CN104829587A - 盐酸度洛西汀的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学和药物化学领域，具体涉及盐酸度洛西汀的合成工艺。通过将R构型化合物转化成S型，总收率比单用S构型化合物制备得到盐酸度洛西汀收率提高了近47％，降低了生产成本。脱甲基化时用1-氯乙基氯甲酸酯代替氯甲酸苯酯，直接生成盐酸度洛西汀，减少了成盐步骤，缩短了生产周期，节约了成本。
Description
技术领域：
本发明属于有机化学和药物化学领域，具体涉及盐酸度洛西汀的合成工艺。
背景技术：
盐酸度洛西汀(Duloxetine.HCl)是由美国礼来公司研发合成，化学名称为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，是一种在现代临床研究中优先选用的抗抑郁药物。其结构式Ⅰ如下：
合成路线如下：
上述路线用S-扁桃酸拆分后，R构型化合物弃去造成了原料的浪费；脱甲基化时需要强碱环境，并且反应时间要24h以上，反应周期长。
中国专利申请号为CN200510027737.3，公开号为CN100364986C，发明名称为S-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，公开了一种制备S-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的方法，它包括在有机溶液中使(R)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺在MITSUNOBU反应条件下与1-萘酚反应。
上述专利虽然也利用MITSUNOBU反应将R构型化合物制备得到了化合物II，并且是通过一步反应制备得到，但其需要通过柱层析纯化后才能得到用于下步反应的化合物II，这在工业化生产上一是增加了成本，二是增加了生产周期，制约了工业化生产，并且收率仅70％，而我们虽然通过三步反应制备得到化合物II，但我们三步反应都无需处理可直接用于下步反应，并且最终制备出了符合质量标准的合格产品，且三步反应总收率在80％，操作简单，便于工业化生产。
发明内容：
发明目的在于提供一种合成盐酸度洛西汀的新方法。
一种合成盐酸度洛西汀的制备方法，按照下述步骤进行：
A、(S)-扁桃酸拆分得到(R)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺和(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺
A1：2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐的制备
将2-乙酰基噻吩、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛溶于异丙醇中，加入浓盐酸，回流反应8h，冷至室温后抽滤，滤饼用冷的乙醇洗涤，干燥得白色固体；
其中2-乙酰基噻吩、二甲胺盐酸盐与多聚甲醛的摩尔比为0.44：0.55：0.61，2-乙酰基噻吩与异丙醇的比为0.44：190mol/ml，2-乙酰基噻吩与浓盐酸的比为0.44：4.3mol/ml；
A2：N，N-二甲基-3羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的制备
将上述步骤A1所得2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐、乙醇和水混合搅拌溶解，室温下慢慢加入NaOH，调PH值为11～12，然后加入硼氢化钠，室温反应过夜，反应完毕，加入丙酮淬灭反应，减压蒸除乙醇，有白色固体析出，过滤干燥得白色固体；
其中2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐与乙醇的比为0.38：260mol/ml，乙醇与水的体积比为2：1，2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐与硼氢化钠的摩尔比为0.38：0.37；
A3：(R)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的制备
(S)-扁桃酸，50℃下溶于乙醇，将扁桃酸的乙醇溶液慢慢地加入溶有上述步骤A2所得的N，N-二甲基-3羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌1h，过滤，滤液用水洗涤2次，干燥浓缩后即得(R)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺，滤饼即为(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的扁桃酸盐；
其中(S)-扁桃酸与乙醇的比为0.21：50mol/ml，(S)-扁桃酸与溶有N，N-二甲基-3羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的甲基叔丁基醚的溶液比为0.21：350mol/ml，N，N-二甲基-3羟基-3-(2-噻吩)-丙胺与甲基叔丁基醚的比为0.35：350mol/ml；
A4：(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制备
将上述步骤A3所得的(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的扁桃酸盐溶于水，用5N NaOH碱化，有大量白色固体析出，过滤，用水洗涤2次，干燥得白色固体；
其中(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的扁桃酸盐与水的比为1：5g/ml，(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的扁桃酸盐与NaOH的比为60：28g/ml；
B、(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺反应得到盐酸度洛西汀
B1：(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺的制备
将步骤A的A4中所得的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺室温下溶于二甲基亚砜，缓慢加入质量百分数60％NaH，搅拌反应0.5h，升温至40-50℃，滴加1-氟萘，滴毕，45～50℃反应8h，TLC检测反应完全，停止反应，将反应液慢慢倾至冰水中，用乙酸调PH至4.5左右，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用盐水清洗两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂得红棕色油状物；
