CN101012219A - 度洛西汀及其异构体的制备方法 - Google Patents

度洛西汀及其异构体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种度洛西汀及其异构体的制备方法，属于治疗抑郁症的药物的化合物的制备技术。该方法过程包括，将(S)－3－甲胺基－1－(2－噻吩基)－1－丙醇或(R)－3－甲胺基－1－(2－噻吩基)－1－丙醇或消旋3－甲胺基－1－(2－噻吩基)－1－丙醇加入N，N－二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等溶剂中，加入氢氧化钠或氢氧化钾等碱，然后加入1－氟萘，或者再向反应体系中加入苄基三甲基氯化铵或苄基三乙基氯化铵等相转移催化剂，分别在30～150℃反应0.5～24小时，反应物冷却，加入水和二氯甲烷等进行相分离，蒸出部分有机溶剂，调pH3.0得到(S)－(+)－N－甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)－1－丙胺盐酸盐，以及(R)－N－甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)－1－丙胺和N－甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)－1－丙胺。本发明的方法革除了强碱氢化钠，操作过程简单，易于工业化生产。

Description

度洛西汀及其异构体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种度洛西汀及其异构体的制备方法，属于治疗抑郁症的药物的化合物的制备技术。
背景技术
盐酸度洛西汀(Duloxetine hydrochloride)，化学名为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐，是由美国Eli Lilly公司开发的5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，用于成人重症抑郁症的治疗，妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经痛的治疗。
Figure A20071005673500061
礼来公司报道的以(S)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为原料合成盐酸度洛西汀的方法，是目前国内外普遍采用的工业化生产的方法(US 5362886)。近年来，以(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为原料合成度洛西汀盐酸盐的方法报道较多(Chirality，2000，12(1)：26～29；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13(24)：4477～4480)，该方法免去了脱甲基的步骤，具有很强的竞争性。但是在该方法中，(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘所进行的SNAr醚化反应，所用的强碱为氢化钠，从工业生产角度考虑，氢化钠有几个不利因素：(1)储存条件苛刻，需要完全无水、无氧条件；(2)储存及操作过程中易于发生爆炸；(3)价格昂贵；(4)不易称量和操作。
另有以3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为原料，经醚化，脱甲基等反应生成消旋度洛西汀，然后拆分消旋度洛西汀的方法(WO 2004056795)。该方法反应步骤长，操作复杂，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种度洛西汀及其异构体的制备方法，该方法反应步骤短，操作简单，适合工业化生产。
本发明是通过以下技术方案加以实现的，度洛西汀的制备方法，方法之一，其特征在于包括以下过程：
以N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，环丁砜，1，4-二氧六环，六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，向溶剂中加入质量为溶剂质量的1/2～1/50的(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，然后按(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶0.8～10，向溶剂中加入氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺或吡啶，按(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶0.8～5，向溶剂中加入1-氟萘，在30～150℃反应0.5～24小时，反应物冷却至室温，向产物中加入水和二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙酸丁酯或苯或甲苯进行相分离，再蒸出部分有机溶剂，调pH3.0，得到(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐。
上述的过程，采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；向溶剂中加入的(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的质量为溶剂质量的1/5～1/10；向溶剂中加入的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的加入量为(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶1～6；向溶剂中加入1-氟萘的量，为(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶1～2；反应温度为50～120℃。
方法之二，其特征在于包括以下过程：
以N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，环丁砜，1，4-二氧六环，六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，向溶剂中加入质量为溶剂质量的1/2～1/50的(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，然后按(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶0.8～10，向溶剂中加入氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺或吡啶，然后按(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.001～1，向溶剂中加入相转移催化剂，相转移催化剂为苄基三甲基氯化铵，苄基三乙基氯化铵，苄基三乙基溴化铵，苄基三丁基氯化铵，苄基三丁基溴化铵，三辛基甲基氯化铵，四甲基氯化铵，四乙基溴化铵，四丙基溴化铵，四丁基氯化胺，四丁基溴化胺，冠醚或聚乙二醇，按(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶0.8～5，向溶剂中加入1-氟萘，在30～150℃反应0.5～24小时，反应物冷却至室温，向产物中加入水和二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙酸丁酯或苯或甲苯进行相分离，再蒸出部分有机溶剂，调pH3.0，得到(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐。
上述的过程，采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；向溶剂中加入的(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的质量为溶剂质量的1/5～1/10；向溶剂中加入的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的加入量为(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶1～6；向溶剂中加入的相转移催化剂为四丁基溴化胺，冠醚或聚乙二醇，相转移催化剂的加入量，为(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.1，向溶剂中加入的1-氟萘的量，为(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶1～2；反应温度为50～120℃。
度洛西汀的异构体(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备方法，方法之一，其特征在于包括以下过程：
以N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，环丁砜，1，4-二氧六环，六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，向溶剂中加入质量为溶剂质量的1/2～1/50的(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，然后按(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶0.8～10，向溶剂中加入氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺或吡啶，按(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶0.8～5，向溶剂中加入1-氟萘，在30～150℃反应0.5～24小时，反应物冷却至室温，向产物中加入水和二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙酸丁酯或苯或甲苯进行相分离，再蒸出部分有机溶剂，调pH3.0，得到(R)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐。
上述的过程，采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；向溶剂中加入的(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的质量为溶剂质量的1/5～1/10；向溶剂中加入的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的加入量为(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶1～6；向溶剂中加入1-氟萘的量，为(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶1～2；反应温度为50～120℃。
