CN103626735A - 一种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法。本发明的盐酸度洛西汀α晶型的X射线-粉末衍射图谱中2θ在12.3±0.2，18.3±0.2，18.9±0.2，21.2±0.2和24.6±0.2处有衍射峰。本发明制备得到的晶型化学稳定性好，纯度高。制备方法工艺条件温和，操作简单，质量稳定可控，适合产业化生产。

Description

一种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法。

背景技术

盐酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride，结构式如式I所示），化学名称为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐，是由美国Eli Lilly 公司开发的一种5-羟色氨及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，2004年8 月美国FDA 批准上市，商品名为Cymbalta（欣百达），用于治疗抑郁症，

               。

多晶型现象是化合物的重要性质，对于多数化学药物，一般都存在多晶型现象，不同的晶型对于药物的稳定性、均一性、生物利用度和制剂等具有重要的影响。盐酸度洛西汀存在多晶现象，业内科研工作者对盐酸度洛西汀的晶型进行了大量的研究，现有技术中已经公开了多种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法。

1994年10月11日伊莱利利公司申请的CN94117015.2，公开了盐酸度洛西汀的制备方法，专利中描述了产品为白色固体，并未描述具体晶型形式。

2006年1月27日Santiago Ini 和 Haifa等申请的US2006270859，公开了盐酸度洛西汀晶型B及其制备方法。其特征为盐酸度洛西汀晶型B在2θ为11.1、12.1、14.9、21.6、24.2±0.2°处有衍射峰。该晶型的制备方法为，将盐酸度洛西汀溶于C_1-4的醇类溶剂和水中，浓缩溶剂，得到盐酸度洛西汀晶型B。该专利申请人重复了CN94117015.2中盐酸度洛西汀的制备方法，将得到的盐酸度洛西汀晶型定义为盐酸度洛西汀晶型A。在制备盐酸度洛西汀晶型B步骤中，需要浓缩含水的反应溶剂体系，来得到B晶型固体，由于减压旋干时间较长，操作繁琐，增加了反应能耗，而且得到固体产品性状不均一，不利于制剂。

2006年12月12日，Medichem，S.A.申请了WO2007119114，该专利公开了盐酸度洛西汀的丙酮溶剂合物，其特征为在5.5、10.5、12.2、16.6、17.9、18.2、18.8、21.1、22.1、23.9、24.5、24.8、25.7和27.7±0.2°处有衍射峰。专利中公开了通过将该丙酮溶剂合物在甲醇中回流或加热的条件下，会转变为CN94117015.2中的晶型A，该性质揭示了盐酸度洛西汀丙酮溶剂合物对热等不稳定，难以满足药用要求。该专利申请人还描述了将CN94117015.2中的晶型A在丙酮中40℃搅拌1小时，冷却至室温，转化为盐酸度洛西汀的丙酮溶剂合物。CN94117015.2中的晶型A在非高温条件及丙酮存在下很容易进行转晶，而在药物制剂中丙酮为常用溶剂，因此CN94117015.2中的晶型A限制了制剂工艺条件的选择。

2007年5月23日，特瓦制药工业有限公司申请了200780018726.6，该专利也公开了一种盐酸度洛西汀丙酮化物，命名为C晶型。其特征为在10.5、16.7、23.9、24.8和27.7±0.2°处有衍射峰。该晶型制备方法包括掺混度洛西汀或度洛西汀盐、丙酮和HCl，从而获得盐酸度洛西汀C晶体。专利中也披露了干燥盐酸度洛西汀C晶型时即可得到盐酸度洛西汀A晶型，体现了盐酸度洛西汀丙酮溶剂合物晶型（C晶型）的不稳定性，也不利于制剂。

