TW202024035A

TW202024035A - 用於製備(-)-琥珀酸西苯唑啉的新穎方法

Info

Publication number: TW202024035A
Application number: TW108134081A
Authority: TW
Inventors: 斯里尼瓦斯雷迪德西雷迪; 維賈維塔希普納洽馬薩; 迪亞德拉霍雷恩; 維卡希瓦帕蒂爾
Original assignee: 南韓商賽特瑞恩股份有限公司
Priority date: 2018-09-28
Filing date: 2019-09-20
Publication date: 2020-07-01
Also published as: US20230122169A1; AR116472A1; KR20200036755A; JP7414814B2; CN112739686A; AU2019347545A1; EP3858816A4; WO2020067684A1; EP3858816A1; JP2022502445A; CA3109210A1

Abstract

本發明關於一種(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型。本發明也關於製備具有掌性純度大於99.9%的(-)-琥珀酸西苯唑啉的方法。本發明也提供用於製備(-)-琥珀酸西苯唑啉及其晶型的方法。

Description

用於製備(-)-琥珀酸西苯唑啉的新穎方法

本發明關於一種(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型。

本發明也關於製備具有掌性純度大於99.9%的(-)-琥珀酸西苯唑啉的方法。

本發明也提供用於製備(-)-琥珀酸西苯唑啉及其晶型的方法。

琥珀酸西苯唑啉(外消旋)(Cibenzoline succinate (Racemic)) 在化學上已知為(±)-2-(2,2-二苯基環丙基)-2-咪唑琥珀酸鹽((±)-2-(2,2-diphenylcyclopropyl)-2-imidazoline succinate) 與其結構(通式II)。其被開發且在法國由Bristol-Myers Squibb (BMS)以Cipralan^® 且由Laboratory XO以Exacor^® 販售。琥珀酸西苯唑啉(外消旋)以商品名Cipralan及Exacor作為抗心律不整(Antiarrhythmic)藥物販售。1983年10月21日在法國已核准外消旋琥珀酸西苯唑啉用於治療患有心律不整病症的患者。西苯唑啉對於治療心律不整疾病 (Eur J Clin Pharmacol. 1984;26(3):297-302) 以及心臟衰竭(Circ J. 2006 May;70(5):588-92)有效。

鏡像異構地，各(-)-西苯唑啉鹽以及(+)-西苯唑啉鹽，例如其晶型為未知。例如，各(-)-琥珀酸西苯唑啉及(+)-琥珀酸西苯唑啉的晶型為未知。

Tetrahedron: Asymmetry 17 (2006) 3067–3069 揭露了用於從(+)-2,2-二苯環丙基甲醇((+)-2,2-diphenylcyclopropylmethanol)通式(VI)製備(+)-西苯唑啉的方法如下：以在二甲亞碸(DMSO)中的2-碘醯基苯甲酸(2-iodoxybenzoic acid，IBX)氧化通式(VI)，以得到通式(VII)之對應的醛(aldehyde)，其以亞氯酸鈉(sodium Chlorite，NaClO₂ )、過氧化氫(hydrogen peroxide，H₂ O₂ )以及在乙腈-水(MeCN-H₂ O)中的磷酸二氫鈉(sodium dihydrogen phosphate，NaH₂ PO₄ )處理，以得到通式(VIII)的酸性化合物，接著在苯并三唑-1-基氧三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate， PyBOP)及在二氯甲烷(CH₂ Cl₂ )中的三乙胺(Et₃ N)存在下以乙二胺(H₂ NCH₂ CH₂ NH₂ )濃縮，以得到通式(IX)之對應的醯胺化合物。最後，通式(IX)的醯胺化合物在減壓(2 mmHg)下於160℃轉化37小時以得到(+)-西苯唑啉。

所述的合成方法在下列流程圖I中說明。

流程圖I

Tetrahedron: Asymmetry (2009), 20(17), 2065-2071 揭露了用於製備 (+)-西苯唑啉的方法，且其合成自(+)-2,2-二苯環丙基甲醇通式(VI)如下：具有76%鏡像異構物超越量(enantiomeric excess，ee)之通式(VI)的化合物在三乙胺(Et₃ N)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、四氫呋喃(THF)中與通式(X)的化合物反應，以得到具有76% ee的通式(XI)之對應的酯，其使用乙酸乙酯(EtOAc)及已烷的混合物再結晶，以得到具有98% ee之通式(XII)的酯化合物。然後將酯化合物以在乙醇(EtOH)中的乙氧鈉(EtONa)處理，以得到具有98% ee之通式(VI)的醇化合物，其以在二甲亞碸(DMSO)中的2-碘醯基苯甲酸(IBX)氧化，以得到通式(VII)之對應的醛。然後，醛通式(VII)在第三丁醇(tBuOH)中的碘(I₂ )、碳酸鉀(K₂ CO₃ )中與乙二胺(ethylenediamine)反應，以得到(+)-西苯唑啉。

所述的合成方法在下列流程圖II中說明。

流程圖II

使用鏡像異構的純(enantiomerically pure)藥物的優點可以導致較簡單及更有選擇性的藥理學曲線、治療指標的改善、因為根據不同鏡像異構物之不同的代謝速率而較簡單的藥物動力學、減少藥物交互作用，以及增加藥物公司使用掌性轉換作為行銷策略。另外，由於不同的藥理學活性，掌性藥物的鏡像異構物的毒性可與外消旋藥物不同。

單一鏡像異構物藥物的潛在優點包含：在這些副作用僅存在一種鏡像異構物的情況下，將不期望的藥效學(pharmacodynamic)副作用與毒性作用分離、較小的藥物劑量；較簡單及更有選擇性的藥效學曲線；低複雜度的藥物動力學曲線；因為除去劣鏡像異構物(distomers)而較低的副作用；一種形式更傾向於不良藥物交互作用時減少藥物交互作用、較少的不良作用；減少酵素系統的代謝負荷；改善治療指數及血漿濃度與效果之間低複雜度的關係的潛力。進一步地，視情況地，鏡像純(enantiopure)藥物具有優於外消旋藥物各種優點，且在一些情況下單一鏡像異構物藥物優於其對應之外消旋藥物的生物效應仍不清楚。純鏡像異構物琥珀酸西苯唑啉於臨床研究上的需求伴隨著商業供應。因此，我們覺得有需要開發用於製造琥珀酸西苯唑啉之鏡像純異構物的工業上有效率且經濟的方法。

除了如流程圖I及II所示的從通式(VI)之鏡像異構物的純化合物開始立體選擇性合成(+)-西苯唑啉鹼以外，沒有文獻報導製備琥珀酸西苯唑啉之鏡像異構物的純的形式。(Tetrahedron: Asymmetry (2009), 20(17), 2065-2071) 。此方法主要的缺點如下： a) 藉由立體選擇性策略製備通式(VI)僅得到76% ee(鏡像異構物超越量)的純度，且需要額外的努力來純化以得到(+)西苯唑啉，此為非商業可行的方法。 b)在(+)西苯唑啉之方法使用的試劑相當昂貴且在工廠規模(plant scale)非常難以處理。因此，這不是工業上可行的方法。 c) 用於製備(+)西苯唑啉的多步驟方法造成許多雜質並導致產率的流失。

然而，並沒有揭露(-)-琥珀酸西苯唑啉及(-)-西苯唑啉的鹽類之商業可用合成的出版物。因此，需要開發新穎的方法以解決與先前技術的方法相關的問題。所以，本發明人已經開發出一種用於製備(-)-西苯唑啉及其鹽類的方法。本發明提供具有高純度及良好產率的簡單且具成本效益之工業上可接受的方法。

發明目的

本發明提供一種通式(IVA)的新穎(-)-西苯唑啉·掌性酸鹽。

本發明提供用於製備具有高產率及純度之通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉的新穎方法。

本發明提供通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型。

本發明提供用於製備通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型的方法。

發明內容

本發明關於藉由採用通式(IVA)的新穎掌性酸鹽製備通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉的方法。

本發明關於(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型及其製備方法。

本發明的一個實施例提供通式(IVA)的新穎(-)-西苯唑啉·掌性酸鹽。

本發明的第二實施例提供用於製備鏡像異構物的純的通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉的新穎方法，

其包含步驟： a)以鹼處理通式(II)的外消旋琥珀酸西苯唑啉，以生產通式(III)的外消旋西苯唑啉游離鹼；

b)在溶劑存在下以掌性酸處理通式(III)的外消旋西苯唑啉游離鹼，以生產通式(IIIA)的外消旋西苯唑啉·掌性酸鹽；

c)分離通式(IVA)的(-)-西苯唑啉·掌性酸鹽；

d)以鹼中和通式(IVA)的(-)-西苯唑啉掌性酸鹽，以生產通式(VA)的(-)-西苯唑啉游離鹼；

e)在溶劑存在下以琥珀酸處理通式(VA)的(-)-西苯唑啉游離鹼，以生產通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉。

本發明的第三實施例提供通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型。

本發明的第四實施例提供用於製備(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型的方法，其步驟包含： a)混合包含(-)-西苯唑啉游離鹼的溶液1以及包含琥珀酸的溶液2，以製備混合物；以及 b)冷卻混合物。

