CN105085468A - 一种度洛西汀中间体制备的新方法 - Google Patents

一种度洛西汀中间体制备的新方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105085468A
CN105085468A CN201410204905.0A CN201410204905A CN105085468A CN 105085468 A CN105085468 A CN 105085468A CN 201410204905 A CN201410204905 A CN 201410204905A CN 105085468 A CN105085468 A CN 105085468A
Authority
CN
China
Prior art keywords
duloxetine
preparation
thiophene
formula
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410204905.0A
Other languages
English (en)
Inventor
王庆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHONGQING CHANGJIE MEDICAL CHEMICAL Co Ltd
Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
CHONGQING CHANGJIE MEDICAL CHEMICAL Co Ltd
Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHONGQING CHANGJIE MEDICAL CHEMICAL Co Ltd, Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical CHONGQING CHANGJIE MEDICAL CHEMICAL Co Ltd
Priority to CN201410204905.0A priority Critical patent/CN105085468A/zh
Publication of CN105085468A publication Critical patent/CN105085468A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Abstract

一种制备度洛西汀中间体的新方法，即以1-（2-噻吩）取代丙酮为原料，在一定的有机溶剂中，特定还原剂作用下，经加热反应，调节pH值后处理得到1-（2-噻吩）取代丙醇。该方法制备1-（2-噻吩）取代正丙醇中间体成本低、操作简便、收率高，适于工业化应用。该中间体是度洛西汀关键中间体，可进一步经拆分，引入萘环，得到度洛西汀。