其中(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与二甲基亚砜的比为0.16：150mol/ml，(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与NaH的摩尔比为0.16：0.19，(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与1-氟萘的摩尔比为0.16：0.19；
B2：盐酸度洛西汀的制备
将B1所得的(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺溶解于二氯甲烷，冰浴冷却至0～5℃，滴加1-氯乙基氯甲酸酯，滴毕，加热回流反应3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇溶解，加热至50℃，保温反应1h，减压蒸除大部分甲醇，加入剩余甲醇体积10倍的丙酮，冰浴冷却至0℃，搅拌2h，有白色固体析出，过滤，得盐酸度洛西汀；
其中(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺与二氯甲烷的比为0.14：300mol/ml，(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺与1-氯乙基氯甲酸酯的摩尔比为1:1；
C、(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺转化成(S)-N,N-二甲基-3-对硝基苯甲酸酯-3-(2-噻吩基)丙胺，S型反应得到盐酸度洛西汀
C1：(S)-N,N-二甲基-3-对硝基苯甲酸酯-3-(2-噻吩基)丙胺的制备
将上述步骤A2所得的(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺、对硝基苯甲酸和三苯基磷混合溶解于四氢呋喃中，冰浴冷却至0～5℃，缓慢滴加偶氮二羧酸二乙酯，温度不超过10℃，滴完撤去冰浴，升温至室温，反应过夜，TLC检测反应完全后，反应液中加入二氯甲烷，用饱和碳酸钠溶液洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干得红棕色油状物，不用处理直接用于下步反应；
其中(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与对硝基苯甲酸的摩尔比为0.16：0.19，(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与三苯基磷的摩尔比为0.16：0.19，(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与四氢呋喃的比为0.16：240mol/ml，(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与偶氮二羧酸二乙酯的比为0.16：0.19，(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与二氯甲烷的比为0.16:150mol/ml；
C2：(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制备
(S)-N,N-二甲基-3-对硝基苯甲酸酯-3-(2-噻吩基)丙胺溶解于甲醇中，其中上述步骤C1中所述(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与甲醇的比为0.16：300mol/ml，加入氢氧化钠溶于甲醇的溶液，室温反应2h，TLC检测反应完全，减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯溶解，水洗有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得白色固体；
其中上述步骤C1中所述(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与氢氧化钠的甲醇溶液的比为0.16：80mol/ml，氢氧化钠与甲醇的比为0.39：80mol/ml；
C3：(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺的制备
将步骤C2所得的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺室温下溶于二甲基亚砜，缓慢加入质量百分数60％NaH，搅拌反应0.5h，升温至40-50℃，滴加1-氟萘，滴毕，45～50℃反应8h，TLC检测反应完全，停止反应，将反应液慢慢倾至冰水中，用乙酸调PH至4.5左右，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用盐水清洗两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂得红棕色油状物；
其中(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与二甲基亚砜的比为0.14：130mol/ml，(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与NaH的摩尔比为0.14：0.16，(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与1-氟萘的摩尔比为0.14：0.16；
C4：盐酸度洛西汀的制备
(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺溶解于二氯甲烷，冰浴冷却至0～5℃，滴加1-氯乙基氯甲酸酯，滴毕，加热回流反应3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇溶解，加热至50℃，保温反应1h，减压蒸除大部分甲醇，加入剩余甲醇体积10倍的丙酮，冰浴冷却至0℃，搅拌2h，有白色固体析出，过滤，得盐酸度洛西汀；
其中(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺与二氯甲烷的比为0.12：260mol/ml，(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺与1-氯乙基氯甲酸酯的摩尔比为1：1。
有益效果
1、通过将R构型化合物转化成S型，总收率比单用S构型化合物制备得到盐酸度洛
西汀收率提高了近47％，降低了生产成本。
2、脱甲基化时用1-氯乙基氯甲酸酯代替氯甲酸苯酯，直接生成盐酸度洛西汀，减少了成盐步骤，缩短了生产周期，节约了成本。
合成路线
具体实施方式
实施例1
A：2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐的制备
将55g(0.44mol)2-乙酰基噻吩，44.7g(0.55mol)二甲胺盐酸盐，19.4g(0.61mol)多聚甲醛溶于190ml异丙醇中，加入4.3ml浓盐酸，回流反应8h，冷至室温后抽滤，滤饼用冷的乙醇50ml洗涤，干燥得88.7g白色固体，收率92.4％。
