CN101119982A - 反式-1-((1r,3s)-6-氯-s-苯基茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的酒石酸盐和苹果酸盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及反式－1－(6－氯－3－苯基茚满－1－基)－3，3－二甲基哌嗪的酒石酸盐和苹果酸盐，特别是用于医药用途的酒石酸盐和苹果酸盐，这些盐类的药物制剂，包括用于治疗精神分裂症或具有精神病症状的其他疾病。

Description

反式-1-((1R，3S)-6-氯-S-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪的酒石酸盐和苹果酸盐
药物化合物的酒石酸盐和苹果酸盐
本发明涉及反式-1-(6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪的酒石酸盐和苹果酸盐，特别是用于医药用途的酒石酸盐和苹果酸盐，这些盐类的药物制剂，包括用于治疗精神分裂症或具有精神病症状的其他疾病的药物制剂。
发明背景
作为本发明主题的化合物(化合物I，反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪)具有通式(I)。
在PCT/DK04/000546(WO05/016901)中描述了化合物I及其盐，包括延胡索酸盐和马来酸盐。
如PCT/DK04/000546中所述，发明人发现化合物I显示出对多巴胺(DA)D1受体、DA D2受体及对α-1肾上腺素受体的高度亲和性。此外，已发现化合物I为多巴胺D1和D2受体以及五羟色胺5-HT2a受体的拮抗剂。如PCT/DK04/000546中进一步描述的，化合物I为相对较弱的CYP2D6抑制剂(即较低的药物与药物相互作用可能性)，并且在兔模型中对QT间隔显示出相对较低的作用(即较低的在人体中引起药物诱导的QT间隔延长及出现严重心律不齐、扭转型室性心动过速(TdP)的可能性)。此外，化合物I的5-HT2拮抗活性暗示化合物I可能具有相对较低的锥体束外副作用风险。
以上指出的性质，例如结合分析(包括α-1、DA D1或D2受体)、功效分析(包括DA D1或D2，或五羟色胺5-HT2A受体)、CYP2D6抑制和QT-间隔可如PCT/DK04/000546中，特别是PCT/DK04/000546所提交的申请文本19-24页中的“实施例”部分，所述进行测定。
另外，在对氟哌啶醇敏感的猪中进行测试时，发明人发现化合物I不会导致肌张力异常，表明化合物I在人体中不会产生EPS(锥体束外症状)响应/易感性(liability)。
PCT/DK04/000546描述了化合物I的以下医药用途：中枢神经系统的疾病，包括精神病，特别是精神分裂症(例如阳性、阴性和/或忧郁症状)或其他涉及精神病症状的疾病，例如精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分担类精神障碍，以及其他精神障碍或者显示精神病症状的疾病，例如双相性精神障碍中的躁狂。同时还描述了化合物I治疗焦虑障碍、包括抑郁症的情感障碍、睡眠障碍、偏头痛、神经镇静药诱导的帕金森氏症、或可卡因滥用、尼古丁滥用、酒精滥用及其他滥用病症。
如PCT/DK04/000546中所示，在EP 638073；Bges等在J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392和Klaus P.Bges在″Drug Hunting，theMedicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and RelatedCompounds″，1998，ISBN 87-88085-10-4I中描述了与化合物I结构相关的一组化合物，即在哌嗪环的2-位和/或3-位取代的3-芳基-1-(1-哌嗪基)茚满的反式异构体。例如，在Bges等的J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392中公开了对应于式I但在哌嗪上具有N-甲基基团而非N-氢的对映异构体纯化合物，参见表5化合物(-)-38。
上述参考文献中除PCT/DK04/000546外没有任何文献公开了上述特定的对映异构体形式(化合物I)或其医药用途。在Bges等的J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392中仅作为化合物38合成中的中间体间接地公开了化合物I外消旋形式中的反式异构体，而未描述化合物I或其对应消旋体的医药用途。在PCT/DK04/000545(WO05/016900)中公开了作为中间体的化合物I。
附图说明
图1：显示了化合物I的结晶苹果酸氢盐的X-射线粉末衍射图(使用铜Kα1辐射(λ＝1.5406)获得)
图2：显示了化合物I的结晶酒石酸氢盐的X-射线粉末衍射图(使用铜Kα1辐射(λ＝1.5406)获得)
在以下实施例中揭示了这些附图的进一步细节。
发明的详细说明