本發明的第五實施例提供用於製備(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型的方法，其步驟包含： a’)在直鏈或支鏈C1~C5醇類存在下，將(-)-西苯唑啉游離鹼與琥珀酸反應，以製備包含(-)-琥珀酸西苯唑啉的生成混合物(resultant mixture)；以及 b’)冷卻該生成混合物，以得到固體之(-)-琥珀酸西苯唑啉。

本發明的第六實施例提供包含有效劑量的通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型之醫藥組合物。

發明效果

根據本發明的(-)-琥珀酸西苯唑啉可以經由簡單方法以高對掌性純度製備，其是可負擔的且在大量生產中有高度優勢。

另外，本發明之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型具有低吸濕性(hygroscopicity)，在加速條件及長期儲存條件下非常穩定，且長期在量上可以穩定地維持不變。因此，本發明之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型可以被取得作為具有高純度的原料，且即使長時間儲存亦可以維持其高純度及晶型。進一步而言，可以經由簡單、可負擔且工業上可接受的方法取得具有高純度及產率的(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型，而不需額外的純化方法。

藉由採用通式(IVA)的新穎掌性酸鹽製備通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉的方法。

本發明關於(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型及其製備方法。

其中，掌性酸為選自由L-(+)-酒石酸(L-(+)-Tartaric acid)、D-(−)-酒石酸(D-(−)-Tartaric acid)、(R)-(−)- 杏仁酸((R)-(−)-Mandelic acid)、(S)-(+)-杏仁酸((S)-(+)-Mandelic acid)、二苯甲醯-L-酒石酸(Dibenzoyl-L-tartaric acid)、(+)-2,3-二苯甲醯-D-酒石酸((+)-2,3-Dibenzoyl-D-tartaric acid)、(−)-O,O′-二苯甲醯-L-酒石酸單水合物((−)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate)、(+)-O,O-二苯甲醯-D-酒石酸單水合物((+)-O,O-Dibenzoyl-D-tartaric acid monohydrate)、(−)-O,O′-二苯甲醯-L-酒石酸單(二甲醯胺)((−)-O,O′-Dibenzoyl-L-tartaric acid mono(dimethylamide))、二-p-甲醯基-D-酒石酸單水合物(Di-p-toluoyl-D-tartaric acid monohydrate)、二-p-甲醯基-L-酒石酸單水合物(Di-p-toluoyl-L-tartaric acid monohydrate)、(−)-O,O′-二-p-甲醯基-L-酒石酸((−)-O,O′-Di-p-toluoyl-L-tartaric acid)、(+)-O,O′-二-p-甲醯基-D-酒石酸((+)-O,O′-Di-p-toluoyl-D-tartaric acid)、D-麩胺酸(D-Glutamic acid)、L-麩胺酸(L-Glutamic acid)、L-(−)-蘋果酸(L-(−)-Malic acid)、D-(+)-蘋果酸(D-(+)-Malic acid)、(−)-薄荷氧基乙酸((−)-Menthyloxyacetic acid)、(+)-薄荷氧基乙酸((+)-Menthyloxyacetic acid)、(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸((R)-(+)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid)、(S)-(−)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸((S)-(−)-α-Methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid)、(R)-(−)-5-側氧基-2-四氫呋喃羧酸((R)-(−)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid)、(S)-(+)-5-側氧基-2-四氫呋喃羧酸((S)-(+)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid)、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)苯肽胺酸((R)-(+)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid)、(S)-(−)-N-(1-苯乙基)苯肽胺酸((S)-(−)-N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid)、(R)-(−)-2-苯基丙酸((R)-(−)-2-Phenylpropionic acid)、(S)-(+)-2-苯基丙酸((S)-(+)-2-Phenylpropionic acid)、L-焦麩胺酸(L-Pyroglutamic acid)、D-焦麩胺酸(D-Pyroglutamic acid)、D-(−)-奎尼酸(D-(−)-Quinic acid)、L-(+)-奎尼酸(L-(+)-Quinic acid)、L-天冬胺酸(L-Aspartic acid)、D-天冬胺酸(D-Aspartic acid)、(R)-1,4-苯並二氧六環-2-羧酸((R)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid)、(S)-1,4-苯並二氧六環-2-羧酸((S)-1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid)、N,N-雙[(S)-(−)-1-苯乙基]苯肽胺酸(N,N-Bis[(S)-(−)-1-phenylethyl]phthalamic acid)、N,N-雙[(R)-(+)-1-苯乙基]苯肽胺酸(N,N-Bis[(R)-(+)-1-phenylethyl]phthalamic acid)、(1S)-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸水合物((1S)-(+)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate)、(1R)-(-)-3-溴樟腦-10-磺酸水合物((1R)-(-)-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate)、((1S)-(−)-莰內酯酸((1S)-(−)-Camphanic acid)、(1R)-(+)- 莰內酯酸((1R)-(+)-Camphanic acid)、(1R,3S)-(+)-莰二酸((1R,3S)-(+)-Camphoric acid)、(1S,3R)-(−)-莰二酸((1S,3R)-(−)-Camphoric acid)、(1R)-(−)-10-樟腦磺酸((1R)-(−)-10-Camphorsulfonic acid)及(1S)-(+)-10-樟腦磺酸((1S)-(+)-10-Camphorsulfonic acid)所組成之群組的其一。

本發明的第二實施例提供用於製備鏡像異構物上純的通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉的新穎方法，

c)分離通式(IVA)的(-)-西苯唑啉·掌性酸鹽；

根據本發明之實施例的方法能夠以高產率製備具有藥學上可接受之等級的顯著高對掌性純度之通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉，且因此用於大量生產且具經濟性。

根據實施例，步驟(b)之通式(IIIA)的外消旋西苯唑啉·掌性酸鹽可以包含(+)-西苯唑啉·掌性酸鹽以及(-)-西苯唑啉·掌性酸鹽，其中(+)-西苯唑啉·掌性酸鹽以及(-)-西苯唑啉·掌性酸鹽彼此可以是非鏡相異構物(diastereomers)。例如，若掌性酸為D-酒石酸，通式(IIIA)的外消旋西苯唑啉·掌性酸鹽可以是外消旋西苯唑啉-D-酒石酸鹽，其中外消旋西苯唑啉-D-酒石酸鹽可以包含彼此是非鏡相異構物的(+)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽以及(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽。

根據實施例，本發明包含在0~30℃下以鹼處理通式(II)的外消旋琥珀酸西苯唑啉超過0~30分鐘，以生產通式(III)的外消旋西苯唑啉游離鹼。

根據實施例，本發明包含在溶劑存在下以掌性酸在合適的溫度下處理通式(III)的外消旋西苯唑啉游離鹼，以生產通式(IIIA)的外消旋西苯唑啉掌性酸鹽，其中用於反應的溫度是大約20~65℃，且反應進行30分鐘至6小時。

通式(IVA)的(-)-西苯唑啉掌性酸鹽可以藉由如過濾或離心及其類似的技術分離。

通式(IVA)的(-)-西苯唑啉掌性酸鹽可以進一步藉由使用盤式乾燥機、真空烘箱、流化床乾燥機(fluidized bed dryer)及旋轉閃蒸乾燥機(spin flash dryer)乾燥。

進一步的實施例教示通式(IVA)的(-)-西苯唑啉掌性酸鹽藉由使用各種如結晶、沉澱、離心及其類似的方法純化。

根據實施例，本發明包含以鹼中和通式(IVA)的(-)-西苯唑啉掌性酸鹽，以生產通式(VA)的(-)-西苯唑啉游離鹼，其中反應在10~50℃的溫度下進行30分鐘至5小時。

根據實施例，本發明包含在0~65℃下以琥珀酸處理通式(VA)的(-)-西苯唑啉游離鹼，並攪拌10分鐘至5小時以生產通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉。

根據實施例，本發明包含從溶劑再結晶(-)-琥珀酸西苯唑啉，以得到光學上純的藥學上可接受之等級的(-)-琥珀酸西苯唑啉。

經分離之光學上純的(-)-琥珀酸西苯唑啉藉由使用如盤式乾燥機、真空烘箱、流化床乾燥機及旋轉閃蒸乾燥機的各種技術乾燥。

根據本發明的實施例，其中，該掌性酸為選自由L-(+)-酒石酸、D-(−)-酒石酸、(R)-(−)-杏仁酸、(S)-(+)-杏仁酸、二苯甲醯-L-酒石酸、(+)-2,3-二苯甲醯-D-酒石酸、(−)-O,O′-二苯甲醯-L-酒石酸單水合物、(+)-O,O-二苯甲醯-D-酒石酸單水合物、(−)-O,O′-二苯甲醯-L-酒石酸單(二甲醯胺)、二-p-甲醯基-D-酒石酸單水合物、二-p-甲醯基-L-酒石酸單水合物、(−)-O,O′-二-p-甲醯基-L-酒石酸、(+)-O,O′-二-p-甲醯基-D-酒石酸、D-麩胺酸、L-麩胺酸、L-(−)-蘋果酸、D-(+)-蘋果酸、(−)-薄荷氧基乙酸、(+)-薄荷氧基乙酸、(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸、(S)-(−)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸、(R)-(−)-5-側氧基-2-四氫呋喃羧酸、(S)-(+)-5-側氧基-2-四氫呋喃羧酸、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)苯肽胺酸、(S)-(−)-N-(1-苯乙基)苯肽胺酸、(R)-(−)-2-苯基丙酸、(S)-(+)-2-苯基丙酸、L-焦麩胺酸、D-焦麩胺酸、D-(−)-奎尼酸、L-(+)-奎尼酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、(R)-1,4-苯並二氧六環-2-羧酸、(S)-1,4-苯並二氧六環-2-羧酸、N,N-雙[(S)-(−)-1-苯乙基]苯肽胺酸、N,N-雙[(R)-(+)-1-苯乙基]苯肽胺酸、(1S)-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸水合物、(1R)-(-)-3-溴樟腦-10-磺酸水合物、((1S)-(−)-莰內酯酸、(1R)-(+)- 莰內酯酸、(1R,3S)-(+)-莰二酸、(1S,3R)-(−)-莰二酸、(1R)-(−)-10-樟腦磺酸及(1S)-(+)-10-樟腦磺酸所組成之群組的其一。

