CN104163811A

CN104163811A - 一种制备度洛西汀盐酸盐的新方法

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Publication number: CN104163811A
Application number: CN201310181443.0A
Authority: CN
Inventors: 王庆; 姜维平
Original assignee: Chongqing Co Ltd Of Hui Zhi Drug Research Institute; Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chongqing Co Ltd Of Hui Zhi Drug Research Institute; Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-05-16
Filing date: 2013-05-16
Publication date: 2014-11-26

Abstract

一种制备度洛西汀盐酸盐的新方法，即以甲基度洛西汀为原料，在脱甲基试剂作用下，在一定pH值的缓冲液和有机溶剂的混合溶剂中反应脱去甲基得度洛西汀，加入有机溶剂中使其溶解，再加入氯化氢溶液成盐，制得度洛西汀盐酸盐。该方法制备盐酸度洛西汀操作简便，收率高，产品纯度高，成本低，适于工业化应用。

Description

一种制备度洛西汀盐酸盐的新方法

技术领域

本发明涉及一种度洛西汀盐酸盐制备的新方法。

背景技术

盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)是由美国Eli Lilly公司研制开发的高亲和性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(SNRIs)，是一种临床有效的抗抑郁药，化学名称为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，化学结构如下所示：

本品的主要三个剂型，分别为胶囊剂、胶囊缓释剂和片剂，最早于2004年分别在挪威、美国和印度上市，商品名分别为YENTREVE，CYMBALTA和SYMBAL，并随后在欧洲，澳大利亚，日本，中国等多国上市，是2010年中国国家医保目录收录药品。

本品在临床上主要用于治疗成人抑郁症(J. Clin. Psy. 2002, 63(4), 308–315)、中至重度压力性尿失禁(Am. J. Obstet. Gynecol., 2002, 187(1), 40-48)和糖尿病性外周神经痛(世界临床药物, 2007, 28(11), 663-665)。2004年美国FDA批准其作用机制与同类药物文拉法辛相同，但是其对去甲肾上腺素再摄取抑制作用强于文拉法辛，与后者相比，本品对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取一致效应更为平衡。体外实验证明，度洛西汀对多巴胺，肾上腺素、胆碱、组胺、γ-氨基丁酸(GABA)等受体无明显亲和力，对单胺氧化酶(MAO)无抑制作用，尽管其代谢产物众多，但其主要代谢产物均无活性。与以上体外实验相对应的是在临床应用中，度洛西汀耐受性好，与文拉法辛相比，不会引起血压的变化，故更为安全(世界临床药物, 2006, 27(11), 682-686)。基于其化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其他神经系统递质受体亲合力低等优点，目前在临床上广泛应用，其市场前景广阔，2012年度洛西汀在全球的销量为52.5亿美元，相比2011年增长22.3%。

甲基度洛西汀是度洛西汀合成中的关键中间体，如专利WO2008093360A2， US7550605B2，WO2006071868A2均报道可通过甲基度洛西汀脱去甲基制备得到度洛西汀，具体合成方法均是通过与氯甲酸酯类反应得到N-酰化中间体，再进一步通过酸解或是碱解得到度洛西汀，合成路线如下。

这种制备方法分为两步：第一步为有机碱催化下的酰化反应，通常在非质子溶剂中进行(EP0457559A2，WO2008093360A2)，反应需要加热；第二步为水解反应，报道的试剂有氢氧化钠(WO2008093360A2，WO2006071868A2)，氢氧化钾(WO2006071868A2)，Zn甲酸体系(Tetrahedron Lett. 1990, 31(49), 7101-7104)，甲基卤化镁(WO2010010412A2)等。该制备方法的缺点是第一步反应是加热反应，易产生杂质，处理后的中间体多为油状物纯化困难，且该步反应多使用沸点较高的溶剂，如甲苯(EP0457559A2，WO2008093360A2)，该类溶剂在油状物中间体中不易完全蒸干，带入第二步水解过程中会造成水解反应速度变慢，水解进行不完全；第二步反应多在强碱中进行，易引起醚键水解，产生的杂质难以除去，影响产品纯度；该方法总共需要两步，操作较为复杂。

由此可知由甲基度洛西汀制备度洛西汀的方法对产品纯度的影响大，开发一种条件温和，操作简便的脱甲基工艺对于工业化生产很有必要。

发明内容

为解决上述合成问题，本发明提供一种制备度洛西汀盐酸盐的新方法，即以(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(甲基度洛西汀)为原料，以卤素作为脱甲基试剂，在一定pH值的缓冲液和机溶剂的混合溶剂中反应脱甲基得(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(度洛西汀)；度洛西汀在有机溶剂中溶解后加入氯化氢溶液成盐得到度洛西汀盐酸盐。合成路线如下。