本发明涉及化合物I的苹果酸盐和酒石酸盐。发明人发现通常难以获得适用于药物制剂的盐形式的固态化合物I，即难以找到并重复生产化合物I的具有明确的涉及酸碱比例的化学计量比的盐，和/或不是晶体中含有水或有机溶剂的溶剂化物形式的盐。本发明通过本文所述的苹果酸盐和酒石酸盐克服了这些问题。
此外，已发现在通过沉淀本发明的盐来制备化合物I的过程中可以实现化合物I的有效纯化。在合成过程中，化合物I(即1-((1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪)的某些顺式非对映异构体可能形成为最终产物中的杂质。发明人发现通过沉淀本文所述的化合物I的盐可以降低顺式异构体的最终含量。此外，通过沉淀本发明的盐可以显著强化涉及通过HPLC检测的其他杂质的纯化(见实施例10b和11b)。
因此，本发明的一个方面涉及化合物I的苹果酸盐如L-苹果酸盐，该盐具有明确的涉及酸碱比例的化学计量比，例如，其中化合物I与苹果酸盐的比例为1∶1，例如化合物I与L-苹果酸盐的1∶1盐。
本发明的另一实施方案涉及化合物I的结晶苹果酸盐，例如化合物I的结晶L-苹果酸盐，例如化合物I的结晶1∶1L-苹果酸盐。本发明的一个实施方案涉及化合物I与苹果酸(如L-苹果酸)的1∶1盐，其为基本无水且不含溶剂的晶体形式。
本发明还涉及化合物I的结晶L-苹果酸氢盐(1∶1盐)，其具有一种或多种如下特征：
(i)如图1中所示的X-射线粉末衍射图；
(ii)使用铜Kα1辐射(λ＝1.5406)获得的X-射线粉末衍射图，其在以下表1所给的2θ-角显示出主峰；
(iii)具有DSC(差示扫描量热法)曲线，其显示在132-135℃开始吸热；
(iv)基本无水和/或不含溶剂。
本发明还涉及化合物I的酒石酸盐如L-酒石酸盐，该盐具有明确的涉及酸碱比例的化学计量比，例如，其中化合物I与酒石酸盐的比例为1∶1，例如化合物I与L-酒石酸盐的1∶1盐。
本发明的一个实施方案涉及化合物I的结晶酒石酸盐，例如化合物I的结晶L-酒石酸盐，例如化合物I的结晶1∶1L-酒石酸盐。本发明还涉及化合物I与酒石酸(如L-酒石酸)的1∶1盐，其为基本无水且不含溶剂的晶体形式。
本发明再一实施方案还涉及化合物I的结晶L-酒石酸氢盐(1∶1盐)，其具有一种或多种如下特征：
(i)如图2中所示的X-射线粉末衍射图；
(ii)使用铜Kα1辐射(λ＝1.5406)获得的X-射线粉末衍射图，其在以下表1所给的2θ-角显示出主峰；
(iii)具有DSC(差示扫描量热法)曲线，其显示在195-199℃开始吸热；
(iv)基本无水和/或不含溶剂。
表1.使用铜Kα1辐射(λ＝1.5406)获得的X-射线粉末衍射图中的特征反射(°2θ)
  盐   特征反射-主峰(表示为衍射角2θ的度数)
  苹果酸氢盐   8.7，9.9，11.7，13.1，13.7，15.1，16.7，18.9，20.0
  酒石酸氢盐   8.2，10.0，10.6，11.5，12.2，12.7，15.0，18.5，19.1
本发明还涉及通过HPLC(面积)检测具有至少90％纯度，至少95％纯度或至少98％纯度的本发明的盐。
如本文所述，类似“化合物I的特定盐的晶体形式由图(1)所示的X-射线粉末衍射图表征”的表述意思是所关注的化合物I盐的晶体形式具有基本类似图(1)的X-射线粉末衍射图，即显示出基本如该图中示例性显示，且在与本文所述相当的条件下或通过任何相当的方法检测的X-射线粉末衍射图。
可通过例如TGA分析(例如本文实施例所述)来判断本发明的结晶盐基本无水且不含溶剂。
总的说来，本文的所有数据应理解为近似值且具有正常的检测误差，其依赖于例如所用的设备及其它影响峰位置和峰强度的参数。
如上所述，本发明还涉及非溶剂化物形式的本发明的结晶盐，即本发明的结晶盐不含晶体结合的溶剂分子。特别地，本发明涉及化合物I与苹果酸(如L-苹果酸)的1∶1结晶盐，该结晶盐不是溶剂化物。本发明的又一实施方案涉及化合物I与酒石酸(如L-酒石酸)的1∶1结晶盐，该结晶盐不是溶剂化物。
在更广的方面，本发明涉及化合物I的结晶盐，该盐为化学计量比确定的盐，例如，其中化合物I与各成盐物质(即酸)的比例为1∶1。在一实施方案中，该结晶盐基本不含溶剂，例如该结晶为基本无水和不含溶剂的。在一实施方案中，该结晶盐不是化合物I的延胡索酸盐或马来酸盐。在进一步的实施方案中，该化合物I的盐不是选自化合物I的盐酸盐、延胡索酸盐和马来酸盐。
本发明的其它实施例涉及如本文对化合物I所述的、至少80％结晶或至少90％结晶或至少95％结晶的本发明的盐，及其用途和制剂。
外消旋形式的通式(I)化合物可例如通过类似EP 638 073和Bges等的J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392页中所述的方法进行制备，随后通过非对映异构体盐的结晶对外消旋化合物进行光学拆分，从而获得式(I)的对映异构体，即化合物I。可选择地，可通过如国际专利申请PCT/DK04/000546中所述的方法获得化合物I，即由对映异构体纯的V(即如下化合物Va，((1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇)获得。化合物V具有顺式构型的如下结构式(V)：
