CN102471289A - 4-((1r,3s)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪和1-((1r,3s)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪的制备 - Google Patents

4-((1r,3s)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪和1-((1r,3s)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪的制备 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法、以及一种用于制备1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法。

Description

4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪和1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪的制备
技术领域
本发明涉及用于制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪及其药学上可接受的盐的拆分方法。
背景技术
本发明的化合物4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪(I)和1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪(II)(在下文中称为化合物(I)和(II))具有以下所示的各自分子结构。
Figure BPA00001497083600011
在哌嗪环的2-位和/或3-位被取代的3-芳基-1-(1-哌嗪基)茚满的一组反式异构体已描述于WO 93/22293以及Klaus P.
Figure BPA00001497083600012
的Drug Hunting，the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and RelatedCompounds(药物搜寻：1-哌嗪基-3-苯基茚满以及相关化合物的药物化学)，1998年出版，ISBN 87-88085-10-4(例如参见第47页的表3和第101页的表9A中的化合物69)。所述化合物被描述成对多巴胺D1和D2受体以及5-HT2受体具有高度亲和力，并被建议用于中枢神经系统的数种疾病(包括精神分裂症)的治疗。
反式外消旋的4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和反式外消旋的1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪，例如可通过类似于
Figure BPA00001497083600021
等人在J.Med.Chem.，1995，38，第4380-4392页以及WO 93/22293中所概述的方法而合成。等人在J.Med.Chem.，1995，38，第4380-4392页中(见表5的化合物(-)-38)描述了通过对反式外消旋的4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪进行拆分而制备化合物(I)。所描述的方法包括将(+)-二甲基苯甲酰基酒石酸用于在乙酸乙酯中的拆分，化合物(I)是以富马酸盐的形式被分离。
在WO 2005/016900、WO 2005/016901及WO 2006/086984中已对由光学纯原料合成化合物(II)的方法进行了描述。在WO 2005/016900(第31页的实施例12)中描述了由化合物(II)经N-烷基化而合成化合物(I)的方法。在WO 2006/086985中已描述了化合物(II)的结晶态酒石酸氢盐。
Figure BPA00001497083600023
等人在J.Med.Chem.，1995年，38卷，第4380-4392页中揭示了化合物(I)是一种在体外中显示具有部分D1选择性的强效D1/D2拮抗剂，而在体内中它作为D1拮抗剂和D2拮抗剂是等效的。该化合物也被描述成是强效的5-HT2拮抗剂并对α1肾上腺素受体具有高度亲和力。如世界专利WO 2005/016901中所述，化合物(II)显示与化合物(I)相似的受体特性和药理活性。
发明内容
本发明的发明人已发现，高产率和高对映体过量的4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪，可以通过利用手性的成盐酸(chiral salt-forming acid)对它们各自的外消旋体进行拆分而获得。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种用于制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：将反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪与L-(+)-酒石酸在极性溶剂中混合，而获得4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：使产物从包含极性溶剂中的反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L-(+)-酒石酸的溶液中沉淀出来，以获得4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：
a)将反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪与L-(+)-酒石酸在极性溶剂中混合；
b)任选地，将所得混合物加热至适当的温度，以获得反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L-(+)-酒石酸的溶液；
c)冷却b)中获得的溶液直到产生沉淀；
d)分离c)中获得的沉淀物；
e)任选地，干燥d)中获得的沉淀物；
以获得4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其是4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：将反式1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪与D-(-)-酒石酸在极性溶剂中混合，以获得1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：使产物从包含在极性溶剂中的反式1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪和D-(-)-酒石酸的溶液中沉淀出来，以获得1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：
a)将反式1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪与D-(-)-酒石酸在极性溶剂中混合；
