BRPI0607436B1

BRPI0607436B1 - Base cristalina do composto trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenil-indan1-il)-3,3-dimetil-piperazina, sua composição farmacêutica, seus usos, seu método de preparação, método para fabricação do referido composto, bem como base livre do referido composto

Info

Publication number: BRPI0607436B1
Application number: BRPI0607436-7A
Authority: BR
Inventors: Benny Bang-Andersen; Heidi Lopez de Diego
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2005-02-16
Filing date: 2006-02-14
Publication date: 2020-10-06
Also published as: BRPI0607436B8; UA95901C2; EP1853576A1; RS51944B; US7648991B2; US8450324B2; MY148683A; PL1853576T3; NO20074639L; HRP20110645T1; CY1111857T1; DK1853576T3; US20100105699A1; SI1853576T1; IL184551A; JP5055135B2; AU2006215957B9; CA2597622A1; CN101119983A; ES2368786T3

Abstract

base cristalina, composição farmacêutica, uso da base cristalina, métodos para o tratamento de uma doença, para a preparação de base cristalina, e para a fabricação de composto e, base livre. um sal de tartarato e de malato de trans-1-(6-cloro-3-fenil-indan-1-il)-3 ,3 -dimetil-piperazina, em particular para uso médico, suas formulações farmacêuticas, incluindo para tratamento de esquizofrenia ou outras doenças envolvendo sintomas psicóticos.

Description

A presente invenção refere-se à base cristalina de trans-l-((lR,3S)-6-cloro- 3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina, às formulações de citada base, ao uso de citada base na preparação de um sal de trans-l-((lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan- 1-il)-3,3-dimetil-piperazina, às formulações de tal sal e ao uso médico de citada base ou sal, em particular para o tratamento de esquizofrenia ou de outras doenças envolvendo sintomas psicóticos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

O composto, que é tema da presente invenção (Composto I, trans-1- ((lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina) possui a fórmula geral (I):

O Composto I e seus sais, incluindo um sal de fumarato e um sal de malato, são descritos em PCT/DK04/000546 (W005/016901).

Como descrito em PCT/DK04/000546 os inventores têm verificado que o Composto I exibe uma afinidade alta por receptores de dopamina (DA) Dl, receptores de DA D2 e por adrenoceptores alfa-1. Em adição, foi verificado que o Composto I é um antagonista em receptores de dopaminas Dl e D2, e em receptores de serotonina 5-HT2a. Como adicionalmente descrito em PCT/DK04/000546, o Composto I é um inibidor relativamente fraco de CYP2D6 (i.e. potencial reduzido para interação de droga para droga) e possui um efeito relativamente haixn sobre o intervalo QT em um modelo de coelho (e.g. potencial reduzido para introdução de prolongação de intervalo de QT induzido por droga e surgimento de arritmias 5 cardíacas fatais, torsade de pointes (TdP, em humanos). Adicionalmente, a atividade antagonística de 5-HT2 do Composto I sugere que o Composto I pode ter um risco relativamente baixo de efeitos colaterais extrapiramidais.

As propriedades esboçadas acima, e.g. ensaios de ligação (incluindo receptores de alfa-1, DA Dl ou D2), ensaios de eficácia (incluindo 10 receptores de DA Dl ou D2, ou de serotonina 5-HT2A)5 inibição de CYP2D6 e intervalo-QT podem ser determinadas como descrito em PCT/DK04/000546, cf. em particular a seção de “Exemplo” páginas 19-24 no texto do pedido como depositado para PCT/DK04/000546.

Em adição, os inventores têm verificado que o Composto I não 15 induz distonia quando testado em porcos sensibilizados para haloperidol, indicando que o Composto I não possui Habilidade / resposta EPS (sintomas extrapiramidais) em humanos. PCT/DK04/000546 descreve os seguintes usos médicos de Composto I: uma doença no sistema nervoso central, incluindo psicose, em 20 particular esquizofrenia (e.g., sintomas positivos, negativos, e/ou depressivos) ou outras doenças envolvendo sintomas psicóticos, tais como, e.g., Esquizofrenia, Distúrbio Esquizofrenifonne, Distúrbio Esquizoafetivo, Distúrbio Delirante, Distúrbio Psicótico Breve, Distúrbio Psicótico Compartilhado bem como outros distúrbios ou doenças psicóticas que 25 apresentam sintomas psicóticos, e.g. mania em distúrbio bipolar. Também é descrito o uso de Composto 1 para tratamento de distúrbios de ansiedade, distúrbios afetivos incluindo depressão, distúrbios de sono, enxaqueca, parkinsonismo neuroléptico-induzido, ou abuso de cocaína, abuso de álcool e outros distúrbios de abuso.

Como indicado em PCT/DK04/000546 um grupo de compostos estruturalmente relacionados ao Composto I, i.e. isômeros transde 3-aril-l-(l-piperazinil)-indanos substituídos na posição 2 e/ou 3 do anel piperazina, tem sido descrito em EP 638.073; Bogeso et al. em J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392 e Klaus P. Bogeso em “Drug Hunting, The Medicinal Chemistry of I-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds7’’, 1998, ISBN 87-88085-10-41.Por exemplo, um composto enantiomérico puro correspondendo à fórmula (I) mas diferindo pelo fato de possuir um grupo 7V-metila em vez de um A-hidrogênio na piperazina tem 10 sido descrito em Bogeso et al. em J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392, veja tabela 5, composto (-)-38.