根據本發明的實施例，其中鹼係選自無機鹼，像是如氫氧化鈉(sodium hydroxide)、氫氧化鋰(lithium hydroxide)、或氫氧化鉀(potassium hydroxide)及其類似物的鹼金屬氫氧化物，或如碳酸銫(cesium carbonate)、碳酸鈉(sodium carbonate)、碳酸鉀(potassium carbonate)或碳酸鋰(lithium carbonate)及其類似物的鹼金屬碳酸鹽，或如碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)或碳酸氫鉀(potassium bicarbonate)及其類似物的鹼金屬碳酸氫鹽或其混合物。

根據本發明的實施例，其中溶劑係選自如甲醇、乙醇、正丙醇(n-propanol)、異丙醇(isopropanol)、正丁醇(n-butanol)、叔丁醇(tert-butanol)及其類似物的醇類，或如乙酸乙酯(ethylacetate)、乙酸甲酯(methylacetate)、乙酸丁酯(butyl acetate)、乙酸異丙酯(isopropyl acetate)、甲氧基乙酸乙酯(methoxy ethyl acetate)及其類似物的酯類，或如庚烷(heptane)、己烷(hexane)及其類似物的脂族烴，或如丙酮(acetone)、甲基異丁基酮(methyl isobutyl ketone)、2-戊酮(2-pentanone)、甲基乙基酮(ethylmethylketone)、二乙基酮(diethylketone)及其類似物的酮類，或如苯(benzene)、甲苯(toluene)、二甲苯(xylene)、氯苯(chlorobenzene)及其類似物的芳香族烴，或如氯仿(chloroform)、二氯甲烷(dichloromethane)及其類似物的鹵化烴，或如甲基第三丁基醚(methyl tert-butyl ether)、二乙醚(diethyl ether)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、二氧六環(dioxane)及其類似物的醚類，或如二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、二甲基亞碸(dimethylsulfoxide)、乙腈(acetonitrile)的非質子極性溶劑或水及或其混合物。

本發明提供藉由使用酒石酸製備具有高光學純度之(-)-琥珀酸西苯唑啉的方法。

根據本發明之實施例之(-)-琥珀酸西苯唑啉的製備方法包含以下步驟：

在溶劑的存在下，將通式(III)的外消旋西苯唑啉游離鹼與D-酒石酸反應，以得到包含外消旋西苯唑啉-D-酒石酸鹽的混合物；以及

從包含外消旋西苯唑啉-D-酒石酸鹽的混合物中分離(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽。

在本發明的實施例中，外消旋西苯唑啉-D-酒石酸鹽可以在溶劑存在下製備。

在本發明的實施例中，在溶劑存在下製備外消旋西苯唑啉-D-酒石酸鹽可以包含以下步驟：

對包含外消旋西苯唑啉游離鹼的溶液1加入包含D-酒石酸的溶液2，以製備混合物；以及

對混合物逐滴加入有機溶劑，以製備外消旋西苯唑啉-D-酒石酸鹽。

在本發明的實施例中，在製備混合物的步驟中，溶液2可以緩慢地逐滴加入溶液1中。

在本發明的實施例中，在對混合物加入有機溶劑的步驟中，額外的有機溶劑可以是緩慢地逐滴加入混合物中。

在本發明的實施例中，溶液1可以藉由在乙腈中溶解外消旋西苯唑啉游離鹼製備，以及溶液2可以是藉由在水中溶解D-酒石酸製備。

在本發明的實施例中，額外的有機溶劑可以是甲基第三丁基醚。

在本發明的實施例中，在溶劑存在下製備外消旋西苯唑啉-D-酒石酸鹽的步驟中，溶劑可以是乙腈、水及甲基第三丁基醚。

在本發明的實施例中，在溶劑存在下製備外消旋西苯唑啉-D-酒石酸鹽的步驟中，乙腈及甲基第三丁基醚的體積比(volumetric ratio)可以是大約0.5：1至1.5：1，具體地是大約0.7：1至1.3：1。例如，乙腈及甲基第三丁基醚的體積比可以是接近1：1或1：1。

在本發明的實施例中，加入額外的有機溶劑之後的反應可以在室溫下進行，且其可以在室溫反應之後加熱至40~60℃的溫度以加速反應，更具體地是接近等於或高於45℃，或更具體地是接近等於或高於50℃，或在更具體地是接近50~55℃。

在本發明的實施例中，額外的有機溶劑可以是逐滴加入15分鐘或更多；逐滴加入的時間可取決於反應的規模而有所不同，其可以逐滴加入20分鐘、30分鐘、1小時及2小時。另外，在逐滴加入額外的有機溶劑之後，可以攪拌2小時或更多；攪拌的時間可取決於反應的規模而有所不同，但可以攪拌2.5小時、3小時、3.5小時及4小時。

在本發明的實施例中，從包含外消旋西苯唑啉D-酒石酸鹽的混合物分離(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽的步驟可以是從包含外消旋西苯唑啉D-酒石酸鹽的混合物中取得固體(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽。

在本發明的實施例中，從包含外消旋西苯唑啉D-酒石酸鹽的混合物中分離(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽的步驟可以進一步包含：加熱包含外消旋西苯唑啉D-酒石酸鹽的混合物；以及冷卻混合物。

在本發明的實施例中，加熱可以在接近等於或高於45℃；或更具體地是接近等於或高於50℃，或進一步更具體地接近50~55℃的溫度下進行。

在本發明的實施例中，分離(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽可以在加熱步驟之後額外地包含攪拌步驟。攪拌可以進行30分鐘或更多，且攪拌持續的期間可以取決於反應的規模而有所不同，但可以攪拌1小時、2小時、3小時、4小時及5小時。

在本發明的實施例中，冷卻可以在接近20~30℃，具體地是接近25~30℃的溫度下進行。

在本發明的實施例中，分離(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽可以額外地包含在冷卻步驟之後的攪拌步驟。攪拌可以進行30分鐘或更多，且攪拌的期間可以取決於反應的規模而有所不同，但可以是攪拌1小時、2小時、3小時、4小時及5小時。

在本發明的實施例中，用於製備(-)-琥珀酸西苯唑啉的方法可以進一步包含純化(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽。

在本發明的實施例中，外消旋西苯唑啉游離鹼可以藉由將外消旋琥珀酸西苯唑啉與鹼反應製備。

在本發明的實施例中，鹼的類型可以是如上所述。

在本發明的實施例中，用於製備(-)-琥珀酸西苯唑啉的方法可以進一步包含下列步驟：

將(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽與鹼反應，以得到(-)-西苯唑啉游離鹼；以及

將(-)-西苯唑啉游離鹼與琥珀酸反應。

在本發明的實施例中，鹼的類型可以是如上所述。

藉由根據本發明的實施例所得到的(-)-琥珀酸西苯唑啉具有藥學上可接受等級的光學純度，且可以是單晶型。

本發明的實施例提供一種新穎的醫藥組合物，其包含通式(IVA)的(-)-西苯唑啉·掌性酸鹽及藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。

(-)-琥珀酸西苯唑啉及(-)-西苯唑啉掌性酸鹽之外的鹽類的製備

(-)-西苯唑啉之藥學上可接受的鹽可以經由本發明用於製備異構物的純的(-)-琥珀酸西苯唑啉的新穎方法或被認為與其相同的方法製備。

透過根據本發明之實施例的方法所得到之包含(-)-西苯唑啉游離鹼、(-)-琥珀酸西苯唑啉以及(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽的(-)-西苯唑啉·掌性酸鹽可以經由額外的反應製備(-)-西苯唑啉之藥學上可接受的鹽。

上述「藥學上可接受的鹽(pharmaceutically acceptable salt)」包含無機酸鹽及有機酸鹽兩者，其包含例如但不限於鹽酸鹽(hydrochloride)、硫酸鹽(sulfate)、硝酸鹽(nitrate)、磷酸鹽(phosphate)、醋酸鹽(acetate)、三氟乙酸鹽(trifluoroacetate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)及檸檬酸鹽(citrate)。