Figure A20068000496400101
化合物Va具有如下结构式(Va)，即也具有顺式构型：
Figure A20068000496400111
如上所示，在所述合成过程中，某些化合物I的顺式非对映异构体(即1-((1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪)形成为最终产物中的杂质。该化合物I的顺式形式可选择性地或额外地通过例如沉淀通式化合物I的适合的盐来去除，所述盐例如为通式(I)化合物的盐酸盐或有机酸盐，例如有机二酸盐如L-(+)-苹果酸盐、L-(+)-酒石酸盐、延胡索酸盐或马来酸盐，任选地随后再进行一次重结晶。也可通过沉淀本发明的苹果酸盐或酒石酸盐来去除化合物I的顺式形式。
一般说来，可通过将各反应物在溶剂(即适合的单一溶剂或适合的溶剂混合物)中的溶液混合，优选在室温或在高温下混合，或者通过将任意反应物的溶液加入固体形式的其它反应物中，随后对结晶的化合物I盐进行沉淀来制备本发明的结晶盐。本文所用的术语“溶剂”包括单一的溶剂或不同溶剂的混合物。应当理解，所述溶剂可包含水，视情况而定可以是例如约0-20％的水。可通过本领域公知的方法来制备化合物I，例如本文所述的那些方法。所述溶剂优选为有机溶剂，如选自酮或醇的溶剂，如丙酮、2-丙醇或乙醇。
本发明还提供制备化合物I的方法，该方法包括制备并优选地分离本发明的盐(即特别是本文所述的苹果酸盐或酒石酸盐)的步骤
本发明的再一方面涉及制备化合物I的方法，其特征在于使化合物I的碱游离并沉淀，以得到结晶形式的化合物I的游离碱，任选地重结晶一次或多次，并随后转移入本发明的苹果酸盐或酒石酸盐中。在一实施方案中，从化合物I的粗盐或粗混合物中使化合物I的碱游离。本文中的术语粗混合物指包含一种或多种欲去除的杂质(例如如上所述的化合物I的顺式非对映异构体)的混合物。所述粗混合物可直接从反应混合物中分离，或者该粗反应混合物可经过某些初始纯化。因此，本发明还涉及例如可通过包含如下步骤的方法获得的化合物I的苹果酸盐或酒石酸盐：(i)使化合物I的碱结晶，及(ii)随后形成本发明的苹果酸盐或酒石酸盐。化合物I的结晶碱可通过使化合物I的碱从溶剂(例如溶剂，如乙酸乙酯或庚烷或其混合物)中结晶，任选重结晶一次或多次来制备，例如如本文实施例中所述。
本发明还涉及制备如下式II化合物[反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪；化合物II]或其盐的方法，
Figure A20068000496400121
包括在化合物I的仲胺位置进行甲基化的步骤，以得到化合物II的游离碱，并可选择地将所述化合物沉淀为盐，其中根据如本文所述的本发明方法制备化合物I，即特别包括将化合物I沉淀为本发明的盐的步骤。在WO05/016900中描述了从化合物I合成化合物II。化合物II的盐可为例如琥珀酸盐或丙二酸盐，例如如WO05/016900中所述的琥珀酸氢盐或丙二酸氢盐。在其它实施方案中，可随后将化合物II或其盐配制入药物组合物中。
化合物I的性质表明其特别适用于作为药物。因此，本发明还涉及本发明盐的药物组合物。本发明还涉及这类盐和组合物的医药用途，例如用于治疗中枢神经系统疾病，包括精神病，特别是精神分裂症或者其它具有精神病症状的疾病，例如精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分担类精神障碍，以及其他精神障碍或者显示精神病症状的疾病，例如双相性精神障碍中的躁狂。
本发明还涉及本发明的盐用于治疗选自如下的疾病的用途：焦虑障碍、包括抑郁症的情感障碍、睡眠障碍、偏头痛、神经镇静药诱导的帕金森氏症、可卡因滥用、尼古丁滥用、酒精滥用及其他滥用病症。
本发明还涉及治疗精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分担类精神障碍或双相性精神障碍中的躁狂的方法，包括给药治疗有效量的本发明的盐。
本发明的另一实施方案涉及治疗精神分裂症的阳性症状的方法，包括给药治疗有效量的本发明的盐。本发明的又一实施方案涉及治疗精神分裂症的阴性症状的方法，包括给药治疗有效量的本发明的盐。本发明的再一实施方案涉及治疗精神分裂症的抑郁症状的方法，包括给药治疗有效量的本发明的盐。
本发明的又一方面涉及治疗双相性精神障碍的躁狂和/或持续的方法，包括给药治疗有效量的本发明的盐。
本发明还涉及治疗物质滥用(例如尼古丁、酒精或可卡因滥用)的方法，包括给药治疗有效量的本发明的盐
在本文中，特别对于药物用途，应当理解当特别指明化合物I式(I)的对映异构体形式时，则该化合物为相对立体化学纯的，优选对映异构体过量为至少70％，更优选为至少80％(80％对映异构体过量指在所关注的混合物中，I对其对映异构体的比例为90∶10)，至少90％，至少96％或优选至少98％。在一个优选的实施方案中，化合物I的非对映异构体过量为至少90％(90％非对映异构体过量指化合物I对顺式-1-((1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪的比例为95∶5)，至少95％，至少97％，或至少98％。