Nenhuma das referências acima à parte de PCT/DK04/000546 descreve a forma enantiomérica específica acima (Composto I) ou seu uso médico. O isômero trans na forma do racemato do Composto I é apenas 15 indiretamente descrito como um intermediário na síntese de composto 38 em Bogeso et al. em J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392 enquanto que o uso médico de Composto I ou de seu racemato correspondente não é descrito. O Composto I como um intermediário é descrito em PCT/DK04/000545 (WO05/016900).

DESCRIÇÃO DETALHADA DOS DESENHOS

Figura 1: Mostra um difractograma de raios-X em pó de uma base livre cristalina de Composto I (obtido usando radiação CuKa]).

Figura 2: Mostra um termograma de DSC de uma base livre cristalina de Composto I.

Outros detalhes para as figuras são revelados nos Exemplos abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Pelos métodos descritos em PCT/DK04/000546 o Composto I foi obtido como um óleo. Agora tem sido visto que a base livre de Composto I pode ser obtida como um produto cristalino que é uma forma favorável de Composto I tanto para o processo de fabricação (e.g. propriedades de manuseio e de processabilidade em geral são melhoradas) e para formulação farmacêutica (e.g. propriedades físicas e químicas uniformes de sólidos são 5 requeridas para propósitos de formulação).

Em adição, tem sido verificado que uma purificação eficiente de Composto I pode ser obtida durante a manufatura do Composto I por cristalização da base, e depois opcionalmente pela formação de um sal da base. Durante a síntese um pouco de diastereoisômero-cis de Composto I (i.e. 10 l-((lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina) pode ser formado como uma impureza no produto final. Os inventores têm verificado que o conteúdo final de cis-isômero pode ser reduzido por precipitação da base livre de Composto I. Em adição, purificação com relação às outras impurezas, e.g. detectadas por HPLC, é significativamente intensificada por 15 cristalização da base livre (cf. Exemplo 9, onde outras impurezas diferentes de cis-isômero são reduzidas de 10% para 1%).

Em contraste com isto os inventores têm verificado que é difícil obter Composto I sólido na forma de um sal adequado para formulação farmacêutica, e.g. tem sido difícil preparar um sal de Composto I possuído 20 uma razão estequiométrica bem definida entre o ácido e o Composto I, até mesmo por recristalização, e/ou que não tenha solventes orgânicos ou água no cristal.

Assim, a invenção refere-se à base cristalina de Composto I (fórmula I abaixo):

Em outras modalidades, a base cristalina de Composto I é caracterizada por um ou mais de: (i) um difractograma de raios-X em pó correspondendo àquele da Figura 1 conforme medido usando radiação CuKal; 5 (ii) um difractograma de raios-X em pó obtido usando radiação CuK«i(À. = 0,15406 nm) mostrando picos em seguintes ângulos de 20: 6,1, 11,1, 12,1, 16,2, 16,8, 18,3, 18,6, 20,0; (iii)um termograma de DSC correspondendo àquele da Figura 2; 10 (iv)um traçado de DSC mostrando uma endoterma com início a cerca de 91-93°C; (v) substancialmente anidra e/ou livre de solvente; (vi) possui uma pureza de pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 98% conforme medida por HPLC (área).

Descrita diferentemente, a invenção refere-se à base livre de composto de fórmula (I) [Composto I, íran5-l-((lR.,3S)-6-cloro-3-feniI-indan- l-il)-3,3-dimetil-piperazina] em uma forma sólida, preferivelmente em uma forma sólida compreendendo base livre cristalina de Composto I, e.g. em uma forma sólida que é pelo menos 80% cristalina, pelo menos 90% cristalina, 20 pelo menos 95% cristalina, ou pelo menos 98% cristalina. As seguintes li modalidades descritas abaixo para “a base cristalina de Composto 1”, i.e. método de manufatura, composições farmacêuticas, usos médicos, tal como I uso da base livre da invenção em medicina, e métodos de tratamento também significam que se aplicam à base livre sólida da invenção como outras modalidades da invenção.

Como aqui usado, o termo “forma sólida” em conexão com o

Composto I refere-se a qualquer forma sólida de Composto I exemplificada pela forma cristalina e pela forma sólida amorfa bem como por suas misturas, em contraste, e.g., com o Composto I na forma de um óleo.

Como aqui usadas as expressões como “caracterizado pelo difractograma de raios-X em pó na Figura (1) conforme medido usando 10 CuKai” significa a forma cristalina de Composto I possuindo um difractograma de raios-X em pó substancialmente similar ao da Figura 1, i.e. exibindo um padrão de difração de raios-X em pó como exemplificado naquela Figura e medido sob condições comparáveis como aqui descritas ou por qualquer método comparável usando radiação CuK^, de tal modo que 15 margens de variações analíticas são levadas em consideração.

Que a base cristalina está substancialmente é substancialmente anidra e está livre de solvente pode ser julgado da análise TGA, e.g. como descrita aqui nos Exemplos.

Em uma modalidade, a base cristalina da invenção não é um 20 solvato, i.e. a base cristalina da invenção não contém moléculas de solvente ligadas em cristal.