b)任选地，将所得混合物加热至适当的温度，以获得反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪和D-(-)-酒石酸的溶液；
c)冷却b)中获得的溶液直到产生沉淀；
d)分离c)中获得的沉淀物；
e)任选地，干燥d)中获得的沉淀物；
以获得1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
定义
本文中所述的化合物(I)和化合物(II)分别是用来表示化合物的任何形式，诸如游离碱、其药学上可接受的盐(例如药学上可接受的酸加成盐，如琥珀酸盐和丙二酸盐)、游离碱或其盐的水合物或溶剂化物、以及无水形态、无定形状态或结晶形态。
本文中所述的术语“手性的成盐酸”被定义为具有至少一个手性碳原子的有机酸。“本发明的手性的成盐酸”是用来表示L-(+)-酒石酸和D-(-)-酒石酸。
本文中所述的术语“极性溶剂”被定义为由极性分子所构成的液体。极性溶剂的实例包括：水、醇类(如乙醇和丙醇)、有机酸类(如甲酸)、酮类(如丙酮)、四氢呋喃以及其混合物。
本文中所述的化学式I或II的化合物的“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸的盐以及有机酸的盐。合适的无机酸的代表性实例包括：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括：甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸(itaconic acid)、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、乙二酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic acid)、二亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸(citraconic acid)、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱类例如8-溴代茶碱等。
在本发明的上下文中，术语“拆分(resolvation)”和“拆分(resolution)”可互换地使用，其描述用于将外消旋体分离成其两个对映异构体的方法。
在本文的上下文中，加热至“适当的温度”表示将组合物加热至适于获得溶液的温度，例如高于室温的温度(例如＞40℃、例如＞45℃、例如＞50℃、例如＞55℃、例如＞60℃、例如＞65℃、例如＞70℃)，该温度受到溶剂回流温度的限制。根据所使用的溶剂，“适当的温度”可以表示回流温度，即将该组合物加热至回流。
在本文的上下文中，“回流”是涉及蒸气的冷凝以及使此冷凝液返回到蒸气所产生的系统的技术。
在本文的上下文中，“重结晶”是对化合物进行纯化的步骤。可以通过例如单溶剂重结晶、多溶剂重结晶或者热过滤-重结晶来实施重结晶。
在本文的上下文中，合成过程的“产率”表示合成产物的总产率，包括两个对映异构体的盐相对于外消旋体盐的理论量的比值。
在本文的上下文中，将“对映体过量”缩写成ee，并且定义为化合物的各对映异构体的摩尔分数之间的绝对差。
本文中所用的术语“反式4-(6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪”，即在不具体表示对映异构体形态(例如，使用(+)和(-)，或者使用R/S-规定)的情况下，是指2个对映异构体4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪(I)与4-((1S，3R)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪的混合物。然而，在本文的上下文中，优选对应于化合物(I)含量，对映异构体的含量为混合物(即外消旋体)的至少30％，例如至少40％，例如至少50％。相同的原则适用于“反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪”。
本文中所用的术语“反式外消旋的4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪”是指外消旋体。相同的原则适用于“反式外消旋的1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪”。
在本文的上下文中，“外消旋体”是指具有大致相等量的手性分子的S对映异构体和R对映异构体的无旋光性化合物。
发明详述
本发明涉及一种用于制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪(化合物(I))的方法，该方法包括利用L-(+)-酒石酸对反式4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪进行拆分。
本发明还涉及一种用于制备1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪(化合物(II))的方法，该方法包括利用D-(-)-酒石酸对反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪进行拆分。
简言之，本发明涉及将外消旋体与本发明的手性的成盐酸在极性溶剂中混合的方法。可任选将该混合物加热至适当的温度，以获得外消旋体和手性的成盐酸的溶液。例如，可通过冷却或蒸发来实现随后的对映异构体的沉淀，并且可分离出沉淀物并且任选干燥沉淀物。发明人的经验是沉淀物的重结晶可增加对映体过量。可利用对溶剂及拆分过程的条件(例如温度和原料的化学计量)的选择，来优化期望对映异构体的产率和对映体过量。
已发现本发明的拆分方法可提供至少＞40％的产率，在某些情况下可提供高达约90％的产率，该产率显著地高于利用由
Figure BPA00001497083600061
等人在J.Med.Chem.，1995，38，第4380-4392页中所描述的拆分方法(其中将(+)-二甲基苯甲酰基酒石酸用于反式外消旋的4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪的拆分)所获得的产率。而且，本发明的方法更加适于规模升级。利用未取代的酒石酸进行拆分产生具有高过滤速度的易于过滤的晶体以及清洗滤饼的可能性。非对映体的结晶非常有效，第一次结晶经常产生ee值高达98％的对映体纯度。相反，本发明的发明人利用(+)-二甲基苯甲酰基酒石酸进行拆分，产生较少的需更多重结晶步骤的可过滤沉淀物，因此此方法在生产规模下并不适用。
也尝试利用(+)-二苯甲酰基酒石酸、(+)-樟脑磺酸、(-)-杏仁酸和L-谷氨酸来拆分反式外消旋的4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪。然而，这些替代物的缺点是结晶能力差，或者在获得结晶的情况下缺乏期望对映异构体的对映体过量。类似地，尝试利用(+)-二甲基苯甲酰基酒石酸、(+)-二苯甲酰基酒石酸、(+)-樟脑磺酸、(-)-杏仁酸和L-谷氨酸来拆分反式外消旋的1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪)，但具有相同的缺点。
