CN102070602A

CN102070602A - 盐酸度洛西汀的合成工艺

Info

Publication number: CN102070602A
Application number: CN2009102163394A
Authority: CN
Inventors: 王念军
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2009-11-25
Filing date: 2009-11-25
Publication date: 2011-05-25

Abstract

本发明属于药物合成领域，涉及盐酸度洛西汀的合成工艺，解决的技术问题是提供一种新的使原料溶解完全，还原彻底的工艺用于合成盐酸度洛西汀。本发明合成工艺包括如下步骤：一、制备2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐；二、制备N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺；三、制备(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺；四、制备(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺；五、制备(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺；六、制备(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐。应用该工艺六步的总合成产率高达24.1％。

Description

盐酸度洛西汀的合成工艺

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及盐酸度洛西汀的合成工艺。

背景技术

盐酸度洛西汀，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症，临床上用其盐酸盐。2004年9月，美国FDA批准了补充适用证，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。

现有合成工艺存在原料溶解不完全，还原不彻底，以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题，因此发明人意图对现有合成工艺进行改进。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种新的使原料溶解完全，还原彻底的工艺用于合成盐酸度洛西汀。

本发明合成工艺包括如下步骤：

一、制备2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐；

二、制备N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺；

三、制备(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺；

四、制备(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺；

五、制备(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺；

六、制备(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐。

本发明的有益效果为：

(1)在合成(R，S)-N，N-二甲胺-3羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺时，改进点之一：将溶剂改为1∶1的乙醇和水克服了现有合成工艺的原料溶解不完全，还原不彻底，以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题。

(2)手性拆分时，选用廉价易得的(S)-madelic acid对消旋的产物进行拆分，并通过对溶剂的筛选，选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂，得到光学纯度99％以上的盐酸度洛西汀，从而克服了现有合成工艺光学纯度低的问题。

(3)同时，在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐，避免了现有合成工艺中使用浓盐酸引发副反应，得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进，实验室合成285g最终产品时，六步的总合成产率高达24.1％。

具体实施方式

合成工艺包括如下步骤：

一、制备2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐：在10L的三口瓶中，加入2-乙酰基噻吩6.56mol(715ml)，二甲胺盐酸盐8.26mol(674g)，多聚甲醛9.26mol(293g)，浓盐酸65ml和异丙醇2900ml，加热，搅拌回流，1h后有大量白色固体析出，6h后停止反应。

经TLC监测原料反应完全，Rf＝0.66(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)待反应液冷却，滤集固体，用250ml×3乙醇洗涤，将白色固体抽真空干燥16h，得白色晶体1380g。收率95.3％，mp：188.3℃～190.2℃。

二、制备N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺：在10L三口瓶中，加入步骤一得到的2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐5.85mol(1290g)，4L乙醇和2L水，使2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐全部溶解。室温搅拌，慢慢加入211.5g NaOH，调pH值为11～12，然后加入硼氢化钠5.58mol(220g)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，加入2.5L丙酮，搅拌20min，减压蒸去乙醇，有白色固体析出，抽滤得1043g白色固体，56℃烘干两天，得产品1012.6g，产率93.5％，mp：77.3℃～79℃，LC-MS(ESI)：m/z 186.1(M+H)+。

三、制备(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺：在2L锥形瓶中，加入(S)-扁桃酸2.86mol(435g)，50℃溶于715ml乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7g N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌1h，过滤，白色固体用250ml×3甲基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶2500ml×2次。干燥得817.5g扁桃酸的盐。[α]20D(C＝1，甲醇)＝29.5°。

将817.5g扁桃酸的盐溶于4200ml水，用390ml 5NNaOH碱化，然后得自由胺，有大量白色固体析出，过滤，用1000ml×2水洗涤，得356g产品。将水相用1000ml×3二氯甲烷萃取，蒸去二氯甲烷，得白色固体56.7g，总收率为46.7％，mp：72.2℃～73.9℃。[α]20D＝-8.2°(C＝1，甲醇)[文献[6]，[α]20D＝-7.6°(C＝1，甲醇)]。

四、制备(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺：在带有机械搅拌和回流冷凝管的10L三口烧瓶中，于25℃分别加入(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺1.83mol(340g)、2L干燥处理后的二甲基亚砜。然后慢慢加入氢化钠2.02mol(84.2g)(60％浸入煤油中)，此过程要剧烈的搅拌20min，保持温度不变，加入29.3g苯甲酸钾，然后慢慢加入1-氟萘2.2mol(322g)，加料完毕后，加热至60℃～65℃，直至溶液变为棕红色，搅拌过夜。TLC监测反应完毕，Rf＝0.54(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)然后将混合物慢慢倒入4500ml冰水中，慢慢加入36％乙酸900ml将pH调到4.8。将混合物加热至25℃，加入1500ml×3正己烷萃取，水相慢慢加入1200ml 5NNaOH将pH值调到11～12，加入3000ml×3乙酸乙酯萃取(乙酸乙酯萃取时有乳化现象，补加水和过滤杂质的方法将乳化现象除出，并且乙酸乙酯是回收使用的)有机相用500ml×2饱和NaCl溶液洗。蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油487g，产率85％。LC-MS(ESI)：m/z＝312.1。

1H NMR(CDCl3)δ2.23(s，6H)，2.26(m，1H)，2.48(m，2H)，5.75(t，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(m，1H)，7.04(d，J＝3.0Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.25(t，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.76(m，1H)，8.35(m，1H)。