2007年6月21，箭锋国际有限公司与重庆圣华曦药业有限公司共同申请了200780023169.7、200780023171.4、200780023170.X三件专利，分别为II型、III型和I型晶体盐酸度洛西汀及其制备方法。II型晶体的特征为在11.99、14.78、21.44、22.16、23.12、24.12±0.2°2θ角处有衍射峰。II型晶体制备方法包括将度洛西汀溶解于芳香烃的第一溶液，然后加到含有HCl的有机第二溶液中析晶得到。III型晶体的特征为在11.95、21.44、22.12、23.08、24.06±0.2°2θ角处有衍射峰。III型晶体制备方法包括将度洛西汀溶解于卤代烃的第一溶液，然后加到含有HCl的第二有机溶液中形成第二溶液，第二溶液再加到第三有机溶剂中析晶得到。I型晶体的特征为在9.52、13.82、17.98、18.77、20.78、23.24、24.41、26.35、27.86±0.2°2θ角处有衍射峰。I型晶体的制备方法包括将度洛西汀溶解于杂环化合物或者腈类化合物的第一溶液，然后加到含有HCl的第二有机溶液中析晶得到。上述三件专利制备晶型的方法操作比较繁琐，收率低（最高收率约70%），严重增加了生产成本，不利于工业化生产。

2007年2月16日Stimac Anton等申请了WO2007093439，该专利公开了盐酸度洛西汀晶型A的制备方法。A晶型在9.6、13.9、18.0、18.8、19.2、20.8、27.4、27.9°处有衍射峰。该晶型的制备方法为该晶型制备方法包括将盐酸度洛西汀溶于醇类化合物和二氧六环混合溶剂中，溶液加热后再冷却析晶得到。

2007年7月3日兰贝克赛实验室有限公司申请的CN200780025300.3，公开了I型盐酸度洛西汀及其制备方法，该晶型的特征为在9.74、14.02、18.20、18.86、19.02、21.00、22.28、23.28、23.45、24.64 ±0.2°2θ角处有衍射峰。该晶型制备方法包括盐酸度洛西汀溶于无水乙醇中，加醚类等反溶剂析晶得到I型盐酸度洛西汀。经实施该结晶方法，结晶收率低，仅57.1%，对盐酸度洛西汀造成了严重浪费，不符合降低能耗的原则。

2010年09月02日赞蒂瓦有限合伙公司申请的201080039237.0，该专利公开了盐酸度洛西汀一种结晶方法，目的是改善晶形的外观。该制备方法包括将盐酸度洛西汀在非质子溶剂和质子溶剂的混合物中搅拌，混悬液减小质子溶剂体积比的条件下，于30℃到混合溶剂沸点范围内析晶得到。该专利中，在30℃至溶剂混合物的沸点范围内逐步添加非质子溶剂来调节质子溶剂和非质子溶剂的比例，由于非质子溶剂容易挥发，在生产车间操作非常危险，而且结晶期间需要通过蒸馏逐步移除质子溶剂或者包含质子溶剂的共沸混合物，来减少结晶溶液中的质子溶剂，操作比较繁琐，增加能耗和成本，难以符合工业生产要求。

上述现有技术虽然公开了盐酸度洛西汀的多种晶型及制备方法，但是仍存在很多缺陷。（1）盐酸度洛西汀晶型的稳定性较差；（2）制备工艺操作较繁琐；（3）不适合产业化生产；（4）收率低。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法。

本发明提供一种盐酸度洛西汀晶型，指定为α晶型，盐酸度洛西汀α晶型的特征在于，其X射线-粉末衍射图谱（XRD）中2θ在12.3±0.2，18.3±0.2，18.9±0.2，21.2±0.2和24.6±0.2度处有衍射峰，特别是在10.5±0.2、10.7±0.2、12.3±0.2、18.2±0.2、18.3±0.2、18.98±0.2、21.28±0.2、22.8±0.2、23.6±0.2、24.6±0.2、27.7±0.2和29.4±0.2处有衍射峰。

具体有以下特征

2θ（°）	相对峰强
		10.5	5.5
10.7	8.8
		12.3	11.6
18.2	8.3
		18.3	11.7
18.9	17.9
		21.2	14.8
22.8	7.7
		23.6	5
24.6	100
		27.7	5.1
29.4	5.1