在第一实施方案中，本发明涉及一种用于制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：将反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪与L-(+)-酒石酸在极性溶剂中混合，以获得4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，使反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪与L-(+)-酒石酸在极性溶剂中的混合物达到适于获得式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L-(+)-酒石酸的溶液的条件。优选地，将反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪与L-(+)-酒石酸在极性溶剂中的所述混合物加热至适当的温度，以获得反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L-(+)-酒石酸的溶液。
在另一实施方案中，本发明涉及一种用于制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：使产物从包含在极性溶剂中的反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L-(+)-酒石酸的溶液中沉淀出来，以获得4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及一种用于制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：
a)将反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪与L-(+)-酒石酸在极性溶剂中混合；
b)任选地，将所得混合物加热至适当的温度，以获得反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L-(+)-酒石酸的溶液；
c)冷却b)中获得的溶液直到产生沉淀；
d)分离c)中获得的沉淀物；
e)任选地，干燥d)中获得的沉淀物；
以获得4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。任选地，该方法包括在步骤d)或步骤e)之后对沉淀物进行重结晶的后续步骤。
在一个优选实施方案中，在制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪的方法中所使用的反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪是反式外消旋的4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪。
在一个实施方案中，4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐是该方法的中间体或者最终产物。在一个优选实施方案中，所述的4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐是结晶形态。
在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其是4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐。在一个优选实施方案中，所述的4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐是结晶形态。
本发明还涉及一种通过用D-(-)-酒石酸对反式1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪进行拆分来制备1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪(化合物(II))的方法。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：将反式1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪与D-(-)-酒石酸在极性溶剂中混合，以获得4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，使反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪与D-(-)-酒石酸在极性溶剂中的混合物达到适于获得反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪和D-(-)-酒石酸的溶液的条件。优选地，将反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪与D-(-)-酒石酸在极性溶剂中的所述混合物加热至适当温度，以获得反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪和D-(-)-酒石酸的溶液。
在另一实施方案中，本发明涉及一种用于制备1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：使产物从包含在极性溶剂中的反式1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪和D-(-)-酒石酸的溶液中沉淀出来，以获得1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及一种用于制备1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：
a)将反式1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪与D-(-)-酒石酸在极性溶剂中混合；
b)任选地，将所得混合物加热至适当的温度，以获得反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪和D-(-)-酒石酸的溶液；
c)冷却b)中获得的溶液直到产生沉淀；
d)分离c)中获得的沉淀物；
e)任选地，干燥d)中获得的沉淀物；
以获得1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，所述方法包括在步骤d)或步骤e)之后对沉淀物进行重结晶的后续步骤。
在一个优选实施方案中，制备1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪的方法中所使用的反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪是反式外消旋的1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪.
