CN108570033A - 一种度洛西汀成盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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关东
訚敏
姚文娟
祁红林
黄肖艳
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明公开了一种度洛西汀成盐的制备方法，具体来说是涉及度洛西汀成盐酸盐的反应。该反应以度洛西汀为反应物，向度洛西汀的溶液中加入氯化氢的有机溶液反应，调pH为7~8时，停止加入氯化氢的有机溶液至有固体析出后继续加入氯化氢的有机溶液反应至pH为3~4。本发明成盐方法反应条件温和，操作简单，产品纯度及光学纯度均高，批次间质量稳定性好，适合工业化生产。

Description

一种度洛西汀成盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种度洛西汀成盐酸盐的制备方法。
背景技术
盐酸度洛西汀化学名是（S）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-2-噻吩丙胺盐酸盐（结构如式I），是由美国Eli Lilly公司开发的新一代的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的双重抑制剂，且与其它神经递质结合性较低。FDA于2002年9月批准其上市，商品名为Cymbalta。该药物疾病适用性广泛，在美国和欧盟被批准用于治疗重度抑郁症（MDD）、广泛性焦虑症（GAD）和糖尿病周围神经病变疼痛（DPNP），在美国还被批准用于治疗慢性肌肉骨骼疼痛和纤维肌痛相关的疼痛，在日本被批准用于治疗重度抑郁症（MDD）、糖尿病周围神经病变疼痛（DPNP）、与纤维肌痛、腰痛和骨关节炎有关的疼痛，在欧盟还被用于治疗中重度压力性尿失禁的妇女。
式I
盐酸度洛西汀为手性物质，原料药中需对光学异构体进行限定。度洛西汀在酸性条件下容易降解，且具有手性中心，成盐条件对产品纯度及光学纯度影响较大。
现有技术公开的度洛西汀成盐的方法主要有以下几种。
专利CN102070602A公开了一种盐酸度洛西汀的合成工艺，其成盐的条件为将度洛西汀溶于无水乙醚中，在-1℃～0℃，加入浓盐酸，析出固体，加入丙酮搅拌，产率为68％，纯度为99%。该工艺采用浓盐酸成盐，易产生副产物和手性结构消旋，降低光学纯度，且乙醚为溶剂不适合工业化生产。
专利CN101391991公开的成盐条件为度洛西汀溶于乙酸乙酯中，在-5℃，用盐酸乙酸乙酯溶液调pH至1.0～2.0，逐渐析出白色固体，放入冰柜中冷藏过夜析晶。该工艺反应条件苛刻，反应温度低，难控制，耗能大。
专利CN103172610A公开的成盐条件为，反应以水不溶性有机溶剂为反应溶剂，同时反应液中加入饱和盐水溶液，加浓度为1~8N的盐酸至反应液pH为1~5，后处理存在分层、浓缩工序，操作繁琐耗时长，且最佳纯度为99.2%，光学纯度仅为98.5%。
可见现有技术在工业化生产存在一些困难，生产成本高，操作繁琐且产品质量较差，由于度洛西汀存在手性中心且在酸性条件下易降解，工业化生产工艺条件难控制易造成批次间产品质量不稳定。试验研究表明，加入酸性溶液速度对产品质量有影响，当加入酸性溶液速度过快时会导致度洛西汀降解，无法析出盐酸盐。而现有技术对加入酸加入速度无限定，在工业化生产时不易操作，易造成批次间产品质量差异较大。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种度洛西汀成盐酸盐的制备方法，该方法更适合工业化生产，批次间质量稳定，操作简单，易于控制，所得产品纯度大于99.9%，光学纯度大于99.95%。
本发明所采用的主要技术方案如下：一种度洛西汀成盐酸盐的制备方法，其特征在于度洛西汀溶于有机溶剂中，搅拌下加入氯化氢有机溶液，调节pH，停止加入氯化氢有机溶剂，搅拌至析出固体。继续加入氯化氢有机溶液调节pH，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤。
其中度洛西汀成盐酸盐的制备方法还包括干燥。
其中所述的所述有机溶剂选自酯类、醇类或酮类中的一种或两种以上的混合溶剂，其中优选的，所述酯类溶剂可选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸异丙酯、甲酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或几种；所述醇类溶剂可选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或几种，所述酮类溶剂可选自丙酮、丁酮、2-戊酮和苯丙酮中的一种或几种。
其中搅拌速度为40rpm~200rpm，转速慢可导致局部酸浓度过大，导致度洛西汀降解，到时产品纯度降低，过快导致液体飞溅，粘壁反应不完全，也导致产品纯度降低。优选的，搅拌速度为60rpm~100rpm。
其中度洛西汀与有机溶剂的重量比为1:4~1:20，优选1:8~1:10。
其中加入氯化氢有机溶液时反应液温度为0℃~25℃，优选5℃~15℃。
其中氯化氢有机溶剂加入速度为： ~ 。其中上式溶剂质量为溶解度洛西汀的有机溶剂 量，统一换算为克之后的数值。加入速度过慢导致生产耗时长，成本高，加入速度过快导致 pH调节不易控制。
其中第一次调节pH时pH为6~8，优选7~8。
其中析出固体后继续搅拌一段时间为10min~60min，优选20min~30min。
其中第二次调节pH时pH为3~4。
其中第二次调节pH后继续搅拌1~5h，优选2~3h。
其中洗涤滤饼时直至滤液pH为6~7。
其中度洛西汀按照公开文献（中国医药工业杂志Chinese Journal ofPharmaceuticals 2006，37(6)）制备。
其中本文所指的ee值是指对映体过量值。
其中本文所指的rpm是转/分钟。
本发明所述的一种度洛西汀成盐酸盐的制备方法，该方法操作简单，反应条件温和，工艺条件易于控制，批次间质量稳定，产品纯度高，光学纯度高，适合工业化生产。
附图说明
图1是消旋盐酸度洛西汀HPLC图谱。
图2是实施例1盐酸度洛西汀纯度HPLC图谱。
图3是实施例1盐酸度洛西汀光学纯度HPLC图谱。
图4是实施例1盐酸度洛西汀纯度HPLC图谱。
图5是实施例1盐酸度洛西汀光学纯度HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1
盐酸度洛西汀的制备
100g度洛西汀溶于1200g的乙酸乙酯中，搅拌，转速为150rpm，降温至10℃，加入氯化氢乙酸乙酯溶液至pH为8，加入速度为3g/min，停止加入氯化氢乙酸乙酯，搅拌至析出固体后继续搅拌30min。继续加入氯化氢乙酸乙酯溶液至pH为3，加入速度为6g/min，搅拌3h，过滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤至滤液pH为6，抽干，干燥的盐酸度洛西汀101g，收率90%，纯度为99.97%，ee值为100%。
实施例2
盐酸度洛西汀的制备
1kg度洛西汀溶于15kg的丙酮中，搅拌，转速为60rpm，降温至10~15℃，加入氯化氢乙醇溶液至pH为6，加入速度为40g/min，停止加入氯化氢乙醇溶液，搅拌至析出固体后继续搅拌50min。继续加入氯化氢乙醇溶液至pH为4，加入速度为50g/min，搅拌4h，离心，滤饼用冷丙酮洗涤至滤液pH为7，离心，干燥的盐酸度洛西汀1.03kg，收率91.2%，纯度为99.94%，ee值为100%。
实施例3
盐酸度洛西汀的制备
100g度洛西汀溶于200g甲醇和400g乙醇的混合溶液中，搅拌，转速为100rpm，降温至20℃，加入氯化氢乙醇溶液至pH为7，加入速度为2g/min，停止加入氯化氢乙醇溶液，搅拌至析出固体后继续搅拌10min。继续加入氯化氢乙醇溶液至pH为3，加入速度为2g/min，搅拌5h，过滤，滤饼用冷丙酮洗涤至滤液pH为7，离心，干燥的盐酸度洛西汀105g，收率93.5%，纯度为99.91%，ee值为99.96%。
对比实施例1
盐酸度洛西汀的制备
参考专利CN103172610A实施例1进行制备。
在反应釜中，加入度洛西汀1Kg，1 L二氯甲烷，5 L乙酸乙酯，搅拌下加入8 Kg饱和氯化铵溶液，20℃下滴加1 N 盐酸溶液至pH 为1~2，搅拌反应2h。分相，水相用2 L乙酸乙酯萃取。合并有机相，减压除去二氯甲烷，再加入乙酸乙酯3L，室温搅拌30min。过滤，洗涤，干燥，得白色固体1.04kg，收率为92.6%，纯度为99.27%，ee值为97.94%。