(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型及其製備方法

本發明的第三實施例提供通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉的一種新穎晶型。

根據本發明的實施例，(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型具有包含11.2°、14.1°、17.3°、22.1°、23.0°及24.3°(2θ±0.2°)的繞射峰的X-射線粉末繞射(X-ray powder diffraction, XRPD)圖樣。

根據本發明的實施例，(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型具有包含11.15°、14.09°、17.29°、22.06°、22.93°及24.25°(2θ)的繞射峰的X-射線粉末繞射(XPRD)圖樣。

根據本發明的實施例，(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型具有包含11.2°、14.1°、17.3°、18.2°、21.4°、22.1°、23.0°、24.3°及26.4°(2θ±0.2°)的繞射峰的X-射線粉末繞射(XPRD)圖樣。

根據本發明的實施例，於11.2°、14.1°、17.3°、22.1°、23.0°及24.3°(2θ±0.2°) 的XPRD繞射峰之外，(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型可以具有包含一個或多個選自由17.6°、18.2°、21.4°、26.4°及29.5°(2θ±0.2°)所組成之群組的繞射峰的XPRD圖樣。

根據本發明的實施例，於11.15°、14.09°、17.29°、22.06°、22.93°及24.25°(2θ) 的XPRD繞射峰之外，(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型可以具有包含一個或多個選自由17.59°、18.15°、21.37°、26.36°及29.50°(2θ)所組成之群組的繞射峰的XPRD圖樣。

根據本發明的實施例，(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型可以具有包含如下列表1所述於8.99°、11.15°、13.36°、14.09°、14.30°、17.29°、17.59°、18.15°、19.81°、21.37°、22.06°、22.93°、24.25°、25.41°、26.36°、27.59°及29.50°(2θ)的繞射峰的XPRD圖樣。

[表1]

(-)-琥珀酸西苯唑啉
2-θ(°)	強度%
8.99	3.5
11.15	100
13.36	3.3
14.09	24.9
14.30	2.9
17.29	8.2
17.59	5.2
18.15	5.9
19.81	3.1
21.37	7.2
22.06	16.7
22.93	15.8
24.25	20.1
25.41	3.0
26.36	7.0
27.59	2.9
29.50	2.7

根據本發明的實施例，(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型可以具有包含5.31°、10.05°、8.99°、11.15°、13.36°、14.09°、14.30°、17.29°、17.59°、18.15°、19.81°、21.37°、22.06°、22.93°、24.25°、25.41°、25.94°、26.36°、27.59°及29.50°(2θ)的繞射峰的XPRD圖樣。

在本發明的實施例中，(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型具有[α]_D -124.47的旋光度(optical rotation)，是為純的光學異構物，且可以具有峰值在1674.96 cm^-1 (酸C=O 伸縮振動(stretching vibration))及2954.43 cm^-1 (sp3伸縮振動)的紅外光譜(IR spectrum)。

根據本發明的實施例，(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型可具有第1圖的XRPD圖譜。

根據本發明的實施例，XRPD圖譜可以藉由使用Cu-K_α 或Cu-K_β 輻射測量，更具體地是Cu-K_α 輻射，再更具體地是Cu-K_α1 、Cu-K_α2 、Cu-K_β 或Cu-K_α1 以及Cu-K_α2 輻射。例如，XRPD圖樣可以藉由使用Cu-K_α 輻射測量。

根據本發明的實施例，(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型之示差掃描熱分析(DSC)的圖譜在10°C/分鐘的加熱速率下在接近187~193℃可以具有吸熱峰(endothermic peak)，具體地是190.00℃±2℃、190.00℃±1℃，例如， DSC熔融吸熱轉變峰於大約190.59°C開始，且在大約190.78°C達到其最大值。一般而言，熔點及吸熱轉變溫度測量提供在±2℃的公差內，或通常為±1℃的值。

根據本發明的實施例，(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型之示差掃描熱分析(DSC)的圖譜可以與第2圖相同。

根據本發明的實施例，(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型藉由FT-IR之鑑定可以具有1674 ±5 cm^-1 及2954±5 cm^-1 ，例如，1674cm^-1 及2953cm^-1 。

根據本發明的實施例，(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型之FT-IR圖譜可以與第3圖相同。

根據本發明的實施例，(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型之粒度分布可以具有來自D₁₀ ：大於10.0μm，D₅₀ ：大於150μm以及D₉₀ ：小於300.0μm，例如，D₁₀ ：15.2μm，D₅₀ ：104.0μm以及D₉₀ ：265.0μm。經確認(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型具有非常細的粒徑。晶型可直接進行配製而不需進一步例如研磨的加工。

根據本發明的實施例，(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型之水溶解度可以是41.0 ± 1mg/ml(於25 ±3 °C)。溶解度可隨著pH變化。其在0.1N HCl中可以是65.0± 1mg/ml(於25 ±3 °C)以及在pH 6.8的磷酸鹽中是45.0± 1mg/ml(於25 ±3 °C)。

另外，本發明之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型可以根據如固體C-NMR、晶格平面間距的特定繞射峰、在顯微鏡影像下的固體晶型形狀或在顯微鏡影像下的固體晶型之粒徑尺寸、或粒度分布(D-值)的其他方面的物理性質界定。

本發明之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型可以具有低吸濕性，在加速條件及長期儲存條件下非常穩定，且長期在量上可以穩定地維持不變。因此，本發明之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型可以被取得作為具有高純度的原料，且即使長時間儲存亦可以維持其高純度及晶型。

另外，本發明之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型可以高純度及產率地取得而不需如管柱層析之複雜的純化方法，且因此可以輕易地應用在大量生產及商業目的。

此外，本發明之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型可以非常穩定，且因此可以具有優異的藥理學作用，使其有效地作為用於避免或治療選自由心臟病、心律不整型心臟病及心臟衰竭(heart failure)所組成之群組的疾病的活性成分。

(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型可以根據所述技術領域具有通常知識者所認知的傳統製劑方法配製成選自由粉劑、顆粒、錠劑、膠囊、懸浮劑、乳劑、糖漿、噴霧劑(aerosol)、乳膏(ointment)、乳霜(cream)、栓劑(suppository)、滴眼劑(eye drop)及注射劑所組成之群組的形式。

本發明的第四實施例提供用於製備通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉之晶型的方法。

根據本發明的實施例，用於製備(-)-琥珀酸西苯唑啉之晶型的方法包含以下步驟： a)混合包含琥珀酸的溶液2及包含通式(VA)的(-)-西苯唑啉游離鹼的溶液1，以製備混合物；以及

b)冷卻混合物以製備通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉之晶型。

根據本發明的實施例，混合物可以藉由在步驟a)中對溶液1加入溶液2而製備。

根據本發明的實施例，溶液1可以藉由在直鏈或支鏈C1~C5醇類中溶解(-)-西苯唑啉游離鹼而製備。

根據本發明的實施例，溶液2可以藉由在直鏈或支鏈C1~C5醇類中溶解琥珀酸而製備。

根據本發明的實施例，直鏈或支鏈C1~C5醇類可以是甲醇、乙醇、直鏈或支鏈丙醇、直鏈或支鏈丁醇、直鏈或支鏈戊醇或其混合物，具體地是甲醇、乙醇、直鏈或支鏈丙醇或其混合物，更具體地是甲醇、直鏈或支鏈丙醇或其混合物。

根據本發明的實施例，溶液1可以藉由使用異丙醇做為溶劑而製備，而溶液2可以使用甲醇做為溶劑而製備。在此情況下，異丙醇及甲醇之間的體積比可以是1~5：1，更具體地是1~3：1，再更具體地是2：1。

根據本發明的實施例，在步驟a)中的混合可以在20~60℃，具體地是20~50℃，更具體地是20~35℃的溫度下進行。

根據本發明的實施例，在步驟b)中的冷卻可以在0~10℃的溫度下進行。

根據本發明的實施例，可以在步驟b)的冷卻之後額外進行過濾及乾燥的步驟，以得到(-)-琥珀酸西苯唑啉的固體晶型。

根據本發明的實施例，步驟a)的混合可以進行5分鐘或更多，且攪拌的時間可取決於反應的規模而有所不同，但其可以攪拌10分鐘、20分鐘、30分鐘以及1小時。

根據本發明的實施例，步驟b)的冷卻可以進行1小時或更多，且攪拌的時間可取決於反應的規模而有所不同，但其可以攪拌2小時、3小時、4小時及5小時。

本發明的第五實施例提供用於製備通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型的方法。

根據本發明的實施例，用於製備(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型的方法包含下列步驟： a’)在直鏈或支鏈C1~C5醇類存在下，將(-)-西苯唑啉游離鹼與琥珀酸反應，以製備生成混合物；以及 b’)冷卻該生成混合物，以得到固體之(-)-琥珀酸西苯唑啉。