方法之二，其特征在于包括以下过程：
以N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，环丁砜，1，4-二氧六环，六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，向溶剂中加入质量为溶剂质量的1/2～1/50的(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，然后按(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶0.8～10，向溶剂中加入氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺或吡啶，然后按(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.001～1，向溶剂中加入相转移催化剂，相转移催化剂为苄基三甲基氯化铵，苄基三乙基氯化铵，苄基三乙基溴化铵，苄基三丁基氯化铵，苄基三丁基溴化铵，三辛基甲基氯化铵，四甲基氯化铵，四乙基溴化铵，四丙基溴化铵，四丁基氯化胺，四丁基溴化胺，冠醚或聚乙二醇，按(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶0.8～5，向溶剂中加入1-氟萘，在30～150℃反应0.5～24小时，反应物冷却至室温，向产物中加入水和二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙酸丁酯或苯或甲苯进行相分离，再蒸出部分有机溶剂，调pH3.0，得到(R)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐。
上述的过程，采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；向溶剂中加入的(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的质量为溶剂质量的1/5～1/10；向溶剂中加入的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的加入量为(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶1～6；向溶剂中加入的相转移催化剂为四丁基溴化胺，冠醚或聚乙二醇，相转移催化剂的加入量，为(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.1，向溶剂中加入的1-氟萘的量，为(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶1～2；反应温度为50～120℃。
度洛西汀的异构体N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备方法，方法之一，其特征在于包括以下过程：
以N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，环丁砜，1，4-二氧六环，六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，向溶剂中加入质量为溶剂质量的1/2～1/50的3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，然后按3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶0.8～10，向溶剂中加入氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺或吡啶，按3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶0.8～5，向溶剂中加入1-氟萘，在30～150℃反应0.5～24小时，反应物冷却至室温，向产物中加入水和二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙酸丁酯或苯或甲苯进行相分离，再蒸出部分有机溶剂，调pH3.0，得到N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐。
上述的过程，采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；向溶剂中加入的3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的质量为溶剂质量的1/5～1/10；向溶剂中加入的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的加入量为3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶1～6；向溶剂中加入1-氟萘的量，为3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶1～2；反应温度为50～120℃。
方法之二，其特征在于包括以下过程：
以N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，环丁砜，1，4-二氧六环，六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，向溶剂中加入质量为溶剂质量的1/2～1/50的3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，然后按3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶0.8～10，向溶剂中加入氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺或吡啶，然后按3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.001～1，向溶剂中加入相转移催化剂，相转移催化剂为苄基三甲基氯化铵，苄基三乙基氯化铵，苄基三乙基溴化铵，苄基三丁基氯化铵，苄基三丁基溴化铵，三辛基甲基氯化铵，四甲基氯化铵，四乙基溴化铵，四丙基溴化铵，四丁基氯化胺，四丁基溴化胺，冠醚或聚乙二醇，按3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶0.8～5，向溶剂中加入1-氟萘，在30～150℃反应0.5～24小时，反应物冷却至室温，向产物中加入水和二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙酸丁酯或苯或甲苯进行相分离，再蒸出部分有机溶剂，调pH3.0，得到N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐。
上述的过程，采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；向溶剂中加入的3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的质量为溶剂质量的1/5～1/10；向溶剂中加入的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的加入量为3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶1～6；向溶剂中加入的相转移催化剂为四丁基溴化胺，冠醚或聚乙二醇，相转移催化剂的加入量，为3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.1，向溶剂中加入的1-氟萘的量，为3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶1～2；反应温度为50～120℃。
本发明提供的制备度洛西汀及其异构体的方法，反应步骤短，操作简单，革除了强碱氢化钠，易于工业化生产。
具体实施方式
下面给出实施例以便更详细地说明本发明，但本发明的范围并不限于这些实施例，在本发明的构想前提下，对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入N，N-二甲基甲酰胺(400mL)，搅拌下加入(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，四丁基溴化胺(5g)，氢氧化钠(0.6mol，24g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至80℃，反应12h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(66g，65.9％)。
实施例2
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入N，N-二甲基甲酰胺(400mL)，搅拌下加入(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，四丁基溴化胺(5g)，氢氧化钠(0.6mol，24g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至80℃，反应3h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(51g，50.9％)。
实施例3
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入N，N-二甲基甲酰胺(400mL)，搅拌下加入3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，四丁基溴化胺(5g)，氢氧化钠(0.3mol，12g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至80℃，反应1.5h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到消旋N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(58g，57.9％)。
实施例4
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入N，N-二甲基乙酰胺(400mL)，搅拌下加入(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，四丁基氯化胺(5g)，氢氧化钠(0.3mol，12g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至80℃，反应2h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(50g，49.9％)。