Claims (10)

1.一种度洛西汀成盐酸盐的制备方法，其特征在于度洛西汀溶于有机溶剂中，搅拌下加入氯化氢有机溶液，调节溶液pH，停止加入氯化氢有机溶剂，搅拌至析出固体，继续加入氯化氢有机溶液调节pH，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，氯化氢有机溶剂加入速度为：~ ， 搅拌速度为40rpm~200rpm。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自酯类、醇类或酮类中的一种或两种以上的混合溶剂，其中优选的，所述酯类溶剂可选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸异丙酯、甲酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或几种；所述醇类溶剂可选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或几种，所述酮类溶剂可选自丙酮、丁酮、2-戊酮和苯丙酮中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，度洛西汀与有机溶剂的重量比为1:4~1:20，优选1:8~1:10。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入氯化氢有机溶液时反应液温度为0℃~25℃，优选5℃~15℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第一次调节pH时pH为6~8，优选7~8。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，析出固体后继续搅拌一段时间为10min~60min，优选20min~30min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第二次调节pH时pH为3~4，第二次调节pH后继续搅拌1~5h，优选2~3h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，洗涤滤饼时直至滤液pH为6~7。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，度洛西汀成盐酸盐的制备方法还包括干燥。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010103443A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Alembic Limited A process for the preparation of duloxetine hydrochloride
CN104163811A (zh) * 2013-05-16 2014-11-26 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种制备度洛西汀盐酸盐的新方法
CN104478849A (zh) * 2014-02-14 2015-04-01 广东东阳光药业有限公司 制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010103443A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Alembic Limited A process for the preparation of duloxetine hydrochloride
CN104163811A (zh) * 2013-05-16 2014-11-26 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种制备度洛西汀盐酸盐的新方法
CN104478849A (zh) * 2014-02-14 2015-04-01 广东东阳光药业有限公司 制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法

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