根據本發明的實施例，直鏈或支鏈C1~C5醇類可以是甲醇、乙醇、直鏈或支鏈丙醇、直鏈或支鏈丁醇；直鏈或支鏈戊醇或其混合物，更具體地是甲醇、乙醇、直鏈或支鏈丙醇或其混合物，再更具體地是甲醇、直鏈或支鏈丙醇或其混合物。

根據本發明的實施例，直鏈或支鏈C1~C5醇類可以是異丙醇及甲醇。異丙醇及甲醇之間的體積比可以是1~5：1，更具體地是1~3：1，再更具體地是2：1。

根據本發明的實施例，在步驟a’)中的混合可以在20~60℃，更具體地是20~50℃，再更具體地在室溫20~35℃之溫度下進行。

根據本發明的實施例，在步驟b’)中的冷卻可以在0~10℃的溫度下進行，且冷卻形成固體形式的琥珀酸西苯唑啉晶型。

根據本發明的實施例，可以在步驟b’)的冷卻之後額外的進行過濾及乾燥的步驟，以得到固體琥珀酸西苯唑啉晶型。

根據本發明的實施例，步驟a’)中的混合可以進行5分鐘或更多，且攪拌的時間可取決於反應的規模而有所不同，但其可以攪拌10分鐘、20分鐘、30分鐘以及1小時。

根據本發明的實施例，步驟b’)的冷卻可以進行1小時或更多，且攪拌的時間可取決於反應的規模而有所不同，但其可以攪拌2小時、3小時、4小時及5小時。

包含(-)-琥珀酸西苯唑啉之晶型的醫藥組合物

本發明的第六實施例提供包含有效劑量之作為活性成分的通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉之晶型以及藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。

組合物可以根據所述技術領域具有通常知識者所認知的傳統製劑方法配製成選自由粉劑、顆粒、錠劑、膠囊、懸浮劑、乳劑、糖漿、噴霧劑(aerosol)、乳膏(ointment)、乳霜(cream)、栓劑(suppository)、滴眼劑(eye drop)及注射劑所組成之群組的形式。

組合物可以有效地用於避免或治療至少一種選自由心臟病、心律不整型心臟病及心臟衰竭所組成之群組的疾病。

根據本發明之實施例的醫藥組合物可以根據所屬技術領域具有通常知識者可以輕易執行的方法藉由使用藥學上可接受的載劑配製，並以單位劑量形式製備或以多劑量容器提供。

包含在根據本發明之實施例的醫藥組合物中的添加物的含量沒有具體地限制，且可以在一般應用於配製的範圍內適應性地調整。

根據本發明之實施例的醫藥組合物可以經由各種路徑以有效劑量對患者投藥，例如口服路徑或非口服路徑。較佳地，本發明的組合物係以如膠囊、錠劑、分散劑及懸浮劑的口服投藥形式製備。

根據本發明之實施例的醫藥組合物的較佳劑量及持續時間可以根據患者的體重、年齡、性別、健康狀態、飲食、投藥時間、投藥方法、投藥期間或間隔、排出率、固有特異性、配方的特性及疾病的嚴重度而改變，並由所屬技術領域具有通常知識者適當地選擇。

本發明之方法的細節在下列實施例中提供，其僅以說明的方式提供，因此不應視為限制本發明的範圍。

實驗流程

>儀器分析及測量條件>

1.掌性純度(HPLC)分析

經製備之化合物的掌性純度(e.e.)藉由高效液相層析儀(HPLC)以下列條件測量。

[表2]

HPLC 條件
管柱	Chiralpak IC, 250 X 4.6mm, 5µm,管柱溫度：35°C。
移動相	比例為80：10：10：0.1 (v/v/v/v)之正己烷、異丙醇、乙醇及二乙胺的混合物
流速	0.8 mL / 分鐘
偵測	220 nm。
儀器細節	系統製造：Shimadzu. LC-2030C, i-services

2.¹ H NMR及¹³ C NMR分析

(-)-琥珀酸西苯唑啉的核磁共振圖譜藉由使用Bruker advance-III FT-NMR取得。¹ H NMR在400 MHz (在DMSO-D₆ )下測量且¹³ C NMR在400 MHz (在CD₃ OD)下測量。

3. IR分析

(-)-琥珀酸西苯唑啉的IR分析在PerkinElmer spectrum FT-IR光譜儀上執行。IR光譜藉由使用KBr disc紀錄。

4. 質譜分析

(-)-琥珀酸西苯唑啉的質譜分析在具有電性噴灑游離(Electro Spray Ionization，ESI)的Agilent LCQ Fleet 溫度-離子阱質譜儀上執行。

5. UV可見光譜分析

(-)-琥珀酸西苯唑啉的UV可見光譜分析藉由使用Perkin-Elmer (model Lambda 25)的UV可見光譜儀執行。藉由以甲醇做為溶劑溶解(-)-琥珀酸西苯唑啉製備10 μg/ml的溶液，並從200 nm至400 nm掃描。

6. 比旋光度(Specific Optical Rotation)分析

濃度為1.401g/100ml (在甲醇中)之(-)-琥珀酸西苯唑啉溶液的比旋光度分析在室溫下於Agilent Autopol V, Serial #81225執行。

實例

實例01：

(±)-西苯唑啉游離鹼的製備：

(±)-琥珀酸西苯唑啉(50 g)的懸浮液在水(200 ml)中攪拌並以10%氫氧化鈉溶液於25~30℃下於30分鐘鹼化至pH 10.5~10.8，以及以乙酸乙酯(400 ml)萃取。所取得的有機層透過無水硫酸鈉(anhydrous sodium sulphate)乾燥，接著在低於45℃下以減壓(400~ 20 mmHg)濃縮，以取得白色固體的(±)-西苯唑啉游離鹼(30 g)。

[ 藉由掌性 HPLC 測量掌性純度 ： (-)- 西苯唑啉 48.76% 及 (+)- 西苯唑啉 51.24% 的混合物 ]

實例02：

(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽的製備：

將(±)-西苯唑啉游離鹼(15 g，實例1)溶解於乙腈(250 ml)中，在25~30℃攪拌15分鐘，然後於25~30℃，在20分鐘期間加入在水(30 ml)中的D-(-)-酒石酸(1.0 m. eq.)溶液。將生成混合物攪拌30分鐘，接著在20分鐘期間加入甲基第三丁基醚(MTBE, 250 ml)，然後在室溫下攪拌2.5小時。反應的混合物加熱至50~55℃並攪拌1小時，然後使其在25~30℃下冷卻並攪拌1小時。過濾所得到的固體並以乙腈(23 ml)清洗，以得到以掌性HPLC測量具有掌性純度為99.0%的(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽(6.4 g，產率：41(w/w)%)。¹ H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7.38(m, 6H); 7.29(m, 3H); 7.20(m, 1H); 4.40(s, 2H); 3.71(m, 2H); 3.52(m, 2H); 2.83(t, 1H); 2.34(t, 1H); 1.90(t, 1H) ppm.¹³ C-NMR (100 MHz, CD3OD): 177.01, 170.68, 144.71, 139.88, 130.73, 129.82, 129.72, 128.90, 128.77, 128.19, 74.21, 45.52, 42.54, 23.02, 20.11. IR (cm⁻¹ ): 1731.23, 3531.63

實例03：

(-)-西苯唑啉游離鹼的製備：

將(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽(5.0 g，實例2)加入水(25 ml)中，且在25~30℃以飽和碳酸氫鈉溶液(50 ml)鹼化並以二氯甲烷(200 ml)萃取。經萃取的二氯甲烷層透過無水硫酸鈉乾燥，接著以低於40℃減壓(500~ 20 mmHg)蒸餾，以取得具有[α]_D -153.82及以掌性HPLC測量為99.09%掌性純度之半固體的(-)-西苯唑啉游離鹼(3.0 g)。

實例04：

(-)-琥珀酸西苯唑啉的製備：

將(-)-西苯唑啉鹼(2.5 g，實例3)溶解於異丙醇(25 ml)中並在50~55℃攪拌，接著在10分鐘期間加入在甲醇(12.5 ml)中的琥珀酸(1.0 m. eq.)溶液，然後在25~30℃攪拌30分鐘，使其在0~5℃冷卻1.5小時。過濾生成的白色固體，並以異丙醇(3.75 ml)清洗，然後在真空下於40~45℃乾燥以得到以掌性HPLC測量具有掌性純度為99.9%的純(-)-琥珀酸西苯唑啉(3.2 g)(第4圖)。¹ H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7.38(m, 6H); 7.29(m, 3H); 7.21(m, 1H); 3.71(m, 2H); 3.53(m, 2H); 2.82(m, 1H); 2.50(s, 4H); 2.36(t, 1H); 1.91(m, 1H) ppm.¹³ C-NMR (100 MHz, CD3OD): 179.20, 170.55, 141.73, 139.83, 130.70, 129.78, 129.69, 128.84, 128.76, 128.16, 45.41, 42.41, 32.96, 23.00, 21.01 ppm. IR光譜：1674.96 cm^-1 (酸 C=O伸縮振動), 2954.43 cm^-1 (Sp3伸縮振動)(第3圖)。 M.w：380.44 (-)-西苯唑啉的m/z：263.35(理論值)，263(實際值) UV吸收：於202.5 nm 1.155的吸收比旋光度：[α]D -124.47；Rotation –VE

