CN1304360C - N,n－二甲基－3－羟基－3－芳基丙胺的制备方法 - Google Patents

N,n－二甲基－3－羟基－3－芳基丙胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N，N-二甲基-3-羟基-3-芳基丙胺的制备方法。其过程：将苯乙酮或2-乙酰噻酚与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛加入包括苯、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，反应完成后，蒸出溶剂，冷却得到黄色结晶产物用乙酸乙酯等溶剂重结晶，制得N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺；采用氢化铝锂还原剂，将N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺与还原剂加入苯等溶剂中、反应得产物；或采用硼氢化钠等还原剂，将N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺与还原剂加入乙酸等溶剂中、反应得产物；产物进行相分离，蒸出经相分离得到的有机相，得到N，N-二甲基-3-羟基-3-芳基丙胺。本发明的优点在于其制备过程简单、易于操作、反应时间短、收率高、易于工业化生产。

Description

N，N-二甲基-3-羟基-3-芳基丙胺的制备方法
技术领域
本发明涉及一种N，N-二甲基-3-羟基-3-芳基丙胺的制备方法，属于多种抗抑郁药物的重要中间体的制备技术。
背景技术
N，N-二甲基-3-羟基-3-芳基丙胺类化合物为重要的药物中间体，可用来合成盐酸氟西汀、盐酸托莫西汀、盐酸度洛西汀等药物。这类药物已被广泛用于抑郁症的治疗，在全世界得到了普遍的应用。因此大量文献报道了有关该类中间体的合成方法。
N，N-二甲基-3-羟基-3-芳基丙胺类化合物已知制备方法的实例包括：在诸多专利[US 4314081，US 4194009，及EP 529842等]中描述了盐酸氟西汀的合成，重要中间体为N，N-二甲基-3-羟基-3-苯基丙胺，其以苯乙酮、多聚甲醛、盐酸二甲胺为原料，在乙醇和盐酸的存在下通过Mannich反应生成N，N-二甲基-3-氧代-3-苯基丙胺，接着在乙醇中用硼氢化钠进行还原反应来制备。
礼来公司的Weigel L.及其合作者[Tetrahedron Letters，Vol.31，No.49，pp 7101-7104，1990]以及该公司的Berglund R.A.及其合作者[US 5362886，US 5023269]报道了盐酸度洛西汀的合成，重要中间体为N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，其以2-乙酰噻吩、多聚甲醛、盐酸二甲胺为原料，在乙醇或异丙醇和盐酸的存在下通过Mannich反应生成N，N-二甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙胺，接着在乙醇中用硼氢化钠进行还原反应来制备。
但上述的制备方法存在Mannich反应收率低、反应时间长、操作复杂等缺点，因此对该类中间体的合成研究极其重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N，N-二甲基-3-羟基-3-芳基丙胺的制备方法，该方法操作过程简单，易于工业化。
本发明是通过下述技术方案加以实现的，一种N，N-二甲基-3-羟基-3-芳基丙胺的制备方法，其特征在于包括以下过程；
1.合成N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺：将苯乙酮或2-乙酰噻吩与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)按摩尔比为1∶0.5-10加入苯、甲苯、二甲苯、氯苯、戊烷、己烷、环己烷、庚烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺溶剂中，搅拌下在0-150℃反应1-10小时，反应完成后，蒸出溶剂，冷却得到黄色结晶产物，用乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯或二甲苯溶剂重结晶，制得N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺。
2.还原N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺制备N，N-二甲基-3-羟基-3-芳基丙胺：
采用氢化铝锂为还原剂，将N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺与还原剂按摩尔比1∶0.5-15加入苯、甲苯、二甲苯、氯苯、戊烷、己烷、环己烷、庚烷、乙醚、四氢呋喃或二噁烷溶剂中，搅拌下在0-150℃反应1-10小时得产物；或采用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾为还原剂，将N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺与还原剂按摩尔比1∶0.5-15加入甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸的质子性极性溶剂中，搅拌下在0-150℃反应1-10小时得产物；反应后的产物进行相分离，当用与水不混容的溶剂作反应溶剂时，添加水使相分离；使用与水混容的溶剂做反应溶剂时，添加和水不混容的溶剂二氯甲烷或氯仿以进行相分离，将经相分离得到的有机相中所含的溶剂蒸出，得到N，N-二甲基-3-羟基-3-芳基丙胺。
上述的苯乙酮或2-乙酰噻吩与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛按摩尔比为1∶1-4；苯乙酮或2-乙酰噻吩与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或甲苯；苯乙酮或2-乙酰噻吩与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应温度为25-110℃；重结晶溶剂为乙酸乙酯。
上述的还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或氰基硼氢化钠；N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺与还原剂的摩尔比1∶1-4；还原采用的溶剂为甲苯或四氢呋喃；质子性极性溶剂为乙酸；还原反应温度为25-100℃。
本发明的优点在于其制备过程简单、易于操作、反应时间短、收率高、易于工业化生产。
具体实施方式
下面给出实施例以更详细地说明本发明，但本发明的范围并不限于这些实施例。
实施例1
反应瓶中加入2-乙酰噻吩(50.5g，0.4mol)，DMFDMA(95.2g，0.8mol)和N，N-二甲基甲酰胺(250ml)，升温至100℃反应3小时，减压蒸出溶剂冷却得到黄色结晶，用乙酸乙酯(400ml)重结晶，得到浅黄色结晶N，N-二甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺(67.4g，92.1％)。mp.117～119℃。MS m/z：180.9，148.0，110.9，98.0，55.0，42.0。
实施例2
反应瓶中加入氢化铝锂(38g，1.0mol)和四氢呋喃(300ml)，室温下加入N，N-二甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺(36.2g，0.2mol)，加毕，室温反应10小时，冷却下，慢慢加入水(200ml)，继续搅拌30分钟，过滤，滤液二氯甲烷萃取(100ml×3)，干燥，过滤，蒸除溶剂得到浅黄色粘稠状油状物N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(33.5g，82.4％)，冷却固化得到白色固体，mp.70～73℃。MS m/z：185.1，113.0，85.0，58.1，30.1。
实施例3
反应瓶中加入苯乙酮(60.0，0.5)，DMFDMA(119g，1.0mol)和N，N-二甲基甲酰胺(300ml)，升温至100℃反应4小时，减压蒸出溶剂冷却得到黄色结晶，用乙酸乙酯(450ml)重结晶，得到浅黄色结晶N，N-二甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺(78.9g，90.1％)。mp.93～94℃。MS m/z：175.0，158.0，131.0，98.0，77.0，42.0。
实施例4
反应瓶中加入氢化铝锂(38g，1.0mol)和四氢呋喃(300ml)，室温下加入N，N-二甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺(35g，0.2mol)，加毕，室温反应12小时，冷却下，慢慢加入水(200ml)，继续搅拌30分钟，过滤，滤液二氯甲烷萃取(100ml×3)，干燥，过滤，蒸除溶剂得到浅黄色粘稠状油状物N，N-二甲基-3-羟基-3-苯基丙胺(29.3g，81.8％)。MS m/z：179.1，105.0，77.0，58.1。
实施例5
反应瓶中加入N，N-二甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺(35g，0.2mol)，乙酸(30g，0.5mol)和苯(300ml)，搅拌下加入硼氢化钠(7.6g，0.2mol)，升温至85℃反应3小时，冷却至室温，慢慢加入10％氢氧化钠溶液(200ml)，继续搅拌30分钟，静置分层，分出甲苯液，水洗(50ml×3)，干燥，过滤，蒸除溶剂得到浅黄色粘稠状油状物N，N-二甲基-3-羟基-3-苯基丙胺(27.2g，75.9％)。MS m/z：179.1，105.0，77.0，58.1。

