기	3일	7일	14일	28일
L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염	100.0	99.94	99.87	99.68	99.56
L-카르니틴 푸마르산염	100.0	99.13	97.25	96.75	95.79
L-카르니틴 염산염	100.0	99.95	98.18	97.32	97.01
L-카르니틴 오로트산염	100.0	99.75	99.21	98.68	97.50
L-카르니틴 주석산염	100.0	99.99	100.0	100.0	99.98
L-카르니틴 분자내염	100.0	99.72	98.05	97.06	96.87

상기 표 3에서 보는 바와 같이, L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 28 일 동안의 가속조건 실험에서 공지의 L-카르니틴 분자내염 또는 그의 산부가염 보다 우수하거나 거의 대등한 안정성을 보여주었다. 이 결과로부터 본 발명의 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 약제학적 조성물의 활성성분으로 유용하게 사용될 수 있는 충분한 화학적 안정성을 가지고 있다는 것을 확인할 수 있었다.

시험예 4 : 생체내 pH 범위에서의 용해도 시험

수용액에 대한 약제학적 조성물의 활성성분의 용해도는 조성물의 용출속도에 영향을 주게 되며, 이는 약물의 생체이용률에 큰 영향을 미치게 된다. 상기 실시예 1에서 제조된 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 용해도를 공지의 L-카르니틴 푸마르산염, L-카르니틴 염산염, L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 주석산염 및 L-카르니틴 분자내염의 용해도와 비교하였다. 구체적으로 활성성분의 용해도 실험은 생체 흡수에 요구되는 생체내 pH 범위, 즉 위에서의 pH(1.2), 장에서의 pH(4.0) 및 혈액의 pH(6.8)에 근접하는 pH 범위에서 실시하였다. 상기 L-카르니틴의 염 각각을 포화상태에 도달하도록 용해시킨 후, 상기 용액을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 L-카르니틴 분자내염(free base)을 기준으로 용해된 양을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다

용해도 시험

염	탈이온수 (mg/㎖)	pH 1.2 (mg/㎖)	pH 4.0 (mg/㎖)	pH 6.8 (mg/㎖)
L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염	1000	1000	1000	1000
L-카르니틴 푸마르산염	43.37	14.30	49.20	75.28
L-카르니틴 염산염	1000	1000	1000	1000
L-카르니틴 오로트산염	2.92	2.96	8.92	3.24
L-카르니틴 주석산염	1000	1000	1000	23.51
L-카르니틴 분자내염	1000	1000	1000	1000

상기 표 4에서 보는 바와 같이, L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 모든 pH 범위에서 매우 우수한 용해도를 보여주었다. 반면에 공지의 L-카르니틴 산부가염들 중 비교적 조해성이 낮은 화합물인 L-카르니틴 푸마르산염 및 L-카르니틴 오로트산염은 매우 낮은 용해도를 보여주었다. 이러한 결과로부터 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 조해성은 거의 없으면서 매우 높은 용해도를 갖는 놀라운 특성을 가지고 있어 약제학적 조성물에 유용하게 이용될 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.

Claims

결정성의 하기 화학식 (I)로 표시되는 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염으로서, X-선 회절분석에서 I/I₀ (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I₀: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 11.6±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 15.0±0.2, 15.7±0.2, 16.8±0.2, 17.1±0.2, 18.3±0.2, 19.1±0.2, 20.1±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.3±0.2, 22.8±0.2, 23.2±0.2, 23.7±0.2, 24.3±0.2, 25.2±0.2, 25.7±0.2, 26.0±0.2, 28.2±0.2, 28.9±0.2, 30.1±0.2, 30.4±0.2, 38.6±0.2인 것을 특징으로 하는 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염:
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제1항에 따른 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 1차성 또는 2차성 카르니틴 결핍증, 허혈성 심질환에 의한 심근대사장애, 만성폐색성폐질환, 알츠하이머, 경증의 우울증, 만성피로증후군, 부정맥, 알코올성 지방간, 다운증후군, 또는 정자 운동장애의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
제4항에 있어서, 1차성 또는 2차성 카르니틴 결핍증, 또는 허혈성 심질환에 의한 심근대사장애의 치료 또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제4항에 있어서, 허혈성 심질환에 의한 심근대사장애가 협심증, 급성심근경색 또는 만성심부전인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.