實例05：

(±) 西苯唑啉-L-酒石酸鹽的製備：

將(±)-西苯唑啉游離鹼(15.0 g，實例1)溶解於乙腈(255ml)中，在25~30℃攪拌15分鐘，然後在25~30℃於15分鐘期間加入在水(35 ml)中的L-(+)-酒石酸(1.0 m. eq.)溶液並攪拌30分鐘，進一步於20分鐘期間加入甲基第三丁基醚(260 ml)並在相同溫度下攪拌混合物2小時。所得到的混合物加熱至50~55℃1.5小時，然後使其在25~30℃下冷卻並於相同溫度下攪拌1小時。過濾生成的固體並以乙腈(30 ml)清洗，以得到具有以掌性HPLC測得99%純度的(+)-西苯唑啉-L-酒石酸(6.0 g)，然後在減壓下蒸餾濾液以得到(±) 西苯唑啉-L-酒石酸鹽的油性殘餘物。

[ 混合物中內含 ~70%-( -) 西苯唑啉 -L- 酒石酸鹽及 ~30%(+) 西苯唑啉 -L- 酒石酸鹽 ]

實例06：

(±)-西苯唑啉游離鹼的製備：

將(±)-西苯唑啉-L-酒石酸鹽(45 g，實例5)加入水(225 ml)中，於30分鐘期間以飽和水性碳酸氫鈉溶液(450 ml)鹼化，然後以二氯甲烷(600 ml)萃取。經萃取的二氯甲烷層透過無水硫酸鈉乾燥，接著以低於40℃減壓(500~ 20 mmHg)濃縮，以取得半固體的(±)-西苯唑啉游離鹼(28.0 g)。

實例07：

(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽的製備：

將(±)-西苯唑啉游離鹼(18.0 g，實例6)溶解於乙腈(300 ml)中，在25~30℃攪拌15分鐘，然後在25~30℃於15分鐘期間加入1莫耳當量水性D-(-)-酒石酸(36 ml)。攪拌生成溶液30分鐘，接著於20分鐘期間加入甲基第三丁基醚(300 ml)，在室溫下攪拌2.5小時。所得到的混合物加熱至50~55℃並攪拌1小時，然後使其在25~30℃冷卻。過濾生成的固體並以乙腈(27 ml)清洗，以得到以掌性HPLC測量具有掌性純度為90~99%的(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽(11.2 g)。

實例08：

(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽的純化：

於50~55℃下，粗(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽(10.0 g，實例7)在乙腈(55 ml)與水(6.5 ml)之混合物的懸浮液中，接著加入甲基第三丁基醚(55 ml)並攪拌30分鐘。使生成懸浮液在25~30℃冷卻。將所得到的固體過濾，以乙腈：甲基第三丁基醚的混合物(1：1，12.2 ml)、水(0.8 ml)清洗，並在45~50℃乾燥，以得到具有以掌性HPLC測量掌性純度≥99%之純(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽(9.3 g)。

實例09：

(-)-西苯唑啉游離鹼的製備：

將(-)-西苯唑啉-D-酒石酸鹽(10 g，實例7或8)加入水(50 ml)中，並以飽和碳酸氫鈉溶液(100 ml)鹼化及以二氯甲烷(400 ml)萃取。經萃取的層以無水硫酸鈉乾燥並接著蒸餾，以得到具有以掌性HPLC測量為≥99%掌性純度之半固體的(-)-西苯唑啉游離鹼(6.2 g)。

實例10：

(-)-琥珀酸西苯唑啉的製備：

在50℃攪拌(-)-西苯唑啉游離鹼(5.0 g，實例9)在異丙醇(50 ml)中的溶液，接著於10分鐘期間加入在甲醇(28 ml)中的琥珀酸(1.0 m. eq)溶液，然後在25~30℃下攪拌30分鐘，使其在0~5℃下冷卻1小時。將生成的白色固體過濾並在40~45℃真空下乾燥以得到以掌性HPLC測量具有掌性純度為≥99%的純(-)-琥珀酸西苯唑啉(6.3 g)。

>實驗例>

實驗例1：X-射線粉末繞射(XRPD)分析

在下列條件中測量實例4之(-)-琥珀酸西苯唑啉的X-射線粉末繞射(XRPD)圖樣，且結果呈現於第1圖。

[表3]

XRPD 條件
起始	2.000
結束	49.998
步距(Step Size)	0.018
每步時間(sec/step)	92.40
溫度	25 ℃ (室溫)
測角半徑(Goniometer Radius)	141.0
2-θ(°)	2.000
θ (°)	1.000
Φ	0.00
陽極	Cu
ka1	1.54060
ka2	1.54439
ka2 比值	0.50000
kß	1.54060
產生器kV(Generator kV)	30.0
產生器mA(Generator mA)	10.0
偵測器名稱	LynxEye
PSD 開口	5.015
樣品旋轉速度	15.000
發散狹縫(Divergence Slit)	n.a
防散射狹縫(Anliscatter Slit)	n.a.
SUt 模式	n.a.
X-偏差(Offset)	0.000
位移(Displacement)	0.000
Y-比例因子(Scale Factor)	1
Y-偏差(Offset)	0
濕度	n.a.
曲率	1.000

如第1圖所示，實例4的(-)-琥珀酸西苯唑啉具有在特定2θ值具有峰值的XRPD圖樣，因此是晶型。

實驗例2：示差掃描熱分析(DSC)

以下列條件對實例4的晶型進行示差掃描熱分析，且結果呈現於第2圖。 - 製造商：Metter Toredo - 模組名稱：DSC 1 STARE system - 加熱速率：25.0℃ ~ 250.0℃ (10.00 K/min), 250.0 ℃ (10 min), 250.0℃ ~ 40℃ (-10.00 K/min) - 溫度範圍：25℃ ~ 250℃ / 250℃ ~ 40℃ - N₂ 速度：100 ml/min。

如第2圖所示，在示差掃描熱分析中根據本發明之實施例的晶型在190.00°C ± 2°C具有吸熱峰(endothermic peak)。

實驗例3：長期儲存穩定性測試

在長期儲存條件下測試實例4之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型的長期儲存穩定性測試。且相關的物質藉由HPLC以下列條件測量。

[表4]

HPLC(% w/w) 相關物質：
儀器配置： a) 具有梯度沖洗能力、光譜UV偵測器及自動進樣器的高效液相層析儀系統(Waters Alliance 2695 separations module、Waters 2487雙λ吸收偵測器或同等物)。 b) 資料處理系統 (Waters Empower 工作站或其同等物)。
管柱	Imtakt Unison UK-Phenyl, 250 x 4.6 mm, 3.0 µm
流速	1.0 mL / min
UV 偵測器	230 nm
緩衝液	在1000 mL水中10 mL之正磷酸二氫鉀(Potassium dihydrogen orthophosphate，KH₂ PO₄ )，ph 4.5。
移動相 -A	緩衝液
溶液 -A	轉移大約1 mL正磷酸(Orthophosphoric acid，~85%)至1000 mL 乙腈並混合均勻。
移動相 -B	準備比例70：30(v/v)之溶液A及水的除氣混合物
稀釋劑	準備比例50：50 (v/v)之乙腈及水的除氣混合物

>包裝細節> - 第一包裝：藉由實例4取得之(-)-琥珀酸西苯唑啉應包裝在透明LDPE袋中、扭緊並以密封條捆紮(tie)。 - 第二包裝：上述袋應保存在黑色LDFE袋中、扭緊並以密封條捆紮。 - 第三包裝：上述袋應以熱封保存在三層疊鋁袋中。將此袋保存在HDPE圓筒(drum)中並以蓋子閉合。

具體地，實例4的晶型包裝三層並在25±2 °C的溫度及60±5%的相對溼度下測試。結果提供與表5中。

[表5]

參數	規格	起始	1-個月	2-個月	3-個月	6-個月
描述	白色至米白色結晶粉末	白色結晶粉末	白色結晶粉末	白色結晶粉末	白色結晶粉末	白色結晶粉末
以IR鑑定	在1674 ±5cm^-1 及2954 ±5cm^-1 觀察到紅外線吸收峰值	符合	符合	符合	符合	符合
在105℃下乾燥3小時的損失(% w/w)	不大於0.50	0.11	0.04	0.07	0.14	0.18
電位法(potentiometry)分析 (% w/w,，在乾燥基上)	不小於 98.0且不大於102.0	100.1	99.9	100.1	100.2	100.2
以HPLC測對掌純度 (% 面積標準化) S-異構物量	不小於 99.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
以HPLC測對掌純度 (% 面積標準化) R-異構物量	不大於 1.0	未測得	未測得	未測得	未測得	未測得
HPLC(% w/w)相關物質	腈中間體(Carbonitrile intermediate)	不大於 0.20	未測得	未測得	未測得	未測得	未測得
環丙烷胺基甲酸酯 (Cyclopropanecarboxamate)	不大於0.10	未測得	未測得	未測得	未測得	未測得
單一最大未知雜質	不大於 0.10	0.01	0.01	0.01	未測得	未測得
總雜質	不大於 0.50	0.01	0.01	0.01	未測得	未測得