Description

一种度洛西汀中间体制备的新方法
技术领域
本发明涉及一种度洛西汀中间体制备方法。
背景技术
盐酸度洛西汀(duloxetinehydrochloride)是由美国EliLilly公司研制开发的高亲和性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(SNRIs)，是一种临床有效的抗抑郁药，化学名称为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，化学结构如下所示。
本品的主要三个剂型，分别为胶囊剂、胶囊缓释剂和片剂，最早于2004年分别在挪威、美国和印度上市，商品名分别为YENTREVE，CYMBALTA和SYMBAL，并随后在欧洲、澳大利亚、日本和中国等多国上市，是2010年中国国家医保目录收录药品。
本品在临床上主要用于治疗成人抑郁症(J.Clin.Psy.2002,63(4),308–315)、中至重度压力性尿失禁(Am.J.Obstet.Gynecol.,2002,187(1),40-48)和糖尿病性外周神经痛(世界临床药物,2007,28(11),663-665)。2004年美国FDA批准其作用机制与同类药物文拉法辛相同，但是其对去甲肾上腺素再摄取抑制作用强于文拉法辛，与后者相比，本品对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取一致效应更为平衡。在临床应用中，度洛西汀耐受性好，与文拉法辛相比，不会引起血压的变化，故更为安全(世界临床药物,2006,27(11),682-686)。基于其化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其他神经系统递质受体亲合力低等优点，目前在临床上广泛应用。
度洛西汀2012年全球销售额达到52.5亿美元,在美国市场的处方量位居前十，是抗抑郁药领域的大品种，也是礼来公司的拳头产品。其化合物专利（US4956388A）已于2013年12月到期。放眼未来，随着社会不断进步，人们生活水平的不断提高，对精神生活的品质要求也越来越重视，抗抑郁药的市场应该潜力无限。
目前实用性较大的度洛西汀合成路线主要有如下三条：
路线一以2-氯丙酰噻吩为起始原料经羰基还原，酶拆分，引入甲胺和萘环得到度洛西汀（Chirality,12(1),26–29,2000）。路线二以N-甲基-N-苄基氨基丙酰噻吩为原料经氯甲酸酯取代，羰基还原，脱甲酰基和引入萘环得到度洛西汀(WO2003070720A1)。路线三以N，N-二甲胺基丙酰噻吩为原料，经羰基还原，拆分，引入萘环和脱除甲基得到度洛西汀(US5362886A；EP457559A2；TetrahedronLett.,1990,36(3),213-223)。这三条路线都较简短，其有三个共同点：1，以2-羰基噻吩为起始原料，羰基经还原拆分后得到目的手性构型；2，通过脱除其他基团或引入甲氨基的方法制备度洛西汀分子中炭链末端甲氨基；3，引入度洛西汀分子中最大的芳环萘环。在羰基还原的反应中，主要采用的还原方法为金属硼氢化物或氢化铝锂还原法，然后进行拆分，此法优点是收率较高，缺点是成本较高，随着市场竞争的增大，开发一种成本低廉的还原方法制备度洛西汀非常必要。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种制备度洛西中间体的新方法，即以1-（2-噻吩）取代丙酮（式II）为起始原料，在有机溶剂中，特定还原剂作用下，经加热反应，后处理得到1-（2-噻吩）取代丙醇（式I）。该中间体是度洛西汀关键中间体，可进一步经拆分，引入萘环，得到度洛西汀。
本发明主要包括以下发明内容：
该步反应为羰基还原制备仲醇的反应，选用的还原剂有异丙醇铝、异丙醇钠以及异丙醇铝三氯化铝混合物。异丙醇铝是脂肪族和芳香族醛、酮类选择性很高的还原剂，对分子中含有的双键、羧酸酯及卤素无影响。三氯化铝为该还原反应的催化剂，可以与异丙醇铝反应生成氯化异丙醇铝，可加速反应并提高收率。反应溶剂可选自C1~C4醇类质子溶剂，或非质子溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、甲苯等，优选异丙醇。过量的还原试剂有利于反应的快速进行和完成，反应所用的还原剂与反应原料的摩尔比为3~10:1。三氯化铝作为催化剂加入反应，其与反应原料的比为1:0.1~1。该反应通常需要加热才能反应完全，所以反应温度范围为40~120℃，优选70~80℃。
后处理根据生成的产物的结构不同，后处理分成两种。当R1为氯、溴、碘、N-甲氧羰基甲氨基或N-乙氧羰基甲氨基时，反应降温后，加入水，用质子酸调节pH值，所用的质子酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸和甲酸，优选盐酸，pH的范围为5~7。当R1为N，N-二甲氨基时，反应完成后加入冰水，减压蒸出有机溶剂，用无机碱调节pH，所用的无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾；pH值的调节范围为12~13.5。
目标产品1-（2-噻吩）取代丙醇（式I）可以用有机溶剂进行进一步精制，有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃、甲苯、异丙醚、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇等中的一种或多种。精制方法也可以采用水溶液，加入酸使其溶解，加入碱使其析出形成固体。本发明具体制备步骤如下：
a）向1-（2-噻吩）取代丙酮（式II）中加入有机溶剂，搅拌均匀；
b）加入还原剂，加热反应，至反应趋近完全；
c）反应降温至室温，加入水后用一种质子酸调节pH，加入有机溶剂，萃取浓缩得到式I粗品；或加入冰水，减压蒸出有机溶剂，用有无机碱调节pH至形成固体沉淀，析晶，抽滤分离出式I粗品固体；
d）由c）得到的式I粗品经一种或多种溶剂精制可得式I精制固体。
该方法制备1-（2-噻吩）取代丙醇中间体操作简便、收率高，与文献报道的硼氢化物或四氢锂铝还原相比，成本更低，适于工业化应用。
以下通过实施例对本发明做进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明范围内。
具体实施例
实施例1：制备3-氯-1-（2-噻吩）-1-丙醇
向反应瓶中加入3-氯-1-（2-噻吩）-1-丙酮50g（0.286mol），异丙醇300mL，搅拌均匀，加入异丙醇铝175g（0.858mol）和三氯化铝3.8g（0.0286mol），升温至75℃，搅拌反应6小时。反应完成后降温至室温，加入水600mL用盐酸调pH=5.0，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，硫酸钠干燥，减压蒸干得3-氯-1-（2-噻吩）-1-丙醇油状物43.8g，收率86.7%，纯度97.2%。1HNMR(CDCl3)：7.26(m,1H,Ar-H)，6.99(m,2H,Ar-H)，5.21(m,1H,CH)，3.73-3.60(m,2H,CH-CH2)，2.24(m,2H,Cl-CH2)。