本发明的再一方面涉及本文所述的治疗方法，其中用本发明盐治疗的患者还使用至少一种其它药物进行治疗。这方面一个特别相关的实施方案是用通过CYP2D6代谢的其它药物治疗。在一个适合的实施方案中，所述其它药物为抗精神病药。因此，一实施方案涉及本发明的盐用于治疗患有精神分裂症或其它精神性疾病并同时用其它药物(如抗精神病药)治疗的患者的用途。在另一实施方案中，本发明涉及本发明的盐用于治疗患有精神分裂症或其它精神性疾病并同时是物质滥用者(如酒精或镇静药)的患者的用途。
本发明的化合物、盐或组合物可以任何适当的方式给药，例如口服、含服、舌下或肠胃外给药，且所述化合物或盐可以是任何适于这类给药的形式，例如为片剂、胶囊、粉剂、糖浆或用于注射的溶液或悬浮液的形式。在一实施方案中，本发明的化合物或盐以固体药物实体(特别是片剂或胶囊)的形式给药。
制备固体药物制剂的方法是本领域公知的。因此，片剂可以通过将活性成分与常规辅剂、填充剂和稀释剂混合，并随后在常规压片机中对混合物进行压制得到。辅剂、填充剂和稀释剂的例子包括玉米淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等等。任何其它辅剂或添加剂，如着色剂、芳香剂、防腐剂等等也可使用，条件是其须与活性物质相容。
可通过将本发明的盐和可能的添加剂溶于一部分注射用溶剂(优选无菌水)中，调节溶液至所需体积，对溶液消毒并将其装入适合的安瓿或小瓶中来制备注射用溶液。任何本领域常规使用的适合添加剂均可加入，如张度剂、防腐剂、抗氧剂、增溶剂等等。
以游离碱计算，上述式(I)化合物的日剂量适合介于1.0-160mg/天，更适合介于1-100mg，例如优选介于2-55mg。
如上所述，本发明特别涉及：
-本发明的盐，
-包含本发明盐的如本文所述的药物组合物；
-如本文对化合物I所述的本发明盐的医药用途；
其中化合物I具有至少60％的对映异构体过量(60％对映异构体过量指在所关注的混合物中，化合物I对其对映异构体的比例为80∶20)，至少70％，至少80％，至少85％，至少90％，至少96％，优选至少98％。
一实施方案涉及本发明的盐或本发明的药物组合物，及本文所述的用途，其中化合物I的非对映异构体过量为至少10％(10％非对映异构体过量指在所关注的混合物中，化合物I对顺式-1-(1S，3S)非对映异构体的比例为55∶45)，至少25％，至少50％，至少70％，至少80％，至少90％，至少95％，至少97％，优选至少98％。
视具体情况，本文所述的与疾病相关的术语“治疗”也包括预防。视具体情况，本文所用的术语“疾病”也包括机能紊乱(disorder)。
以下非限制性的实施例将进一步说明本发明。
实施例
分析方法
实施例1中化合物(Va)的对映异构体过量通过手性HPLC用CHIRALCELOD柱，0.46cm IDX25cmL，40℃时10μm来测定。95∶5(vol/vol)的正己烷/乙醇用作移动相，流量为1.0ml/min，使用UV检测器在220nm进行检测。
化合物I的对映异构体过量通过在以下条件下进行熔融二氧化硅毛细管电泳(CE)来测定：毛细管：50μm ID X 48.5cmL，运行缓冲液(runbuffer)：1.25mM β环糊精在25mM磷酸二氢钠中，pH 1.5，电压：16kV，温度：22℃，注射：4秒40mbar，检测：柱二极管阵列检测195nm，样品浓度：500μg/ml。在该系统中，化合物I具有约10min的保留时间，而其它对映异构体具有约11min的保留时间。
1H NMR光谱在Bruker Avance DRX500设备上在500.13MHz记录，或在Bruker AC 250设备上在250.13MHz记录。使用氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.8％D)作为溶剂，并使用四甲基硅烷(TMS)作为内部参照标准。
化合物I的纯度通过HPLC(例如还包括顺/反比例)用Luna C18(2)150*4.6mm(3μm)柱在40℃测定。移动相为磷酸盐缓冲液pH7.4/乙腈40/60，运行时间60min，且32min后使用90/10梯度的乙腈/水。使用UV检测器在220nm进行检测。
化合物I及关键中间体的顺/反比例使用1H NMR测定，例如如Bges等在J.Med.Chem.1995，38，4380-4392(页4388右栏)中所述。通常，通过NMR可检测约1％含量的非所需异构体。
熔点使用差示扫描量热法(DSC)测量。设备为校准在5°/min的TA-Instruments DSC-Q1000，以得到熔点的起始值。约2mg的样品在松散封闭的盘中在氮气流下以5°/min加热。
热重分析(TGA)用来估算干燥物质的溶剂/水含量，使用TA-instruments TGA-Q500来进行。1-10mg样品在开放的盘中在氮气流下以10°/min加热。
X-射线粉末衍射图在PANalytical X′Pert PRO X-射线衍射计上用CuKα1辐射来检测。样品使用X’celerator检测器在反射模式在5-40°的2θ-角检测。
旋光度在旋光计Perkin Elmer 241型上检测。
合成
实施例1使用手性色谱合成(1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(Va)
