CN104478849A - 制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法 - Google Patents

制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104478849A
CN104478849A CN201410753316.8A CN201410753316A CN104478849A CN 104478849 A CN104478849 A CN 104478849A CN 201410753316 A CN201410753316 A CN 201410753316A CN 104478849 A CN104478849 A CN 104478849A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acetone
degrees celsius
mixed solvent
solution
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410753316.8A
Other languages
English (en)
Inventor
陈磊
骆建轻
贺江华
王仲清
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong HEC Pharmaceutical filed Critical Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority to CN201410753316.8A priority Critical patent/CN104478849A/zh
Publication of CN104478849A publication Critical patent/CN104478849A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明为制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法。一方面提供一种制备式(I)所示化合物，(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的方法其包括式(II)所示化合物，(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与式(III)所示化合物1-氟萘在二甲苯与二甲亚砜的混合溶剂中，在氢氧化钾存在下发生醚化反应，

Description

制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法
技术领域
本发明涉及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的制备方法，具体涉及(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
度洛西汀，其结构如式(I)所示，其化学名称为(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺盐酸盐，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(SNRIs),用于治疗各种抑郁，尿失禁和治疗由糖尿病引起的周围神经疼痛症，纤维肌痛，广谱焦虑症等，
在度洛西汀的合成过程中，(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与1-氟萘的反应即醚化反应是度洛西汀工艺路线中的一个难点，目前大部分专利路线都是采用二甲基亚砜为溶剂，以氢化钠作为碱，在相转移催化剂存在下进行反应，其缺点是反应过程消旋化现象严重，且氢化钠用于工业生产具有安全隐患，
在由度洛西汀游离碱制备度洛西汀盐酸盐过程中，现有技术一般采用浓盐酸或氯化氢乙酸乙酯溶液作为成盐试剂，采用浓盐酸的缺点是收率低，降解副产物增多，而氯化氢乙酸乙酯溶液不易保存，给工业生产带来不便。
发明内容
发明概述
本发明第一方面提供一种制备式(I)所示化合物，(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的方法，
其包括式(II)所示化合物，(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与式(III)所示化合物，1-氟萘在二甲苯和二甲基亚砜(DMSO)的混合溶剂中，在氢氧化钾存在下发生醚化反应，
本发明第二方面提供一种制备度洛西汀盐酸盐的方法，其包括：将度洛西汀游离碱溶解于乙醇与庚烷的混合溶剂中形成溶液，滴加氯化氢乙醇溶液至溶液的pH值为大约1.5至大约3.0。
第三方面提供一种高收率得到高纯度的度洛西汀盐酸盐的方法，具体包括：(1)将度洛西汀盐酸盐粗品溶解于丙酮与水的混合溶剂中，形成溶液；(2)加入丙酮进行结晶。
术语定义
在下面的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％,N+/-2％,N+/-3％,N+/-5％,N+/-7％,N+/-8％,N+/-10％,N+/-15％or N+/-20％值的数字会被明确地公开,其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中k是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％...50％、51％、52％...95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。