本发明的X射线-粉末衍射图谱见图1。

本发明提供的α晶型的DSC热分析图谱中的熔点为171.5℃。本发明的DSC图谱见图2。

本发明还提供了盐酸度洛西汀α晶型的制备方法，包括如下步骤：

（1）将盐酸度洛西汀加入溶剂A中，搅拌；

（2）加入溶剂B，搅拌；

（3）过滤干燥，即可得盐酸度洛西汀α晶型；

其中，溶剂A为盐酸度洛西汀可溶溶剂；溶剂B为盐酸度洛西汀的难溶溶剂。

本发明提供的盐酸度洛西汀α晶型的制备方法优选方案为：

（1）将盐酸度洛西汀加入溶剂A中，加热到20~80℃，搅拌0.5~5h；

（2）加入溶剂B，冷却到-10~30℃，搅拌0.5~10h； 

（3）过滤干燥，即可得盐酸度洛西汀α晶型；

其中，溶剂A为盐酸度洛西汀可溶溶剂；溶剂B为盐酸度洛西汀的难溶溶剂。

本发明提供的盐酸度洛西汀α晶型的制备方法进一步的优选方案为：

（1）将盐酸度洛西汀加入溶剂A中，加热到20~80℃，搅拌0.5~5h；

（2）加入溶剂B，冷却到-10~30℃，搅拌0.5~10h； 

（3）过滤干燥，即可得盐酸度洛西汀α晶型；

其中，溶剂A为盐酸度洛西汀可溶溶剂；溶剂B为盐酸度洛西汀的难溶溶剂，盐酸度洛西汀与溶剂A和溶剂B的质量体积比为1：1~10：4~100。

优选的，溶剂A还可以包含盐酸度洛西汀的难溶溶剂。

特别优选的，溶剂A中可溶溶剂和难溶溶剂的体积比为1:0.5~5。

本发明提供的盐酸度洛西汀α晶型的制备方法更进一步优选方案为：

（1）将盐酸度洛西汀加入溶剂A中，加热到30~60℃，搅拌0.5~2h；

（2）加入溶剂B，冷却到0~20℃，搅拌1~5h； 

（3）过滤干燥,即可得盐酸度洛西汀α晶型；

其中，溶剂A为盐酸度洛西汀可溶溶剂和难溶溶剂的混合溶剂，

盐酸度洛西汀与溶剂A和溶剂B的质量体积比为1：1~5：4~30；溶剂A中可溶溶剂和难溶溶剂的体积比为1:1~5。

特别优选的，所述的可溶性溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种，难溶性溶剂和溶剂B单独的选自四氢呋喃、丙酮、甲基异丁基酮、丁酮的一种或多种。

更特别优选的，所述的可溶性溶剂选自乙醇、甲醇、水的一种或多种；难溶性溶剂和溶剂B单独的选自丙酮、四氢呋喃的一种或两种。

本发明提供的盐酸度洛西汀α晶型的制备工艺的纯度可达99.5%以上。

无需多加指定的，本发明所述的盐酸度洛西汀与溶剂A和溶剂B的质量体积比为本领域人员所熟知的比例单位，即盐酸度洛西汀的质量：溶剂A的体积：溶剂B的体积（Kg:L:L）。

本发明领域技术人员应当理解，本发明所述的“可溶溶剂”为本领域技术人员所熟知的概念，即溶解性分类标准中的易溶和可溶。本发明所述的“难溶溶剂”包含溶解性分类标准中的难溶和微溶。

为了得到纯度较高的盐酸度洛西汀晶型，本发明人做了大量创造性的研究，发现向盐酸度洛西汀中加入可溶性溶剂中，迅速溶解，但是析晶较困难。将盐酸度洛西汀溶于难溶溶剂中，除了要达到回流温度，还需要加入大量的溶剂，且溶解时间较长，导致产品的能耗高。发明人为了解决可溶溶剂析晶难和难溶溶剂溶解难的困难，将盐酸度洛西汀先溶于可溶溶剂中，再加入难溶溶剂进行析晶。发明人惊奇的发现，用此种方法制备所得到的盐酸度洛西汀为新晶型。

但是另一问题接踵而至，如果可溶溶剂加入过多，为了较充分的析出结晶，需要加入大量的难溶溶剂，增加了生产成本，造成溶剂浪费且对环境也不友好。如果加入少量可溶溶剂，导致溶液浓度过高，如果再经活性炭脱色，会对产品造成严重浪费，且加入大量难溶溶剂后，会使产品析出较快，晶型质量难以达到药用要求。发明人经过长时间潜心研究，惊奇的发现用适当比例的可溶溶剂和难溶溶剂的混合液溶解盐酸度洛西汀，再加入适当比例的难溶溶剂析晶，可以剂解决避免使用大量溶剂造成生产成本高的问题，得到盐酸度洛西汀α晶型纯度也较高。