在一个实施方案中，1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪半D-(-)-酒石酸盐是所述方法的中间体或者最终产物。在一个优选实施例中，所述的1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪半D-(-)-酒石酸盐是结晶形态。
在一个实施方案中，本发明方法中所使用的极性溶剂选自水、酮、醇、有机酸或者其混合物，诸如水、丙酮、乙醇、正丙醇、甲酸或者其混合物。
如果期望获得不同于本发明手性酸加成盐的盐，那么可将化合物(I)或(II)的经纯化的手性酸加成盐用作其它方法中的原料，其中将本发明的手性酸加成盐溶解，任选地获得游离碱形态，以及通过利用适当的酸沉淀来获得期望的盐，优选地药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，药学上可接受的盐是琥珀酸盐或丙二酸盐。在一个实施方案中，药学上可接受的盐是化合物(I)的结晶态琥珀酸氢盐，例如α或β晶型的化合物(I)的琥珀酸氢盐，或者化合物(I)的结晶态丙二酸氢盐。化合物(I)的琥珀酸盐和丙二酸盐描述于WO2005/016900中。
在本发明的另一个实施方案中，药学上可接受的盐是酒石酸盐或苹果酸盐。在一个实施方案中，药学上可接受的盐是化合物(II)的结晶态酒石酸氢盐或者化合物(II)的苹果酸氢盐的形式。化合物(II)的酒石酸盐和苹果酸盐描述于WO 2006/086985中。
本文中所引用的所有参考文献通过引用其全部内容并入本文中，并且其程度下达到似乎各参考文献被单独地且具体地表示通过参考所并入且以其全部内容陈述于本文中(到法律所允许的最大程度)，无论在本文中的别处是否有任何具体文件的单独并入。
在描述本发明的上下文中，术语“一”、“一个”、“该”以及类似指称的使用应被理解成包括单数和复数，除非本文中另有说明或者显然与上下文有矛盾。例如，词组“化合物”应被理解成指代本发明的各种化合物或者具体描述的方面，除非另有说明。
除非另有说明，本文所提供的所有精确值是相应近似值的代表(例如，与特定因子或测量值有关的所有精确的示例值，可以被认为是也提供相应的近似的测量值，在适当的情况下用“大约”来修饰)。
使用术语诸如与一个或多个要素有关的“包括”、“具有”、“包含”或者“含有”的本发明任何方面的本文中的描述，意图为与一个或多个要素有关的本发明类似方面(即“由---组成”、“基本上由---组成”、或者“基本上包括”)提供支持，除非另有说明或者显然与上下文有矛盾(例如，本文中所述的包含一特定要素的组合物应当被理解成也描述由该要素所组成的组合物，除非另有说明或者显然与上下文有矛盾)。
将利用下面的非限制性实施例中来说明本发明。用于描述化合物(I)制备的所有实施例意味着将L-(+)-酒石酸用作手性的成盐酸。用于描述化合物(II)制备的所有实施例意味着使用L(+)-酒石酸和D(-)-酒石酸。
实施例
HPLC法：
利用手性高效液相(HPLC)色谱法在Chirapak ADH柱(250×4.6mm)(其中洗脱液为己烷/IPA/N-乙基乙胺(90∶10∶0.2)，柱温为35℃，流量为0.4mL/min，在波长230nm处进行紫外检测)上对4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪的手性纯度进行测量。2个对映异构体的保留时间是：(1S，3R)对映异构体为8.4分钟，化合物(I)为9.3分钟。
利用手性高效液相(HPLC)色谱法在Chirapak OD柱(250×4.6mm)(洗脱液为己烷/EtOH/DEA(98.4∶1.5∶0.1)，柱温为35℃，流量为1.0mL/min，在波长230nm处进行紫外检测)上确定1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪的手性纯度。2个对映异构体的保留时间是：化合物(II)为8.5分钟，(1S，3R)对映异构体为9.5分钟。
实施例1.4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒 石酸盐，丙酮
将反式外消旋的4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪(3.0g)溶解于丙酮(100mL)中。添加L-(+)-酒石酸(1.3g)并将悬浮液加热至50℃直到所有酒石酸溶解。将该温热的溶液静置冷却。15分钟后开始出现沉淀。将悬浮液在室温下搅拌过夜，将产物滤出，并在通风厨中于室温下进行干燥。产量为2.00g(91％)。
2个对映异构体的含量是：(1S，3R)对映异构体＝4.6％，化合物(I)＝95.4％，对应于4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐的ee＝90.8％。
使该产物(1.50g)在回流下从乙醇(30mL)中重结晶出来。将该溶液搅拌过夜同时冷却至室温。将该产物滤出，并在通风厨中于室温下进行干燥。产量为1.37g(87％)。2个对映异构体的含量是：(1S，3R)对映异构体＝0.8％，化合物(I)＝99.2％，对应于4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐的ee＝98.4％。
实施例2.4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒 石酸盐，乙醇
利用L-(+)-酒石酸(0.63g)将反式外消旋的4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪(1.5g)从乙醇(50mL)中拆分出来。产量为0.92g(87％)，(1S，3R)对映异构体＝0.8％，化合物(I)＝99.2％，对应于4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐的ee＝98.4％
实施例3.4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒 石酸盐，丙醇
利用L-(+)-酒石酸(0.32g)将反式外消旋的4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪(0.75g)从丙醇(25mL)中拆分出来。产量为0.49g(89.1％)，(1S，3R)对映异构体＝2.2％，化合物(I)＝97.8％，对应于4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐的ee＝95.6％。
实施例4.4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒 石酸盐，乙醇和甲酸
