CN110066240A - 一种尼群地平的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种尼群地平的合成方法，包括以下步骤：将反应物于反应溶剂中加热反应合成尼群地平；反应后降温，过滤所述尼群地平干燥，回收所述反应溶剂；所述反应溶剂为乙腈。本发明使用反应溶剂乙腈，其与产物不发生酯化反应，避免合成过程中杂质的产生，提高合成反应的生成物纯度；反应产生的杂质溶于反应溶剂中，通过降温析出尼群地平，而杂质不会析出，起到对合成的尼群地平提纯的效果；可通过多种方法提纯反应溶剂乙腈，提纯后仍作为反应溶剂使用，降低合成成本。
Description
技术领域
本发明涉及物质合成方法的技术领域，尤其涉及一种尼群地平的合成方法。
背景技术
醇类是含有羟基的一类极性有机化合物。醇类溶剂都属于极性溶剂，主要品种有乙醇、异丙醇、正丁醇。由于醇类溶剂有可与水、乙醚、氯仿、酯类和烃类等多种溶剂相混溶的特点。其中，乙醇是一种很好的溶剂，既能溶解许多无机物，又能溶解许多有机物，所以常用乙醇来溶解植物色素或其中的药用成分，也常用乙醇作为反应的溶剂，使参加反应的有机物和无机物均能溶解，增大接触面积，提高反应速率。异丙醇的溶解力和挥发性等性能都与乙醇相似，但臭、味更强烈；它与芳烃的混合溶剂能溶解乙基纤维素，可作硝基纤维素和醋酸纤维素涂料的助溶剂。正丁醇与其他醇类溶剂相比，具有沸点较高、挥发较慢的特点，所以用在水性涂料中可降低水的表面张力，促进涂膜干燥，增加涂膜的流平性。缺点是黏度较高，对配得的涂料黏度影响较大。
尼群地平现有的合成方法中选用醇类作为反应溶剂。常规的尼群地平的合成方法有两种，分别是一步合成法和两步合成法。常规的尼群地平的合成方法都需要醇类溶剂做反应溶剂，或使用醇类溶剂进行过滤冲洗，因此醇类溶剂在尼群地平合成方法中广泛使用。
在合成尼群地平的过程中，反应溶剂的醇类物质容易与尼群地平发生酯化反应，在过滤冲洗中使用醇类试剂也容易使结晶析出的尼群地平与其发生酯化反应。产物发生酯化反应将降低目标产物的合成效率，而且会产生新的杂质降低目标产物的纯度。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种尼群地平的合成方法。
根据本发明的一个方面，提供了一种尼群地平的合成方法，包括以下步骤：
将反应物于反应溶剂中加热反应合成尼群地平；
反应后降温，过滤所述尼群地平干燥，回收所述反应溶剂；
所述反应溶剂为乙腈。
进一步，所述反应物为尼群地平酰化物、尼群地平缩合物。
进一步，所述尼群地平酰化物和所述乙腈的比是4：(15-30)。
进一步，所述尼群地平缩合物和所述乙腈的比是3：(5-10)。
进一步，所述加热反应的温度为65-80℃,所述加热反应的温度为75-80℃是合成方法的优选。
进一步，所述降温的温度至5℃以下。
进一步，所述过滤过程中，用冷醇溶液洗涤滤饼，醇溶液包括甲醇水溶液、乙醇水溶液,选用甲醇水溶液时,甲醇和水的比例为1：1。
进一步，所述尼群地平置于70-80℃干燥。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明示例的尼群地平的合成方法，现有的尼群地平合成方法反应溶剂使用的是醇类溶剂，容易与生成的尼群地平发生酯交反应，酯交换反应中醇能够与酯溶液中少量游离的酸进行酯化反应，新的酯化反应就生成了新的酯和新的醇，产生杂质。本发明技术方案将反应溶剂更换成了乙腈，不会与产物发生酯化反应。因为乙腈的物理特性和化学特性可以防止合成尼群地平过程中杂质的产生，提高合成反应的生成物纯度。
2、本发明示例的尼群地平的合成方法，乙腈是无色液体，有优良的溶剂性能，能溶解多种有机物、无机物和气体，与水和醇无限互溶，所以合成尼群地平时产生的杂质会溶于反应溶剂乙腈中，通过降温的方式将生成的尼群地平的析出，而杂质不会析出，起到对合成的尼群地平提纯的效果。
3、本发明示例的尼群地平的合成方法，本发明可通过变压精馏法、恒沸精馏法和盐析等方法将反应溶剂乙腈进行回收，回收的反应溶剂可再作为反应溶剂合成尼群地平，降低合成尼群地平的生产成本。
具体实施方式
为了更好的了解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例一：
本实施例的一种尼群地平的合成方法，包括以下步骤：
S1向三口瓶内加入750g乙腈；
S2搅拌乙腈，依次加入尼群地平酰化物200g、尼群地平缩合物450g；
S3缓慢升温，在75℃间反应4.5小时；
S4反应完毕，缓慢降温至在5℃，结晶4-6小时；
S5过滤尼群地平，用少量冷甲醇水混合溶液(甲醇：水＝1:1)洗涤滤饼；
S6将尼群地平于70℃干燥6小时，得到尼群地平530g，收率86％。
实施例二：
本实施例与实施例一相同的特征不再赘述，本实施例与实施例一不同的特征在于：
本实施例的一种尼群地平的合成方法，包括以下步骤：
S1向三口瓶内加入600g乙腈；
S2搅拌乙腈，依次加入尼群地平酰化物80g、尼群地平缩合物180g；
S3缓慢升温，在80℃间反应4.5小时；
S4反应完毕，缓慢降温至在0℃，结晶4-6小时；
S5过滤尼群地平，用少量冷甲醇水混合溶液(甲醇：水＝1:1)洗涤滤饼；
S6将尼群地平于80℃干燥6小时。
实施例三：
本实施例与实施例一相同的特征不再赘述，本实施例与实施例一不同的特征在于：
本实施例的一种尼群地平的合成方法，包括以下步骤：
S1向三口瓶内加入600g乙腈；
S2搅拌乙腈，依次加入尼群地平酰化物120g、尼群地平缩合物270g；
S3缓慢升温，在78℃间反应4.5小时；
S4反应完毕，缓慢降温至在2℃，结晶4-6小时；
S5过滤尼群地平，用少量冷甲醇水混合溶液(甲醇：水＝1:1)洗涤滤饼；
S6将尼群地平于75℃干燥6小时。
