JP7414814B2 - (-)-シベンゾリンコハク酸塩の新規な製造工程 - Google Patents
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Description
a)立体選択的な戦略による化学式(6)で表される化合物の製造は、単に76%ee(鏡像異性体過剰率)純度を提供し、(+)-シベンゾリンを得るために精製のような追加の努力が求められ、これは商業的に実行可能な工程ではない。
b)(+)-シベンゾリン工程で用いられる試薬は、非常に高価であり、工場規模で取り扱うことが非常に難しい。よって、産業的に実現可能な工程ではない。
c)(+)-シベンゾリンを製造するための多段階工程は、多くの類縁物質を誘発し、収率損失を招く。
a)(-)-シベンゾリン遊離塩基を含む第1溶液とコハク酸を含む第2溶液とを混合して混合物を製造するステップ;および
b)前記混合物を冷却するステップ
を含む、(-)-シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の製造工程を提供する。
a’)直鎖もしくは分岐鎖のC1~C5のアルコール存在下で(-)-シベンゾリン遊離塩基とコハク酸を反応させて(-)-シベンゾリンコハク酸塩を含む混合物を製造するステップ;および
b’)前記混合物を冷却させて固体形態の(-)-シベンゾリンコハク酸塩を得るステップ
を含む、(-)-シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の製造工程を提供する。
本発明は、化学式(IVA)で表される新規なキラル酸塩を用いた化学式(IA)で表される(-)-シベンゾリンコハク酸塩の製造工程に関する。
本発明は、(-)-シベンゾリンコハク酸塩の結晶型およびその製造工程を提供する。
thyloxyacetic acid)、(+)-メンチルオキシ酢酸((+)-Menthyloxyacetic acid)、(R)-(+)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニル酢酸((R)-(+)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid)、(S)-(-)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニル酢酸((S)-(-)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid)、(R)-(-)-5-オキソ-2-テトラヒドロフランカルボン酸((R)-(-)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid)、(S)-(+)-5-オキソ-2-テトラヒドロフランカルボン酸((S)-(+)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid)、(R)-(+)-N-(1-フェニルエチル)フタルアミド酸((R)-(+)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid)、(S)-(-)-N-(1-フェニルエチル)フタルアミド酸((S)-(-)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid)、(R)-(-)-2-フェニルプロピオン酸((R)-(-)-2-Phenylpropionic acid)、(S)-(+)-2-フェニルプロピオン酸((S)-(+)-2-Phenylpropionic acid)、L-ピログルタミン酸(L-Pyroglutamic acid)、D-ピログルタミン酸(D-Pyroglutamic acid)、D-(-)-キナ酸(D-(-)-Quinic acid)、L-(+)-キナ酸(L-(+)-Quinic acid)、L-アスパラギン酸(L-Aspartic acid)、D-アスパラギン酸(D-Aspartic acid)、(R)-1,4-ベンゾジオキサン-2-カルボン酸((R)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid)、(S)-1,4-ベンゾジオキサン-2-カルボン酸((S)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid)、N,N-ビス[(S)-(-)-1-フェニルエチル]フタルアミド酸(N,N-Bis[(S)-(-)-1-phenylethyl]phthalamic acid)、N,N-ビス[(R)-(+)-1-フェニルエチル]フタルアミド酸(N,N-Bis[(R)-(+)-1-phenylethyl]phthalamic acid)、(1S)-(+)-3-ブロモカンファー-10-スルホン酸水和物((1S)-(+)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate)、(1R)-(-)-3-ブロモカンファー-10-スルホン酸水和物((1R)-(-)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate)、(1S)-(-)-カンファン酸((1S)-(-)-Camphanic acid)、(1R)-(+)-カンファン酸((1R)-(+)-Camphanic acid)、(1R,3S)-(+)-ショウノウ酸((1R,3S)-(+)-Camphoric acid)、(1S,3R)-(-)-ショウノウ酸((1S,3R)-(-)-Camphoric