O composto de fórmula (I) na forma racêmica pode ser preparado, e.g. analogamente aos métodos esboçados em EP 638.073, e em Bogeso et al. em J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392 seguido por resolução 25 óptica do composto racêmico por cristalização dos sais diastereoméricos obtendo deste modo o enantiômero de fórmula (I), i.e. o Composto I. Altemativamente, o Composto I pode ser obtido por um método como descrito no pedido de patente internacional PCT/DK04/000546, i.e. a parti de V enantiomérico puro, i.e. um composto Va ((lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l- ol, veja abaixo). Composto V possui a seguinte fórmula (V) com configuração

O Composto Va possui a seguinte fórmula (Va), i.e. também com configuração cis:

Como indicado acima durante a síntese um pouco de diastereoisômero cis de Composto I é formado como uma impureza. A forma cis de Composto I pode ser alternativa ou adicionalmente, e.g. removida por precipitação de um sal adequado do composto de fórmula I Composto I, e.g. sal de HC1 ou um sal de um ácido orgânico, tal como um diácido orgânico, 10 e.g. um sal de fumarato ou um sal de maleato do composto de fórmula (I), opcionalmente seguido por uma ou mais recristalizações.

Falando amplamente, a base cristalina do Composto I ser preparada por cristalização da base de Composto I em um solvente, um único solvente adequado ou uma mistura adequada de solventes.

Conseqüentemente, o termo “um solvente” como aqui usado inclui ambos um único solvente ou uma mistura de solventes diferentes. É entendido que o solvente pode compreender água como pode ser o caso, e.g. cerca de 0-10% de água. Composto L pode ser preparado usando métodos conhecidos na arte, tais como aqueles aqui descritos.

Por meio de orientação geral, o Composto 1 pode ser misturado com um solvente adequado que pode ser aquecido para facilitar a dissolução de Composto I. Temperaturas preferidas com relação isto podem variar de cerca de 30°C até o ponto de ebulição (i.e.. a temperatura de refluxo) do solvente ou de misturas de solventes. Temperaturas mais preferidas podem variar de cerca de 60°C até o ponto de ebulição de solvente. A mistura 5 resultante de solventes e Composto 1 pode ser esfriada para iniciar e/ou continuar a cristalização. A mistura é preferivelmente esfriada (i.e. incluindo esfriamento natural para a temperatura ambiente) para uma temperatura, que varia de. e.g., cerca de menos 20°C a cerca de 20°C, e.g. para a temperatura ambiente. Os sólidos precipitados podem ser isolados da mistura esfriada por 10 exemplo por filtração ou centrifugação, e se necessário lavados com um solvente adequado tal como, mas não limitado ao, solvente empregado para a cristalização, e secos em pressão ambiente ou em vácuo em temperatura ambiente ou ligeiramente elevada, e.g. sob uma purga de nitrogênio. Cristais de semente podem ser adicionados em qualquer mistura de cristalização para 15 promover cristalização.

Conseqüentemente, a invenção em um outro aspecto refere-se a um método para preparar base cristalina de Composto I em cujo método a base cristalina de Composto I é formada em um solvente, e.g. em acetato de etila ou heptano ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade, a base 20 cristalina de Composto I é preparado por cristalização da base de Composto I em um solvente, e.g. acetato de etila ou heptano ou uma mistura destes, e separação do solvente da base cristalina de Composto I obtida.

A invenção também se refere a um método para a manufatura de Composto 1, caracterizado pelo fato de que a base de Composto I é tomada 25 livre e precipitada para obter a base livre de Composto I na forma cristalina, opcionalmente recristalizada uma ou mais vezes, e então transformada em um sal de Composto I. Em uma modalidade, a base de Composto I é tomada livre — a partir de um sal bruto ou uma mistura bruta de Composto I. O termo mistura bruta neste contexto significa que a mistura compreende impurezas, e.g. o diastereômero de Composto 1 e Composto V(a) e reagentes não reagidos, cuja remoção é desejada. A mistura bruta pode ser separada diretamente da mistura reacional, ou a mistura de reação bruta pode ter sido submetida a alguma purificação inicial. Conseqüentemente, a invenção também se refere aos sais de Composto I obtidos por um processo compreendendo as etapas de: (i) cristalizar a base de Composto I, e (ii) formar um sal a partir da base, cujo sal também é chamado “um sal da invenção”.

A invenção também se refere a um método para a fabricação do seguinte composto de fórmula II [íran.s-4-((lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan- l-il)-l,2,2-trimetil-piperazina; Composto II], ou um seu sal,

compreendendo a etapa de metilação na amina secundária de Composto I para obter a base livre de Composto II, e altemativamente precipitação de citado composto como um sal, no qual o Composto I é produzido de acordo com um

0 método da invenção como aqui descrito, i.e., em panicular compreendendo 15 uma etapa na qual o Composto I é convertido a uma base livre cristalina de Composto I. A síntese de Composto II a partir de Composto I é descrita em WO05/016900. O sal de Composto II pode, e.g., ser um sal de succinato ou de malonato, e.g. um sal de hidrogênio-succinato ou um sal de hidrogênio maionato como descrito em WO05/016900. Ern outras modalidades, o Composto J. ou um seu sal pode ser subseqüentemente formuiado em uma composição farmacêutica.

Assim, em outros aspectos a invenção proporciona as seguintes modalidades: base cristalina de Composto I obtenível, em particularobtida, por um método como aqui descrito; um sal de Composto I obtenível, em particular obtida, por um método como aqui descrito, e.g. um sal de fumarato ou um sal de maleato ou um sal de cloridrato de Composto I; uma composição farmacêutica compreendendo tal base de Composto I ou um sal 5 de Composto I obtenível ou obtida(o) por um método da invenção; e os usos médicos como aqui descritos para estes produtos de Composto I.

