CN104860873A - 一种(s)-1,4-二氢吡啶钙离子拮抗剂的制备方法 - Google Patents

一种(s)-1,4-二氢吡啶钙离子拮抗剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗高血压药物（S）-1，4-二氢吡啶钙离子拮抗剂式（I）的制备方法。包括手性磷酸式（Ⅳ）或式（Ⅴ）催化的取代苯亚甲基乙酰乙酸酯与β-氨基巴豆酸酯缩合的步骤。反应条件温和，收率和光学纯度高，适合工业化生产。

Description

一种(S)-1,4-二氢吡啶钙离子拮抗剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗高血压药物（S）-1，4-二氢吡啶钙离子拮抗剂的制备方法，包括使原料加成、闭环的步骤。
背景技术
目前，中国15岁以上高血压患者约有1亿5000万人，且患病比例逐年增多。临床常用的降压药物有1.4-二氢吡啶钙拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、转化酶抑制剂和β-阻滞剂等。其中，1.4-二氢吡啶钙拮抗剂可用于各种类型高血压，由于降压效果确切,服用方便,价格便宜,受到临床医生和患者的欢迎。除硝苯地平外，1.4-二氢吡啶钙拮抗剂均具有一个或多个手性中心，存在多个异构体。研究表明，S型异构体是发挥治疗高血压的有效成分，R型异构体几乎没有活性。目前临床使用的1.4-二氢吡啶钙拮抗剂大多是外消旋体，副作用较大，目前能批量获得单一异构体的品种有马尼地平、尼卡地平和氨氯地平，但只有（S）-苯磺酸氨氯地平上市。因此，开发更多的单一旋光的1.4-二氢吡啶钙拮抗剂任重道远。
通过查询关于1.4-二氢吡啶钙拮抗剂的所有文献，审查了所有关于（S）-1.4-二氢吡啶钙拮抗剂制备的文献方法，发现（S）-1.4-二氢吡啶钙拮抗剂多由拆分法制备，未见与发明方法相关和相似报道。拆分法制备式（I），涉及反复进行（R）- 异构体消旋、重结晶、解盐等步骤，操作繁琐。因此，本发明所涉及的在手性磷酸催化下，用式（Ⅱ）和式（Ⅲ）加成、闭环得到式（I）的特殊方法，具有很强的创新性。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率和光学纯度高的1.4-二氢吡啶钙拮抗剂的制备方法。
本专利发明是提供式（I）所示的化合物的制备方法。详细的合成方程式如下所示：
其中，R1为NO2，Cl, F，多氯, 杂环、酯基取代的不饱和烃基；R2为CH3, n-PrOCH2CH2, CH2CH2OMe, Me3ONO2; R3为烃基，所述烃基可以被卤素、氨基、取代氨基、羧基、羟基、酯基、氰基、硝基、磺酰胺基、芳基和取代的芳基任意取代。
根据使用的催化剂类型不同，可以把本发明设计的方法分成方法一和方法二，以便更好的叙述本发明方法特征。方法一为手性磷酸式（Ⅳ）为催化剂制备化合物式（I）的方法；方法二为手性磷酸式（Ⅴ）为催化剂制备化合物式（I）的方法，式（Ⅳ）或式（Ⅴ），结构如下所示：
其中，R4为H、各种烃基和各种芳香基，所述烃基和芳香基可以被卤素、氨基、取代氨基、羧基、羟基、酯基、氰基、硝基、磺酰胺基、芳基和取代的芳基任意取代，更优选3，5-二三氟甲基苯基、3，5-二甲基苯基和2，4，6-三叔丁基苯基；X为SO3，O，NHCOCH2O， SiMe2，更优选SO3和O；为各种树脂，可选自Merrifield 树脂、苯乙烯-二乙烯基苯树脂、聚乙二醇，硅树脂，更优选Merrifield 树脂和苯乙烯-二乙烯基苯树脂。
方法一的特征为：N2保护下，向反应装置中加入一定量的权利要求3所述的某种或多种溶剂、底物（式II和式Ⅲ）和权利要求2和4所述的催化剂式（Ⅳ）。加热到权利要求5所述的温度范围和权力要求6所述的时间范围内，停止反应。加入一定量的水淬灭反应，抽滤，催化剂用溶剂洗涤，干燥，回收催化剂，循环使用。洗涤液与反应液合并，旋出溶剂，残渣加一定量的水，用氯仿萃取，干燥，抽滤，蒸干溶剂，得到固体，固体用乙醇-水重结晶，得到目标产物（式I）。