实施例5
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入N，N-二甲基乙酰胺(400mL)，搅拌下加入(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，聚乙二醇-4000(8g)，氢氧化钠(0.3mol，12g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至70℃，反应3h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(54g，53.9％)。
实施例6
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入二甲基亚砜(400mL)，搅拌下加入(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，18-冠醚-6(8g)，氢氧化钠(0.3mol，12g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至70℃，反应3h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(55.3g，55.2％)。
实施例7
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入N，N-二甲基乙酰胺(400mL)，搅拌下加入(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，18-冠醚-6(8g)，氢氧化钾(0.6mol，33.6g)，1-氟萘(0.5mol，73g)加毕，升温至70℃，反应3h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(52.9g，52.8％)。
实施例8
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入N，N-二甲基乙酰胺(400mL)，搅拌下加入(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，18-冠醚-6(8g)，氢氧化钾(0.9mol，50.4g)，1-氟萘(0.5mol，73g)加毕，升温至60℃，反应10h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(56.5g，56.4％)。
实施例9
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入N，N-二甲基乙酰胺(400mL)，搅拌下加入(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，氢氧化钾(0.9mol，50.4g)，1-氟萘(0.5mol，73g)加毕，升温至60℃，反应12h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(49.5g，49.4％)。
实施例10
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入N，N-二甲基乙酰胺(400mL)，搅拌下加入3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，聚乙二醇-2000(10g)，氢氧化钠(1.2mol，48g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至100℃，反应6h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到消旋N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(67g，66.9％)。
实施例11
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入N，N-二甲基乙酰胺(400mL)，搅拌下加入3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，18-冠醚-6(10g)，氢氧化钠(1.2mol，48g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至130℃，反应5h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到消旋N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(69g，68.9％)。
实施例12
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入N，N-二甲基乙酰胺(400mL)，搅拌下加入3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，氢氧化钠(1.2mol，48g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至130℃，反应5h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到消旋N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(64g，63.9％)。
实施例13
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入N，N-二甲基乙酰胺(400mL)，搅拌下加入3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，氢氧化钾(0.3mol，16.8g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至80℃，反应2h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(52g，51.9％)。
实施例14
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入二甲基亚砜(400mL)，搅拌下加入3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，氢氧化钾(0.3mol，16.8g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至80℃，反应2h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(52g，51.9％)。
实施例15
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入N，N-二甲基乙酰胺(400mL)，搅拌下加入3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，聚乙二醇-6000(10g)，氢氧化钠(1.2mol，48g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至100℃，反应6h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到消旋N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(65g，64.9％)。
实施例16
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入二甲基亚砜(400mL)，搅拌下加入3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，氢氧化钠(0.3mol，12g)，聚乙二醇-10000(20g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至80℃，反应2h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(53g，52.9％)。
实施例17
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入二甲基亚砜(400mL)，搅拌下加入3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，氢氧化钠(0.3mol，12g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至65℃，反应2h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(53g，52.9％)。
实施例18
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入二甲基亚砜(400mL)，搅拌下加入3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，氢氧化钾(0.4mol，22.4g)，聚乙二醇-4000(15g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至70℃，反应2h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(53g，52.9％)。
实施例19
往配有回流冷凝器的三口反应瓶(1000ml)中，加入二甲基亚砜(400mL)，搅拌下加入(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(0.3mol，51.3g)，氢氧化钠(0.3mol，12g)，聚乙二醇-10000(20g)，1-氟萘(0.6mol，87.6g)加毕，升温至80℃，反应2h，反应物冷却至室温，加入水(500mL)与甲苯(500mL)，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机层，脱色，干燥，过滤，减压浓缩制约400mL，加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH3.0，冰箱中冷冻过夜析出白色结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤得到(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(53.5g，53.4％)。

