CN101585829B

CN101585829B - 一种n-甲基度洛西汀的拆分方法

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Publication number: CN101585829B
Application number: CN2009100994726A
Authority: CN
Inventors: 潘元兴
Original assignee: Zhejiang Liaoyuan Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Liaoyuan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-06-08
Filing date: 2009-06-08
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2029-06-08
Also published as: CN101585829A

Abstract

本发明公开了一种N-甲基度洛西汀的拆分方法，所述的方法是以结构如式(I)所示的(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺和D-(-)-酒石酸在拆分溶剂中结晶析出结构如式(II)所示的(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐，(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐经后处理即得到(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺，所述的拆分溶剂为C1～C5的醇和C5～C8的烃的混合溶剂。与现有技术相比，本发明方法拆分效率高，其拆分收率达到了40％以上，同时拆分物质的光学纯度可达99％以上。

Description

一种N-甲基度洛西汀的拆分方法

(一)技术领域

本专利一种N-甲基度洛西汀，即(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的拆分方法。

(二)技术背景

度洛西汀的化学名称为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺盐酸盐，是一种5-HT与NE再摄取的强效、高度特异性双重抑制剂。临床前研究表明，度洛西汀(≥60mg/d)能平衡地抑制5-HT和NE再摄取，显著提高大脑额叶皮层和下丘脑细胞外5-HT和NE水平；与其他抗抑郁症药物相比，度洛西汀平衡抑制放射性配体结合至5-HT和NE再摄取转运体，NE/5-HT比值为9，是目前该领域内最平衡的双通道抑制剂。在抑郁症、应激性尿失禁症及糖尿病性外周神经病性疼痛等疾病的治疗方面有广阔的应用前景。(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺(II)作为度洛西汀的中间体，其合成技术受到市场较大关注。其中一种采用先合成其消旋体(I)，然后进行手性拆分的方法获得目标产物(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺(II)。

WO 2006045255 A1报道了消旋体(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺(I)和D-(-)-酒石酸在环醚类、C3～C6酮类或者C1～C3醇类中进行手性拆分成功，其拆分之后的化合物(II)光学纯度可达99％以上，但其拆分收率较低，一般为30％以下。

WO 2006126213 A1报道了采用低级醇、酯类或者醇、酯、水的混和溶剂进行手性拆分，但在拆分收率上亦未取得突破。

WO 2007076733 A2报道了在水中与D-(-)-酒石酸或D-(-)-酒石酸单钾盐成盐析出后，采用醚类、低级醇、酮类或者水等混合溶剂精制，但其收率仅为20-30％。

(三)发明内容

为了解决现有技术中N-甲基度洛西汀[即(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺]的拆分收率不高的问题，本发明提供了一种新的N-甲基度洛西汀的拆分方法，其光学纯度可达99％以上，且收率可达40％以上。

本发明采用的技术方案如下：

一种N-甲基度洛西汀的拆分方法，是结构如式(I)所示的(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺和D-(-)-酒石酸在拆分溶剂中结晶析出结构如式(II)所示的(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐，(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐经后处理即得到(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺，本发明所使用的拆分溶剂为C1～C5的醇和C5～C8的烃的混合溶剂。

反应式如下：

本发明所述的C1～C5的醇可选自下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇；优选所述的C1～C5的醇为乙醇或异丙醇。

本发明所述的C5～C8的烃选自下列之一：正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、苯、二甲苯；优选所述的C5～C8的烃为甲苯。

本发明推荐所述的混和溶剂中C1～C5的醇和C5～C8的烃的体积比为1∶0.1～10；优选为1∶0.5～2。

本发明一般控制所述的混和溶剂的体积用量以(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的质量计为1～30ml/g，优选5～15ml/g。

本发明一般控制拆分温度在-20～150℃，优选20～100℃。具体拆分过程可按照如下进行：将(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺溶于拆分溶剂中，然后加入D-(-)-酒石酸，加热升温至60～100℃，保温反应0.5～5小时，然后降温至10～40℃析晶，离心、洗涤、烘干即得到(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐。为促进结晶过程，本发明可在反应体系中加入少许晶种。

所述的(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺与D-(-)-酒石酸的投料摩尔配比一般在1∶0.1～10，优选1∶0.4～1.5。

本发明在结晶析出(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐后，对其进行常规后处理即可得到(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺。所述的后处理可采用如下方法：(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐溶于有机溶剂中，用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中和，分离出有机层，回收溶剂即得到(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺；所述的有机溶剂可使用甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯等。

与现有技术相比，本发明方法拆分效率高，其拆分收率达到了40％以上，同时拆分物质的光学纯度可达99％以上。

(四)具体实施例

下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1：(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的制备

向1000L三口反应瓶中在氮气保护下加入N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺55.3kg(298.9mol)和N，N-二甲基乙酰胺150kg，开启搅拌，室温下慢慢分批加入60％氢化钠13kg(325.0mol)，加毕，升温到80℃，慢慢滴加1-氟萘48kg(328.8mol)，滴加完毕，升温到110℃，保温反应6h，反应完毕，减压浓缩去除溶剂，加入甲苯100L，搅拌0.5小时，冷却到室温，然后慢慢加水300L，用3N盐酸调节PH值等于4～5，再搅拌0.5小时，静置分层，分去有机层，水层重新加入甲苯200L，用30％NaOH水溶液调节pH值等于12以上，搅拌0.5小时，分出有机层，水层用甲苯100L×2提取两次，合并有机层，用水100L洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩去除溶剂至干，得到油状物70g(225.1mol)收率为75.3％。