方法二的特征为：N2保护下，向反应装置中加入一定量的权利要求3所述的某种或多种溶剂、取代苯亚甲基乙酰乙酸酯（式II）与β-氨基巴豆酸酯（式Ⅲ）和权利要求2和4所述的催化剂（式Ⅴ）。加热到权利要求5所述的温度范围和权力要求6所述的时间范围内，停止反应。冷却。反应液用一定量的2mol·L-1的NaOH溶液调pH=11，分层，水相用氯仿萃取2次，合并有机相，干燥，抽滤，蒸干溶剂，得到固体，固体重结晶，得到目标产物（式I）。水相用一定量的2mol·L-1的HCl溶液调pH=2, 用氯仿萃取2次，合并有机相，干燥，抽滤，旋蒸干溶剂，回收催化剂。
本方法操作简单，收率和光学纯度高，适合工业化生产。
本发明详细公开
方法一的详细公开：
本发明式（I）所示的化合物的制备方法，所述溶剂范围为C1-C5的卤代烃、卤代芳烃、乙腈、苯甲腈和二甲基甲酰胺中的一种或多种的混合物；更优选乙腈和DMF；溶剂与底物的液固比为1-20:1，更优选的范围为5-10:1。
本发明式（I）所示的化合物的制备方法，所述催化剂与底物的摩尔比范围为0.05-0.5：1，更优选为0.1-0.2：1。
本发明式（I）所示的化合物的制备方法，所述反应温度范围为-20-160℃，更优选为40-50℃。
本发明式（I）所示的化合物的制备方法，所述反应时间范围为1-60小时，更优选24小时。
方法二的详细公开：
本发明式（I）所示的化合物的制备方法，所述反应溶剂的溶剂范围为C1-C5的卤代烃、卤代芳烃、乙腈、苯甲腈和二甲基甲酰胺中的一种或多种的混合物；更优选二氯甲烷和氯仿；溶剂与底物的液固比为1-20:1，更优选的范围为5-10:1。
本发明式（I）所示的化合物的制备方法，所述催化剂与底物的摩尔比范围为0.05-0.5：1，更优选为0.1-0.2：1。
本发明式（I）所示的化合物的制备方法，所述反应温度范围为-20-160℃，更优选为40-50℃。
本发明式（I）所示的化合物的制备方法，所述反应时间范围为1-60小时，更优选24小时。
具体实施发布方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
（S）-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸异丁基甲基酯（1）的制备
化合物（1）和所用催化剂（1）的结构如下式所示：
N2保护下，在反应器中，加入2.33g (0.01moL) 2-（2-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯、催化剂（1） 0.5g (1 mmoL，Merrifield树脂手性磷酸含量2mmol/g)和20mL乙腈, 室温搅拌10分钟，加入1.72 g (0.011moL) β-氨基巴豆酸异丁酯，加热至50℃，反应24小时。冷却，加入1mL水淬灭反应，抽滤，催化剂用3mLх3乙腈洗涤，干燥，回收催化剂，循环使用。洗涤液与反应液合并，旋出溶剂，残渣加10mL水，用10mLх3氯仿萃取，干燥，抽滤，蒸干溶剂，得到粘稠状化合物（1），收率85%，ee值94%，[a]D 25 = +156.7°(c = 1.0, C2H5OH)。
实施例2
（S）-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸乙基甲基酯（2）的制备
化合物（2）和所用催化剂（2）的结构如下式所示：
N2保护下，在反应器中，加入2.33g (0.01moL) 2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯、催化剂（2）0.77g (1 mmoL)和21mL氯仿, 室温搅拌10分钟，加入1.29 g (0.011moL) β-氨基巴豆酸乙酯，加热至50℃，反应24小时。冷却，反应液用6mL的2mol·L-1的NaOH溶液调pH=11，分层，水相用10mLх3氯仿萃取，干燥，抽滤，蒸干溶剂，得到固体，固体用乙醇-水（w/w=95:5）重结晶，得到浅黄色化合物（2）。收率87%，ee值91%，[a]D 25 = +13.6°(c = 0.5, C2H5OH)，mp:158-159℃。水相用6mL的2mol·L-1的HCl溶液调pH=1, 用10mLх2氯仿萃取，合并有机相，干燥，抽滤，旋蒸干溶剂，回收催化剂。