B：N，N-二甲基-3羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的制备
85g(0.38mol)2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐，260ml乙醇和130ml水混合搅拌溶解，室温下慢慢加入13.9g NaOH，调PH值为11～12，然后加入硼氢化钠14.5g(0.37mol)，室温反应过夜，反应完毕，加入160ml丙酮淬灭反应，减压蒸除乙醇，有白色固体析出，过滤干燥得66.7g白色固体，收率93.5％。
C：(R)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的制备
32g(0.21mol)(S)-扁桃酸，50℃下溶于50ml乙醇，将扁桃酸的乙醇溶液慢慢地加入溶有65g(0.35mol)N，N-二甲基-3羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的350ml甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌1h，过滤，滤液用水150ml洗涤2次，干燥浓缩后即得29.5g(R)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(收率为45.38％)，滤饼即为(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的扁桃酸盐60.5g。
D：(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制备
将60g(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的扁桃酸盐溶于300ml水，用28ml5N NaOH碱化，有大量白色固体析出，过滤，用150ml水洗涤2次，干燥得30.2g白色固体，收率为46.46％(C、D两步收率)。
E：(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺的制备
30g(0.16mol)(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺室温下溶于150ml二甲基亚砜，缓慢加入60％NaH(7.6g，0.19mol)，搅拌反应0.5h，升温至40-50℃，滴加27.8g(0.19mol)1-氟萘，滴毕，45～50℃反应8h，TLC检测反应完全，停止反应，将反应液慢慢倾至300ml冰水中，用乙酸调PH至4.5左右，水相用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并有机相，有机相用盐水清洗两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂得红棕色油状物45.4g，收率为90％。
F：盐酸度洛西汀的制备
45g(0.14mol)(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺溶解于300ml二氯甲烷，冰浴冷却至0～5℃，滴加20g(0.14mol)1-氯乙基氯甲酸酯，滴毕，加热回流反应3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇300ml溶解，加热至50℃，保温反应1h，减压蒸除甲醇至剩余体积50ml，加入丙酮500ml，冰浴冷却至0℃，搅拌2h，有白色固体析出，过滤，得盐酸度洛西汀42.4g，收率87.9％，纯度99.8％，光学纯度99.9％。(总收率：31.75％)
实施例2
A：(S)-N,N-二甲基-3-对硝基苯甲酸酯-3-(2-噻吩基)丙胺的制备
29g(0.16mol)(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(实施例1中拆分制得)，31g(0.19mol)对硝基苯甲酸，49.4g(0.19mol)三苯基磷，混合溶解于240ml四氢呋喃中，冰浴冷却至0～5℃，缓慢滴加32.9g(0.19mol)偶氮二羧酸二乙酯，温度不超过10℃，滴完撤去冰浴，升温至室温，反应过夜，TLC检测反应完全后，反应液中加入二氯甲烷150ml，用饱和碳酸钠溶液洗涤，水相用二氯甲烷80ml萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干得红棕色油状物，不用处理直接用于下步反应。
B：(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制备
(S)-N,N-二甲基-3-对硝基苯甲酸酯-3-(2-噻吩基)丙胺溶解于甲醇300ml中，加入15.7g(0.39mol)氢氧化钠溶于甲醇80ml的溶液，室温反应2h，TLC检测反应完全，减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯400ml溶解，水洗有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得白色固体26.4g，两步收率为91％。
C：(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺的制备
26g(0.14mol)(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺室温下溶于130ml二甲基亚砜，缓慢加入60％NaH(6.6g，0.16mol)，搅拌反应0.5h，升温至40-50℃，滴加24g(0.16mol)1-氟萘，滴毕，45～50℃反应8h，TLC检测反应完全，停止反应，将反应液慢慢倾至260ml冰水中，用乙酸调PH至4.5左右，水相用乙酸乙酯80ml萃取3次，合并有机相，有机相用盐水清洗两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂得红棕色油状物39.3g，收率为90％。
D：盐酸度洛西汀的制备
39g(0.12mol)(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺溶解于260ml二氯甲烷，冰浴冷却至0～5℃，滴加17.3g(0.12mol)1-氯乙基氯甲酸酯，滴毕，加热回流反应3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇260ml溶解，加热至50℃，保温反应1h，减压蒸除甲醇至剩余体积30ml，加入丙酮300ml，冰浴冷却至0℃，搅拌2h，有白色固体析出，过滤，得盐酸度洛西汀36.2g，收率86.8％，纯度99.7％，光学纯度99.9％。(总收率：27.87％)
对比例 盐酸度洛西汀的制备
化合物II((S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺)的制备参照实施例1(A、B、C、D、E)