本发明经过以下两个合成步骤：

步骤1：由甲基度洛西汀脱甲基制备度洛西汀：

该步反应为N-甲基脱甲基反应，脱甲基试剂为碘。其反应机理是基于碘对氮原子进行亲电进攻，形成中间过渡态，然后脱去一分子碘甲烷得到脱甲基产物。所用的甲基度洛西汀与脱甲基试剂的摩尔比为1:1.0~2.0，优选1:1.1~1.3。反应的温度范围为20~80 ℃，优选25~35 ℃。反应溶剂为一定pH值的缓冲溶液与有机溶剂的混合溶剂。所用的缓冲液pH值范围为7.0~10.0，优选范围为8.0~9.0。所用的缓冲液体系选自的磷酸盐、乙酸盐和柠檬酸盐缓冲体系，如磷酸二氢钾-氢氧化钾体系，乙酸钠-氢氧化钠体系，柠檬酸钠-氢氧化钠体系，优选乙酸盐缓冲体系，浓度为0.1M~0.5M。所用的有机溶剂为能够与水互溶的溶剂，可选自C1~C4的醇类溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇，以及丙酮，二氧六环，四氢呋喃等；有机溶剂所占的体积百分比为50~90%，优选60~70%。反应后处理需加入还原剂还原过量的碘，其还原剂选自亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，连二亚硫酸钠，优选亚硫酸钠。

步骤2：由度洛西汀制备度洛西汀盐酸盐：

该步为度洛西汀在酸性条件下的成盐反应。成盐所用的氯化氢溶液为氯化氢水溶液，氯化氢乙醇溶液或氯化氢乙酸乙酯溶液，其中氯化氢水溶液的浓度为1~37%的盐酸水溶液；氯化氢乙醇溶液的浓度为1~30%；氯化氢乙酸乙酯的浓度为1~15%。并且，优选使成盐反应液中氯化氢与度洛西汀的摩尔比为1:1，当摩尔比小于1:1时，会造成成盐不完全，收率下降；当摩尔比大于1:1时，即成盐溶液酸度偏强，会促使度洛西汀发生重排反应，杂质量增加，纯度降低。成盐温度范围为-10~30 ℃，优选范围为0~10 ℃。成盐溶剂可选自甲醇，乙醇，二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，优选乙酸乙酯。

用以上方法制备度洛西汀盐酸盐，与专利WO2008093360A2，US7550605B2，WO2006071868A2中报道的N酰化脱甲基两步法制备度洛西汀相比，该方法制备只需一步，操作步骤更为简单，且条件温和，收率高，产品纯度高，适于工业化应用。

以下通过实施例对本发明做进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明范围内。

具体实施方式如下：

实施例1：由甲基度洛西汀制备度洛西汀：

实施例1-1：向反应瓶中加入甲基度洛西汀5.0 g(16.1 mmol)，甲醇60 mL和0.15M乙酸钠-氢氧化钠缓冲液(pH=8.0)12.0 mL，室温搅拌，加入碘5.3 g(20.9 mmol)，升温50 ℃搅拌3.5小时，反应完成后减压蒸出甲醇，加入0.5M亚硫酸钠溶液30 mL，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，硫酸钠干燥，蒸干得度洛西汀油状物 4.2 g，收率91.6%，含量98.7%(面积归一法)。

实施例1-2：向反应瓶中加入甲基度洛西汀5.0 g(16.1 mmol)，丙酮60 mL和0.1M磷酸二氢钾-氢氧化钾缓冲液(pH=10.0)60 mL，20℃下搅拌，加入碘8.2 g(32.2mmol)，20 ℃搅拌6小时，反应完成后减压蒸出丙酮，加入0.5M亚硫酸氢钠溶液50 mL，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，硫酸钠干燥，蒸干得度洛西汀油状物4.3 g，收率89.5%，含量93.4%(面积归一法)。

实施例1-3：向反应瓶中加入甲基度洛西汀5.0 g(16.1 mmol)，二氧六环100 mL和0.5M乙酸钠-氢氧化钠缓冲液(pH=7.0)11.0 mL，室温搅拌，加入碘4.1 g(16.1mmol)，升温80 ℃搅拌2小时，反应完成后减压蒸出二氧六环，加入0.5M连二亚硫酸钠溶液30 mL，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，硫酸钠干燥，蒸干得度洛西汀油状物4.2 g，收率87.5%，含量91.5%(面积归一法)。

实施例1-4：向反应瓶中加入甲基度洛西汀5.0 g(16.1 mmol)，乙醇60 mL和0.35M柠檬酸钠-氢氧化钠缓冲液(pH=8.0)32.0 mL，室温搅拌，加入碘4.9 g(19.3 mmol)，30 ℃搅拌8小时，反应完成后减压蒸出乙醇，加入0.3M亚硫酸钠溶液20 mL，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，硫酸钠干燥，蒸干得度洛西汀油状物4.6 g，收率85.8%，含量99.2%(面积归一法)。