术语“猝灭”是指为了终止反应而分解反应性物质，并将中间体产物转化为可以在没有危险的情况下分离或除去的稳定物质。
术语“分液”是指把两种互不混溶的液体分离开的操作方法。
术语“对映体过剩率”，用ee表示，即enantiomeric excess的缩写，定义为在对映体混合物中一个异构体a比另一个异构体b多出来的量占总量的百分数，计算式如下：
ee = a - b a + b × 100 % ,
对映体过剩率用来表示一种手性化合物的光学纯度，ee值越高，光学纯度也越高。
发明详述
本发明第一方面提供一种制备式(I)所示化合物，(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺(以下简称度洛西汀游离碱)的方法，
其包括：式(II)所示化合物，(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与式(III)所示化合物1-氟萘在二甲苯与二甲亚砜的混合溶剂中，在氢氧化钾存在下发生醚化反应，
在一些实施例中，所述的醚化反应在大约50摄氏度至大约80摄氏度下进行，在一些实施例中，所述的醚化反应在大约60摄氏度下进行，在某些实施例中，所述的醚化反应在大约80摄氏度下进行。
在一些实施例中，所述氢氧化钾是粉末状的。
在一些实施例中，所述醚化反应在四丁基溴化铵存在下进行，相对于1摩尔的式(II)所示化合物,所述四丁基溴化铵(TBAB)的量为大约0.05摩尔至大约0.1摩尔，在某些实施例中为大约0.06摩尔。
在一些实施例中，所述混合溶剂中二甲苯与二甲亚砜的体积比为大约10：0.5至大约10:3.0，在某些实施例中，所述混合溶剂中二甲苯与二甲亚砜的体积比为大约10:1。
在一些实施例中，所述的氢氧化钾为粉末状的，在一些实施例中，相对于1摩尔的式(II)所示化合物，所述氢氧化钾的量为大约3摩尔至大约4摩尔。
在一些实施例中，相对于1摩尔的式(II)所示化合物，所述1-氟萘的量为大约1摩尔至大约2摩尔。
在一些实施例中，所述醚化反应结束后向反应体系中加入水淬灭反应，分液，有机相减压蒸馏即可获得式(I)所示化合物。
本发明以(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺为起始物料合成度洛西汀游离碱，收率高，采用二甲苯/DMSO为溶剂，以粉末状氢氧化钾作为碱，TBAB为相转移催化剂，反应速度快，对映体过剩率ee值大于98％。
本发明第二方面提供一种制备度洛西汀盐酸盐的方法，其包括：将度洛西汀游离碱溶解于乙醇与庚烷的混合溶剂中形成溶液，滴加氯化氢乙醇溶液至溶液的pH值为大约1.5至大约3.0。
在一些实施例中，所述乙醇与庚烷的混合溶剂中乙醇与庚烷的体积比为大约10：3.5至大约10：5.0。
在一些实施例中，形成溶液之后，控制体系的温度在30摄氏度以下，再滴加氯化氢乙醇溶液，在某些实施例中，控制体系的温度在大约-5.0摄氏度至大约10.0摄氏度。
在一些实施例中，所述氯化氢乙醇溶液的浓度为5.0wt％至10.0wt％。
在一些实施例中，滴加氯化氢乙醇溶液滴加至溶液的pH值为大约2.0至大约2.5。
在一些实施例中，氯化氢乙醇溶液滴加完毕之后，继续搅拌大约0.5小时至大约24小时，即可收集产品。
在一些实施例中，制备度洛西汀盐酸盐的方法，其包括：将度洛西汀游离碱溶解于乙醇与庚烷的混合溶剂中，控温至0-10℃，缓慢滴加5.0wt％至10.0wt％的氯化氢乙醇溶液，调节溶液的pH值在大约2.0至大约2.5，保温搅拌大约4小时至大约24小时，过滤便可得到度洛西汀盐酸盐。
本发明以氯化氢乙醇溶液作为成盐试剂，氯化氢乙醇溶液易于保存；以乙醇/庚烷体系作为溶剂制备度洛西汀盐酸盐，反应收率高，产品HPLC纯度大于99.5％。
本发明出人意料地发现在结晶过程中通过采用先后添加结晶溶剂的顺序，可以获得很高的收率，因此本发明第三方面提供一种高收率且高纯度的度洛西汀盐酸盐的纯化方法，其包括：(1)将度洛西汀盐酸盐粗品溶解于丙酮与水的混合溶剂中，形成溶液；(2)加入丙酮进行结晶。
在一些实施例中，所述丙酮与水混合溶剂中丙酮与水的体积比为大约10：0.2至大约10：0.5。
在一些实施例中，所述的方法形成溶液再加入丙酮的过程在大约40℃至大约60℃下进行，丙酮滴加完毕后，将体系的温度降至大约25℃以下；在另一些实施例中，所述的纯化方法形成溶液再加入丙酮的过程在大约45℃至大约55摄氏度下进行，丙酮滴加完毕之后，将体系的温度降至大约0℃至大约-10℃。
在一些实施例中，相对于1克的度洛西汀盐酸盐粗品，滴加丙酮的量为大约5ml至大约20ml，在某些实施例中，滴加丙酮的量为大约10ml。所述的度洛西汀盐酸盐粗品由本发明第二方面制备得到，也可以由现有技术报道的方法制备。
本发明第三方面提供的纯化度洛西汀盐酸盐的方法，出人意料地发现在结晶过程中通过采用先后添加结晶溶剂的顺序，可以获得很高的收率，收率在90％以上，化学纯度高于99％，同时结晶得到的产品的光学纯度100％ee单杂小于0.1％，度洛西汀盐酸盐粗品经本发明的纯化方法纯化之后，符合药物活性成分的要求，可以直接用于制剂中。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升,TBAB为四丁基溴化按。
实施例1度洛西汀游离碱的制备
向500mL三颈圆底烧瓶中依次加入二甲苯(100mL)，DMSO(10mL)，粉末状KOH(11.14g)，(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(10g)，TBAB(1.13g)和1-氟萘(10.66g)，加热至大约60℃，HPLC监控反应进程；反应完成后，将反应液降温至25-30℃，加入100mL水淬灭反应，分离出有机相，有机相用水洗涤(100mL×2)，有机相减压浓缩得度洛西汀游离碱20g，直接用于下一步反应。