实施例2：制备3-溴-1-（2-噻吩）-1-丙醇
向反应瓶中加入3-溴-1-（2-噻吩）-1-丙酮10g（0.046mol），叔丁醇50mL，搅拌均匀，加入异丙醇铝56.4g（0.276mol），升温至70℃，搅拌反应5小时。反应完成后降温至室温，加入水100mL，用6M硫酸调pH=7.0，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，硫酸钠干燥，减压蒸干得3-溴-1-（2-噻吩）-1-丙醇油状物9.3g，收率91.3%，纯度95.4%。
实施例3：3-溴-1-（2-噻吩）-1-丙醇精制
取3-溴-1-（2-噻吩）-1-丙醇粗品5.0g（纯度95.4%），加甲醇10mL，异丙醚40mL，加热回流溶清，降温至室温，搅拌1小时，0~5℃搅拌3小时，抽滤，常压干燥得固体4.5g，收率90.0%，纯度98.7%。
实施例4：制备3-碘-1-（2-噻吩）-1-丙醇
向反应瓶中加入3-碘-1-（2-噻吩）-1-丙酮10g（0.0375mol），乙醇50mL，搅拌均匀，加入异丙醇铝76.7g（0.375mol），升温至60℃，搅拌反应4.5小时。反应完成后降温至室温，加入水100mL，用6M磷酸调pH=6.0，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，硫酸钠干燥，减压蒸干得3-碘-1-（2-噻吩）-1-丙醇油状物8.9g，收率88.6%，含量90.5%。
实施例5：制备3-乙氧羰基甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙醇
向反应瓶中加入3-乙氧羰基甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙酮10g（0.0414mol），甲苯50mL，搅拌均匀，加入异丙醇铝42.3g（0.212mol）和三氯化铝2.8g（0.0212mol），升温至120℃，搅拌反应2小时。反应完成后降温至室温，加入水50mL，用醋酸调pH=6.5，分层，水层用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层用硫酸钠干燥，减压蒸干得3-乙氧羰基甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙醇油状物9.3g，收率92.6%，纯度88.5%。1H-NMR(DMSO-d6)：7.4(m,1H,Ar-H)，6.95(m,2H,Ar-H)，5.65(t,1H,OH)，4.8(m,1H,CH)，4.0(m,2H,O-CH-CH2)，3.17(m,2H,N-CH2)，2.82(s,3H,N-CH3)，1.87(m,2H,CH2)，1.13(t,3H,CH3)。
实施例6：制备3-甲氧羰基甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙醇
向反应瓶中加入3-甲氧羰基甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙酮10g（0.044mol），氯仿50mL，搅拌均匀，加入异丙醇铝45.0g（0.220mol）和三氯化铝5.9g（0.044mol），升温至40℃，搅拌反应10小时。反应完成后降温至室温，加入水50mL，用甲酸调pH=5.5，分层，水层用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层用硫酸钠干燥，减压蒸干得3-甲氧羰基甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙醇油状物9.0g，收率89.2%，纯度86.5%。
实施例7：制备3-二甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙醇
向反应瓶中加入3-二甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙酮10g（0.055mol），异丙醇50mL，搅拌均匀，加入异丙醇钠50.0g（0.548mol），升温至50℃，搅拌反应10小时。反应完成后加入冰水150mL，减压蒸出异丙醇，用10MNaOH调pH=12，0~5℃搅拌析晶1小时，抽滤，50℃常压烘干得3-二甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙醇固体9.0g，收率88.1%，纯度96.2%。
实施例8：制备3-二甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙醇
向反应瓶中加入3-二甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙酮10g（0.055mol），叔丁醇50mL，搅拌均匀，加入异丙醇铝56.0g（0.274mol），升温至80℃，搅拌反应5小时。反应完成后加入冰水150mL，减压蒸出叔丁醇，用5MKOH调pH=13.5，0~5℃搅拌析晶1小时，抽滤，50℃常压烘干得3-二甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙醇固体9.5g，收率93.4%，纯度96.2%。
实施例9：制备3-二甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙醇
向反应瓶中加入3-二甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙酮10g（0.055mol），异丙醇50mL，搅拌均匀，加入异丙醇铝56.0g（0.274mol），升温至70℃，搅拌反应8小时。反应完成后降温至室温，加入冰水150mL，用10MNaOH调pH=13，0~5℃搅拌析晶1小时，抽滤，50℃常压烘干得3-二甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙醇固体9.7g，收率95.4%，纯度97.8%。Mp：71~73℃。1H-NMR(CD3COCD3-d6)：7.28-7.30(dd,1H,Ar-H)，6.92-6.96(m,2H,Ar-H)，5.06-5.09(t,1H,CH-O)，2.55-2.62(m,1H,CH2N)，2.40-2.47(m,1H,CH2N)，2.23(s,6H,N(CH3)2)，1.86-1.91(m,2H,CH2CH2N)。
实施例10：3-二甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙醇精制
取3-二甲氨基-1-（2-噻吩）-1-丙醇粗品5.0g（纯度97.8%），加水50mL降温至0~5℃，滴加浓盐酸至全部溶解（pH=2），加活性炭0.5g，搅拌脱色10min，抽滤，滤液0~5℃下用10MNaOH调pH=13，搅拌析晶1小时，抽滤，加水5mL洗涤，50℃常压干燥得白色固体4.2g，收率84.0%，纯度99.2%。