如表5所示，在長期儲存條件下白色結晶粉末形式均勻地維持六個月。

關於在105℃下乾燥3小時的損失，在起始階段的損失率(%w/w)為0.11%，其小於0.5%。在長期儲存條件下1~6個月之後，在105℃下乾燥3小時的損失與起始階段所觀察到的相似。

在長期儲存條件下實例4的(S)-形式((-)-西苯唑啉)並沒有改變成(R)-形式((+)-西苯唑啉)，且穩定地維持，證實明顯優異的穩定性。

此外，從電位法分析結果確認了在起始階段及即使是儲存了1~6個月之後測量值在等於或大於98%及102%之間，證實維持了起始的水準。

在長期儲存條件下幾乎未偵測到雜質，證實根據實例4的(-)-琥珀酸西苯唑啉之晶型即使在長期儲存條件下也維持了未改變的高純度，且因此具有優異的穩定性。

實驗例4：加速穩定性測試

實例4的(-)-琥珀酸西苯唑啉之晶型的加速穩定性經由在加速測試條件下測試。且相關的物質藉由HPLC以下列條件測量。

[表6]

HPLC(% w/w) 相關物質：
儀器配置： c) 具有梯度沖洗能力、光譜UV偵測器及自動進樣器的高效液相層析儀系統(Waters Alliance 2695 separations module、Waters 2487雙λ吸收偵測器或同等物)。 d) 資料處理系統 (Waters Empower 工作站或其同等物)。
管柱	Imtakt Unison UK-Phenyl, 250 x 4.6 mm, 3.0 µm
流速	1.0 mL / min
UV 偵測器	230 nm
緩衝液	在1000 mL水中10 mL(KH₂ PO₄ )，ph 4.5。
移動相 -A	緩衝液
溶液 -A	轉移大約1 mL正磷酸(Orthophosphoric acid，~85%)至1000 mL 乙腈並混合均勻。
移動相 -B	準備比例70：30(v/v)之溶液A及水的除氣混合物
稀釋劑	準備比例50：50 (v/v)之乙腈及水的除氣混合物

具體地，實例4的晶型包裝三層並在40±2 °C的溫度及75±5%的相對溼度下測試。結果提供與表7中。

[表7]

參數	規格	起始	1-個月	2-個月	3-個月	6-個月
描述	白色至米白色結晶粉末	白色結晶粉末	白色結晶粉末	白色結晶粉末	白色結晶粉末	白色結晶粉末
以IR鑑定	在1674 ±5cm^-1 及2954 ±5cm^-1 觀察到紅外線吸收峰值	符合	符合	符合	符合	符合
在105℃下乾燥3小時的損失(% w/w)	不大於0.50	0.11	0.15	0.12	0.09	0.10
電位法(potentiometry)分析 (% w/w,，在乾燥基上)	不小於 98.0且不大於102.0	100.1	100.1	100.3	100.1	99.6
以HPLC測對掌純度 (% 面積標準化) S-異構物量	不小於 99.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
以HPLC測對掌純度 (% 面積標準化) R-異構物量	不大於 1.0	未測得	未測得	未測得	未測得	未測得
HPLC(% w/w)相關物質	腈中間體(Carbonitrile intermediate)	不大於 0.20	未測得	未測得	未測得	未測得	未測得
環丙烷胺基甲酸酯 (Cyclopropanecarboxamate)	不大於0.10	未測得	未測得	未測得	未測得	未測得
單一最大未知雜質	不大於 0.10	0.01	0.01	未測得	未測得	未測得
總雜質	不大於 0.50	0.01	0.01	未測得	未測得	未測得

如表7所示，在加速條件下白色結晶粉末形式均勻地維持六個月。

關於在105℃下乾燥3小時的損失，在起始階段的損失率為0.11%，其小於0.5%。在加速條件下1~6個月之後，在105℃下乾燥3小時後的損失與起始階段所觀察到的相似。

從電位法分析結果確認了在起始階段及即使是儲存了1~6個月之後測量值在等於或大於98%及102%之間，證實維持了起始的水準。

在加速條件下幾乎未偵測到雜質，證實根據實例4的(-)-琥珀酸西苯唑啉之晶型即使在加速條件下也維持了未改變的高純度，且因此具有優異的穩定性。

實驗例5：粒徑尺寸分析

藉由使用Malvern(模式MASSTERSIZER 3000)的粒徑尺寸分析儀測試實例4之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型的粒徑尺寸分析。粉末樣品以2 bar的分散壓力分散。結果提供於表8中。

[表8]

d₉₀ (μm)	d₅₀ (μm)	d₁₀ (μm)	分類
265	104	15.2	非常細緻

所附的表9(ref. 2019 USP 42 NF 37 Volume 4物理測試>811>粉末細緻度)指出與對應數值相關的粒徑尺寸分布。

[表9]

描述性用語	X₅₀ (μm)	藉由體積基準累積分布， Q3(x)
粗糙	>355	Q3(355) > 0.50
中等細緻	180 ~ 355	Q3(180) > 0.50及Q3(355) > 0.50
細緻	125 ~ 180	Q3(125) > 0.50及Q3(180) > 0.50
非常細緻	≤125	Q3(125) > 0.50

如由粒徑尺寸分析結果所確認的，測得104(μm)的d₅₀ (μm)證實粒徑尺寸為非常細緻。

實驗例6：吸濕性

吸濕性是藉由質量改變描述固體攝取水氣的行為。實例4之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型的吸濕性在80 ± 2% RH於25 ± 1°C的條件下測試24小時。結果呈現於表10中。

表10

容器重量 (g)	容器與樣品的重量 (g)	容器與樣品在腔室中儲存 24 小時的重量 (g)	質量改變 (%)
19.1582	24.1611	24.1621	0.01

吸濕性研究的結果應基於表11中的標準解釋(ref. EUROPEAN PHARMACOPOEIA 9.0 volume 1 5.11. characters section in monographs)。

[表11]

描述性用語	水的摻入 %
易潮解的	明顯吸收水分以形成液體
非常具有吸濕性	增加的質量 ≥15%
具有吸濕性	增加的質量> 15%且≥2%
略有吸濕性	增加的質量> 2%且≥0.2%

如吸濕性結果所確認的，測得的質量改變為0.01%，評價為「不具吸濕性」。

實驗例7：溶解度

使用Agilent (model AGILENT 1260SERIES)的HPLC測試實例4之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型在三種不同pH介質的溶解度。將實例4的晶型加入各介質中直到沉澱。此後，將混合物攪拌1小時並使其放置1小時。取樣定態溶液(stationary solution)之1 ml懸浮液並以甲醇稀釋10倍。藉由HPLC分析經稀釋的溶劑，並使用(-)-琥珀酸西苯唑啉峰值的寬度測量溶解度。HPLC條件示於表12中。結果總結於表13。

[表12]

HPLC 條件
管柱	Inertsil ODS-3V, 4.6 x 150mm, 5um
移動相	緩衝液：乙腈= 650：350 緩衝液：秤取並轉移大約2.16 g 之1-辛烷磺酸鈉(Sodium 1-octanesulfonate)及大約1.36 g 之磷酸二氫鉀(potassium phosphate monobasic)至1000 mL Milli-Q水中。以稀釋的氫氧化鉀水溶液調整至pH 5.7±0.02。
流速	1.5mL/min
偵測器	UV, 222nm

[表13]

介質 / 緩衝液	於 37 °C下平均 (mg/mL)
純化水*	41.400
0.1N HCl (pH 1.0~1.2)	65.158
磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)	44.934

*經純化的水是藉由用於微孔之超純水的水純化系統製成(Model: Milli-Q Integral)

所附的表14(ref. 2015 USP 38 NF 33 general notices and requirements 5.30. Description and Solubility)指出與對應數值相關之溶解度。

[表14]

描述性用語	每分溶質 (1g) 所需要的溶劑分 (ml)
非常可溶	小於1
易溶	從1至10
可溶	從1至30
難溶	從30至100
微溶	從100至1,000
極微溶	從1,000至10,000
幾乎不溶	10,000 及以上

如可溶性結果所確認的，所測得的平均溶解度大於40 mg/mL (等於1g/25mL)，評估為高度可溶性。

無。

第1圖繪示根據實例4之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型的X-射線粉末繞射圖樣。第2圖繪示根據實例4之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型的示差掃描熱分析(DSC) 圖譜。第3圖繪示根據實例4之(-)-琥珀酸西苯唑啉的FT-IR圖譜。第4圖繪示根據實例4之(-)-琥珀酸西苯唑啉的高效液相層析圖(HPLC)。