通过制备性色谱，使用CHIRALP AKAD柱，10cm ID X 50cmL，40℃时10μm对消旋的顺式-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(V)(如PCT/DK04/000546中所述制备，即采用Bges等J.Med.Chem.1995，38，4380-4392中所述的方法，用乙醇作为溶剂，并在约0℃进行反应)(492克)进行拆分。使用甲醇作为移动相，流量190ml/min，使用UV检测器在287nm进行检测。以50,000ppm的甲醇溶液形式注入消旋醇(V)；以28min的间隔注入90ml。将含有对映异构体过量超过98％的标题化合物的所有级分(fraction)合并，并使用旋转蒸发器蒸干，随后在40℃真空干燥。产生220克固体。元素分析和NMR确认了结构，根据手性HPLC对映异构体过量超过98％，[α]D 20+44.5°(c＝1.0，甲醇)。
实施例2(1S，3S)-3，5-二氯-1-苯基茚满的合成
将根据实施例1中所述得到的顺式-(1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(Va)(204克)溶解在THF(1500ml)中，并冷却至-5℃。在1小时内，以THF溶液(500ml)的形式滴加亚硫酰氯(119克)。将混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入冰(100g)。当冰溶解后，将水相(A)与有机相(B)分离，并用碳酸氢钠饱和水溶液(200ml)洗涤有机相B两次。将碳酸氢钠水溶液相与水相A合并，用氢氧化钠(28％)调节至pH 9，并用于再次洗涤有机相B。将所得水相(C)与有机相B分离，并用乙酸乙酯对水相C进行萃取。将乙酸乙酯相与有机相B合并，由硫酸镁干燥，并用旋转蒸发器蒸干，得到油状的标题化合物。收率240克，其直接用于实施例5a。根据NMR顺/反比例为77∶23。
实施例3 3，3-二甲基哌嗪-2-酮的合成
将碳酸钾(390克)和乙二胺(1001克)在甲苯(1.50L)中搅拌。加入2-溴异丁酸乙酯(500克)的甲苯(750mL)溶液。将悬浮液加热回流过夜，并过滤。滤饼用甲苯(500mL)洗涤。将合并的滤液(体积4.0L)用水浴加热，并在0.3atm下用Claisen设备蒸发；在35℃收集第一个1200mL的馏出物(混合物中的温度为75℃)。再加入甲苯(600mL)，并在76℃收集另一1200mL馏出物(混合物中的温度为80℃)。再次加入甲苯(750mL)，并在66℃收集1100mL馏出物(混合物中的温度为71℃)。将混合物在冰浴中搅拌并接种(inoculate)，从而使产物沉淀。通过过滤分离产物，用甲苯洗涤，并在50℃的真空干燥箱中干燥过夜。产生171g(52％)的3，3-二甲基哌嗪-2-酮。NMR与结构相符。
实施例4 2，2-二甲基哌嗪的合成
将3，3-二甲基哌嗪-2-酮(8.28kg，64.6mol，类似实施例3中所述的制备方法大规模制备)与四氢呋喃(THF)(60kg)的混合物加热至50-60℃，得到轻微混浊的溶液。在氮气氛下搅拌THF(50kg)，加入LiAlH4(250g，在可溶的塑料袋中)，其缓慢释放出气体。气体释放终止后，加入更多的LiAlH4(总共使用3.0kg，79.1mol)，由于放热(exoterm)温度从22℃升高至50℃。在41-59℃以2小时缓慢加入3，3-二甲基哌嗪-2-酮的溶液。在59℃(夹套温度60℃)再搅拌悬浮液1小时。将混合物冷却，两小时内加入水(3L)，使温度保持低于25℃(必要时用0℃的夹套进行冷却)。在23℃下，20分钟内加入氢氧化钠水溶液(15％，3.50kg)，必要时冷却。在半小时内加入更多的水(9L)(必要时冷却)，将混合物在氮气下搅拌过夜。加入过滤剂Celite(4kg)，并过滤混合物。由THF(40kg)洗涤滤饼。将合并后的滤液在反应器中于800mbar下浓缩，直至反应器中的温度达到70℃(蒸馏温度66℃)。将残余物(12.8kg)在旋转蒸发器上进一步浓缩至约10L。最后，将混合物在常压下分馏，在163-4℃收集产物，得到5.3kg(72％)。NMR与结构相符。
实施例5a 反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(化合物I)马来酸氢盐的合成
将顺式(1S，3S)-3，5-二氯-1-苯基茚满(240g)溶解在2-丁酮(1800mL)中。加入碳酸钾(272g)和2，2-二甲基哌嗪(如实施例4所述制备)(113g)，将混合物在回流温度下加热40h。向反应混合物中加入乙醚(2L)和盐酸(1M 6L)。将各相分离，用浓盐酸使水相的pH值由8降至1。用水相再次洗涤有机相，以确保所有的产物均在水相中。向水相中加入氢氧化钠(28％)直至pH为10，用乙醚(2L)对水相萃取两次。将乙醚萃取物合并，用硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器蒸干。得到251克油状的化合物I的游离碱。根据NMR，顺/反比例为18∶82。在硅胶上进行快速色谱对粗油(约20克)进行进一步纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90∶5∶5)，随后在旋转蒸发器上蒸干。得到12克油状的化合物I的游离碱(根据NMR，顺/反比例为10∶90)。