Claims (3)

1.一种N，N-二甲基-3-羟基-3-苯基丙胺或N，N-二甲基-3-羟基-3-噻吩基丙胺的制备方法，其特征在于包括以下过程；
1)合成N，N-二甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺或N，N-二甲基-3-氧代-3-噻吩基丙烯胺：将苯乙酮或2-乙酰噻吩与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛按摩尔比为1∶0.5-10加入苯、甲苯、二甲苯、氯苯、戊烷、己烷、环己烷、庚烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺溶剂中，搅拌下在0-150℃反应1-10小时，反应完成后，蒸出溶剂，冷却得到黄色结晶产物，用乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯或二甲苯溶剂重结晶，制得N，N-二甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺或N，N-二甲基-3-氧代-3-噻吩基丙烯胺；
2)还原N，N-二甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺或N，N-二甲基-3-氧代-3-噻吩基丙烯胺，制备N，N-二甲基-3-羟基-3-苯基丙胺或N，N-二甲基-3-羟基-3-噻吩基丙胺：采用氢化铝锂为还原剂，将N，N-二甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺或N，N-二甲基-3-氧代-3-噻吩基丙烯胺与还原剂按摩尔比1∶0.5-15加入苯、甲苯、二甲苯、氯苯、戊烷、己烷、环己烷、庚烷、乙醚、四氢呋喃或二噁烷溶剂中，搅拌下在0-150℃反应1-10小时得产物；或采用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾为还原剂，将N，N-二甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺或N，N-二甲基-3-氧代-3-噻吩基丙烯胺与还原剂按摩尔比1∶0.5-15加入甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、-氯乙酸、二氯乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸的质子性极性溶剂中，搅拌下在0-150℃反应1-10小时得产物；反应后的产物进行相分离，当用与水不混容的溶剂作反应溶剂时，添加水使相分离；使用与水混容的溶剂做反应溶剂时，添加和水不混容的溶剂二氯甲烷或氯仿以进行相分离，将经相分离得到的有机相中所含的溶剂蒸出，得到N，N-二甲基-3-羟基-3-苯基丙胺或N，N-二甲基-3-羟基-3-噻吩基丙胺。
2.按权利要求1所述的N，N-二甲基-3-羟基-3-苯基丙胺或N，N-二甲基-3-羟基-3-噻吩基丙胺的制备方法，其特征在于，苯乙酮或2-乙酰噻吩与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛按摩尔比为1∶1-4；苯乙酮或2-乙酰噻吩与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或甲苯；苯乙酮或2-乙酰噻吩与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应温度为25-110℃；重结晶溶剂为乙酸乙酯。
3.按权利要求1所述的N，N-二甲基-3-羟基-3-苯基丙胺或N，N-二甲基-3-羟基-3-噻吩基丙胺的制备方法，其特征在于，还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或氰基硼氢化钠；N，N-二甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺或N，N-二甲基-3-氧代-3-噻吩基丙烯胺与还原剂的摩尔比1∶1-4；还原采用的溶剂为甲苯或四氢呋喃；质子性极性溶剂为乙酸；还原反应温度为25-100℃。
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