acid)、(1R)-(-)-10-カンファースルホン酸((1R)-(-)-10-Camphorsulfonic acid)および(1S)-(+)-10-カンファースルホン酸((1S)-(+)-10-Camphorsulfonic acid)からなる群より選択される。
本発明の実現例によれば、化学式(IVA)で表される前記(-)-シベンゾリン・キラル酸塩は、箱型乾燥機(tray dryer)、真空オーブン(vacuum oven)、流動層乾燥機(fluidized bed dryer)およびスピンフラッシュ乾燥機(spin flash dryer)を用いてさらに乾燥することができる。
本発明の実現例によれば、本発明は、化学式(IVA)で表される(-)-シベンゾリン・キラル酸塩を塩基で中和させて化学式(VA)で表される(-)-シベンゾリン遊離塩基を製造するステップを含み、前記反応は、10~50℃の温度で30分~5時間行うことができる。
(L-(-)-Malic acid)、D-(+)-リンゴ酸(D-(+)-Malic acid)、(-)-メンチルオキシ酢酸((-)-Menthyloxyacetic acid)、(+)-メンチルオキシ酢酸((+)-Menthyloxyacetic acid)、(R)-(+)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニル酢酸((R)-(+)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid)、(S)-(-)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニル酢酸((S)-(-)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid)、(R)-(-)-5-オキソ-2-テトラヒドロフランカルボン酸((R)-(-)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid)、(S)-(+)-5-オキソ-2-テトラヒドロフランカルボン酸((S)-(+)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid)、(R)-(+)-N-(1-フェニルエチル)フタルアミド酸((R)-(+)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid)、(S)-(-)-N-(1-フェニルエチル)フタルアミド酸((S)-(-)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid)、(R)-(-)-2-フェニルプロピオン酸((R)-(-)-2-Phenylpropionic acid)、(S)-(+)-2-フェニルプロピオン酸((S)-(+)-2-Phenylpropionic acid)、L-ピログルタミン酸(L-Pyroglutamic acid)、D-ピログルタミン酸(D-Pyroglutamic acid)、D-(-)-キナ酸(D-(-)-Quinic acid)、L-(+)-キナ酸(L-(+)-Quinic acid)、L-アスパラギン酸(L-Aspartic acid)、D-アスパラギン酸(D-Aspartic acid)、(R)-1,4-ベンゾジオキサン-2-カルボン酸((R)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid)、(S)-1,4-ベンゾジオキサン-2-カルボン酸((S)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid)、N,N-ビス[(S)-(-)-1-フェニルエチル]フタルアミド酸(N,N-Bis[(S)-(-)-1-phenylethyl]phthalamic acid)、N,N-ビス[(R)-(+)-1-フェニルエチル]フタルアミド酸(N,N-Bis[(R)-(+)-1-phenylethyl]phthalamic acid)、(1S)-(+)-3-ブロモカンファー-10-スルホン酸水和物((1S)-(+)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate)、(1R)-(-)-3-ブロモカンファー-10-スルホン酸水和物((1R)-(-)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate)、(1S)-(-)-カンファン酸((1S)-(-)-Camphanic acid)、(1R)-(+)-カンファン酸((1R)-(+)-Camphanic acid)、(1R,3S)-(+)-ショウノウ酸((1R,3S)-(+)-Camphoric acid)、(1S,3R)-(-)-ショウノウ酸((1S,3R)-(-)-Camphoric acid)、(1R)-(-)-10-カンファースルホン酸((1R)-(-)-10-Camphorsulfonic acid)および(1S)-(+)-10-カンファースルホン酸((1S)-(+)-10-Camphorsulfonic acid)からなる群より選択される。
al carbonates)、または重炭酸ナトリウム(sodium bicarbonate)または重炭酸カリウム(potassium bicarbonate)のようなアルカリ金属重炭酸塩(alkali metal bicarbonates)、またはこれらの混合物のような無機塩基から選択される。
溶媒存在下で化学式(III)で表されるラセミシベンゾリン遊離塩基をD-酒石酸と反応させてラセミシベンゾリン-D-酒石酸塩を含む混合物を得るステップ;および
前記混合物に有機溶媒を1滴ずつ添加してラセミシベンゾリン-D-酒石酸塩を製造するステップ。