实施例3
（S）-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸异丙基甲基酯（3）的制备
化合物（3）的结构和催化剂（3）结构如下式所示：
N2保护下，在反应器中，加入2.33g (0.01moL) 2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯、催化剂（3）0.45g (1 mmoL，Merrifield树脂中手性磷酸含量2.2mmol/g)和20mL乙腈, 室温搅拌10分钟，加入1.56 g (0.011moL) β-氨基巴豆酸异丙酯，加热至50℃，反应24小时。冷却，加入1mL水淬灭反应，抽滤，催化剂用3mLх3乙腈洗涤，干燥，回收催化剂，循环使用。洗涤液与反应液合并，旋出溶剂，残渣加10mL水，用10mLх3氯仿萃取，干燥，抽滤，蒸干溶剂，得到固体，固体用乙醇-水（w/w=95:5）重结晶，得化合物(3)，收率81%，ee值95%，[a]D 25 = +23.8°(c = 1.07, C2H5OH)，mp:135-136℃。
实施例4
（S）-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸异丁基甲基酯（4）的制备
化合物（4）的结构如下式所示：
N2保护下，在反应器中，加入2.33g (0.01moL) 2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯、催化剂（1）0.5g (1 mmoL，Merrifield树脂手性磷酸含量2mmol/g)和20mL乙腈, 室温搅拌10分钟，加入1.72 g (0.011moL) β-氨基巴豆酸异丁酯，加热至45℃，反应24小时。冷却，加入1mL水淬灭反应，抽滤，催化剂用3mLх3乙腈洗涤，干燥，回收催化剂，循环使用。洗涤液与反应液合并，旋出溶剂，残渣加10mL水，用10mLх3氯仿萃取，干燥，抽滤，蒸干溶剂，得到固体，固体用乙醇-水（w/w=95:5）重结晶，得目标化合物，收率87%，ee值96%，[a]D 25 = +145.1°(c = 1.0, C2H5OH)，mp:136-138℃。
实施例5
（S）-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸（N-二苯甲基哌嗪基乙基甲基酯盐酸盐（5）的制备
化合物（5）的结构如下式所示：
N2保护下，在反应器中，加入2.33g (0.01moL) 2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯、催化剂（2）0.77g (1 mmoL)和10mL二氯甲烷, 室温搅拌10分钟，加入4.96 g (0.011moL) β-氨基巴豆酸N-二苯甲基哌嗪基乙酯盐酸盐，加热回流，反应32小时。冷却，反应液用6mL的2mol·L-1的NaOH溶液调pH=11，分层，水相用10mLх3二氯甲烷萃取，干燥，抽滤，滤液滴加10mL饱和HCl的乙醇溶液，室温反应1小时，过滤，得到化合物（5）。收率75%，ee值88%，[a]D 25 = +56.5°(c = 1.02, DMF)，mp:207-209℃。水相用6mL的2mol·L-1的HCl溶液调pH=1, 用10mLх2氯仿萃取，合并有机相，干燥，抽滤，旋蒸干溶剂，回收催化剂。
实施例6
（S）-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸异丁基甲基酯（1）的制备
用氯仿代替乙腈为溶剂，其他操作同实施例1，化合物（1）的收率67%，ee值90%，[a]D 25 = +147.2°(c = 1.0, C2H5OH)。