Claims (12)

1.一种度洛西汀的制备方法，其特征在于包括以下过程：
以N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，环丁砜，1，4-二氧六环，六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，向溶剂中加入质量为溶剂质量的1/2～1/50的(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，然后按(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶0.8～10，向溶剂中加入氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺或吡啶，按(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶0.8～5，向溶剂中加入1-氟萘，在30～150℃反应0.5～24小时，反应物冷却至室温，向产物中加入水和二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙酸丁酯或苯或甲苯进行相分离，再蒸出部分有机溶剂，调pH3.0，得到(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐。
2.按权利要求1所述的度洛西汀的制备方法，其特征在于，采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；向溶剂中加入的(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的质量为溶剂质量的1/5～1/10；向溶剂中加入的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的加入量为(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶1～6；向溶剂中加入1-氟萘的量，为(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶1～2；反应温度为50～120℃。
3.一种度洛西汀的制备方法，其特征在于包括以下过程：
以N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，环丁砜，1，4-二氧六环，六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，向溶剂中加入质量为溶剂质量的1/2～1/50的(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，然后按(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶0.8～10，向溶剂中加入氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺或吡啶，然后按(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.001～1，向溶剂中加入相转移催化剂，相转移催化剂为苄基三甲基氯化铵，苄基三乙基氯化铵，苄基三乙基溴化铵，苄基三丁基氯化铵，苄基三丁基溴化铵，三辛基甲基氯化铵，四甲基氯化铵，四乙基溴化铵，四丙基溴化铵，四丁基氯化胺，四丁基溴化胺，冠醚或聚乙二醇，按(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶0.8～5，向溶剂中加入1-氟萘，在30～150℃反应0.5～24小时，反应物冷却至室温，向产物中加入水和二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙酸丁酯或苯或甲苯进行相分离，再蒸出部分有机溶剂，调pH3.0，得到(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐。
4.按权利要求3所述的度洛西汀的制备方法，其特征在于，采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；向溶剂中加入的(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的质量为溶剂质量的1/5～1/10；向溶剂中加入的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的加入量为(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶1～6；向溶剂中加入的相转移催化剂为四丁基溴化胺，冠醚或聚乙二醇，相转移催化剂的加入量，为(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.1，向溶剂中加入的1-氟萘的量，为(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶1～2；反应温度为50～120℃。
5.一种度洛西汀的异构体(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备方法，其特征在于包括以下过程：
以N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，环丁砜，1，4-二氧六环，六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，向溶剂中加入质量为溶剂质量的1/2～1/50的(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，然后按(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶0.8～10，向溶剂中加入氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺或吡啶，按(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶0.8～5，向溶剂中加入1-氟萘，在30～150℃反应0.5～24小时，反应物冷却至室温，向产物中加入水和二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙酸丁酯或苯或甲苯进行相分离，再蒸出部分有机溶剂，调pH3.0，得到(R)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐。
6.按权利要求5所述的度洛西汀的异构体(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备方法，其特征在于，采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；向溶剂中加入的(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的质量为溶剂质量的1/5～1/10；向溶剂中加入的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的加入量为(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶1～6；向溶剂中加入1-氟萘的量，为(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶1～2；反应温度为50～120℃。
7.一种度洛西汀的异构体(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备方法，其特征在于包括以下过程：
以N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，环丁砜，1，4-二氧六环，六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，向溶剂中加入质量为溶剂质量的1/2～1/50的(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，然后按(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶0.8～10，向溶剂中加入氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺或吡啶，然后按(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.001～1，向溶剂中加入相转移催化剂，相转移催化剂为苄基三甲基氯化铵，苄基三乙基氯化铵，苄基三乙基溴化铵，苄基三丁基氯化铵，苄基三丁基溴化铵，三辛基甲基氯化铵，四甲基氯化铵，四乙基溴化铵，四丙基溴化铵，四丁基氯化胺，四丁基溴化胺，冠醚或聚乙二醇，按(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶0.8～5，向溶剂中加入1-氟萘，在30～150℃反应0.5～24小时，反应物冷却至室温，向产物中加入水和二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙酸丁酯或苯或甲苯进行相分离，再蒸出部分有机溶剂，调pH3.0，得到(R)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐。