本发明提供的盐酸度洛西汀的特性。

（1）性状：本品为白色或类白色结晶性粉末。

（2）稳定性

1、高温试验

取本品适量，置于敞口称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，分别在60℃和40℃放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表1和表2。

表1 高温60℃试验结果

表2  高温40℃试验结果

。

2、高湿试验

取本品适量，置于敞口称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，在湿度92.5%放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表3。

表3  高湿92.5%试验结果

。

3、光照试验

取本品适量，置于敞口称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置于装有日光灯的光照箱内，照度为4500Lx±500Lx，放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表4。

表4  光照试验结果

。

4、加速试验

取本品，按上市包装置于40℃±2℃，75±5%条件下放置6个月，在试验期间第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测，结果见表5。

表5  加速试验结果

。

5、长期试验

取本品，按上市包装置于25℃±2℃，60±10%条件下放置6个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表6。

表6  长期试验结果

试验结果表明：本发明的盐酸度洛西汀在光照条件下物理化学性质稳定，纯度几乎没有变化；高湿条件物理化学性质稳定，除水分含量有所增加，纯度几乎没有变化；高温条件下物理化学性质稳定，纯度几乎没有变化。

加速试验结果表明本发明的盐酸度洛西汀物理化学性质稳定，纯度几乎没有变化。

长期留样试验结果本发明的盐酸度洛西汀物理化学性质稳定，纯度没有变化，说明本晶型适于长期贮存和应用于制剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

1、本发明提供的盐酸度洛西汀α晶型，稳定性好，适合制剂；

2、本发明提供的盐酸度洛西汀α晶型的制备方法简单，适合工业化生产；

3、本发明提供的盐酸度洛西汀α晶型的纯度可达99.5%以上，手性纯度可达100%，纯度高。

附图说明

图1为盐酸度洛西汀α晶型的X射线-粉末衍射图谱。

图2为盐酸度洛西汀α晶型的的DSC图。

具体实施方式

以下实施例，仅以说明为目的，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

实施例1 盐酸度洛西汀的析晶

20 L反应釜中，加入1 Kg盐酸度洛西汀，加入1 L甲醇和2 L四氢呋喃，加热到50℃，搅拌30 min，加入18 L四氢呋喃，冷却到20℃，搅拌60 min，过滤，四氢呋喃洗涤。真空干燥至恒重。得白色固体0.91 Kg，收率91%， HPLC纯度99.7%，手性纯度（ee%）100%，XRD检测为有晶型固体。

实施例2 盐酸度洛西汀的析晶

20 L反应釜中，加入1 Kg盐酸度洛西汀，加入2 L乙醇和2 L丙酮，加热到40℃，搅拌60 min，加入10 L丙酮，冷却到10℃，搅拌60 min，过滤，丙酮洗涤。真空干燥至恒重。得白色固体0.93 Kg，收率93%， HPLC纯度99.8%，手性纯度（ee%）100%，XRD检测为有晶型固体。

实施例3 盐酸度洛西汀的析晶

50 L反应釜中，加入1 Kg盐酸度洛西汀，加入1 L水和4L四氢呋喃，加热到60℃，搅拌1.5小时，加入30L四氢呋喃，冷却到0℃，搅拌2小时，过滤，四氢呋喃洗涤。真空干燥至恒重。得白色固体0.95 Kg，收率95%， HPLC纯度99.9%，手性纯度（ee%）100%，XRD检测为有晶型固体。

实施例4~10 盐酸度洛西汀的析晶

。

实施例11药物组合物

处方：(2万粒)

。

制备工艺：

1、载药层：将API（盐酸度洛西汀α晶型）混悬在5%HPMC（羟丙基甲基纤维素）水溶液中，通过向空白糖丸丸芯上喷洒该混悬液的方式制备载药小丸。设定底喷式流化床的进风温度40~45℃，雾化压力1.0~1.5bar， 风量40~50 m3/h，控制物料温度37~40℃。

2、隔离层：将甘露醇、HPMC溶解后，加入滑石粉充分分散至均匀。将该混悬液通过底喷式流化床喷洒至步骤1制备得到的载药丸芯上，得到隔离载药小丸。设定底喷式流化床的进风温度40~45℃，雾化压力1.0~1.5bar， 风量40~50 m3/h，控制物料温度37~40℃。