2溶液が徐々に1滴ずつ添加されることができる。
前記加熱後に前記混合物を冷却するステップ。
30分以上行い、攪拌時間は反応スケール(scale)に応じて異なるが、1時間、2時間、3時間、4時間および5時間攪拌することができる。
(-)-シベンゾリン-D-酒石酸塩を塩基と反応させて(-)-シベンゾリン遊離塩基を得るステップ;および
前記(-)-シベンゾリン遊離塩基をコハク酸と反応させるステップ。
本発明の純粋な鏡像異性体である(-)-シベンゾリンコハク酸塩の新規な製造工程またはそれと同一であると認められる工程を通じて(-)-シベンゾリンの薬学的に許容される塩を製造することができる。
本発明の実現例によれば、XRPDパターンは、Cu-KαまたはCu-Kβ放射線を
用いて測定されたものであってもよく、具体的にはCu-Kα放射線を用いて測定されたものであってもよく、より具体的にはCu-Kα1、Cu-Kα2、Cu-Kβ、またはCu-Kα1およびCu-Kα2を用いて測定されたものであってもよい。例えば、前記XRPDパターンは、Cu-Kα放射線を用いて測定されたものであってもよい。
a)化学式(VA)で表される(-)-シベンゾリン遊離塩基を含む第1溶液とコハク酸を含む第2溶液とを混合して混合物を製造するステップ;および
a’)直鎖もしくは分岐鎖のC1~C5のアルコール存在下で(-)-シベンゾリン遊離塩基とコハク酸を反応させて混合物を製造するステップ;および
b’)前記混合物を冷却させて固体形態の(-)-シベンゾリンコハク酸塩を得るステップ。
本発明の第6実現例は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と共に、有効成分として化学式(IA)で表される(-)-シベンゾリンコハク酸塩の結晶型を有効量で含む薬学的組成物を提供する。
<機器分析および測定条件>
1.キラル純度(HPLC)分析
製造された化合物の光学純度(e.e)は高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定し、測定条件は以下の通りである。
Bruker advance-III FT-NMRを用いて(-)-シベンゾリンコハク酸塩の核磁気共鳴スペクトルを得て、1H-NMRは400MHz(DMSO-D6)において、そして13C-NMRは400MHz(CD3OD)において測定された。
パーキンエルマースペクトラムFT-IR分光光度法(PerkinElmer spectrum FT-IR spectrophotometer)を用いて(-)-シベンゾリンコハク酸塩のIR分析を行い、IRスペクトルはKBr discを用いて記録された。
エレクトロスプレーイオン化(Electro Spray Ionization)(ESI)が取り付けられたアジレントLCQ Fleetサーモイオントラップ質量分析計(Agilent LCQ Fleet Thermo-ion trap mass spectrometer)を用いて(-)-シベンゾリンコハク酸塩の質量スペクトル分析を行った。
パーキンエルマー(モデルLambda 25)の紫外線-可視光線分光学分析機を用いて(-)-シベンゾリンコハク酸塩の紫外線-可視光線分光学分析を行った。メタノールを溶媒にして(-)-シベンゾリンコハク酸塩を溶解させて10μg/mlの溶液を製造し、200nmから400nmまでスキャンして分析を行った。
1.401g/100ml(メタノール)濃度の(-)-シベンゾリンコハク酸塩溶液に対して、常温でアジレント(Agilent) Autopol V、シリアル#81225により比旋光度分析を行った。
<実施例>
50gの(±)-シベンゾリンコハク酸塩の懸濁液を200mlの水において攪拌し、25~30℃の温度で30分間10%水酸化ナトリウム溶液でpH10.5~10.8に塩基性化した後、エチルアセテート400mlで抽出した。前記得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、45℃以下で減圧(400-20mmHg)下で濃縮して白色の固体形態の(±)-シベンゾリン遊離塩基30gを得た。
[キラルHPLCにより測定されたキラル純度:(-)-シベンゾリン48.76%および(+)-シベンゾリン51.24%の混合物]
実施例1により製造された(±)-シベンゾリン遊離塩基15gを250mlのアセトニトリルに溶解させた後、25~30℃の温度で15分間攪拌し、30mlの水に溶解されたD-(-)-酒石酸(1.0m.eq.)溶液を25~30℃の温度で20分間添加して混合物を得た。前記混合物を30分間攪拌した後、前記混合物にメチル第3級ブチルエーテル(MTBE)250mlを20分間添加し、常温で2時間30分間攪拌して混合物を製造した。前記混合物を50~55℃の温度で加熱し、1時間攪拌した後、25~30℃に冷却し1時間攪拌した。前記得られた固体を濾過し、アセトニトリル23mlで洗浄してキラルHPLC測定結果99.0%のキラル純度を有する(-)-シベンゾリン-D-酒石酸塩6.4gを得た(収率:41(w/w)%)。
1H-NMR (400 MHz, CD 3OD): 7.38(m, 6H); 7.29(m, 3H); 7.20(m, 1H); 4.40(s, 2H); 3.71(m, 2H); 3.52(m, 2H); 2.83(t, 1H); 2.34(t, 1H); 1.90(t, 1H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CD 3OD): 177.01, 170.68, 144.71, 139.88, 130.73, 129.82, 129.72, 128.90, 128.77, 128.19, 74.21, 45.52, 42.54, 23.02, 20.11.