利用L-(+)-酒石酸(0.38g)和甲酸(0.097g)将反式外消旋的4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪(1.5g)从乙醇(50mL)中拆分出来。产量为0.56g(51％)，(1S，3R)对映异构体＝4.8％，化合物(I)＝95.2％，对应于4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐的ee＝90.4％
实施例5.4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒 石酸盐，乙醇
利用L-(+)-酒石酸(0.95g)将反式外消旋的4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪(1.5g)从乙醇(50mL)中拆分出来。产量为0.82g(77％)，(1S，3R)对映异构体＝3.2％，化合物(I)＝96.8％，对应于4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐的ee＝93.6％
实施例6.1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪半L-(+)-酒 石酸盐，丙酮
将反式外消旋的1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪)(2.9g)溶解于丙酮(200mL)中。添加L-(+)-酒石酸(1.3g)并将该悬浮液加热至回流直到几乎所有物质都已溶解。轻微的混浊物残留，利用折叠滤纸将其滤出。将温热的溶液静置冷却至室温，1小时后开始非常缓慢地产生沉淀。将该悬浮液于室温下搅拌过夜，将该产物非常缓慢地滤出，在通风厨中于室温下进行干燥。产量为2.74g(65％)。2个对映异构体的含量是：化合物(II)＝58.6％，(1S，3R)对映异构体＝41.4％，对应于1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪半L-(+)-酒石酸盐的ee＝17.2％。
使该产物(2.00g)在回流下从乙醇(100mL)与水(10mL)的混合物中重结晶出来。搅拌该溶液同时使其冷却至室温，于室温下搅拌1周。将沉淀物滤出，并在通风厨中于室温下进行干燥。产量为0.81g(40.5％)。2个对映异构体的含量是：化合物(II)＝3.9％以及(1S，3R)对映异构体＝96.1％，对应于1-((1S，3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪半L-(+)-酒石酸盐的ee＝92.2％，即从乙醇水溶液中重结晶已逆转了大部分的对映异构体，当把原料中的手性对映体的含量考虑进去时获得53％的产率。
实施例7.1-((1S，3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪半L-(+)-酒 石酸盐，乙醇
利用L-(+)-酒石酸(1.3g)从乙醇(350mL)中拆分出反式外消旋的1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪(2.9g)。产量为1.49g(42％)，化合物(II)＝2.8％，(1S，3R)对映异构体＝97.2％，对应于1-((1S，3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪半L-(+)-酒石酸盐的ee＝94.4％。
实施例8.1-((1S，3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪半L-(+)-酒 石酸盐，丙酮
利用L-(+)-酒石酸(0.37g)从丙酮(25mL)和水(2.5mL)中拆分出反式外消旋的1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪(0.85g)。产量为0.61g(51％)，化合物(II)＝49.8％，(1S，3R)对映异构体＝50.2％，对应于ee＝0.4％，即外消旋体。
实施例9.1-((1S，3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪半L-(+)-酒 石酸盐，乙醇
利用L-(+)-酒石酸(0.65g)从乙醇(50mL)中拆分出反式外消旋的1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪(1.45g)。产量为0.62g(56％)，化合物(II)＝2.2％，(1S，3R)对映异构体＝97.8％，对应于1-((1S，3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪半L-(+)-酒石酸盐的ee＝95.6％。
实施例10.1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪半D-(-)-酒 石酸盐，乙醇和甲酸
利用D-(-)-酒石酸(0.40g)和甲酸(0.10mL)从乙醇(50mL)中拆分出反式外消旋的1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪(1.5g)。产量为.78g(71％)，化合物(II)＝99.0％，(1S，3R)对映异构体＝1.0％，对应于1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪半D-(-)-酒石酸盐的ee＝98.0％。
实施例11.1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-33-二甲基-哌嗪D-(-)-酒石 酸盐，乙醇
利用D-(-)-酒石酸(0.94g)从乙醇(150mL)中拆分出反式外消旋的1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪(0.94g)。产量为0.61g(59％)，化合物(II)＝98.3％，(S1，R3)对映异构体＝1.7％，对应于1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪半D-(-)-酒石酸盐的ee＝96.6％。

Claims (24)

1.一种用于制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：将反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪与L-(+)-酒石酸在极性溶剂中混合，以获得4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中使反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪与L-(+)-酒石酸在极性溶剂中的混合物达到适于获得反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L-(+)-酒石酸的溶液的条件。