As propriedades de Composto I indicam que ele será útil como um fármaco. Conseqüentemente, a presente invenção refere-se em adição a uma composição farmacêutica da base cristalina de Composto I ou de um sal 10 da invenção, juntamente com, e.g., pelo menos um diluente, carga, ou veículo farmaceuticamente aceitável.

A invenção também se refere ao uso médico de tal base cristalina ou sal da invenção e composições, e.g. para o tratamento de uma doença no sistema nervoso central, incluindo psicose, em particular 15 esquizofrenia ou outras doenças envolvendo sintomas psicóticos, tais como, e.g., Esquizofrenia, Distúrbio Esquizofreniforme, Distúrbio Esquizoafetivo, Distúrbio Delirante, Distúrbio Psicótico Breve, Distúrbio Psicótico Compartilhado bem como outros distúrbios ou doenças psicóticas que apresentam sintomas psicóticos, e.g. mania em distúrbio bipolar.

A presente invenção também se refere ao uso de uma base cristalina de Composto I ou de um sal da invenção, para o tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo de distúrbios de ansiedade, distúrbios afetivos incluindo depressão, distúrbios de sono, enxaqueca, parkinsonismo neuroléptico-induzido, abuso de cocaína, abuso de nicotina, 25 abuso de álcool e outros distúrbios de abuso.

Em uma modalidade preferida, a presente invenção refere-se a um método de tratar Distúrbio Esquizofreniforme, Distúrbio Esquizoafetivo, Distúrbio Delirante, Distúrbio Psicótico Breve, Distúrbio Psicótico Compartilhado ou mania em distúrbio bipolar, compreendendo administrar I I 11 uma quantidade terapeuticamente eficaz da base cristalina de Composto I ou de urn sal da invenção.

Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método de tratar sintomas positivos de esquizofrenia compreendendo administrar uma 5 quantidade terapeuticamente eficaz de base cristalina de Composto I ou de um sal da invenção. Outra modalidade da invenção refere-se a um método de tratar sintomas negativos de esquizofrenia compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de base cristalina de Composto I ou de um sal da invenção. Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método de £10 tratar sintomas depressivos de esquizofrenia compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de base cristalina de Composto I ou de um sal da invenção. Um outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratar mania e/ou manutenção de distúrbio bipolar compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de base cristalina de Composto I ou 15 de um sal da invenção. A invenção refere-se em adição a um método de tratar abuso de substância, e.g. abuso de nicotina, de álcool ou de cocaína, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal da invenção.

No presente contexto, em particular para os usos 20 farmacêuticos, é entendido que quando se especifica a forma enantiomérica como mostrada na fórmula (I) para o Composto I, então o composto será relativamente estereoquimicamente puro, preferivelmente o excesso enantiomérico será de pelo menos 60%, pelo menos 70% e com maior preferência pelo menos 80% (80% de excesso enantiomérico significa que a 25 razão de I para seu enantiômero é 90:10 na mistura em questão) pelo menos 90%, pelo menos 96%, ou preferivelmente pelo menos 98%.

Em uma modalidade preferida, o excesso diastereomérico de Composto I é pelo menos 90% (90% de excesso diastereomérico significa a razão de Composto I para cz5-((lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil- piperazina é 95:5), pelo menos 95%, peio menos 97%, ou pelo menos 98%.

Um outro aspecto da invenção refere-se a nm método de tratamento como aqui descrito, no qual o paciente tratado com a base cristalina de Composto I ou um sa] da invenção também é tratado com pelo 5 menos outro medicamento. Uma modalidade relevante particular nesta conexão, é o tratamento com outros medicamentos sendo metabolizados por CYP2D6 ou pelo menos possuindo tal potencial. Em uma modalidade adequada, o outro medicamento é um antipsicótico. Consequentemente, uma modalidade refere-se ao uso de base cristalina ou de um sal da invenção ou de 10 composição farmacêutica da invenção para tratar um paciente sofrendo de esquizofrenia ou outras psicoses que também é tratado com outro(s) medicamento(s), e.g. onde este outro medicamento é um antipsicótico.

Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de base cristalina de Composto I, de um sal da invenção, ou de composição 15 farmacêutica da invenção para tratamento de um paciente sofrendo de esquizofrenia ou outras psicoses que é um abusador de substância, e.g. de álcool ou narcóticos.

A base cristalina da invenção, ou o sal da invenção, ou a composição farmacêutica pode ser administrada(o) em qualquer modo 20 adequado, e.g., oral, bucal, sublingual ou parenteralmente, e o composto ou pode ser apresentado em qualquer forma adequada para tal administração, e.g. oralmente na forma de tabletes, cápsulas, pós, xaropes, soluções ou dispersões, ou parenteralmente na forma de dispersões ou soluções para injeção. Em uma modalidade, a base cristalina da invenção é administrada na 25 forma de uma entidade farmacêutica sólida, adequadamente um tablete ou uma cápsula.

Métodos para preparação de preparações farmacêuticas sólidas são bem conhecidos na arte. Tabletes portanto podem ser preparados por misturação do ingrediente ativo com adjuvantes, cargas e diluentes ordinários e subseqüente compressão da mistura em uma máquina de preparar tabletes conveniente. Exemplos de adjuvantes, cargas e diluentes compreendem I celulose microcristalina, amido de milho, amido de batata, lactose, manitol, r sorbitol, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas, e semelhantes. • 5 Quaisquer outros adjuvantes ou aditivos tais como colorantes, aroma, conservantes, etc. também podem ser usado desde que sejam compatíveis com os ingredientes ativos.