因醇类做反应溶剂，反应后合成的尼群地平达不到药典标准，需要进行二次精制，导致尼群地平收率降低，与本发明改进工艺相比低8％，按现在市场价格，每公斤尼群地平900元计算，每生产100公斤尼群地平，损失7200元。二次精制的醇类反应溶剂消耗量增加40％，即每生产100公斤尼群地平多消耗醇类反应溶剂约200公斤，价值约1600元。而使用乙腈做反应溶剂，反应合成尼群地平的质量和纯度符合药典标准，单杂均小于0.05％，总杂小于0.3％。所以，使用乙腈做合成尼群地平的反应溶剂,每生产100公斤尼群地平相对原工艺增加8800元收入。按照企业生产能力为30吨/年，每年可增加260万元收入。
以上描述仅为本申请的较佳实施例以及对所运用技术原理的说明。本领域技术人员应当理解，本申请中所涉及的发明范围，并不限于上述技术特征的特定组合而成的技术方案，同时也应涵盖在不脱离所述发明构思的情况下，由上述技术特征或其等同特征进行任意组合而形成的其它技术方案。例如上述特征与本申请中公开的(但不限于)具有类似功能。
Claims (10)
1.一种尼群地平的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
将反应物于反应溶剂中加热反应合成尼群地平；
反应后降温，过滤所述尼群地平干燥，回收所述反应溶剂；
所述反应溶剂为乙腈。
2.根据权利要求1所述的一种尼群地平的合成方法，其特征是，所述反应物为尼群地平酰化物、尼群地平缩合物。
3.根据权利要求1所述的一种尼群地平的合成方法，其特征是，所述尼群地平酰化物和所述乙腈的比是4：(15-30)。
4.根据权利要求1所述的一种尼群地平的合成方法，其特征是，所述尼群地平缩合物和所述乙腈的比是3：(5-10)。
5.根据权利要求1所述的一种尼群地平的合成方法，其特征是，所述加热反应的温度为65-80℃。
6.根据权利要求5所述的一种尼群地平的合成方法，其特征是，所述加热反应的温度为75-80℃。
7.根据权利要求1所述的一种尼群地平的合成方法，其特征是，所述降温的温度至5℃以下。
8.根据权利要求1所述的一种尼群地平的合成方法，其特征是，所述过滤过程中，用冷醇溶液洗涤滤饼。
9.根据权利要求8所述的一种尼群地平的合成方法，其特征是，醇溶液包括甲醇水溶液、乙醇水溶液。
10.根据权利要求1所述的一种尼群地平的合成方法，其特征是，所述尼群地平置于70-80℃干燥。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111072553A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-28 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种尼群地平的制备方法 |
| CN114149360A (zh) * | 2021-11-25 | 2022-03-08 | 天津太平洋化学制药有限公司 | 一种高纯度尼群地平原料药的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004089902A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-21 | Apotex Pharmachem Inc. | Process to prepare 1,4-dihydropyridine intermediates and derivatives thereof |
| CN101643469A (zh) * | 2008-12-27 | 2010-02-10 | 武汉百科药物开发有限公司 | 一种盐酸巴尼地平的合成工艺 |
| CN104860873A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-08-26 | 石家庄学院 | 一种(s)-1,4-二氢吡啶钙离子拮抗剂的制备方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004089902A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-21 | Apotex Pharmachem Inc. | Process to prepare 1,4-dihydropyridine intermediates and derivatives thereof |
| CN101643469A (zh) * | 2008-12-27 | 2010-02-10 | 武汉百科药物开发有限公司 | 一种盐酸巴尼地平的合成工艺 |
| CN104860873A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-08-26 | 石家庄学院 | 一种(s)-1,4-二氢吡啶钙离子拮抗剂的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 张邦乐，等: "钙拮抗剂尼群地平的合成新工艺", 《第四军医大学学报》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111072553A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-28 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种尼群地平的制备方法 |
| CN111072553B (zh) * | 2019-12-26 | 2021-12-28 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种尼群地平的制备方法 |
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