Claims (10)

1.一种度洛西汀中间体的制备方法，即1-（2-噻吩）取代丙醇（式I）的制备方法，
特征是R1为卤素，具体包括氯、溴、碘，或R1为N，N-二甲氨基、N-甲氧羰基甲氨基、N-乙氧羰基甲氨基，其反应式和制备过程如下所示：
a）向起始物料1-（2-噻吩）取代丙酮（式II）中加入有机溶剂，搅拌均匀；
b）加入还原剂，加热反应，至反应趋近完全；
c）反应液降至室温，加入水，用一种质子酸调节pH，加入有机溶剂，萃取浓缩得到式I粗品；或加入冰水，减压蒸出反应有机溶剂，用无机碱调节pH至形成固体沉淀，析晶，抽滤分离出式I粗品固体；
d）由c）得到的式I粗品经一种或多种溶剂精制可得式I精制固体。
2.如权利要求1所述的度洛西汀中间体的制备方法，其特征是a）步骤所用的有机溶剂为C1~C4醇类质子溶剂和非质子溶剂，优选异丙醇。
3.如权利要求1所述的度洛西汀中间体的制备方法，其特征是b）步骤所用的还原剂为异丙醇铝、异丙醇钠或异丙醇铝与三氯化铝的混合物。
4.如权利要求3所述的还原剂，其特征是异丙醇钠、异丙醇铝或异丙醇铝三氯化铝混合物中的异丙醇铝部分，其与起始物料的摩尔比为3~10:1。
5.如权利要求3所述的还原剂，其特征是所用的还原剂为异丙醇铝三氯化铝混合物时，两者的摩尔比为1:0.1~1。
6.如权利要求1所述的度洛西汀中间体的制备方法，其特征是b）步骤中的反应温度范围为40~120℃，优选70~80℃。
7.如权利要求1所述的度洛西汀中间体的制备方法，其特征是c）步骤所用的pH调节剂质子酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸，优选盐酸。
8.如权利要求1或7所述的度洛西汀中间体的制备方法，其特征是用质子酸调节pH的范围为5~7。
9.如权利要求1所述的度洛西汀中间体的制备方法，其特征是c）步骤所用的无机碱pH为氢氧化钠、氢氧化钾。
10.如权利要求1或9所述的度洛西汀中间体的制备方法，其特征是用无机碱调节pH的范围为12~13.5。
CN201410204905.0A 2014-05-15 2014-05-15 一种度洛西汀中间体制备的新方法 Pending CN105085468A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410204905.0A CN105085468A (zh) 2014-05-15 2014-05-15 一种度洛西汀中间体制备的新方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410204905.0A CN105085468A (zh) 2014-05-15 2014-05-15 一种度洛西汀中间体制备的新方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105085468A true CN105085468A (zh) 2015-11-25