IR (cm -1): 1731.23, 3531.63.
実施例2により製造された(-)-シベンゾリン-D-酒石酸塩5gを25mlの水に添加し、25~30℃の温度で飽和重炭酸ナトリウム(sodium bicarbonate)溶液50mlで塩基性化した後、ジクロロメタン200mlで抽出した。抽出されたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃以下で減圧(500-20mmHg)下で蒸留して[α]D-153.82およびキラルHPLC測定結果99.09%のキラル純度を有する半固体形態の(-)-シベンゾリン遊離塩基3.0gを得た。
実施例3により製造された(-)-シベンゾリン塩基2.5gを25mlのイソプロパノールに溶解させた後、50~55℃の温度で攪拌し、12.5mlのメタノールに溶解されたコハク酸(1.0m.eq.)溶液を10分間添加し、25~30℃の温度で30分間攪拌後に1時間30分間0~5℃の温度において冷却した。製造された白色固体を濾過し、イソプロパノール3.75mlで洗浄した後、真空条件で40~45℃の温度で乾燥させてキラルHPLC測定結果99.9%のキラル純度を有する純粋な(-)-シベンゾリンコハク酸塩3.2gを得た(図4)。
1H-NMR (400 MHz, CD 3OD): 7.38(m, 6H); 7.29(m, 3H); 7.21(m, 1H); 3.71(m, 2H);
3.53(m, 2H); 2.82(m, 1H); 2.50(s, 4H); 2.36(t, 1H); 1.91(m, 1H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CD 3OD): 179.20, 170.55, 141.73, 139.83, 130.70, 129.78, 129.69, 128.84, 128.76, 128.16, 45.41, 42.41, 32.96, 23.00, 21.01 ppm.
IR spectrum: 1674.96 cm -1 (Acid C=O stretching vibration), 2954.43 cm -1(Sp3 stretching vibration).
M.w: 380.44
m/z of (-)-Cibenzoline: 263.35(theoretical), 263(observed)
UV absorption: 1.155 absorption at 202.5 nm
Specific Optical Rotation: [α] D -124.47; Rotation -VE.
実施例1により製造された(±)-シベンゾリン遊離塩基15gを255mlのアセトニトリルに溶解させた後に25~30℃の温度で15分間攪拌し、35mlの水に溶解されたL-(+)-酒石酸(1.0m.eq.)溶液を25~30℃の温度で15分間添加した後、30分間攪拌した。その後、メチル第3級ブチルエーテル260mlを20分間添加し、前記と同一な温度条件で混合物を2時間攪拌した。前記得られた混合物を1時間30分間50~55℃の温度で加熱し、25~30℃に冷却して同一温度で1時間攪拌した。その後、製造された固体を濾過し、それをアセトニトリル30mlで洗浄してキラルHPLC測定結果99.0%のキラル純度を有する(+)-シベンゾリン-L-酒石酸塩6.0gを得て、濾過された溶液(filtrate)を減圧下で蒸留してオイル残留物の(±)-シベンゾリン-L-酒石酸塩を得た(ここで、全体含量の70%が(-)-シベンゾリン-L-酒石酸塩であり、30%が(+)-シベンゾリン-L-酒石酸塩である。)。
実施例5により製造された(±)-シベンゾリン-L-酒石酸塩45gを225mlの水に添加し、飽和重炭酸ナトリウム(sodium bicarbonate)水溶液450mlで30分間塩基性化した後、ジクロロメタン600mlで抽出した。抽出されたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃以下で減圧(500-20mmHg)下で蒸留して半固体形態の(±)-シベンゾリン遊離塩基28.0gを得た。
実施例6により製造された(±)-シベンゾリン遊離塩基18gを300mlのアセトニトリルに溶解させた後に25~30℃の温度で15分間攪拌し、1モル当量(molar equivalent)の36mlのD-(-)-酒石酸水溶液を25~30℃の温度で15分間添加した。前記混合溶液を30分間攪拌し、メチル第3級ブチルエーテル300mlを20分間添加し、常温で2時間30分間攪拌した。得られた混合物を50~55℃の温度で加熱し、1時間攪拌した後に25~30℃に冷却した。製造された固体を濾過し、それをアセトニトリル27mlで洗浄してキラルHPLC測定結果90~99%のキラル純度を有する(-)-シベンゾリン-D-酒石酸塩11.2gを得た。