实施例2度洛西汀游离碱的制备
向500mL三颈圆底烧瓶中依次加入二甲苯(100mL)，DMSO(10mL)，粉末状KOH(11.14g)，(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(10g)，TBAB(1.13g)和1-氟萘(10.66g)，加热至大约80℃，HPLC监控反应进程；反应完成后，将反应液降温至25-30℃，加入100mL水淬灭反应，分离出有机相，有机相用水洗涤(100mL×2)，有机相减压浓缩得度洛西汀游离碱21.5g，98.26％ee。
实施例3
向500mL三颈圆底烧瓶中依次加入二甲苯(100mL)，DMSO(10mL)，粉末状KOH(11.14g)，(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(10g)，TBAB(1.13g)和1-氟萘(10.66g)，加热至65℃，HPLC监控反应进程；反应完成后，将反应液降温至25-30℃，加入100mL水淬灭反应，分离出有机相，有机相用水洗涤(100mL×2)，有机相减压浓缩得度洛西汀游离碱22g。
实施例4度洛西汀盐酸盐的制备
向500mL三颈圆底烧瓶中依次加入度洛西汀游离碱(20g)，80mL无水乙醇和200mL庚烷，控温至大约0℃，搅拌至完全溶解后，缓慢滴加10％wt氯化氢乙醇溶液(15.34g)，调节pH至大约2.0至2.5，保温搅拌4h；过滤，滤饼用庚烷(20mL)洗涤；50℃下真空干燥15h后获得度洛西汀盐酸盐16.8g。收率96.6％，化学纯度99.79％，单杂小于0.1％，光学纯度为99.5％ee。
实施例5度洛西汀盐酸盐的制备
向500mL三颈圆底烧瓶中依次加入度洛西汀游离碱(20g)，80mL无水乙醇和200mL庚烷，控温至大约20℃，搅拌至完全溶解后，缓慢滴加10％wt氯化氢乙醇溶液(15.34g)，调节pH至大约2.0至2.5，保温搅拌4h；过滤，滤饼用庚烷(20mL)洗涤；50℃下真空干燥15h后获得度洛西汀盐酸盐16.8g。收率92.6％。
实施例6度洛西汀盐酸盐的制备
向500mL三颈圆底烧瓶中依次加入度洛西汀游离碱(20g)，80mL无水乙醇和200mL庚烷，控温至大约10℃，搅拌至完全溶解后，缓慢滴加10％wt氯化氢乙醇溶液(15.34g)，调节pH至大约2.0至2.5，保温搅拌4h；过滤，滤饼用庚烷(20mL)洗涤；50℃下真空干燥15h后获得度洛西汀盐酸盐16.8g。收率96.2％。
实施例7度洛西汀盐酸盐的纯化
取10g度洛西汀盐酸盐粗品于250mL三口圆底烧瓶中，加入50mL丙酮，2.2mL水，55℃下搅拌至溶清，然后向反应液中缓慢滴加100mL丙酮，滴加完毕后缓慢降至0℃，保温搅拌6h；过滤，滤饼用丙酮(10mL)洗涤；50℃下真空干燥15h，收率95％，化学纯度为99.93％，光学纯度100％ee。
实施例8对比实施例(后续未加丙酮)
取10g度洛西汀盐酸盐粗品于250mL三口圆底烧瓶中，加入150mL丙酮，2.2mL水，55℃下搅拌至溶清后，将体系的温度缓慢降至0℃，保温搅拌6h；过滤，滤饼用丙酮(10mL)洗涤；50℃下真空干燥15h，收率72.0％，化学纯度为99.83％，光学纯度100％ee。
实施例9对比实施例(后续未加丙酮)
取5g度洛西汀盐酸盐粗品于100mL三口圆底烧瓶中，加入25mL丙酮，1.5mL水，55℃下搅拌至溶清后，将体系的温度缓慢降至0℃，保温搅拌6h；过滤，滤饼用丙酮(10mL)洗涤；50℃下真空干燥15h，收率68.2％，化学纯度为99.91％，光学纯度100％ee。
实施例10对映体过剩率ee值的测定：
色谱柱：大赛璐OD-H(250mm×4.6mm，5μm)
柱流速：1mL/min
检测波长：230nm
进样量：10μl
柱温：35℃
仪器
高效液相色谱仪、十万分之一天平、量筒
溶液配制
流动相：正己烷:异丙醇:二乙胺＝830:170:2。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种制备式(I)所示化合物，(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的方法，
其包括：式(II)所示化合物，(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与式(III)所示化合物1-氟萘在二甲苯与二甲亚砜的混合溶剂中，在氢氧化钾存在下发生醚化反应，
所述的醚化反应在50摄氏度至80摄氏度下进行，或者所述的醚化反应在60摄氏度下进行或者所述的醚化反应在80摄氏度下进行。
2.根据权利要求1所述的方法，所述氢氧化钾是粉末状的，相对于1摩尔的式(II)所示化合物，所述氢氧化钾的量为3摩尔至4摩尔。
3.根据权利要求1所述的方法，所述混合溶剂中二甲苯与二甲亚砜的体积比为10：0.5至10:3，或者所述混合溶剂中二甲苯与二甲亚砜的体积比为10:1。
4.一种制备度洛西汀盐酸盐的方法，其包括：将权利要求1所述方法制备的(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺溶解于乙醇与庚烷的混合溶剂中形成溶液，滴加氯化氢乙醇溶液至溶液的pH值为大约1.5至大约3.0。
5.根据权利要求4所述的方法，所述乙醇与庚烷的混合溶剂中乙醇与庚烷的体积比为10：3.5至10：5.0。