实施例2

向实施例1得到的油状物中加入甲苯和异丙醇的混和溶剂(V/V＝1∶1)350L，搅拌溶解后，加入D-酒石酸33.8kg(225.3mol)，加热升温到80℃，保温反应1小时，加入少许晶种，然后慢慢降温到30℃，析出大量结晶，经离心甩滤并用少许溶剂洗涤滤饼、烘干得到(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐43.6kg(0.09454mol)，收率为42％，光学纯度为99.5％。

实施例3

按照实施例1方法进行制备，最后不浓缩甲苯溶剂，得到(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的甲苯溶液，直接向其中加入500L异丙醇，搅拌均匀后，慢慢加入D-酒石酸33.8kg(225.3mol)，加热升温到80℃，保温反应1小时，加入少许晶种，然后慢慢降温到20℃，析出大量结晶，经离心甩滤并用少许溶剂洗涤滤饼、烘干得到(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐41.7kg(90.46mol)，收率为40.19％，光学纯度为99.7％。

实施例4

按照实施例1方法得到油状物，向其中加入甲苯和乙醇的混和溶剂(V/V＝1∶1)350L，搅拌溶解后，加入D-酒石酸33.8kg(225.3mol)，加热升温到70℃，保温反应1小时，加入少许晶种，然后慢慢降温到25℃，析出大量结晶，经离心甩滤并用少许溶剂洗涤滤饼、烘干得到(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐44.1kg(95.66mol)，收率为42.48％，光学纯度为99.5％。

实施例5

向按照实施例方法得到的油状物中加入正庚烷和甲醇的混和溶剂(V/V＝1∶2)500L，搅拌溶解后，加入D-酒石酸33.8kg(225.3mol)，加热升温到65℃，保持回流反应1小时，加入少许晶种，然后慢慢降温到25℃，析出大量结晶，经离心甩滤并用少许溶剂洗涤滤饼、烘干得到(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐41.6kg(90.24mol)，收率为40.09％，光学纯度为99.0％。

实施例6

向实施例1方法得到的油状物中加入甲苯和乙醇的混和溶剂(V/V＝2∶1)600L，搅拌溶解后，加入D-酒石酸33.8kg(225.3mol)，加热升温到70℃，保温反应1小时，加入少许晶种，然后慢慢降温到35℃，析出大量结晶，经离心甩滤并用少许溶剂洗涤滤饼、烘干得到(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐42.0kg(91.10mol)，收率为40.47％，光学纯度为99.2％。

实施例7

向实施例1方法得到的油状物中加入甲苯和异丙醇的混和溶剂(V/V＝2∶1)600L，搅拌溶解后，加入D-酒石酸33.8kg(225.3mol)，加热升温到70℃，保温反应1小时，加入少许晶种，然后慢慢降温到35℃，析出大量结晶，经离心甩滤并用少许溶剂洗涤滤饼、烘干得到(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐42.5kg(92.19mol)，收率为40.96％，光学纯度为99.5％。

实施例8

向实施例1方法得到的油状物中加入纯苯和异丙醇的混和溶剂(V/V＝1∶2)300L，搅拌溶解后，加入D-酒石酸33.8kg(225.3mol)，加热升温到70℃，保温反应1小时，加入少许晶种，然后慢慢降温到35℃，析出大量结晶，经离心甩滤并用少许溶剂洗涤滤饼、烘干得到(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐41.6kg(90.24mol)，收率为40.09％，光学纯度为99.1％。

实施例9

将实施例4得到的(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐44.1kg和200L甲苯至于500ml三口反应瓶中，开启搅拌，冷却到0～5℃，慢慢滴加3N氢氧化钠水溶液，调节PH≈8，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到琥珀色透明油状物即(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺29g，光学纯度为99.5％。

Claims

1.一种N-甲基度洛西汀的拆分方法，所述的方法是以结构如式(I)所示的(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺和D-(-)-酒石酸在拆分溶剂中结晶析出结构如式(II)所示的(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐，(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐经后处理即得到(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺，其特征在于所述的拆分溶剂为C1～C5的醇和C5～C8的烃的混合溶剂，所述的混和溶剂中C1～C5的醇和C5～C8的烃的体积比为1∶0.5～2；所述的(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺与D-(-)-酒石酸的投料摩尔配比为1∶0.4～1.5；

2.如权利要求1所述的N-甲基度洛西汀的拆分方法，其特征在于所述的C1～C5的醇选自下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇。

3.如权利要求1所述的N-甲基度洛西汀的拆分方法，其特征在于所述的C1～C5的醇为乙醇或异丙醇。

4.如权利要求1所述的N-甲基度洛西汀的拆分方法，其特征在于所述的C5～C8的烃选自下列之一：正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、苯、二甲苯。

5.如权利要求1所述的N-甲基度洛西汀的拆分方法，其特征在于所述的C5～C8的烃为甲苯。

6.如权利要求1～5之一所述的N-甲基度洛西汀的拆分方法，其特征在于所述的混和溶剂的体积用量以(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的质量计为1～30ml/g。