実施例7により製造された粗(crude)(-)-シベンゾリン-D-酒石酸塩10.0gと55mlのアセトニトリルおよび6.5mlの水を50~55℃の温度で混合して製造された懸濁液に55mlのメチル第3級ブチルエーテルを添加して30分間攪拌した。その後、製造された懸濁液を25~30℃において冷却させた。得られた固体を濾過し、アセトニトリル:メチル第3級ブチルエーテルが1:1(v/v)で混合された混合物(12.2ml)と水0.8mlで洗浄した後、45~50℃の温度で乾燥してキラルHPLC測定結果99%以上のキラル純度を有する純粋な(-)-シベンゾリン-D-酒石酸塩9.3gを得た。
実施例7または8により製造された(-)-シベンゾリン-D-酒石酸塩10gを50mlの水に添加し、飽和重炭酸ナトリウム(sodium bicarbonate)溶液100mlで塩基性化した後、ジクロロメタン400mlで抽出した。前記抽出された層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に蒸留してキラルHPLC測定結果99%以上のキラル純度を有する半固体形態の(-)-シベンゾリン遊離塩基6.2gを得た。
実施例9により製造された(-)-シベンゾリン遊離塩基5.0gを50mlのイソプロパノールに溶解させた溶液を50℃の温度で攪拌し、28mlのメタノールに溶解されたコハク酸(1.0m.eq.)溶液を10分間添加し、25~30℃の温度で30分間攪拌した後、 0~5℃の温度において1時間冷却した。製造された白色固体を濾過し、真空条件で40~45℃の温度で乾燥させてキラルHPLC測定結果99%以上のキラル純度を有する純粋な(-)-シベンゾリンコハク酸塩6.3gを得た。
実験例1.粉末X線回折(XRPD)分析
実施例4により製造された(-)-シベンゾリンコハク酸塩の粉末X線回折(XRPD)パターンを以下のような条件で測定し、その結果を図1に示す。
実施例4により製造された結晶型に対して示差走査熱量(DSC)分析を以下のような条件で行い、その結果を図2に示す。
-製造会社:Metter Toredo
-モデル名:DSC 1 STARE system
-昇温速度:25.0℃~250.0℃(10.00K/min)、250.0℃(10min)、250.0℃~40℃(-10.00K/min)
-温度範囲:25℃~250℃/250℃~40℃
-N2速度:100ml/min
図2に示すように、本発明の実現例に係る結晶型は、示差走査熱量法にて190.00℃±2℃の吸熱ピークを有することを確認した。
実施例4により製造された前記(-)-シベンゾリンコハク酸塩の結晶型に対して長期保管条件で長期保管安定性試験を行った。
そして関連の物質を以下のような条件でHPLCで測定した。
-1次パッキング:実施例4により製造された(-)-シベンゾリンコハク酸塩を透明なLDPE封筒に入れ、入口を捻ってストリップシールで縛ってパッキングする。
-2次パッキング:前記封筒は黒色LDPE封筒に入れ、入口を捻ってストリップシールで縛って保管する。
-3次パッキング:前記封筒は、熱密封された3重ラミネートアルミニウム封筒で保管する。前記封筒は、HDPEドラムに保管し、蓋を閉じる。
実施例4により製造された前記(-)-シベンゾリンコハク酸塩の結晶型に対して加速条件で長期保管安定性試験を行った。
-1次パッキング:実施例4により製造された(-)-シベンゾリンコハク酸塩を透明なLDPE封筒に入れ、入口を捻ってストリップシールで縛ってパッキングする。
-2次パッキング:前記封筒は黒色LDPE封筒に入れ、入口を捻ってストリップシールで縛って保管する。
-3次パッキング:前記封筒は、熱密封された3重ラミネートアルミニウム封筒で保管する。前記封筒は、HDPEドラムに保管し、蓋を閉じる。
具体的には、実施例4により製造された前記結晶型に対して3重パッキングし、それに対して40±2℃の温度および相対湿度75±5%の条件下で加速安定性試験を行い、その結果を下記表7に示す。
実施例4により製造された(-)-シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の粒子大きさの分析は、マルバーン(Malvern)の粒子大きさ分析機(モデルMASSTERSIZER 3000)を用いて試験が行われた。前記粉末サンプルは、2barの分散圧力で分散させた。前記結果は表8に示す。
前記吸湿性は、質量変化による固体の水蒸気吸収挙動を示す。
実施例4により製造された前記(-)-シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の吸湿性に対して80±2% RHにおいて24時間の25±1℃の温度条件で実験を行った。
前記結果を表10に示す。
第9.0版 ボリューム 1 5.11.モノグラフの文字セクション)。