Claims

一種通式(IVA)的(-)-西苯唑啉之掌性酸鹽，
其中，掌性酸為選自由L-(+)-酒石酸、D-(−)-酒石酸、(R)-(−)-杏仁酸、(S)-(+)-杏仁酸、二苯甲醯-L-酒石酸、(+)-2,3-二苯甲醯-D-酒石酸、(−)-O,O′-二苯甲醯-L-酒石酸單水合物、(+)-O,O-二苯甲醯-D-酒石酸單水合物、(−)-O,O′-二苯甲醯-L-酒石酸單(二甲醯胺)、二-p-甲醯基-D-酒石酸單水合物、二-p-甲醯基-L-酒石酸單水合物、(−)-O,O′-二-p-甲醯基-L-酒石酸、(+)-O,O′-二-p-甲醯基-D-酒石酸、D-麩胺酸、L-麩胺酸、L-(−)-蘋果酸、D-(+)-蘋果酸、(−)-薄荷氧基乙酸、(+)-薄荷氧基乙酸、(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸、(S)-(−)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸、(R)-(−)-5-側氧基-2-四氫呋喃羧酸、(S)-(+)-5-側氧基-2-四氫呋喃羧酸、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)苯肽胺酸、(S)-(−)-N-(1-苯乙基)苯肽胺酸、(R)-(−)-2-苯基丙酸、(S)-(+)-2-苯基丙酸、L-焦麩胺酸、D-焦麩胺酸、D-(−)-奎尼酸、L-(+)-奎尼酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、(R)-1,4-苯並二氧六環-2-羧酸、(S)-1,4-苯並二氧六環-2-羧酸、N,N-雙[(S)-(−)-1-苯乙基]苯肽胺酸、N,N-雙[(R)-(−)-1-苯乙基]苯肽胺酸、(1S)-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸水合物、(1R)-(-)-3-溴樟腦-10-磺酸水合物、((1S)-(−)-莰內酯酸、(1R)-(+)- 莰內酯酸、(1R,3S)-(+)-莰二酸、(1S,3R)-(−)-莰二酸、(1R)-(−)-10-樟腦磺酸及(1S)-(+)-10-樟腦磺酸所組成之群組的其一。
一種醫藥組合物，其包含如第1項所述之(-)-西苯唑啉之掌性酸鹽及藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
一種製備鏡像異構純的通式(IA)之(-)-琥珀酸西苯唑啉的方法，
其包含步驟： a)以鹼處理通式(II)的外消旋琥珀酸西苯唑啉，以生產通式(III)的外消旋西苯唑啉游離鹼；
b)在溶劑存在下以掌性酸處理通式(III)的外消旋西苯唑啉游離鹼，以生產通式(IIIA)的外消旋西苯唑啉掌性酸鹽；
c)分離通式(IVA)的(-)-西苯唑啉掌性酸鹽；
c)以鹼中和通式(IVA)的(-)-西苯唑啉掌性酸鹽，以生產通式(VA)的(-)-西苯唑啉游離鹼；以及
d)在溶劑存在下以琥珀酸處理通式(VA)的(-)-西苯唑啉游離鹼，以生產通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉。
如申請專利範圍第3項所述之方法，其中掌性酸為選自由L-(+)-酒石酸、D-(−)-酒石酸、(R)-(−)-杏仁酸、(S)-(+)-杏仁酸、二苯甲醯-L-酒石酸、(+)-2,3-二苯甲醯-D-酒石酸、(−)-O,O′-二苯甲醯-L-酒石酸單水合物、(+)-O,O-二苯甲醯-D-酒石酸單水合物、(−)-O,O′-二苯甲醯-L-酒石酸單(二甲醯胺)、二-p-甲醯基-D-酒石酸單水合物、二-p-甲醯基-L-酒石酸單水合物、(−)-O,O′-二-p-甲醯基-L-酒石酸、(+)-O,O′-二-p-甲醯基-D-酒石酸、D-麩胺酸、L-麩胺酸、L-(−)-蘋果酸、D-(+)-蘋果酸、(−)-薄荷氧基乙酸、(+)-薄荷氧基乙酸、(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸、(S)-(−)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸、(R)-(−)-5-側氧基-2-四氫呋喃羧酸、(S)-(+)-5-側氧基-2-四氫呋喃羧酸、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)苯肽胺酸、(S)-(−)-N-(1-苯乙基)苯肽胺酸、(R)-(−)-2-苯基丙酸、(S)-(+)-2-苯基丙酸、L-焦麩胺酸、D-焦麩胺酸、D-(−)-奎尼酸、L-(+)-奎尼酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、(R)-1,4-苯並二氧六環-2-羧酸、(S)-1,4-苯並二氧六環-2-羧酸、N,N-雙[(S)-(−)-1-苯乙基]苯肽胺酸、N,N-雙[(R)-(−)-1-苯乙基]苯肽胺酸、(1S)-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸水合物、(1R)-(-)-3-溴樟腦-10-磺酸水合物、((1S)-(−)-莰內酯酸、(1R)-(+)- 莰內酯酸、(1R,3S)-(+)-莰二酸、(1S,3R)-(−)-莰二酸、(1R)-(−)-10-樟腦磺酸及(1S)-(+)-10-樟腦磺酸所組成之群組的其一。
如申請專利範圍第3項所述之方法，其中鹼係選自無機鹼，像是如氫氧化鈉(sodium hydroxide)、氫氧化鋰(lithium hydroxide)、或氫氧化鉀(potassium hydroxide)及其類似物的鹼金屬氫氧化物，或如碳酸銫(cesium carbonate)、碳酸鈉(sodium carbonate)、碳酸鉀(potassium carbonate)或碳酸鋰(lithium carbonate)及其類似物的鹼金屬碳酸鹽，或如碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)或碳酸氫鉀(potassium bicarbonate)及其類似物的鹼金屬碳酸氫鹽或其混合物。
如申請專利範圍第3項所述之方法，其中溶劑係選自如甲醇、乙醇、正丙醇(n-propanol)、異丙醇(isopropanol)、正丁醇(n-butanol)、叔丁醇(tert-butanol)及其類似物的醇類，或如乙酸乙酯(ethylacetate)、乙酸甲酯(methylacetate)、乙酸丁酯(butyl acetate)、乙酸異丙酯(isopropyl acetate)、甲氧基乙酸乙酯(methoxy ethyl acetate)及其類似物的酯類，或如庚烷(heptane)、己烷(hexane)及其類似物的脂族烴，或如丙酮(acetone)、甲基異丁基酮(methyl isobutyl ketone)、2-戊酮(2-pentanone)、甲基乙基酮(ethylmethylketone)、二乙基酮(diethylketone)及其類似物的酮類，或如苯(benzene)、甲苯(toluene)、二甲苯(xylene)、氯苯(chlorobenzene)及其類似物的芳香族烴，或如氯仿(chloroform)、二氯甲烷(dichloromethane)及其類似物的鹵化烴，或如甲基第三丁基醚(methyl tert-butyl ether)、二乙醚(diethyl ether)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、二氧六環(dioxane)及其類似物的醚類，或如二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、二甲基亞碸(dimethylsulfoxide)、乙腈(acetonitrile)的非質子極性溶劑或水及或其混合物。
一種通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型
。
如申請專利範圍第7項所述之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型，其中該晶型具有包含11.2°、14.1°、17.3°、22.1°、23.0°及24.3° (2θ±0.2°)的繞射峰的X-射線粉末繞射(X-ray powder diffraction, XRPD)圖樣。
如申請專利範圍第8項所述之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型，其中該晶型具有進一步包含一個或多個選自由17.6°、18.2°、21.4°及26.4°(2θ±0.2°)所組成之群組的繞射峰的X-射線粉末繞射圖樣。
如申請專利範圍第7項所述之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型，其中該晶型具有包含8.99°、11.15°、13.36°、14.09°、14.30°、17.29°、17.59°、18.15°、19.81°、21.37°、22.06°、22.93°、24.25°、25.41°、26.36°、27.59°及29.50°(2θ)的繞射峰的X-射線粉末繞射圖樣。
如申請專利範圍第7項所述之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型，其中該晶型在10°C/分鐘的加熱速率下具有在187~193°C的示差掃描熱分析(DSC)吸熱峰(endothermic peak)。
如申請專利範圍第11項所述之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型，其中該晶型在10°C/分鐘的加熱速率下具有在190 ± 1°C的示差掃描熱分析(DSC)吸熱峰。
一種用於製備(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型的方法，其包含步驟： a’)在直鏈或支鏈C1-C5醇類存在下，將通式(VA)的(-)-西苯唑啉游離鹼與琥珀酸反應，以製備一生成混合物(resultant mixture)；以及
b’)冷卻該生成混合物，以得到固體之通式(IA)的(-)-琥珀酸西苯唑啉
。
如申請專利範圍第13項所述之方法，其中直鏈或支鏈C1-C5醇類為選自由甲醇、乙醇、直鏈或支鏈丙醇、直鏈或支鏈丁醇或直鏈或支鏈戊醇所組成之群組的一種或多種。
如申請專利範圍第13項所述之方法，其中在步驟a’)中，反應係在20~60ºC的溫度下進行。
如申請專利範圍第13項所述之方法，其中在步驟b’)中，冷卻係在0~10ºC的溫度下進行。
一種醫藥組合物，其包含作為活性成分的如申請專利範圍第7項至第12項中任一項所述之(-)-琥珀酸西苯唑啉的晶型，以及藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
如申請專利範圍第17項所述之組合物，其為用於口服給藥的膠囊或錠劑的形式。