Em particular, as formulações de tablete de acordo com a invenção podem ser preparadas por compressão direta de Composto I em 10 mistura com adjuvantes ou diluentes convencionais. Altemativamente, um granulado úmido ou um granulado fundido de Composto I, opcionalmente em mistura com adjuvantes ou diluentes convencionais pode ser usado para compressão de tabletes.

Soluções para injeções podem ser preparadas por dissolução 15 do ingrediente ativo e dos possíveis aditivos em uma parte do solvente para injeção, preferivelmente água estéril, ajuste da solução para o volume I desejado, esterilização da solução e enchimento de frascos ou ampolas.

Qualquer aditivo convencionalmente usado na arte pode ser adicionado, tal como agentes de tonicidade, conservantes, antioxidantes, agentes de 20 solubilização, etc. Altemativamente a base cristalina livre pode ser dissolvida em um óleo digerível ou não digerível, suas misturas ou similares, para preparar uma formulação de deposição intramuscular capaz de liberar o ingrediente ativo durante um período de tempo prolongado.

A dose diária do composto de fórmula (I) acima, calculado 25 como a base livre, está adequadamente entre 1,0 e 160 mg/dia, mais adequadamente entre 1 e 100 mg, e.g. preferivelmente entre 2 e 55 mg.

Como indicado acima a invenção em particular refere-se a: base cristalina de Composto I; um sal da invenção, i.e. um sal de composto I preparado a partir da base cristalina de Composto I; uma composição farmacêutica como aqui descrita compreendendo a base cristalina de Composto 1 ou um sal da invenção; um uso médico como aqui descrito para o Composto I; 5 no qual o Composto I possui um excesso enantiomérico de pelo menos 60% (60% de excesso enantiomérico significa que a razão de Composto I para seu enantiômero é 80:20 na mistura em questão), pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 96%, preferivelmente pelo menos 98%.

Uma modalidade refere-se a uma base cristalina de Composto I, ou a um sal da invenção ou a uma composição farmacêutica da invenção e aos usos aqui descritos, na qual o Composto I possui um excesso diastereomérico de pelo menos 10% (10% de excesso diastereomérico significa que a razão de Composto I para o diastereoisômero cis-(lS,3S) é 15 55:45 na mistura em questão), peio menos 25%, pelo menos 50%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, preferivelmente pelo menos 98%.

O termo “tratamento” como aqui usado em conexão com uma doença como aqui usado também inclui prevenção como pode ser o caso. O 20 termo “doença” como aqui usado também inclui um distúrbio como pode ser o caso. A invenção será ilustrada nos seguintes exemplos não limitantes.

EXEMPLOS MÉTODOS ANALÍTICOS

O excesso enantiomérico de compostos (Va) em Exemplo 1 é determinado por HPLC quiral usando uma coluna CHIRALCEL® OD-H, - - 0,46 cm de diâmetro interno x 25 cm de comprimento, 10 pm a 40°C. n- Hexano/etanol 95:5 (vol/vol) é usado como a fase móvel em uma vazão de iluxo de 1,0 mL/min, detecção é realizada usando um detector UV a 220 nni.

O excesso enantiomérico de composto (1) é determinado por eletroforese em capilar de sílica fundida (CE) usando as seguintes condições: Capilar: 50 pm de diâmetro interno x 48,5 cm de comprimento, tampão de corrida: β-ciclo-dextrina 1,25 mM em di-hidrogeno-fosfato de sódio 25 mM, pH 1,5, voltagem: 16 kV, temperatura: 22°C, injeção: 4,0 kPa por 4 segundos, detecção: detecção por arranjo de díodos de coluna a 195 nm, concentração de amostra: 500 pg/mL. Neste sistema, Composto I possui um tempo de retenção de aproximadamente 10 min, e o outro enantiômero possui um tempo de retenção de aproximadamente 11 min.

Espectros de ]H RMN são registrados a 500,13 MHz em um instrumento Bruker Avance AV-500 ou a 250,13 MHz em um instrumento Bruker AC 250. Clorofórmio (99,8% D) ou dimetil-sulfóxido (99,8% D) é usado como solvente, e tetrametil-silano (TMS) é usado como padrão de referência interno.

A pureza de Composto I é determinada por HPLC (e.g. também a razão cis/trans) usando uma coluna Luna Cl8(2) 50 mm * 4,6 mm (3 pm) a 40°C. A fase móvel é tampão fosfato de pH 7,4 / acetonitrila 40/60, tempo de corrida de 60 min, e após 32 min um gradiente de acetonitrila / água 20 90/10 é aplicado. Detecção é realizada usando um detector UV a 220 nm.

A razão cis/trans de Composto I e de intermediários chave é determinada usando *H RMN, e.g. como descrito em Bogeso et al. em J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392 (página 4388, coluna da direita). Geralmente, um conteúdo de aproximadamente 1% de isômero indesejado pode ser 25 detectado por RMN.

Os pontos de fusão são medidos usando Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC). O equipamento é um TA-Instruments DSC- Q1000 calibrado a 5°/min para dar um ponto de fusão como valor inicial. Cerca de 2 mg de amostra são aquecidos a 5°/min em um recipiente frouxamente fechado sob fluxo de nitrogénio.

Análise termogravimétrica (TGA) usada para estimativa do conteúdo de solvente/água de material seco é realizada usando um TA- instruments TGA-Q500. 1-10 mg de amostra é aquecido 10°/min em um 5 recipiente aberto sob fluxo de nitrogênio.