実施例4により製造された前記(-)-シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の溶解度は、三つの異なるpH媒質において、アジレント(Agilent)のHPLC(モデルAGILENT 1260SERIES)を用いて実験した。各媒質において沈殿するまで実施例4により製造された前記結晶型を添加した。その後、前記混合物は1時間攪拌され、1時間30分間放置した。固定溶液の上清1mlをサンプリングし、メタノールで10回希釈した。希釈した溶媒をHPLCで分析し、(-)-シベンゾリンコハク酸塩ピークの幅を用いて溶解度を測定した。HPLC分析の条件は表12に示す。前記結果は表13に要約されている。
Claims (7)
- 化学式(IA)で表され、11.2°、14.1°、17.3°、22.1°、23.0°および24.3°(2θ±0.2°)での回折ピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを有する、(-)-シベンゾリンコハク酸塩の結晶型。
- 17.6°、18.2°、21.4°および26.4°(2θ±0.2°)からなる群より選択される一つ以上の回折ピークをさらに含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の(-)-シベンゾリンコハク酸塩の結晶型。
- 8.99°、11.15°、13.36°、14.09°、14.30°、17.29°、17.59°、18.15°、19.81°、21.37°、22.06°、22.93°、24.25°、25.41°、26.36°、27.59°および29.50°(2θ)での回折ピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の(-)-シベンゾリンコハク酸塩の結晶型。
- 昇温速度が10℃/minである場合、187℃~193℃の温度において示差走査熱量(DSC)吸熱ピークを有する、請求項1に記載の(-)-シベンゾリンコハク酸塩の結晶型。
- 昇温速度が10℃/minである場合、190±1℃の温度において示差走査熱量(DSC)吸熱ピークを有する、請求項4に記載の(-)-シベンゾリンコハク酸塩の結晶型。
- 請求項1~5のいずれか1項に記載の(-)-シベンゾリンコハク酸塩の結晶型および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物。
- 前記組成物は、経口投与用カプセルまたは錠剤の形態である、請求項6に記載の薬学的組成物。
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Citations (5)
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---|---|---|---|---|
JP2008519046A (ja) | 2004-11-05 | 2008-06-05 | ワイス | キノリン化合物およびそれから得られる生成物の調製方法 |
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---|---|---|---|---|
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JP2011509933A (ja) | 2008-01-15 | 2011-03-31 | ターガセプト,インコーポレイテッド | 7−(3−ピリジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンの調製およびエナンチオマー分離、ならびにそのラセミ体およびエナンチオマーの新規な塩形態 |
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JP2010132561A (ja) | 2008-12-02 | 2010-06-17 | Dnp Fine Chemicals Fukushima Co Ltd | コハク酸シベンゾリンの新規a型結晶及びその製造方法 |
JP2012136526A (ja) | 2012-02-09 | 2012-07-19 | Shire Canada Inc | 光学的に活性なcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランまたはその薬学的に許容される塩の製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
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Haruno, Akihiro; Matsuzaki, Takushi; Hashimoto, Keitaro,Antiarrhythmic effects of optical isomers of cibenzoline on canine ventricular arrhythmias,Journal of Cardiovascular Pharmacology ,1990年,16(3),,376-382 |
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