6.根据权利要求4所述的方法，形成溶液之后，控制体系的温度在30摄氏度以下，或者控制体系的温度在大约-5.0摄氏度至大约10.0摄氏度。
7.根据权利要求4所述的方法，滴加氯化氢乙醇溶液至溶液的pH值为2.0至2.5。
8.一种度洛西汀盐酸盐的纯化方法，其包括：(1)将度洛西汀盐酸盐粗品溶解于丙酮与水的混合溶剂中，形成溶液；(2)加入丙酮进行结晶。
9.根据权利要求8所述的方法，所述丙酮与水混合溶剂中丙酮与水的体积比为大约10：0.2至大约10：0.5。
10.根据权利要求8所述的方法，形成溶液再加入丙酮的过程在大约40摄氏度至大约60摄氏度下进行，丙酮滴加完毕后，将体系的温度降至大约25℃以下；或者形成溶液再加入丙酮的过程在大约45摄氏度至大约55摄氏度下进行，丙酮滴加完毕之后，将体系的温度降至大约0℃至大约-10℃；相对于1克的度洛西汀盐酸盐粗品，滴加丙酮的量为大约5ml至大约20ml，或者滴加丙酮的量为大约10ml。
CN201410753316.8A 2014-02-14 2014-12-09 制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法 Pending CN104478849A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410753316.8A CN104478849A (zh) 2014-02-14 2014-12-09 制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014100521780 2014-02-14
CN201410052178 2014-02-14
CN201410753316.8A CN104478849A (zh) 2014-02-14 2014-12-09 制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104478849A true CN104478849A (zh) 2015-04-01

Family

ID=52753478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410753316.8A Pending CN104478849A (zh) 2014-02-14 2014-12-09 制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104478849A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108570033A (zh) * 2018-05-31 2018-09-25 珠海润都制药股份有限公司 一种度洛西汀成盐酸盐的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006099468A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the purification of duloxetine hydrochloride
US20070167636A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-19 Butchko Mark A Improved process for the asymmetric synthesis of duloxetine
CN101012219A (zh) * 2007-02-07 2007-08-08 天津大学 度洛西汀及其异构体的制备方法
WO2007096707A2 (en) * 2005-12-12 2007-08-30 Medichem S.A. Improved synthesis and preparations of duloxetine salts
CN101631783A (zh) * 2006-06-23 2010-01-20 箭锋国际有限公司 晶体盐酸度洛西汀
CN102482254A (zh) * 2009-09-02 2012-05-30 赞蒂瓦有限合伙公司 (s)-n-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐(度洛西汀)的结晶方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006099468A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the purification of duloxetine hydrochloride
WO2007096707A2 (en) * 2005-12-12 2007-08-30 Medichem S.A. Improved synthesis and preparations of duloxetine salts
US20070167636A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-19 Butchko Mark A Improved process for the asymmetric synthesis of duloxetine
CN101631783A (zh) * 2006-06-23 2010-01-20 箭锋国际有限公司 晶体盐酸度洛西汀
CN101012219A (zh) * 2007-02-07 2007-08-08 天津大学 度洛西汀及其异构体的制备方法
