CN103360365A - 一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺,属于药物合成技术领域。其特征是在Mannich反应中使用的是N-甲基苄胺盐酸盐,未使用二甲胺盐酸盐,由于苄基较甲基更易离去,使得后续步骤中脱烷基反应效果更好、收率更高;不使用昂贵的手性催化剂或相转移催化剂;采用更好的结晶溶剂和去溶剂的方法,避免了残留结晶溶剂对人体带来的危害;将手性化合物的拆分放在脱烷基之后进行,并采用独特的重结晶技术,将拆分后的混合物进行分离,制得较高纯度和较高旋光度的(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐,使得最终得到的盐酸度洛西汀产品能达到更好的治疗效果。本发明反应条件温和,工艺清晰明了,操作简便,生产成本低,极利于工业化生产。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺,属于药物合成技术领域。
二、背景技术
盐酸度洛西汀,化学名是(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐,是选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂,2004年首次在美国和欧盟上市,临床主要用于治疗抑郁症、糖尿病周围神经痛和妇女中至重度紧张性尿失禁症。
盐酸度洛西汀的合成,国外方面,US20090275760A1、US20100331388A1、WO2011/077443A1、US20120029212A1等资料上都有报道。
国内方面,在文献CN102070602A上,发明人王念军对盐酸度洛西汀的合成作出过报道。
现有盐酸度洛西汀的合成工艺,在Mannich中使用的是二甲胺盐酸盐,使得后续步骤中脱烷基反应效果不好;残留的结晶溶剂对人体产生危害;拆分后手性化合物的旋光度不够高等;使得最终产品盐酸度洛西汀达不到更好的治疗效果。因此,发明人对现有盐酸度洛西汀的合成工艺进行了改进。
三、发明内容
本发明目的在于克服上述技术的不足,在Mannich反应中使用的是N-甲基苄胺盐酸盐,未使用二甲胺盐酸盐,由于苄基较甲基更易离去,使得后续步骤中脱烷基反应效果更好、收率更高;不使用昂贵的手性催化剂或相转移催化剂;结晶溶剂不含对人体有害的物质;并将手性化合物的拆分放在脱烷基之后进行,并采用独特的重结晶技术,将拆分后的混合物进行分离,制得较高纯度和较高旋光度的(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐,使最终得到的盐酸度洛西汀产品能达到更好的治疗效果。
本发明的目的可通过如下技术实现:
本发明一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺,涉及的(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐即盐酸度洛西汀,结构式为:
本发明一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺,路线如下:
本发明的工艺步骤如下:
1、以2-乙酰噻吩、N-甲基苄胺盐酸盐和多聚醛为原料,经Mannich反应,制得1-(N-甲基-N苄基)氨基-3-(2-噻吩基)-3-丙酮盐酸盐。
2、制备(RS)-(N-甲基-N苄基)-3羟基-3-(2-噻吩基)丙胺。
3、制备(RS)-(N-甲基-N苄基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺。
4、制备(RS)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺。
5、制备(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐。
6、重结晶(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐,制备高纯度和高旋光性的(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐。
7、制备(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐,即盐酸度洛西汀。
本发明反应条件温和,工艺清晰明了,操作简便,生产成本低,极利于工业化生产。
四、具体实施方式
以下通过具体实例来阐述本发明。
实施例1
依次向带回流装置的1000ml三口烧瓶中,加入2-乙酰噻吩126.0g(1.0mol)、N-甲基苄胺盐酸盐196.9g(1.25mol),多聚醛45.0g(1.5mol),浓盐酸10ml,异丙醇300ml,搅拌下加热回流,反应8小时,经TCL监测原料反应完毕后,冷至室温,过滤,滤饼用100ml乙醇洗涤两次,所得固体,真空干燥,得白色晶体274.6g,m.p:173~176℃,收率94.2%。
实施例2