五、制备(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺：441g(1.41mol)(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺溶于1970ml甲苯中，然后加热至55℃。加入18.3g(0.141mol)二异丙基乙基胺，搅拌20min后，慢慢滴加入295.3g氯甲酸苯酯(1.77mol)，55℃搅拌1.5h，TLC监测反应完毕，Rf＝0.30(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)然后加入1500ml 1％NaHCO3，搅拌10min，分层，有机相用0.5NHCl 2000ml洗两次，然后用2000ml 1％NaHCO3洗。蒸去甲苯，加入4L二甲基亚砜，将溶液加热至45℃，然后慢慢滴加226g(5.65mol)NaOH/1200ml水。将此碱溶液加热至70℃搅拌48h，加入5L冰水稀释，然后加入2160ml乙酸调pH值为5.0～5.5。加入4500ml正己烷，将溶液搅拌10min，分层。水相加入1000g 50％NaOH调pH值为11～12，然后加入2500ml×3乙酸乙酯萃取，有机相用300ml×2饱和NaCl溶液洗，然后蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油430g。

六、制备(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐：将430g(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺溶于1500ml无水乙醚中，冰盐浴，保持温度在-1℃～0℃，滴加900ml浓HCl，不断有黄棕色固体析出，至沉淀完全后，然后用4500ml丙酮搅拌此时固体颗粒变为细小的白色针状结晶，干燥后为323g，产率为68％。[α]20D＝+124.8(C＝1，甲醇)，对照品比旋度[α]20D＝122.4°，标准范围为[α]20D为117°～125°。高效液相测得含量为99.5％。mp：166.1℃～167.3℃。

1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(m，1H)，2.56(m，4H)，3.04-3.10(m，2H)，6.16(m，1H)，6.98(m，1H)，7.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝3.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.46(m，1H)，7.52(m，1H)，7.84(m，1H)，8.25(m，1H)。

目标化合物的总收率为：24.1％，结构经质谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证，纯度可达99％，本路线反应条件温和，原料来源方便，成本低，并经中试验其收率仍在24％左右，说明可以进行工业化生产。

Claims

1.盐酸度洛西汀的合成工艺，其特征是步骤如下：

一、制备2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐：

A、2-乙酰基噻吩6-8mol，二甲胺盐酸盐7-10mol，多聚甲醛8-11mol，浓盐酸50-90ml和异丙醇2500-3500ml，加热，搅拌回流；

B、1h后有大量白色固体析出，6h后停止反应，白色固体即为2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐；

二、制备N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺：

A、2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐5.5-6.5mol，3-5L乙醇和1-3L水，使2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐全部溶解；

B、室温搅拌，慢慢加入NaOH，调pH值为11～12，然后加入硼氢化钠5.4-5.6mol，室温搅拌过夜；

C、TLC监测反应完全，加入至少2.5L丙酮，搅拌20min，减压蒸去乙醇，有白色固体析出，抽滤得白色固体，50-60℃烘干，白色固体即为N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺；

三、制备(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺：

A、(S)-扁桃酸2.5-3.5mol，50℃溶于至少715ml乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7g N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌1h，过滤，白色固体用甲基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶2次，干燥得扁桃酸的盐；

B、将扁桃酸的盐溶于水中，用5NNaOH碱化，然后得自由胺，有大量白色固体析出，过滤，用水洗涤，得(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺；

四、制备(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺：

A、于20-30℃分别加入(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺1.5-2mol、干燥处理后的二甲基亚砜2L；

B、然后慢慢加入氢化钠1.5-2.5mol，此过程要剧烈的搅拌至少20min，保持温度不变，加入苯甲酸钾25-32g，然后慢慢加入1-氟萘2-2.5mol，加料完毕后，加热至60℃～65℃，直至溶液变为棕红色，搅拌过夜；

C、TLC监测反应完毕，然后将混合物慢慢倒入冰水中，慢慢加入30-40％乙酸将pH调到4.6-4.9；

D、将混合物加热至至少25℃，加入正己烷萃取，水相慢慢加入5NNaOH将pH值调到11～12，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗；

E、蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油487g；

五、制备(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺：

A、(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺1.2-1.6mol溶于1600-2300ml甲苯中，然后加热至至少55℃；

B、加入0.08-0.170mol)二异丙基乙基胺，搅拌至少20min后，慢慢滴加入氯甲酸苯酯1.5-2.0mol，55℃搅拌1.5h；

C、TLC监测反应完毕，加入1300-1700ml 1％NaHCO₃，搅拌至少10min，分层，有机相用0.5NHCl洗两次，然后用1％NaHCO₃洗；

D、蒸去甲苯，加入3-5L二甲基亚砜，将溶液加热至至少45℃，然后慢慢滴加NaOH水溶液，将此碱溶液加热至60-80℃搅拌至少48h，加入冰水稀释，然后加入乙酸调pH值为5.0～5.5；

E、加入4500ml正己烷，将溶液搅拌至少10min，分层；

F、水相加入50％NaOH调pH值为11～12，然后加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗，然后蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油；

六、制备(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐：

A、将(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺400-460g溶于1500ml无水乙醚中，冰盐浴，保持温度在-1℃～0℃，滴加900ml浓HCl，不断有黄棕色固体析出，至沉淀完全后，然后用4500ml丙酮搅拌此时固体颗粒变为细小的白色针状结晶，干燥即得盐酸度洛西汀。