将所述油溶解在乙醇(100mL)中，并向该溶液中加入马来酸的乙醇溶液，直至pH 3。将所得混合物在室温搅拌16小时，通过过滤收集形成的沉淀。减少乙醇的体积，收集另一批沉淀。得到3.5克的标题化合物固体，即化合物I的马来酸氢盐(根据NMR未检测到顺式异构体)。
根据CE，对映异构体过量＞99％。熔点175-178℃。MNR与结构相符。
实施例5b反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(化合物I)氯化氢盐(hydrogen chloride salt)的合成
将顺式-(1S，3S)-3，5-二氯-1-苯基茚满(类似实施例2中所述的制备方法大规模制备)(50.9kg)溶解在MIBK(248kg)中。加入碳酸钾(56.8kg)和2，2-二甲基哌嗪(29.6kg)，并将混合物加热至100℃保持8小时。将反应混合物冷却至室温，随后通过过滤除去不溶的无机材料。随后用水(520L)洗涤滤液，分离各相，通过缓慢加入盐酸(15.4kg 37％水溶液)将有机相的pH值调节至3-6，在添加过程中产物析出。在nutsche上过滤产物，用MIBK(100kg)和环己烷(80kg)洗涤滤饼。将产物在50℃和0.05bar干燥12小时。
产量：40kg化合物I(根据NMR分析未检测到顺式异构体)。根据CE对映异构体过量＞99％。NMR光谱与结构相符。
实施例6a 由马来酸氢盐合成化合物I的游离碱
将反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪马来酸氢盐(9.9克)、浓氨水(100mL)、盐水(150mL)和乙酸乙酯(250mL)的混合物在室温下搅拌30min。将各相分离，用乙酸乙酯对水相再萃取一次。将合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸干。得到7.5克油状的化合物I，其静置后可能固化。NMR与结构相符。
实施例6b 由氯化氢盐合成化合物I的游离碱
通过使用反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪氯化氢盐替代反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪马来酸氢盐，根据实施例6a中所述制备化合物I的游离碱。
从10.2克反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪盐酸盐得到9.0克化合物I。
实施例7a 从6a制备化合物I的结晶碱
将化合物I(9.0克，根据实施例6a中所述得到)溶解在乙酸乙酯(30mL)中，随后向溶液中加入庚烷(75mL)。将溶液搅拌下放置4-16小时。在某些情况下，观察到结晶，通过过滤收集结晶材料。在其它情况下，未观察到结晶，通过蒸发除去部分溶剂。当蒸馏温度从乙酸乙酯的沸点转变为庚烷的沸点时，停止蒸馏。在环境温度下和过滤前，使残余溶液在水/冰浴中冷却至室温。可通过用玻璃刮刀刮擦或通过播撒晶种(seeding)引发结晶。通过过滤分离结晶的化合物I。产量6.8克(74％)。NMR与结构相符。熔点：92.4℃(DSC发生的温度)，根据CE对映异构体过量为＞99％。
实施例7b 从6b制备化合物I的结晶碱
根据实施例7a所述，由9.0克粗碱制备。产量6.8克。熔点：92.3℃(DSC发生的温度)，根据CE测定对映异构体过量为＞99％。
实施例8 化合物I结晶碱的表征
通过如实施例7a和7b中所述的方法得到的化合物I的结晶碱具有图1所示的X-射线粉末衍射图(XRPD)，并通过使用CuKα1辐射检测的X-射线粉末衍射图中在以下2θ角的反射(峰)来表征：6.1、11.1、12.1、16.2、16.8、18.3、18.6、20.0。结晶碱还具有对应于图2的DSC差示热分析图，且DSC曲线显示在约91-93℃发生吸热。根据TGA分析，所得的结晶碱是无水的并不含溶剂。
实施例9 反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-三甲基哌嗪(化合物I)延胡索酸盐的合成
将反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(根据实施例6a中所述得到)(1g)溶解在丙酮(100mL)中。向该溶液中加入延胡索酸的乙醇溶液，直至所得溶液的pH值为4。将所得混合物在冰浴中冷却1.5小时，从而形成沉淀。通过过滤收集固体化合物。真空下干燥化合物，得到白色固体化合物(1.0g)。对映异构体过量＞99％。熔点193-196℃。NMR与结构相符。
实施例10a 反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(化合物I)L-酒石酸盐的合成