1000ml三口烧瓶中,加入实施例1制得的1-(N-甲基-N苄基)氨基-3-(2-噻吩基)-3-丙酮盐酸盐291.5g(1.0mol),加入300ml乙醇和100ml水,使固体全部溶解,控制温度20℃以下,搅拌下缓慢加入30%氢氧化钠溶液约40g至PH=11,缓慢滴加硼氢化钠溶液37.0g(0.5mol),室温下搅拌反应3小时,加入150ml丙酮,搅拌30分钟,减压蒸馏除去乙醇,抽滤,得白色固体231.3g,收率90%。
实施例3
1000ml三口烧瓶中,加入实施例2制得的(RS)-(N-甲基-N苄基)-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺128.5g(0.5mol),DMSO500ml,加入氢氧化钾112g(1.0mol),1-氟萘73g(0.5mol),加热至110℃搅拌2小时,冷至20℃,过滤,得固体162.8g,收率85%。
实施例4
2000ml三口烧瓶中,加入实施例3制得固体191.5g(0.5mol),碳酸氢钠52.0g(0.5mol),350ml甲苯,搅拌下加入氯甲酸乙酯69.4g(0.64mol),加热回流5小时,冷至室温,加入500ml%碳酸氢钠溶液搅拌15分钟,有机层用5%盐酸溶液洗涤两次,后用1%碳酸氢钠洗涤一次;蒸馏除去甲苯,加入500mlDMSO,加热至50℃,缓慢滴加40%氢氧化钠溶液100.0g;加热至90℃反应8小时,加入1000ml水稀释,加入冰乙酸约500ml调PH=5.0,加入300ml正己烷,搅拌15分钟,分液;水相用40%氢氧化钠调PH=10~11,加入500ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,用100ml饱和氯化钠溶液洗涤两次;减压蒸馏除去乙酸乙酯,剩余物加入乙酸乙酯500ml结晶,抽滤,得白色固体131.1g,收率81%。
实施例5
10000ml三口烧瓶中,加入实施例4制得固体298.0℃g(1.0mol),加入3L水稀释,加入D-酒石酸75g(0.5mol),搅拌下加热到80℃,维持搅拌0.5小时,降温至20℃,过滤,滤饼用500ml水洗涤,干燥,得白色固体273.0g,收率81%.
实施例6
1000ml三口烧瓶中,加入实施例5制得的白色固体149.0g(0.5mol),加入500mlTHF和120ml水,加热溶解,搅拌15分钟,冷却至室温,搅拌24小时进行结晶,过滤;过滤后固体再用150mlTHF和36ml水进行重结晶,过滤,干燥,得到的白色晶体(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐,光学纯度可达99.5%。
实施例7
将实施例6所得晶体,用氢氧化钠碱化,用乙酸乙酯萃取两次,合并萃取液,在0~5℃,搅拌下滴加浓盐酸,不断有固体析出,用丙酮搅拌生成的固体,生成白色针状结晶,干燥,得成品(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐即盐酸度洛西汀,m.p:166.5~167.6℃,比旋光度【a】D 20=123.20;标准范围比旋光度【a】D 20=117~1250。
最终产物(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐,即盐酸度洛西汀的总收率26.2%,纯度≥99%。本发明反应条件温和,工艺清晰明了,操作简便,生产成本低,极利于工业化生产。
Claims (6)
2.如权利要求1所述的一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺,其特征在于:以2-乙酰噻吩、N-甲基苄胺盐酸盐和多聚醛为原料,经Mannich反应、还原、脱苄基、拆分、重结晶、解离、成盐等制得。
3.如权利要求1所述的一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺,在Mannich中使用的是N-甲基苄胺盐酸盐,未使用二甲胺盐酸盐,由于苄基较甲基更易离去,使得后续步骤中脱烷基反应效果更好、收率更高,虽然N-甲基苄胺盐酸盐比二甲胺盐酸盐贵,但最终产品的生产成本反而更低。
4.如权利要求1所述的一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺,不使用昂贵的手性催化剂或相转移催化剂,反应条件温和,生产成本较低,易于实现工业化生产。
5.如权利要求1所述的一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺,其特征在于:将手性化合物的拆分放在脱烷基化之后进行,并采用独特的重结晶技术,将拆分后的混合物进行分离,制得较高纯度和较高旋光度的(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐;使最终得到的盐酸度洛西汀产品旋光度和光学纯度更高,能达到更好的治疗效果。
6.如权利要求1所述的一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺,采用更好的结晶溶剂和去溶剂的方法,避免了残留结晶溶剂对人体带来的危害。
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