实施例7
（S）-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸乙基甲基酯（2）的制备
  反应温度为室温，反应时间为48小时，其他操作同实施例2，化合物（2）的收率80%，ee值90%，[a]D 25 = +13.0°(c = 0.5, C2H5OH)，mp:157-159℃。
实施例8
（S）-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸乙基甲基酯（2）的制备
  催化剂（2）的用量改为1.15g (1.5 mmoL)，其他操作同实施例2，化合物（2）的收率86%，ee值91%，[a]D 25 = +13.7°(c = 0.5, C2H5OH)，MP:157-159℃。
实施例9
（S）-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸异丙基甲基酯（3）的制备
催化剂（4）的结构如下式所示：
N2保护下，在反应器中，加入2.33g (0.01moL) 2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯、催化剂（4）0.31g (1 mmoL，苯乙烯-二乙烯基苯树脂中手性磷酸含量3.2mmol/g)和20mL乙腈, 室温搅拌10分钟，加入1.56 g (0.011moL) β-氨基巴豆酸异丙酯，加热至50℃，反应24小时。冷却，加入1mL水淬灭反应，抽滤，催化剂用3mLх3乙腈洗涤，干燥，回收催化剂，循环使用。洗涤液与反应液合并，旋出溶剂，残渣加10mL水，用10mLх3氯仿萃取，干燥，抽滤，蒸干溶剂，得到固体，固体用乙醇-水（w/w=95:5）重结晶，得化合物(3)，收率83%，ee值90%，[a]D 25 = +20.5°(c = 1.0, C2H5OH)，MP:134-136℃。

Claims (6)

1.一种（S）-1，4-二氢吡啶钙离子拮抗剂的制备方法，其特征是在一定溶剂中，一定温度下，使用特殊催化剂，使取代苯亚甲基乙酰乙酸酯式（Ⅱ）与β-氨基巴豆酸酯式（Ⅲ）加成、闭环得到式（I），如下所示：
其中，R1为NO2，Cl, F，多氯, 杂环、酯基取代的不饱和烃基；R2为CH3, n-PrOCH2CH2, CH2CH2OMe, Me3ONO2; R3为烃基，所述烃基可以被卤素、氨基、取代氨基、羧基、羟基、酯基、氰基、硝基、磺酰胺基、芳基和取代的芳基任意取代。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化剂为手性磷酸式（Ⅳ）或式（Ⅴ），结构如下所示：
其中，R4为H、各种烃基和各种芳香基，所述烃基和芳香基可以被卤素、氨基、取代氨基、羧基、羟基、酯基、氰基、硝基、磺酰胺基、芳基和取代的芳基任意取代，更优选3，5-二三氟甲基苯基、3，5-二甲基苯基和2，4，6-三叔丁基苯基；X为SO3，O，NHCOCH2O， SiMe2，更优选SO3和O；为各种树脂，可选自Merrifield 树脂、苯乙烯-二乙烯基苯树脂、聚乙二醇，硅树脂，更优选Merrifield 树脂和苯乙烯-二乙烯基苯树脂。
3.根据权利1或2所述的方法，其特征在于可选择的溶剂范围为C1-C5的卤代烃、卤代芳烃、乙腈、苯甲腈和二甲基甲酰胺中的一种或多种的混合物；更优选二氯甲烷、氯仿乙腈和DMF；溶剂与底物的液固比为1-20:1，更优选的范围为5-10:1。
4.根据权利1或2所述的方法，催化剂与底物的摩尔比为0.05-0.5：1，更优选的范围为0.1-0.2：1。
5.根据权利1，2或3所述的方法，反应温度范围为-20-160℃，更优选温度范围为40-50℃。
6.根据权利1所述的方法，反应时间范围为1-60小时，更优选的反应时间为24小时。
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