Difractogramas de raios-X em pó foram medidos em um Difratômetro PANalytical X’Pert PRO X-Ray usando radiação CuKαI. As amostras foram medidas no modo de reflexão na faixa de 20 de 5-40° usando um detector X’elerator. 10 A rotação ópticaé medida usando um polarímetro Perkin Elmer modelo 241.

SÍNTESE Síntese de materiais iniciais chave Exemplo 1 Síntese de (lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ol (Va) pelo uso de 15 cromatografia quiral

cis-6-Cloro-3-fenil-indan-l-ol racêmico (V) (preparado como descrito em PCT/DK04/000546, i.e. adaptando o método descrito em Bogeso J. Med. Chem. 1983, 26, 935, usando etanol como solvente, e realizando a reação a aproximadamente 0°C) (492 gramas) é resolvido por cromatografia 20 preparativa, usando uma coluna CHIRALPAK® AD, 10 cm de diâmetro interno, 50 cm de comprimento, 10 pm a 40°C. Metanol é usado como fase móvel em uma vazão de fluxo de 190 mL/min, detecção é realizada usando um detector UV a 287 nm. O álcool racêmico (V) é injetado como uma solução a 50.000 ppm em metanol; 90 mL são injetados com intervalos de 28 25 min. Todas as frações, que contêm o composto título com mais do que 98% de excesso enantiomérico, são combinadas e evaporadas até a secura usando um evaporador rotativo, seguido por secagem em vácuo a 40°C. Rendimento de 200 gramas como um sólido. Análise elementar e RMN estão*** de acordo com a estrutura, o excesso enantiomérico é maior do que 98% de acordo com HPLC quiral, [α]D2e+44,5° (c = 1,0, metanol).

Exemplo 2 Síntese de (lS3S)-3.5-dicloro-1-fenil-indano

C7s-(lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ol (Va) (204 gramas) obtido como descrito no Exemplo 1 é dissolvido em THF (1.500 mL) e esfriado para -5°C. Cloreto de tionila (119 gramas) é adicionado em gotas como uma solução em THF (500 mL) durante um período de 1 h. A mistura é agitada na temperatura ambiente durante a noite. Gelo (100 g) é adicionado na mistura reacional. Quando o gelo tiver fundido a fase aquosa (A) e a fase orgânica (B) são separadas, e a fase orgânica (B) é lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL). As fases aquosas de bicarbonato de sódio são combinadas com fase aquosa A, ajustadas para pH 9 com hidróxido de sódio (28%), e usadas para lavar a fase orgânica B mais uma vez de novo. A fase aquosa (C) resultante e a fase orgânica B são separadas, e a fase aquosa C é extraída com acetato de etila. A fase de acetato de etila é combinada com a fase orgânica B, seca com sulfato de magnésio, e evaporada até a secura usando um evaporador rotativo, dando o composto título como um óleo. Rendimento de 200 gramas, que é usado diretamente no exemplo 5a. Razão cisl trans77:23 de acordo com RMN.

Exemplo 3 Síntese de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona

Carbonato de potássio (390 gramas) e etileno-diamina (1.001 gramas) são agitados com tolueno (1,50 L). Uma solução de 2-bromo- isobutirato de etila (500 gramas) em tolueno (750 mL) é adicionada. A suspensão é aquecida para refluxar durante a noite, e filtrada. A torta do filtro é lavada com tolueno (500 mL). Os filtrados combinados (volume 4,0 L) são aquecidos em um banho de água e destilados a 30,4 kPa usando uma aparelhagem de Claisen; primeiro 1.200 mL de destilado são coletados a 35°C (a temperatura na mistura é 75°C). Mais tolueno é adicionado (600 mL), e outros 1.200 mL de destilado são coletados a 76°C (a temperatura na mistura é 80°C). Tolueno (750 mL) é de novo adicionado, e 1.100 mL de destilado I £4- I 18 são colhidos a 66°C (temperatura na mistura é 71°C). A mistura é agitada I sobre banho de gelo e semeada, deste modo o produto precipita. O produto é isolado por filtração, lavado com tolueno, e seco durante a noite em um forno a vácuo a 50°C. Rendimento de 171 g (52%) de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona. ! 5 RMN consistente com a estrutura.

Exemplo 4 Síntese de 2,2-dimetil-piperazina

Uma mistura de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona (8,28 kg, 64,6 moí, preparação em grande escala análoga à preparação descrita no Exemplo 5) e tetraidrofurano (THF) (60 kg) é aquecida a 50-60°C, dando uma solução 10 ligeiramente turva. THF (50 kg) é agitado sob nitrogênio, e LÍAIH4 (250 g, em um saco de plástico solúvel) é adicionado, o que dá uma evolução lenta de gás. Após a evolução de gás ter cessado, mais LÍAIH4 é adicionado (um total de 3,0 kg, 79,1 mol, é usado), e a temperatura sobe de 22°C para 50°C por causa de uma exoterma. A solução de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona é 15 adicionada lentamente durante 2 horas a 41-59°C. A suspensão é agitada por outra hora a 59°C (temperatura da camisa de 60°C). A mistura é esfriada, e água (3 L) é adicionada durante 2 horas, mantendo a temperatura abaixo de 25°C (é necessário esfriar com uma temperatura de camisa de 0°C). Então hidróxido de sódio (15%, 3,50 kg) é adicionado durante 20 minutos a 23°C, 20 esfriamento necessário. Mais água (9 L) é adicionada durante meia hora (esfriamento necessário), e a mistura é agitada durante a noite sob nitrogênio. Agente de filtro Celite (4 kg) é adicionado, a mistura é filtrada. A torta do filtro é lavada com THF (40 kg). Os filtrados combinados são concentrados no reator até que a temperatura do reator seja 70°C (temperatura de destilação 25 de 66°C) a 80 kPa. O restante (12,8 kg) é adicionalmente concentrado em um rotavapor para aproximadamente 10 L. Finalmente, a mistura é ff acionadamente destilada na pressão atmosférica, e o produto é colhido a—‘ I 163-4°C. Rendimento de 5,3 kg (72%). NMC combina com a estrutura.