盐酸度洛西汀的制备：
45g(0.14mol)(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺溶于甲苯200ml中，加热至55℃，加入1.87g(0.014mol)二异丙基乙胺，搅拌20min后，慢慢加入30g(0.18mol)氯甲酸苯酯，55℃搅拌反应3h，反应完毕，加入150ml 1％NaHCO3，搅拌10min，静止分层，有机层用0.5N HCl 200ml洗两次，然后用200ml 1％NaHCO3洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除甲苯，剩余红棕色油状物中加入400ml二甲基亚砜，23g(0.58mol)NaOH，慢慢滴加120ml水，将此碱溶液加热70℃，搅拌反应48h，加入500ml冰水稀释，然后加入220ml乙酸调PH至5～5.5。加入460ml正己烷搅拌洗涤，水相加入100g 50％NaOH调PH至11～12，然后加入250ml×3乙酸乙酯萃取，有机相用40ml×2饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩蒸除乙酸乙酯至剩余体积约100ml，滴加饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液至PH＝4～5，有大量白色固体析出，在0～10℃静止结晶10h，过滤，干燥得白色固体32.9g，收率68.2％。(总收率：24.64％)
实施例1，2和对比例主要反应条件和收率的比较
通过上述实施例对比可以看出：
1、将拆分得到的R-构型化合物转化成S-构型后，比单单用S-构型制备得到盐酸度洛西汀的总收率提高了近47％(提高的收率＝[R-构型制备的总收率/(R-构型制备的总收率+S-构型制备的总收率)]×100％)。
2、脱甲基化时用1-氯乙基氯甲酸酯代替氯甲酸苯酯，不仅反应时间大大缩短，并且其直接生成了盐酸度洛西汀，减少了反应步骤，缩短了生产周期(缩短了约44h)，且收率也提高了近7％，降低了生产成本。
Claims (4)
1.一种合成盐酸度洛西汀的制备方法，按照下述步骤进行：
A、(S)-扁桃酸拆分得到(R)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺和(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺；
B、(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺反应得到盐酸度洛西汀；
C、(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺转化成(S)-N,N-二甲基-3-对硝基苯甲酸酯-3-(2-噻吩基)丙胺，S型反应得到盐酸度洛西汀。
2.根据权利要求1所述的一种合成盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于，其中步骤A的具体步骤为：
A1：2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐的制备
将2-乙酰基噻吩、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛溶于异丙醇中，加入浓盐酸，回流反应8h，冷至室温后抽滤，滤饼用冷的乙醇洗涤，干燥得白色固体；
其中2-乙酰基噻吩、二甲胺盐酸盐与多聚甲醛的摩尔比为0.44：0.55：0.61，2-乙酰基噻吩与异丙醇的比为0.44：190mol/ml，2-乙酰基噻吩与浓盐酸的比为0.44：4.3mol/ml；
A2：N，N-二甲基-3羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的制备
将上述步骤A1所得2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐、乙醇和水混合搅拌溶解，室温下慢慢加入NaOH，调PH值为11～12，然后加入硼氢化钠，室温反应过夜，反应完毕，加入丙酮淬灭反应，减压蒸除乙醇，有白色固体析出，过滤干燥得白色固体；
其中2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐与乙醇的比为0.38：260mol/ml，乙醇与水的体积比为2：1，2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐与硼氢化钠的摩尔比为0.38：0.37；
A3：(R)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的制备
(S)-扁桃酸，50℃下溶于乙醇，将扁桃酸的乙醇溶液慢慢地加入溶有上述步骤A2所得的N，N-二甲基-3羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌1h，过滤，滤液用水洗涤2次，干燥浓缩后即得(R)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺，滤饼即为(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的扁桃酸盐；
其中(S)-扁桃酸与乙醇的比为0.21：50mol/ml，(S)-扁桃酸与溶有N，N-二甲基-3羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的甲基叔丁基醚的溶液比为0.21：350mol/ml，N，N-二甲基-3羟基-3-(2-噻吩)-丙胺与甲基叔丁基醚的比为0.35：350mol/ml；
A4：(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制备
将上述步骤A3所得的(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的扁桃酸盐溶于水，用5N NaOH碱化，有大量白色固体析出，过滤，用水洗涤2次，干燥得白色固体；
其中(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的扁桃酸盐与水的比为1：5g/ml，(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的扁桃酸盐与NaOH的比为60：28g/ml。
3.根据权利要求1所述的一种合成盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于，其中步骤B的具体步骤为：
B1：(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺的制备