CN102482254A (zh) * 2009-09-02 2012-05-30 赞蒂瓦有限合伙公司 (s)-n-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐(度洛西汀)的结晶方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108570033A (zh) * 2018-05-31 2018-09-25 珠海润都制药股份有限公司 一种度洛西汀成盐酸盐的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Keller et al. Unexpected enhancement of enantioselectivity in copper (II) catalyzed conjugate addition of diethylzinc to cyclic enones with novel TADDOL phosphorus amidite ligands
Zhou et al. Copper (II)-catalyzed enantioselective hydrosilylation of halo-substituted alkyl aryl and heteroaryl ketones: asymmetric synthesis of (R)-fluoxetine and (S)-duloxetine
JP4667450B2 (ja) ビタミンｄ類似体の立体選択的合成
US8759555B2 (en) Stereoselective synthesis of vitamin D analogues
CA1269997A (en) Racemization process
CA2298533A1 (fr) Enantioselective reduction of ketones with a silane agent/metal compound/chiral ligand system
JP6054108B2 (ja) 光学活性２，３−ジヒドロファルネサールの製造方法
Tiecco et al. Synthesis of enantiomerically enriched β-hydroxy selenides by catalytic asymmetric ring opening of meso-epoxides with (phenylseleno) silanes
CN104478849A (zh) 制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法
Sasaki et al. Bisoxazoline-catalyzed asymmetric nucleophilic addition of diethyl zinc to fluorinated alkyl ketones: enantiofacial control by changing the bisoxazoline substituent
EP3207018A1 (en) Process for the preparation of 1-(3,5-dichloro-4-fluoro-phenyl)-2,2,2-trifluoro-ethanone
US9902674B2 (en) Process of production of 2,5-dimethylphenol
CN106905358B (zh) 一种制备维生素d3类似物中间体的方法
CN103974932B (zh) 手性催化剂及其盐的制备方法
CN102516233B (zh) 生产伏立康唑的方法
CN110862324B (zh) 一种手性二级胺类化合物的直接合成方法
Abaee et al. A green, inexpensive and efficient organocatalyzed procedure for aqueous aldol condensations
WO2011118625A1 (ja) 光学活性なｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法
US20060135788A1 (en) Process for obtaining cizolirtine and its enantiomers
US20060135787A1 (en) Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
Vairaprakash et al. New chiral titanium complexes for enantioselective reductive cyclizations of diimines to trans-2, 3-diarylpiperazines
CN104203887A (zh) 三苯酚类的制造方法
US20210300886A1 (en) Synthesis of intermediates for the preparation of alpha-tocopherol
US11603337B2 (en) Method for producing optically active substance, optically active substance, method for producing chiral molecule, and chiral molecule
KR101675440B1 (ko) 광학 활성 3-클로로-1-아릴프로판-1-올 유도체로부터 3-아미노-1-아릴프로판-1-올 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150401