将反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(根据实施例6b中所述得到)(2克)溶解在乙醇(20ml)中。在60℃加入L-酒石酸(0.88克)。当检测到沉淀时，将反应混合物冷却至低于室温，并在该温度下保持1小时。过滤出反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪L-酒石酸盐的沉淀，并用乙醇(5mL)洗涤滤饼。从滤饼中吸除大部分的溶剂，并将产物在50℃下“真空”干燥过夜。由于TGA分析仅显示了至多0.5％的重量损失，所述产物被认为基本不含残余的溶剂或水。
产量2.50克(87％)。对映异构体过量＞99％。
实施例10b  反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(化合物I)L-酒石酸盐的合成
将化合物I(2.4克根据实施例5a所述获得的粗油，通过HPLC测定纯度：73％面积，顺/反比例为17/73)溶解在乙醇(20mL)中。在60℃加入L-酒石酸(1.06克)。当检测到沉淀时，将反应混合物冷却至低于室温，并在该温度下保持1小时。过滤出反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪L-酒石酸盐的沉淀，并用乙醇(10mL)洗涤滤饼。从滤饼中吸除大部分的溶剂，并将产物在50℃下“真空”干燥过夜。产量2.01克。通过在乙醇中重结晶进一步纯化。
产量1.1克。NMR与结构相符。由于TGA分析显示在发生分解前无重量损失，所述产物被认为基本不含残余的溶剂或水。HPLC纯度(面积％)：96％，顺式-异构体的含量：4％。根据CE对映异构体过量＞99％。
实施例11a 反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(化合物I)L-苹果酸盐的合成
将反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(根据实施例6b中所述获得)(2克)溶解在2-丙醇(20mL)中。在60℃加入L-苹果酸(0.79克)。当检测到沉淀时，将反应混合物冷却至低于室温，并在该温度下保持1小时。过滤出反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪L-苹果酸盐的沉淀，并用2-丙醇(5mL)洗涤滤饼。从滤饼中吸除大部分的溶剂，然后将产物在50℃下“真空”干燥过夜。由于TGA分析仅显示了至多0.5％的重量损失，所述产物被认为基本不含残余的溶剂或水。
产量2.38克(85％)。对映异构体过量＞99％。
实施例11b 反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(化合物I)L-苹果酸盐的合成
将化合物I(2.25克根据实施例5a所述获得的粗油，通过HPLC测定纯度：73％面积，顺/反比例为17/73)溶解在2-丙醇(22.5mL)中。在60℃加入L-苹果酸(0.89克)。当检测到沉淀时，将反应混合物冷却至低于室温，并在该温度下保持1小时。过滤出反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪L-苹果酸盐的沉淀，并用2-丙醇(10mL)洗涤滤饼。从滤饼中吸除大部分的溶剂，然后将产物在50℃下“真空”干燥过夜。由于TGA分析显示在发生分解前无重量损失，所述产物被认为基本不含残余的溶剂或水。
产量1.55克。NMR与结构相符。HPLC纯度(面积％)：96％，顺式-异构体的含量：2％。根据CE对映异构体过量＞99％。
实施例12 L-苹果酸盐和L-酒石酸盐的表征
通过以上实施例10和11中所述方法获得的L-苹果酸盐和L-酒石酸盐为结晶的，并且是化学计量确定为1∶1的盐，这表示其分别是L-苹果酸氢盐和L-酒石酸氢盐。
图1显示了化合物I的结晶L-苹果酸氢盐的X-射线粉末衍射图。图2显示了化合物I的结晶L-酒石酸氢盐的X-射线粉末衍射图。
所述盐为结晶固体。苹果酸盐的溶解度为0.8mg/ml，而酒石酸盐的溶解度为0.5mg/ml。

Claims (42)

1.化合物I的苹果酸盐，其中化合物I(反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪)具有以下结构式(I)
Figure A2006800049640002C1
2.如权利要求1所述的盐，其为化合物I的L-苹果酸盐。
3.如权利要求1或2所述的盐，其为1∶1盐。
4.如权利要求1-3中任一权利要求所述的盐，该盐为结晶的。
5.如权利要求1所述的盐，该盐为化合物I的结晶的1∶1 L-苹果酸盐。
6.如权利要求5所述的盐，该盐由对应于图1的X-射线粉末衍射图表征。
7.如权利要求5或6所述的盐，该盐由通过使用CuKα1辐射(λ＝1.5406)得到的在以下2θ角显示峰的X-射线粉末衍射图来表征：8.7、9.9、11.7、13.1、13.7、15.1、16.7、18.9、20.0。
8.如权利要求1-7中任一权利要求所述的盐，该盐的特征在于具有显示出在约132-135℃开始吸热的DSC曲线。