Family

ID=54566887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410204905.0A Pending CN105085468A (zh) 2014-05-15 2014-05-15 一种度洛西汀中间体制备的新方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105085468A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113248345A (zh) * 2021-06-11 2021-08-13 江苏华盛锂电材料股份有限公司 一种2-丁烯醇的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008081476A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Cadila Healthcare Limited Process for preparing duloxetine hydrochloride
CN103360365A (zh) * 2012-04-06 2013-10-23 李晓红 一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008081476A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Cadila Healthcare Limited Process for preparing duloxetine hydrochloride
CN103360365A (zh) * 2012-04-06 2013-10-23 李晓红 一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E.CAMPAIGNE ET AL.: "Some Derivatives of 2-Acylthiophenes", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMISTRY SOCIETY》 *
姚其正主编: "《药物合成反应》", 30 September 2012, 中国医药科技出版社 *
谢如刚主编: "《现代有机合成化学》", 31 January 2007, 华东理工大学出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113248345A (zh) * 2021-06-11 2021-08-13 江苏华盛锂电材料股份有限公司 一种2-丁烯醇的制备方法
CN113248345B (zh) * 2021-06-11 2021-10-26 江苏华盛锂电材料股份有限公司 一种2-丁烯醇的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007119116A2 (en) Improved synthesis and preparations of duloxetine salts
JP5873484B2 (ja) ドロネダロン及びその塩の製造方法
JP2007525532A (ja) Ｎ−アルキル−ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）−プロピルアミンの製造方法
CN102869644B (zh) 用于制备他喷他多及其中间体的方法
CN113508120B (zh) 制备大麻二酚的方法
CN102010400B (zh) S-5-取代-n-2'-(噻吩-2-基-)乙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐和用于制备罗替戈汀
WO2008059514A2 (en) Process for preparing escitalopram
CN105085468A (zh) 一种度洛西汀中间体制备的新方法
CN104163811A (zh) 一种制备度洛西汀盐酸盐的新方法
WO2016146049A1 (zh) 一种咪达唑仑的工业制造方法
US8168805B2 (en) Optically active methylhydroxylaminopropanol compound and its use as intermediate for preparation of (S)-(−)-3-methylamino-1-(2-thienyl)propan-1-ol
CN101514163B (zh) 光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺
CN113429380B (zh) 一种度洛西汀的制备方法
JPWO2011118625A1 (ja) 光学活性なｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物の製造方法
CN104829587A (zh) 盐酸度洛西汀的制备
WO2008093360A2 (en) A process for preparation of (s)-(+)-n-methyl-3(1-naphthyloxy)-3(2-thienyl)propylamine hydrochloride
CN103319358B (zh) 一种7-氨基庚酸的制备方法
CN107488163A (zh) 一种(s)‑3‑n,n‑二取代氨基‑1‑(2‑噻吩基)‑1‑丙醇的制备方法
EP2125772B1 (en) A process for the preparation of duloxetin and new key intermediates for use therein
CN101012220A (zh) N－甲基－3－羟基－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法
WO2007098250A9 (en) Process for the preparation of (s)-(-)-n,n-dimethyl-3-(2-thienyl)-3-hydroxypropanamine, a duloxetine intermediate
CN114805095B (zh) 一种(s)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-n-丙基-2-萘胺的制备方法
CN102532097A (zh) 一种度洛西汀中间体-(s)-n,n-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的不对称合成方法
US8148549B2 (en) Preparation of (S)-(+)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl) propylamine using optically active methylhydroxylaminopropanol compound as an intermediate
EP2386549B1 (en) Process for preparing (S)-(+)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine by using an optically active methylhydroxylaminopropanol compound as intermediate

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
CB02 Change of applicant information

Address after: 408121 Chongqing city Fuling District Longqiao town 1

Applicant after: Chongqing Chang Jie Pharmaceutical Co., Ltd.

Applicant after: Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 408121 Chongqing city Fuling District Longqiao town 1

Applicant before: Chongqing Changjie Medical Chemical Co., Ltd.

Applicant before: Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co., Ltd.

COR Change of bibliographic data
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151125

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication