CN102482254A - (s)-n-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐(度洛西汀)的结晶方法 - Google Patents

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Abstract

式I的(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐以下述方式结晶，使得度洛西汀在非质子溶剂和质子溶剂的混合物中的混悬液在同时减小质子溶剂体积比的条件下在升高的温度下搅拌。

Description

(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐(度洛西汀)的结晶方法
技术领域
本发明涉及已知通用名为度洛西汀的式I的(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐的具有确定的物理参数的结晶形式的新的制备方法
Figure BDA0000140275840000011
背景技术
度洛西汀是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的抑制剂并且用于抑郁症和尿失禁的领域中的治疗。
度洛西汀及其中间体的制备描述在例如，专利号EP 0,273,658、US 5,362,886、WO 2004/005239、US 2003/0225153中。使用的基本制备步骤显示在下面的方案1中。
Figure BDA0000140275840000012
方案1
物质I的制备描述在美国专利5,362,886的实施例2(制备例2)中。通过浓盐酸对度洛西汀碱在乙酸乙酯中的溶液的作用获得最终产物。向酸化的反应混合物中加入物质I的籽晶(inoculation crystal)并用更多的乙酸乙酯稀释所述混合物，搅拌30分钟后，将所述混合物浓缩至初始体积，然后在实验室温度下搅拌1小时，并在0℃的温度下搅拌1小时。
物质I的制备还描述在WO 2005/108386的实施例4中。通过2-丙醇中的20％HCl对度洛西汀碱在丙酮中的溶液的作用，获得晶体盐酸盐，即物质I。
然而，在重复这些方法时，已经显示获得的度洛西汀含有杂质，特别是式II的3-异构体
Figure BDA0000140275840000021
以及相反的(R)-对映体，并且此方式获得的物质还显示淡棕色的着色。另一缺点在于此方式制备的物质的物理特性，所述物理特性使得其难以进行技术作业处理。度洛西汀通常以小针的形式结晶，这导致在结晶混合物的搅拌和随后的过滤期间出现麻烦。在最终的处理期间，即，例如，筛选期间，产生非常难以处理的非常轻的物质。
因此很显然，具有制药目的所需的质量的度洛西汀的制备要求物理和化学特性的额外处理。
专利申请号WO 2006/099468的作者描述了通过在水中结晶和在有机溶剂和水的混合物中结晶来纯化度洛西汀。有机溶剂和水的合适体积比据称在97∶3至98.25∶1.75的范围内。通过结晶的最优选实施方案，其中度洛西汀以丙酮/水混合物(丙酮∶水的比＝49∶1，实施例1c和1d)的量的10倍在回流下溶解和在分离冷却晶体后，作者提到收率分别为80％和73％。通过较高的含水量(实施例2a，2b)，结晶收率分别下降至68％和仅36％。通过此实施方案，可以制备具有低杂质含量的度洛西汀；然而，发生高的质量损失。该专利没有提及制备的度洛西汀的物理特性。
对于制药目的，表征所有固体物料，即，还有活性物质的物理性质的重要量之一是表观密度(参见Czech Pharmacopoeia 2002，chapter 2.9.15)。类似于液体，表观密度被定义为占据特定体积的物料的重量(g/cm3)。表观密度通常以下述的方式测量，即，物料被倾倒在具有确定体积的圆筒中并且使用下式确定表观密度：
表观密度＝物料重量(g)/体积(cm3)
如果例如，重量为20g的物质占据100cm3的体积，则其表观密度为0.20g/cm3。
“蓬松的”、经常容易带静电电荷的难以倾倒的物料显示低的表观密度值，即，低于大致0.25g/cm3。另一参数是粒度分布，粒度分布定义了样品中存在的粒子取决于其尺寸的相对量。粒度分布可以例如使用市售的装置(例如，MalvernMaster seizer 2000)通过激光衍射来测定。在此情况下，粒度通过等效球体的直径的方式来表示，所述等效球体是体积与被分析的粒子相同的理论球体。在多个样品的粒度分布的比较中，便于监测百分位数d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)的值。这些百分位数表示粒子的10、50和90％小于该百分位数值。
晶体的形状与表观密度和粒度分布密切相关。由微小的针或棒组成的物料经常组合成束，显示为低表观密度和难倾倒性质的不适宜特性。晶体的外观可以用普通光学显微镜观察，并且它们的形状和尺寸可以用图谱分析的形态学参数描述。晶体面积是与粒子的形状和尺寸均相关的参数。此参数表示在校准图像中粒子投影的实际面积。晶体的形状良好地表征了伸长率的形态学参数，伸长率被定义为最大和最小费雷特直径(Feret’s diameter)的比率。最大和最小费雷特直径分别是对被测量的粒子所取的两条平行线之间的最大和最小距离。伸长率参数值越大，则粒子更细长。对于具有立方体或球体形状的粒子，伸长率参数值为大约1。在针状粒子的情况下，伸长率参数值相对高。
这些特征量与物质的一般性质直接相关，这些性质对于整个生产过程期间的处理(诸如过滤的速度、干燥、倾倒、剂型的制备等)是重要的。
可获得的文献没有描述具有适宜的物理特性的度洛西汀的制备方法，所述物理特性对于其制备技术以及随后的配制，即，剂型的制备是适宜的。
本发明描述了一种以高收率制备具有最小杂质含量且同时具有有利地用于药物生产的物理特性的度洛西汀的方法，所述物理特性诸如表观重量以及晶体的尺寸和形状。
发明内容
本发明的本质包括已知通用名为度洛西汀的式I的(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐的具有适宜的物理和化学性质的结晶形式的制备方法
EP专利1758879专利(ZENTIVA)在实施例7中记述从甲乙酮中结晶度洛西汀，但没有提及任何细节。WO 2006/099468记述了度洛西汀的结晶，该结晶通过将度洛西汀在煮沸的条件下溶解，随后在有机溶剂和水的混合物中冷却，其中含水量为至少1.75％。优选的溶剂是丙酮和水或2-丙醇。
在重现这些步骤时，我们遇到了下列的问题。由于度洛西汀在甲乙酮中的溶解度低，必须使用过量的溶剂，就产能利用率和经济两者而言这都是不适宜的。添加少量水(大约百分之几)大幅度地增加了度洛西汀在有机溶剂中的溶解度。然而，在以通常方式进行结晶时，其中所述物质在增加的温度下(通常在煮沸的条件下)趁热溶解在极性较小的非质子溶剂(例如，丙酮)和极性较高的质子溶剂(例如，水)的混合物中并且在该溶液冷却后晶体沉淀(参见WO 2006/099468中提及的实施例)，在度洛西汀的情况下发生相当大的收率损失。另外，在结晶混合物冷却时，度洛西汀以长纤维或针的形式沉淀，使得结晶混合物非常难以搅拌并且过滤时间和滤饼的洗涤时间因此变长。干燥后，获得的物料的筛分很困难，并且最终产物非常微细，具有低的表观密度(典型地约0.2g/cm3)。
我们已经惊奇地发现在增加的温度下在合适的溶剂或溶剂混合物中再结晶度洛西汀期间，产生了显示良好的沉降能力和良好的过滤能力的相对大的晶体。同时，改善了化学纯度。这意味着，在该过程期间，物理特性得到改善，在晶体分离(过滤速率和过筛率)期间其表现在获得的物料的纯度方面，以及最后但并非最不重要的其性质(晶体的尺寸和形状、表观密度、粒子的分布、倾倒特性，等)方面。
通过已知方法制备的度洛西汀的表观密度典型地在0.18至0.25g/cm3的范围内变化。根据本文所述的结晶步骤制备的度洛西汀典型地达到0.30至0.40g/cm3的值。物质的表观密度与具体物质的粒子的尺寸和形状有关。
根据已知方法制备的度洛西汀的粒度分布(在Malvern Mastersizer 2000装置中测量)的例子显示在图1中。再结晶的度洛西汀的粒度分布的例子显示在图2和3中。这些图图示说明了通过使用本文所述的度洛西汀再结晶法，粒度分布的百分位数d(0.5)和d(0.9)的值变化相当大。根据已知步骤制备的度洛西汀(图1)显示d(0.5)值＝19μm和d(0.9)值＝59μm，即，其包含50％的大于19μm的粒子和10％的大于59μm的粒子。另一方面，再结晶的度洛西汀(分别为图2或图3)分别达到了d(0.5)值＝73μm和d(0.9)值＝174μm，即50％的粒子大于72μm和10％的粒子大于174μm，以及d(0.5)值＝47μm和d(0.9)值＝129μm，即，50％的粒子大于47μm和10％的粒子大于129μm。这意味着使用本文所述的再结晶，可以制备具有显著较大比例的相对大粒子的度洛西汀。
当测量晶体的投影面积时，我们已经发现根据先前所述步骤制备的度洛西汀达到了至多约90μm2的值，而根据新步骤制备的度洛西汀达到了高达两倍的值(参见图4与图5和6的比较)。除了粒子的尺寸外，适当进行的再结晶还影响其形状，这通过照片(图4、5和6)以及伸长率的形态学参数(参见图3和4)来说明。根据已知步骤制备的度洛西汀包含相对高比例的棒状粒子。在这样的物质(图7)中，仅33％的粒子具有1至2的区间内的伸长率参数。另一方面，再结晶的度洛西汀的粒子是光滑的和透明的，具有层状的形状(图5和6)。它们的伸长率参数(图8和9)为74％的粒子在1-2的区间内。因此，再结晶的度洛西汀的粒子显示比通过现有技术方法获得的度洛西汀粒子显著更小的伸长率。
用于结晶的溶剂一般可以分为质子溶剂和非质子溶剂，质子溶剂在其化学结构中包含OH基团。常见的质子溶剂包括水和醇，诸如甲醇、乙醇、2-丙醇等。度洛西汀在质子溶剂及其混合物中非常易溶。另一方面，度洛西汀在非质子溶剂诸如酮类(例如，丙酮、甲乙酮)或酯类(例如，乙酸乙酯)中难溶，并且度洛西汀实际上在烃类(例如，庚烷)或醚类(例如，二乙醚、甲基叔丁基醚)中是不溶的。
用于度洛西汀的再结晶的合适溶剂包括，尤其是，与质子溶剂(诸如水、甲醇、乙醇或2-丙醇)混合的极性相对较小的C3-6酮或C3-6酯，诸如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯。在溶剂混合物中极性较高的溶剂的合适含量按体积计大致为50％至0％并且可以在结晶期间适宜地从较高的值减小至零。在结晶的过程中，含水量按体积计在1.70％至0％的范围内变化。
混合物中质子溶剂的含量的减小可以以下列方式来实现：
(a)通过向该混合物中添加非质子溶剂，
(b)通过蒸馏从该混合物中移除质子溶剂，
(c)通过蒸馏移除质子溶剂并添加非质子溶剂。
结晶可以通过加热度洛西汀在溶剂混合物中的混悬液，调整它们的比例和随后冷却，或通过制备在溶剂的热混合物中的度洛西汀溶液，调整它们的比例和随后冷却来进行。度洛西汀晶体的尺寸和形状取决于搅拌时间以及温度。该混悬液的合适搅拌时间在约0.5小时至24小时的范围内，最优选1小时至6小时的范围内。当度洛西汀溶液冷却至35℃以下，则该物质往往以相对小的晶体或较小晶体的簇结晶。因此，结晶的合适温度在约30℃至120℃的范围内，最优选40℃至溶剂或溶剂混合物的沸点。度洛西汀混悬液的再结晶的优选实施方案在于在溶剂的沸点温度下或溶剂混合物的沸点温度下搅拌该混合物0.5至1小时，然后冷却至30-40℃并搅拌该混合物。
因此能够通过适当进行的结晶显著地改变度洛西汀晶体的尺寸和形状，导致获得的物质的物理性质变化。这些物理性质可以通过多种方法来表征，例如，通过确定表观密度、粒子的分布、伸长率参数，等。物理性质对度洛西汀制备中使用的方法(例如，过滤或干燥速度)以及对剂型制备中使用的方法(例如，物料的倾倒、制粒、直接压片、均质化，或与辅料物质混合)均具有重要的影响。
使用下面的实施例更详细地解释本发明。这些实施例说明根据本发明制备度洛西汀的优选备选方案，它们专用于说明的目的，不在任何方面限制本发明的范围。
附图说明
图1：根据实施例2(现有技术方法)制备的晶体度洛西汀的粒度分布。
图2：根据实施例3制备的晶体度洛西汀的粒度分布。
图3：根据实施例6制备的晶体度洛西汀的粒度分布。
图4：根据实施例2(现有技术方法)制备的晶体度洛西汀。
图5：根据实施例3制备的晶体度洛西汀。
图6：根据实施例6制备的晶体度洛西汀。
图7：根据实施例2(现有技术方法)制备的晶体度洛西汀的粒子的伸长率。
图8：根据实施例3制备的晶体度洛西汀的粒子的伸长率。
图9：根据实施例6制备的晶体度洛西汀的粒子的伸长率。
具体实施方式
实施例
实施例1(现有技术方法)
(S)-N-甲基-3-(萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐(度洛西汀)的制备
向(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(311g)在甲苯(1200ml)中的溶液加入二异丙基乙胺(210ml)，然后在60℃加入氯甲酸苯酯(150ml)。在80℃搅拌2小时后，冷却该混合物，用盐酸稀溶液、水和2％碳酸氢钠溶液摇动。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。蒸发的残渣溶解在二甲基亚砜(300ml)中并在回流下逐滴添加氢氧化钾的5M溶液(400ml)。在60℃2小时后，该混合物用水(1000ml)稀释，并用甲基叔丁基醚(300ml)萃取度洛西汀碱。该溶液用甲乙酮(丁酮)稀释并冷却至0℃。然后，通过逐滴添加浓盐酸将pH调整至约5的值。然后吸取沉淀的淡褐色晶体。粗度洛西汀的产量为183g(55％)，m.p.167-169℃。表观密度0.18g/cm3。
d(0.5)＝22μm，d(0.9)＝65μm。
伸长率参数在1-2区间的粒子的含量：29％。
实施例2(现有技术方法)
(S)-N，N-二甲基-3-(萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐(度洛西汀)的再结晶
度洛西汀(183g)在甲乙酮(1100ml)中的混悬液回流1小时。然后该混合物冷却至10℃并过滤。产量：178g(97％)，m.p.169-171℃。
表观密度0.20g/cm3。
d(0.5)＝19μm，d(0.9)＝59μm。
伸长率参数在1-2区间的粒子的含量：33％。
实施例3
(S)-N，N-二甲基-3-(萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐(度洛西汀)的再结晶
度洛西汀(160g)在500ml甲乙酮中搅拌并加入8.5ml水。将混合物加热至沸腾并将混悬液回流30分钟。然后，在回流下在30分钟内逐滴加入300mlMEK(丁酮)。在添加后，将该混悬液在1小时内冷却至35℃并搅拌1小时。吸取晶体，用甲乙酮和甲基叔丁基醚洗涤。产量：144g(90％)，m.p.170.5-171.5℃。表观密度0.31g/cm3。
d(0.5)＝72μm，d(0，9)＝174μm。
伸长率参数在1-2区间的粒子的含量：74％。
实施例4
(S)-N，N-二甲基-3-(萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐(度洛西汀)的再结晶
度洛西汀(160g)在750ml甲乙酮中搅拌并加入75ml甲醇，将混合物加热至沸腾。然后，通过蒸馏在30分钟内移除150ml(甲醇/甲乙酮的共沸混合物)，随后逐滴添加150ml甲乙酮。将该混悬液在1小时内冷却至30℃并在此温度下搅拌1小时。吸取晶体，用甲乙酮和甲基叔丁基醚洗涤。产量：146g(90％)，m.p.170.5-171.5℃。
表观密度0.32g/cm3。
d(0.5)＝38μm，d(0.9)＝94μm。
伸长率参数在1-2区间的粒子的含量：71％。
实施例5
(S)-N，N-二甲基-3-(萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐(度洛西汀)的再结晶
度洛西汀(160g)在1200ml甲乙酮中搅拌并加入19ml水。然后，通过蒸馏在1小时内移除300ml(水/甲乙酮的共沸混合物)。将该混悬液在1小时内冷却至30℃并搅拌1小时。吸取晶体，用甲乙酮和甲基叔丁基醚洗涤。产量：144g(90％)，m.p.170.5-171.5℃。
表观密度0.31g/cm3。
d(0.5)＝51μm，d(0，9)＝112μm。
伸长率参数在1-2区间的粒子的含量：72％。
实施例6
(S)-N，N-二甲基-3-(萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐(度洛西汀)的再结晶
度洛西汀(160g)在750ml甲乙酮中搅拌并加入75ml乙醇，将混合物加热至沸腾。然后，通过蒸馏在60分钟内移除150ml(甲醇/甲乙酮的共沸混合物)，同时逐滴添加150ml甲乙酮。将该混悬液在1小时内冷却至30℃并在此温度下搅拌1小时。吸取晶体，用甲乙酮和甲基叔丁基醚洗涤。产量：146g(90％)，m.p.170.5-171.5℃。
表观密度0.38g/cm3。
d(0.5)＝47μm，d(0，9)＝129μm。
伸长率参数在1-2区间的粒子的含量：75％。
以下列的方式测定表观密度，即将该物质自由地倾倒(不摇动)至体积为100cm3的量筒中，并测定其重量。
通过湿法激光衍射在下列条件下测定粒度分布：
装置Malvern Master seizer 2000
测量参数：
Figure BDA0000140275840000101
20次测量值的平均值作为分析结果。
通过NIS(元素图谱分析软件)由样品的显微照片获得晶体的面积和伸长率参数。

Claims (25)

1.一种制备晶体(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺氢氧化物，即式I的度洛西汀的方法，
Figure FDA0000140275830000011
其特征在于度洛西汀从非质子溶剂和质子溶剂的混合物中结晶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于乙酸乙酯、丙酮或甲乙酮(2-丁酮)用作非质子溶剂，且水、甲醇、乙醇或2-丙醇用作质子溶剂。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于所述结晶在30℃至该溶剂混合物的沸点的范围内的温度下进行。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于在所述结晶期间水的含量按体积计在1.70％至0％的范围内。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于在结晶过程中甲醇、乙醇或2-丙醇的含量按体积计在50％至0％的范围内。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于通过在所述结晶期间逐步添加所述非质子溶剂来调整所述非质子溶剂与质子溶剂的体积比。