Exemplo 5a Síntese de sal de hidrogênio-maleato de /ra/w-l-((lR,3S)-6- cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazínio (Composto I)

Cis-{ lS,3S)-3.5-dicloro-l-fenil-indano (240 g) é dissolvido em butan-2-ona (1.800 mL). Carbonato de potássio (272 g) e 2,2-dimetil- piperazina (preparada no Exemplo 4) (113 g) são adicionados e a mistura é 5 aquecida na temperatura de refluxo por 40 h. Na mistura reacional é adicionado dietil-éter (2 L) e ácido clorídrico (1M, 6 L). As fases são separadas, e o pHna fase aquosa é abaixado de 8 para 1 com ácido clorídrico concentrado. A fase aquosa é usada para lavar a fase orgânica uma vez de novo com o propósito de garantir, que todo o produto esteja na fase aquosa. 10 Hidróxido de sódio (28%) é adicionado na fase aquosa até que o pH seja 10, e a fase aquosa é extraída duas vezes com dietil-éter (2 L). Os extratos de dietil- éter são combinados, secos com sulfato de sódio, e evaporados até a secura usando um evaporador rotativo. Rendimento de 251 gramas de Composto I como um óleo. Razão cis/trans,18:82 de acordo com RMN. O óleo bruto 15 (cerca de 20 gramas) é adicionalmente purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (eluente: acetato de etila / etanol / trietil-amina 90:5:5) seguido por evaporação até a secura em um evaporador rotativo. Rendimento de 12 gramas de base livre de Composto I como um óleo (razão cis/trans, 10:90 de acordo com RMN). O óleo é dissolvido em etanol (100 mL), e nesta 20 solução é adicionada uma solução de ácido maleico em etanol para pH 3. A mistura resultante é agitada na temperatura ambiente por 16 horas, e o precipitado formado é coletado por filtração. O volume de etanol é reduzido e outra batelada de precipitado é coletada. Rendimento de 3,5 gramas de sólido, i.e. sal de hidrogênio-maleato de Composto 1 (não é detectado isômero eis de 25 acordo com RMN), de composto título. Excesso enantiomérico de acordo com CE é > 99%. Ponto de fusão 175-178°C. RMN está de acordo com a estrutura.

Exemplo 5b Síntese de sal de cloridrato de trans-1-((1R,3S)-6-cloro-3- fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazínio

Cis-(lS,3S)-3,5-dicloro-l-fenil-indano (preparação em grande escala análoga a preparação descrita no exemplo 2) (50,9 kg) é dissolvido em MIBK (248 kg). Carbonato de potássio (56.8 kg) e ?/^-dimetíl-piperazina (29,6 kg) são adicionados e a mistura é aquecida na temperatura de 80°C por , 8 horas. A mistura reacional é esfriada para a temperatura ambiente antes de o 5 material inorgânico insolúvel ser removido por filtração. O filtrado é subseqüentemente lavado com água (520 L), as fases são separadas e o pH da fase orgânica é ajustado para um valor entre 3 e 6 por adição lenta de cloreto de hidrogênio (15,4 kg, solução aquosa a 37%), durante a adição o produto separa. O produto é filtrado em um filtro Nutsche, e a torta do filtro é lavada 10 com MIBK (100 kg) e ciclo-hexano (80 kg). O produto é seco a 50°C e 5 kPa por 12 horas. Rendimento: 40 kg. Composto I (m-isômero não é detectado por análise por RMN). Excesso enantiomérico de acordo com CE é >90%. Espectro de RMN está de acordo com a estrutura.

Exemplo 6a Síntese da base livre de Composto I a partir de um sal de 15 hidrogeno-maleato

Uma mistura de hidrogeno-maleato de trans-l-(lR,3S)-6- cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazínio (9,9 gramas), amónia aquosa concentrada (100 mL), salmoura (150 mL) e acetato de etila (250 mL) é agitada na temperatura ambiente por 30 min. As fases são separadas, e a fase 20 aquosa é extraída com acetato de etila mais uma vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até a secura em vácuo. Rendimento de 7,5 gramas de Composto I como um óleo, que pode se solidificar em repouso. RMN está de acordo com a estrutura.

Exemplo 6b Síntese da base livre de Composto I a partir de um sal de cloridrato

A base livre de Composto I foi preparada como descrito no exemplo 6a pelo uso de cloridrato de rra«s-l-(lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l- il)-3,3-dimetil-piperazínio como substituto de hidrogeno-maleato de trans-\- ü \ 21 (lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazínio. Rendimento de Composto I foi 9 0 gramas partindo de 10,2 gramas de cloridrato de frans-\- (lR,3S)-6-cloro-3-tenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazínio.