3、肠溶层：将增塑剂柠檬酸三乙酯溶解于适量水中, 加入滑石粉,分散均匀，然后加入MAE-30DP（甲基丙烯酸共聚物）搅拌增塑30min以上，备用。以底喷式流化床对包完隔离层的小丸进行肠溶包衣，设定参数为：进风温度31~35℃，雾化压力1.0~1.5bar， 风量40~50 m3/h，控制物料温度28~32℃。

4、肠溶包衣结束后，小丸置于40℃的烘箱中，静置干燥2h。

5、测定含量，计算装量，装胶囊。

经检测该晶型所制备的肠溶微丸溶出行为与上市产品欣百达相似，满足药用要求。   

Claims (11)

1.本发明提供一种盐酸度洛西汀α晶型，其特征为X射线-粉末衍射图谱中2θ在12.3±0.2，18.3±0.2，18.9±0.2，21.2±0.2和24.6±0.2度处有衍射峰。

2.如权利要求1所述的盐酸度洛西汀α晶型，其特征为X射线-粉末衍射图谱中2θ在10.5±0.2、10.7±0.2、12.3±0.2、18.2±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、21.2±0.2、22.8±0.2、23.6±0.2、24.6±0.2、27.7±0.2和29.4±0.2处有衍射峰。

3.如权利要求2所述的盐酸度洛西汀α晶型，其特征为X射线-粉末衍射图谱中含有如下数据:

2θ（°） 相对峰强 10.5 5.5 10.7 8.8 12.3 11.6 18.2 8.3 18.3 11.7 18.9 17.9 21.2 14.8 22.8 7.7 23.6 5 24.6 100 27.7 5.1 29.4 5.1

。

4. 如权利要求1-3任一项所述的盐酸度洛西汀α晶型，其特征为该晶型晶体的DSC热分析图谱中的熔点为171.5℃。

5.如权利要求书1-4任一项所述的盐酸度洛西汀α晶型的制备方法，包括如下步骤：

（1）将盐酸度洛西汀加入溶剂A中，搅拌；

（2）加入溶剂B，搅拌；

（3）过滤干燥，即可得盐酸度洛西汀α晶型；

其中，溶剂A为盐酸度洛西汀可溶溶剂；溶剂B为盐酸度洛西汀的难溶溶剂。

6.如权利要求5所述的的盐酸度洛西汀α晶型的制备方法，包括如下步骤：

（1）将盐酸度洛西汀加入溶剂A中，加热到20~80℃，搅拌0.5~5h；

（2）加入溶剂B，冷却到-10~30℃，搅拌0.5~10h； 

（3）过滤干燥，即可得盐酸度洛西汀α晶型；

其中，溶剂A为盐酸度洛西汀可溶溶剂；溶剂B为盐酸度洛西汀的难溶溶剂。

7.如权利要求6所述的盐酸度洛西汀α晶型的制备方法，盐酸度洛西汀与溶剂A和溶剂B的质量体积比为1：1~10：4~100。

8.如权利要求7所述的盐酸度洛西汀α晶型的制备方法，其中溶剂A还包含盐酸度洛西汀的难溶溶剂。

9.如权利要求8所述的盐酸度洛西汀α晶型的制备方法，其中溶剂A中可溶溶剂和难溶溶剂的体积比为1:0.5~5。

10.如权利要求9所述的盐酸度洛西汀α晶型的制备方法，包括如下步骤：

（1）将盐酸度洛西汀加入溶剂A中，加热到30~60℃，搅拌0.5~2h；

（2）加入溶剂B，冷却到0~20℃，搅拌1~5h； 

（3）过滤干燥，即可得盐酸度洛西汀α晶型；

其中，溶剂A为盐酸度洛西汀可溶溶剂和难溶溶剂的混合溶剂，可溶溶剂和难溶溶剂的体积比为1:1~5，盐酸度洛西汀与溶剂A和溶剂B的质量体积比为1：1~5：4~30。

11.如权利要求5~10任一项所述的盐酸度洛西汀α晶型的制备方法，其中所述的溶剂A中的可溶性溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种，溶剂A中的难溶性溶剂和溶剂B单独的选自四氢呋喃、丙酮、甲基异丁基酮、丁酮的一种或多种。

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