8.按权利要求7所述的度洛西汀的异构体(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备方法，其特征在于，采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；向溶剂中加入的(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的质量为溶剂质量的1/5～1/10；向溶剂中加入的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的加入量为(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶1～6；向溶剂中加入的相转移催化剂为四丁基溴化胺，冠醚或聚乙二醇，相转移催化剂的加入量，为(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.1，向溶剂中加入的1-氟萘的量，为(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶1～2；反应温度为50～120℃。
9.一种度洛西汀的异构体N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备方法，其特征在于包括以下过程：
以N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，环丁砜，1，4-二氧六环，六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，向溶剂中加入质量为溶剂质量的1/2～1/50的3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，然后按3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶0.8～10，向溶剂中加入氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺或吡啶，按3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶0.8～5，向溶剂中加入1-氟萘，在30～150℃反应0.5～24小时，反应物冷却至室温，向产物中加入水和二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙酸丁酯或苯或甲苯进行相分离，再蒸出部分有机溶剂，调pH3.0，得到N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐。
10.按权利要求9所述的度洛西汀的异构体N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备方法，其特征在于，采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；向溶剂中加入的3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的质量为溶剂质量的1/5～1/10；向溶剂中加入的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的加入量为3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶1～6；向溶剂中加入1-氟萘的量，为3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶1～2；反应温度为50～120℃。
11.一种度洛西汀的异构体N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备方法，其特征在于包括以下过程：
以N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，环丁砜，1，4-二氧六环，六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，向溶剂中加入质量为溶剂质量的1/2～1/50的3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，然后按3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶0.8～10，向溶剂中加入氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺或吡啶，然后按3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.001～1，向溶剂中加入相转移催化剂，相转移催化剂为苄基三甲基氯化铵，苄基三乙基氯化铵，苄基三乙基溴化铵，苄基三丁基氯化铵，苄基三丁基溴化铵，三辛基甲基氯化铵，四甲基氯化铵，四乙基溴化铵，四丙基溴化铵，四丁基氯化胺，四丁基溴化胺，冠醚或聚乙二醇，按3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶0.8～5，向溶剂中加入1-氟萘，在30～150℃反应0.5～24小时，反应物冷却至室温，向产物中加入水和二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙酸丁酯或苯或甲苯进行相分离，再蒸出部分有机溶剂，调pH3.0，得到N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐。
12.按权利要求11所述的度洛西汀的异构体N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备方法，其特征在于，采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；向溶剂中加入的3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的质量为溶剂质量的1/5～1/10；向溶剂中加入的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的加入量为3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与碱的摩尔比为1∶1～6；向溶剂中加入的相转移催化剂为四丁基溴化胺，冠醚或聚乙二醇，相转移催化剂的加入量，为3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.1，向溶剂中加入的1-氟萘的量，为3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与1-氟萘的摩尔比为1∶1～2；反应温度为50～120℃。
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Assignee: Tianjin Jiahan Chemical Co., Ltd.

Assignor: Tianjin University

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Denomination of invention: Method of preparing dulouxetine

Granted publication date: 20090513

License type: Exclusive License

Open date: 20070808

Record date: 20110321

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Granted publication date: 20090513

Termination date: 20120207