3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中将反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪与L-(+)-酒石酸在极性溶剂中的混合物加热至适当的温度，以获得反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L-(+)-酒石酸的溶液。
4.一种用于制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：使产物从包含在极性溶剂中的反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L-(+)-酒石酸的溶液中沉淀出来，以获得4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
5.一种用于制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：
a)将反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪与L-(+)-酒石酸在极性溶剂中混合；
b)任选地，将所得混合物加热至适当的温度，以获得反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L-(+)-酒石酸的溶液；
c)冷却b)中获得的溶液直到产生沉淀；
d)分离c)中获得的沉淀物；
e)任选地，干燥d)中获得的沉淀物；
以获得4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的方法，其包括在步骤d)或步骤e)之后对所述沉淀物进行重结晶的后续步骤。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪是反式外消旋的4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐是所述方法的中间体或者最终产物。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐是以结晶形态而获得。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述极性溶剂选自水、醇类、酮类、有机酸类或者其混合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述极性溶剂选自水、丙酮，乙醇、正丙醇、甲酸或者其混合物。
12.一种化合物，其是4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐是结晶形态。
14.一种用于制备1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：将反式1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪与D-(-)-酒石酸在极性溶剂中混合，以获得1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求14所述的方法，其中使反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪与D-(-)-酒石酸在极性溶剂中的混合物达到适于获得反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪D-(-)-酒石酸的溶液的条件。
16.如权利要求14至15中任一项所述的方法，其中将反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪与D-(-)-酒石酸在极性溶剂中的混合物加热至适当的温度，以获得反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪和D-(-)-酒石酸的溶液。
17.一种用于制备1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：使产物从包含在极性溶剂中的反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪和D-(-)-酒石酸的溶液中沉淀出来，以获得4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
18.一种用于制备1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：
a)将反式1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪与D-(-)-酒石酸在极性溶剂中混合；
b)任选地，将所得混合物加热至适当的温度，以获得反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪和D-(-)-酒石酸的溶液；
c)冷却b)中获得的溶液直到产生沉淀；
d)分离c)中获得的沉淀物；
e)任选地，干燥d)中获得的沉淀物；
以获得1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求18所述的方法，其包括在步骤d)或步骤e)之后对所述沉淀物进行重结晶的后续步骤。
20.如权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪是反式外消旋的1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪。
21.如权利要求14至20中任一项所述的方法，其中1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪半D-(-)-酒石酸盐是所述方法的中间体或最终产物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪半D-(-)-酒石酸盐是以结晶形态而获得。
23.如权利要求14至22中任一项所述的方法，其中所述极性溶剂选自水、醇类、酮类、有机酸类或者其混合物。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述极性溶剂选自水、丙酮、乙醇、正丙醇、甲酸或者其混合物。
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