9.化合物I的酒石酸盐，其中化合物I(反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪)具有以下结构式(I)
Figure A2006800049640003C1
10.如权利要求9所述的盐，其为化合物I的L-酒石酸盐。
11.如权利要求9或10所述的盐，其为1∶1盐。
12.如权利要求9-11中任一权利要求所述的盐，该盐为结晶的。
13.如权利要求9所述的盐，该盐为化合物I的结晶的1∶1 L-酒石酸盐。
14.如权利要求13所述的盐，该盐由对应于图2的X-射线粉末衍射图表征。
15.如权利要求13或14所述的盐，该盐由通过使用CuKα1辐射(λ＝1.5406)得到的在以下2θ角显示峰的X-射线粉末衍射图来表征：8.2、10.0、10.6、11.5、12.2、12.7、15.0、18.5、19.1。
16.如权利要求9-15中任一权利要求所述的盐，该盐的特征在于为具有显示出在约195-199℃开始吸热的DSC曲线。
17.如权利要求1-16中任一权利要求所述的盐，特征在于其为至少80％结晶的。
18.如权利要求1-17中任一权利要求所述的盐，其为化合物I的基本无水的结晶盐。
19.如权利要求18所述的盐，其不含溶剂。
20.如权利要求1-19中任一权利要求所述的盐，其中通过HPLC检测(面积)，化合物I具有至少95％或至少98％的纯度。
21.包含权利要求1-20中任一权利要求所述的盐的药物组合物。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中化合物I的对映异构体过量为至少70％，至少80％，至少90％，至少96％，或至少98％。
23.如权利要求21所述的药物组合物，其中化合物I的非对映异构体过量为至少80％，至少90％，至少96％，或至少98％。
24.根据权利要求1-20中任一权利要求所述的盐，其用于药物中。
25.根据权利要求1-20中任一权利要求所述的盐在药物制备中的用途，其中所述药物用于治疗选自如下的疾病：具有精神病症状的疾病、焦虑障碍、包括抑郁症的情感障碍、睡眠障碍、偏头痛、神经镇静药诱导的帕金森氏症、或诸如可卡因滥用、尼古丁滥用或酒精滥用的滥用病症。
26.根据权利要求1-20中任一权利要求所述的盐在药物制备中的用途，其中所述药物用于治疗精神分裂症或其它精神障碍。
27.根据权利要求1-20中任一权利要求所述的盐在药物制备中的用途，其中所述药物用于治疗选自如下的疾病：精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分担类精神障碍和双相性精神障碍中的躁狂。
28.根据权利要求1-20中任一权利要求所述的盐在药物制备中的用途，其中所述药物用于治疗精神分裂症的阳性症状、阴性症状及抑郁症状中的一种或多种。
29.治疗选自如下的疾病的方法：具有精神病症状的疾病、精神分裂症、焦虑障碍、包括抑郁症的情感障碍、睡眠障碍、偏头痛、神经镇静药诱导的帕金森氏症、或诸如可卡因滥用、尼古丁滥用或酒精滥用的滥用病症，
所述方法包括给药治疗有效量的权利要求1-20所述的盐。
30.如权利要求29所述的方法，用于治疗精神分裂症或其它精神障碍。
31.如权利要求30所述的方法，用于治疗精神分裂症的阳性症状、阴性症状及抑郁症状中的一种或多种。
32.治疗选自如下的疾病的方法：精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分担类精神障碍和双相性精神障碍中的躁狂，
所述方法包括给药治疗有效量的权利要求1-20所述的盐。
33.如权利要求25-28中任一权利要求所述的用途或如权利要求29-32中任一权利要求所述的方法，其中患者还用至少一种不同于化合物I的药物进行治疗。
34.制备化合物I或其盐的方法，所述方法包含制备和分离权利要求1-20中任一权利要求所述的盐的步骤。
35.制备化合物I的方法，其中化合物I的碱被释放成为游离的并以结晶形式沉淀，任选地重结晶一次或多次，并随后转化为权利要求1-20中任一权利要求所述的化合物I的盐。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述化合物I的碱从化合物I的粗盐或粗混合物中释放。
37.如权利要求34-36中任一权利要求所述的方法，还包括制备包含所述化合物I的药物组合物。
38.如权利要求34-37中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物I的结晶盐通过如下方法得到：使化合物I的碱从溶剂例如庚烷中沉淀形成结晶，并从所得的化合物I的结晶碱中分离溶剂。
39.如权利要求34-38中任一权利要求所述的方法，包括对化合物I的仲胺进行甲基化以得到式II化合物的游离碱的步骤，
Figure A2006800049640005C1
40.如权利要求39所述的方法，其中式II化合物以盐的形式沉淀。
41.如权利要求40所述的方法，其中所形成的盐是化合物II的琥珀酸盐或丙二酸盐。
42.如权利要求39-41中任一权利要求所述的方法，还包括制备包含化合物II或其盐的药物组合物。
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