将步骤A的A4中所得的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺室温下溶于二甲基亚砜，缓慢加入质量百分数60％NaH，搅拌反应0.5h，升温至40-50℃，滴加1-氟萘，滴毕，45～50℃反应8h，TLC检测反应完全，停止反应，将反应液慢慢倾至冰水中，用乙酸调PH至4.5，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用盐水清洗两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂得红棕色油状物；
其中(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与二甲基亚砜的比为0.16：150mol/ml，(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与NaH的摩尔比为0.16：0.19，(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与1-氟萘的摩尔比为0.16：0.19；
B2：盐酸度洛西汀的制备
将B1所得的(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺溶解于二氯甲烷，冰浴冷却至0～5℃，滴加1-氯乙基氯甲酸酯，滴毕，加热回流反应3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇溶解，加热至50℃，保温反应1h，减压蒸除大部分甲醇，加入剩余甲醇体积10倍的丙酮，冰浴冷却至0℃，搅拌2h，有白色固体析出，过滤，得盐酸度洛西汀；
其中(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺与二氯甲烷的比为0.14：300mol/ml，(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺与1-氯乙基氯甲酸酯的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求1所述的一种合成盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于，其中步骤C的具体步骤为：
C1：(S)-N,N-二甲基-3-对硝基苯甲酸酯-3-(2-噻吩基)丙胺的制备
将上述步骤A2所得的(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺、对硝基苯甲酸和三苯基磷混合溶解于四氢呋喃中，冰浴冷却至0～5℃，缓慢滴加偶氮二羧酸二乙酯，温度不超过10℃，滴完撤去冰浴，升温至室温，反应过夜，TLC检测反应完全后，反应液中加入二氯甲烷，用饱和碳酸钠溶液洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干得红棕色油状物，不用处理直接用于下步反应；
其中(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与对硝基苯甲酸的摩尔比为0.16：0.19，(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与三苯基磷的摩尔比为0.16：0.19，(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与四氢呋喃的比为0.16：240mol/ml，(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与偶氮二羧酸二乙酯的比为0.16：0.19，(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与二氯甲烷的比为0.16:150mol/ml；
C2：(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制备
(S)-N,N-二甲基-3-对硝基苯甲酸酯-3-(2-噻吩基)丙胺溶解于甲醇中，其中上述步骤C1中所述(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与甲醇的比为0.16：300mol/ml，加入氢氧化钠溶于甲醇的溶液，室温反应2h，TLC检测反应完全，减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯溶解，水洗有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得白色固体；
其中上述步骤C1中所述(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与氢氧化钠的甲醇溶液的比为0.16：80mol/ml，氢氧化钠与甲醇的比为0.39：80mol/ml；
C3：(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺的制备
将步骤C2所得的(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺室温下溶于二甲基亚砜，缓慢加入质量百分数60％NaH，搅拌反应0.5h，升温至40-50℃，滴加1-氟萘，滴毕，45～50℃反应8h，TLC检测反应完全，停止反应，将反应液慢慢倾至冰水中，用乙酸调PH至4.5，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用盐水清洗两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂得红棕色油状物；
其中(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与二甲基亚砜的比为0.14：130mol/ml，(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与NaH的摩尔比为0.14：0.16，(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与1-氟萘的摩尔比为0.14：0.16；
C4：盐酸度洛西汀的制备
(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺溶解于二氯甲烷，冰浴冷却至0～5℃，滴加1-氯乙基氯甲酸酯，滴毕，加热回流反应3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇溶解，加热至50℃，保温反应1h，减压蒸除大部分甲醇，加入剩余甲醇体积10倍的丙酮，冰浴冷却至0℃，搅拌2h，有白色固体析出，过滤，得盐酸度洛西汀；
其中(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺与二氯甲烷的比为0.12：260mol/ml，(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺与1-氯乙基氯甲酸酯的摩尔比为1：1。
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