实施例1-5：向反应瓶中加入甲基度洛西汀5.0 g(16.1 mmol)，异丙醇80 mL和0.4M乙酸钠-氢氧化钠缓冲液(pH=9.0)34.0 mL，室温搅拌，加入碘6.5 g(25.8 mmol)，升温65 ℃搅拌3.5小时，反应完成后减压蒸出异丙醇，加入0.5M亚硫酸钠溶液40 mL，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，硫酸钠干燥，蒸干得度洛西汀油状物4.5 g，收率83.8%，含量99.0%(面积归一法)。

实施例2：由度洛西汀成盐制备度洛西汀盐酸盐

实施例2-1 向反应瓶中加入度洛西汀油状物10.0 g(33.6 mmol)，乙酸乙酯50 mL，室温搅拌溶解，降温至0 ℃，滴加37%盐酸水溶液2.8 mL(33.6 mmol)，0℃保温搅拌2小时，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥得度洛西汀盐酸盐白色固体8.2 g，收率73.2%，含量99.7%(面积归一法)。

实施例2-2 向反应瓶中加入度洛西汀油状物10.0 g(33.6 mmol)，乙酸乙酯50 mL，室温搅拌溶解，30 ℃下滴加5%氯化氢乙酸乙酯溶液24.5 g(33.6 mmol), 30℃保温搅拌1小时，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥得度洛西汀盐酸盐白色固体 8.9 g，收率79.4%，含量99.5%(面积归一法)。

实施例2-3 向反应瓶中加入度洛西汀油状物10.0 g(33.6 mmol)，乙醇50 mL，室温搅拌溶解，降温至10 ℃，滴加10%氯化氢乙醇溶液12.3 g(33.6 mmol), 10℃保温搅拌2小时，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥得度洛西汀盐酸盐白色固体9.2 g，收率82.1 %，含量99.1%(面积归一法)。

实施例2-4 向反应瓶中加入度洛西汀油状物10.0 g(33.6 mmol)，二氯甲烷50 mL，室温搅拌溶解，降温至-10 ℃，滴加12%氯化氢乙酸乙酯溶液10.2 g(33.6 mmol)，0℃保温搅拌2小时，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥得度洛西汀盐酸盐白色固体9.7 g，收率86.6 %，含量99.3%(面积归一法)。

Mp为168~170 ℃。[α]_D ²⁰=+118.2^o(C=1.0，水)。红外光谱(IR，KBr)：3448，3090，3062，2960，2771，2725，1627，1594，1463，1360，1264，1021，736，716。核磁氢谱（HNMR，DMSO-d₆，500 MHz）：2.37 (m，1H，N-CH₂ CH ₂-，Hα)，2.56 (s，3H，N-CH3)，2.56 (m，1H，N-CH₂ CH ₂-，Hβ，3.06-3.10 (m，2H，N-CH ₂CH₂-)，6.14 (m，1H，O-CH-)，6.98-8.27 (m，10H，萘环与噻吩环质子)。

Claims

1.一种制备度洛西汀盐酸盐的新方法，即(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐的制备方法，特征是以(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(甲基度洛西汀)为原料，在脱甲基试剂作用下，在一定pH值的缓冲液和有机溶剂的混合溶剂中反应脱甲基得(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(度洛西汀)，再进一步加入有机溶剂中溶解，加入氯化氢溶液成盐，得到度洛西汀盐酸盐。制备方法如下。

2.如权利要求1所述的度洛西汀盐酸盐的制备方法，其特征是甲基度洛西汀脱甲基制备度洛西汀时，所用的脱甲基试剂为碘。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是由甲基度洛西汀脱甲基制备度洛西汀时，所用的甲基度洛西汀与脱甲基试剂的摩尔比为1 : 1.0~2.0，优选 1 : 1.1~1.3。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是由甲基度洛西汀制备度洛西汀时，反应的温度范围为20 ~ 80 ℃，优选25 ~ 35 ℃。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是由甲基度洛西汀脱甲基制备度洛西汀时，所用的缓冲液pH范围为7.0 ~ 10.0，优选8.0 ~ 9.0。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是甲基度洛西汀脱甲基制备度洛西汀时，所用的反应溶剂为缓冲溶液与有机溶剂的混合溶剂，其中有机溶剂所占的体积百分比为50 ~ 90%，优选60 ~ 70%。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是甲基度洛西汀脱甲基制备度洛西汀时，加入还原剂还原过量碘，还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或连二亚硫酸钠。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征是由度洛西汀制备度洛西汀盐酸盐时，所用的氯化氢溶液为氯化氢水溶液、氯化氢乙醇溶液或氯化氢乙酸乙酯溶液。

9.如权利要求1或8所述的度洛西汀盐酸盐的制备方法，其特征是由度洛西汀制备度洛西汀盐酸盐时，氯化氢溶液与度洛西汀的摩尔比为1:1。

10.如权利要求1或8所述的度洛西汀盐酸盐的制备方法，其特征是由度洛西汀制备度洛西汀盐酸盐时，成盐温度为-10 ~ 30 ℃，优选0 ~ 10 ℃。