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于通过蒸馏逐步移除所述质子溶剂或包含水、甲醇、乙醇或2-丙醇的溶剂的共沸混合物从而在结晶期间减少所述质子溶剂，即水、甲醇、乙醇或2-丙醇的含量。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于通过蒸馏逐步移除所述质子溶剂或包含水、甲醇、乙醇或2-丙醇的溶剂的共沸混合物和同时添加所述非质子溶剂从而在结晶期间减少所述质子溶剂，即水、甲醇、乙醇或2-丙醇的含量。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于度洛西汀结晶后的混悬液冷却至20-40℃并且通过过滤移除度洛西汀。
10.晶体度洛西汀，其特征在于其表观密度大于0.25g/cm3。
11.晶体度洛西汀，其特征在于其表观密度在0.30至0.40g/cm3的范围内。
12.晶体度洛西汀，其特征在于其包含光滑的透明晶体。
13.晶体度洛西汀，其特征在于其具有通过激光衍射测量的至少80μm的d(0.9)百分位数值。
14.晶体度洛西汀，其特征在于其具有通过激光衍射测量的在90至190μm的范围内的d(0.9)百分位数值。
15.晶体度洛西汀，其特征在于其具有通过激光衍射测量的至少30μm的d(0.5)百分位数值。
16.晶体度洛西汀，其特征在于其具有通过激光衍射测量的在35至80μm的范围内的d(0.5)百分位数值。
17.晶体度洛西汀，其特征在于其达到通过激光衍射测量的至少10μm的d(0.1)百分位数值。
18.晶体度洛西汀，其特征在于其具有通过激光衍射测量的在10至30μm的范围内的d(0.1)百分位数值。
19.晶体度洛西汀，其特征在于其包含至少10％的大于90μm的晶体。
20.晶体度洛西汀，其特征在于其包含至少33％的大于50μm的晶体。
21.晶体度洛西汀，其特征在于其包含至少90％的大于10μm的晶体。
22.晶体度洛西汀，其特征在于至少65％的晶体具有1至2范围内的伸长率参数值。
23.晶体度洛西汀，其特征在于至少85％的晶体具有1至3范围内的伸长率参数值。
24.晶体度洛西汀，其特征在于其包含平均面积值大于150μm2的晶体。
25.一种药物组合物，其特征在于其包含如权利要求10-24中所述的度洛西汀，且还包含药学可接受的赋形剂。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103626735A (zh) * 2012-08-28 2014-03-12 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法
CN104478849A (zh) * 2014-02-14 2015-04-01 广东东阳光药业有限公司 制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法
CN106265528A (zh) * 2015-05-12 2017-01-04 法德生技药品股份有限公司 制备药物凝集体的方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016222628A (ja) * 2015-06-03 2016-12-28 株式会社トクヤマ デュロキセチン塩酸塩の製造方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005108386A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Cipla Limited Crystalline forms of duloxetine free base
WO2006045255A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Zentiva, A.S. Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)
WO2006099433A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pure duloxetine hydrochloride
WO2007093439A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Krka Processes for the preparation of crystalline forms of duloxetine hydrochloride
WO2007148102A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Arrow International Limited Crystalline duloxetine hydrochloride