Exemplo 7a Preparação de base cristalina de Composto I a partir de 6a

Composto F (9,0 gramas obtidos como descrito no Exemplo 6a) foi dissolvido em acetato de etila (30 mL), e heptano (75 mL) foi subseqüentemente adicionado na solução. A solução foi deixada com agitação por 4-16 horas. Em alguns casos cristalização foi observada, e o material cristalino foi coletado por filtração. Em outros casos, cristalização não foi 10 observada, e uma parte do solvente foi removida por destilação. A destilação foi interrompida quando a temperatura de destilação mudou do ponto de ebulição de acetato de etila para o ponto de ebulição de heptano. A solução restante foi deixada esfriar para a temperatura ambiente na temperatura ambiente e antes da filtração sobre um banho de gelo / água. A cristalização 15 pôde ser iniciada por fricção com uma espátula de vidro ou por semeadura. O Composto I cristalino foi isolado por filtração. Rendimento de 6,8 gramas (74%). RMN está de acordo com a estrutura. Ponto de fusão: 92,4°C (temperatura inicial de DSC), excesso enantiomérico de acordo com CE é > 99%.

Exemplo 7b Preparação de base cristalina de Composto I a partir de 6b

Preparada como descrito no exemplo 7a partindo de 9,0 gramas de base bruta. Rendimento de 6,8 gramas. Ponto de fusão de 92,3°C (temperatura inicial de DSC), excesso enantiomérico de acordo com CE é >25 99%.

Exemplo 8 Características da base cristalina de Composto I

A base cristalina de Composto I obtida por um método como descrito em Exemplos 7a e 7b teve um difractograma de raios-X em pó (XRPD) mostrado na Figura 1 e foi caracterizada pelas seguintes reflexões (picos) no difractograma de raios-X em pó conforme medido usando radiação CuKa; em ângulos 2-teta'6,1, 1 1 ,112,1, 16,2, 16,8, 18,3, 18,6, 20,0

A base cristalina teve adicionalmente um termograma de DSC correspondendo àquele da Figura 2 e uma traçado de DSC mostrando uma 5 endoterma com início a cerca de 91-93°C.

A base cristalina obtida foi anidra e livre de solvente como julgado da análise TGA.

Exemplo 9 Preparação de base cristalina de Composto I a partir de Composto I bruto do Exemplo 5a

Composto I (2,0 gramas de óleo bruto obtido como descrito no Exemplo 5a, pureza conforme determinada por HPLC: 73% de área, razão cis/trans de 17/73) foi dissolvido em acetato de etila (5 mL), e heptano (10 mL) foi subsequentemente adicionado na solução. Uma parte do solvente foi removido por destilação, e a solução restante foi adicionada uma espátula de

Composto I cristalino (obtido de 7a ou 7b). A mistura resultante foi deixada na temperatura ambiente por 16 horas. O Composto I cristalino foi isolado por filtração. RMN está de acordo com a estrutura. Pureza por HPLC (% de área): 98%, conteúdo de cis-isômero: 1%. Excesso enantiomérico de acordo com CE é > 99%.

Claims

1. Base cristalina do composto de fórmula (I), composto I, trans-l-((lR,3S)- 6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina:

caracterizada pelo fato de apresentar: um difratograma de raio-X em pó obtido pelo uso de radiação CuKai (À = 0,15406 nm (1,5406 Â)) exibindo picos nos seguintes ângulos 20: 6,1; 11,1; 12,1; 16,2; 16,8; 18,3; 18,6; 20,0; um traçado de DSC exibindo uma endoterma com início a cerca de 91 a 93 °C; uma pureza de pelo menos 98% conforme medida por HPLC (área); e um excesso enantiomérico de composto I de pelo menos 98%; e de ser anidra.

2. Base cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser livre de solvente.

3. Base cristalina de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de ser para uso em medicina.

4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a base cristalina definida na reivindicação 1 ou 2.

5. Uso da base cristalina definida na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em: doenças envolvendo sintomas psicóticos, esquizofrenia, distúrbios de ansiedade, distúrbios afetivos, distúrbios de sono, enxaqueca, parkinsonismo neuroléptico-induzido e distúrbios de abuso.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio afetivo é depressão.

7. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio de abuso é abuso de cocaína, abuso de nicotina ou abuso de álcool.

8. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de esquizofrenia ou de outros distúrbios psicóticos.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de um ou mais de: sintomas positivos, sintomas negativos e sintomas depressivos de esquizofrenia.

10. Uso da base cristalina definida na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em: esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado e mania em distúrbio bipolar.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 10, caracterizado pelo fato de que o paciente tratado também está sob tratamento com pelo menos um outro medicamento.

12. Método para a preparação da base cristalina do composto I definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto I cristalino é formado em um solvente, em que o solvente é acetato de etila ou heptano ou uma mistura dos mesmos; e em que o método compreende a cristalização por precipitação da base de composto I a partir do solvente e a separação do solvente da base cristalina de composto I obtida.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a referida base cristalina de composto I é definida na reivindicação 1 ou 2.

14. Método para a fabricação do composto I possuindo a fórmula definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa na qual o composto I é convertido em uma base livre cristalina de composto I.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a conversão da base cristalina de composto I em um sal de composto I.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a base de composto I é tornada livre e precipitada na forma cristalina e então convertida a um sal de composto I.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a base precipitada de composto I na forma cristalina é recristalizada uma ou mais vezes antes de ser convertida em um sal de composto I.

18. Método de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que a referida base de composto I é tornada livre a partir de um sal bruto ou de uma mistura bruta de composto I.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo o composto I ou um sal do mesmo.

20. Base livre do composto de fórmula (I) [composto I, trans-l-((lR,3S)-6- cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina] definido na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de estar em uma forma sólida.