WO2007148096A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Arrow International Limited Crystalline duloxetine hydrochloride

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR880007433A (ko) 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
US5362886A (en) 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
DE10212301A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Aryl-aminopropanolen
ES2293029T3 (es) 2002-07-09 2008-03-16 Lonza Ag Proceso para la preparacion de beta-amino alcoholes n-monosustituidos.
CZ300116B6 (cs) * 2006-12-05 2009-02-11 Zentiva, A. S. Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu
WO2008107911A2 (en) * 2007-03-05 2008-09-12 Lupin Limited Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005108386A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Cipla Limited Crystalline forms of duloxetine free base
WO2006045255A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Zentiva, A.S. Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)
WO2006099433A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pure duloxetine hydrochloride
WO2006099468A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the purification of duloxetine hydrochloride
WO2007093439A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Krka Processes for the preparation of crystalline forms of duloxetine hydrochloride
WO2007148102A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Arrow International Limited Crystalline duloxetine hydrochloride
WO2007148096A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Arrow International Limited Crystalline duloxetine hydrochloride

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103626735A (zh) * 2012-08-28 2014-03-12 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法
CN104478849A (zh) * 2014-02-14 2015-04-01 广东东阳光药业有限公司 制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法
CN106265528A (zh) * 2015-05-12 2017-01-04 法德生技药品股份有限公司 制备药物凝集体的方法

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