CN102503976A - 一种α-位季碳的α,β-二胺酸衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，以重氮化合物，亚胺，氨基磷酸酯为原料，以手性磷酸、醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，
Description
技术领域
本发明属于药物合成化学技术领域，具体涉及一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
具有光学活性的α，β-二胺酸衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，在抗淋巴瘤药博来霉素(bleomycin)，抗结核药卷曲霉素(capreomycins)，紫霉素(viomycin)等结构中均有此类骨架结构。
近年来发展的一系列α，β-二胺酸衍生物的合成方法相互补充和改进(Chem.Rev.2005，105，3167.，Org.Biomol.Chem.，2005，3，1362.，J.Am.Chem.Soc.，2008，130，2170.)。现有的α，β-二胺酸衍生物合成方法大多通过甘氨酸酯和亚胺的mannich反应合成得到的，但是，此类方法的最大缺陷是：只能选择性得到顺式构型的α，β-二胺酸衍生物。
最近，合成此类结构是以甘氨酸酯和N-对甲苯磺酰胺亚胺的mannich反应通过高效手性催化剂的非对映选择性调控，高对映选择性地得到了顺式和反式光学活性的α，β-二胺酸衍生物(J.Am.Chem.Soc.，2008，130，14362)。但是目前对于光学活性α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成相关文献报道很少(Chem.Soc.Rev.，2009，38，1940.)，而且底物的反应适用性很窄，只局限在部分原料底物能反应，催化剂用量大，反应条件苛刻等不足。
α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物能做为具有抗癌和抗关节炎活性的咪唑啉杂环化合物的合成前体(US 2009156830A1)，可用于合成一系列新型高效抗癌药物。
本发明克服了上述现有技术合成方法中底物普适性差、催化剂用量大、反应条件苛刻等缺陷，提出了一种光学纯α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物及其合成方法和应用，本发明合成方法具有操作简单，高选择性，高原子经济性等特点。依据本发明合成方法得到的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物具有多样性的化合物骨架，适用于在抗肿瘤和抗关节炎药物的制备应用，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。
发明内容
本发明提出了一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，以重氮化合物、亚胺、氨基磷酸酯为原料，以手性磷酸、醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂， 
分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，如下反应式(1)所示：
其中，
PMP为对甲氧基苯基；
R1包括甲基，乙基，叔丁基，异丙基；
R2包括苯基，2，6-二甲基苯基；
R3包括苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，间氯苯基，对氯苯基，对氟苯基，丙基；
R4包括甲基，乙基。
其中，所述手性磷酸包括R型和S型，结构如下式(I)所示：
其中，Ar包括三苯基硅基，苯基，对甲苯基，对甲氧苯基，对氟苯基，3，5-二氟苯基，对三氟甲苯基，3，5-二三氟苯基或9-菲基。
其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为重氮化合物∶亚胺∶氨基磷酸酯∶醋酸铑∶手性磷酸＝＝1.0∶(1.2-3)∶(1.2-3)∶(0.02-0.1)∶(0.02-0.1)。
其中，所述方法包括以下步骤：先将所述亚胺、氨基磷酸酯、手性磷酸、醋酸铑、 
分子筛溶于所述有机溶剂中，加入所述重氮化合物的有机溶剂溶液，于0-40℃下反应得到所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。
其中，将反应得到的所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物进行分离纯化。
其中，所述分离纯化是用体积比为用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20的溶液进行柱层析。
其中，所述 
分子筛的加入量为2～5g/mmol亚胺；所述有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol亚胺；
其中，所述有机溶剂包括氯代烷烃，甲苯，二甲苯。
本发明还提出了根据本发明合成方法所得到的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，如下结构式(II)所示：
其中，
PMP为对甲氧基苯基；
R1包括甲基，乙基，叔丁基，异丙基；
R2包括苯基，2，6-二甲基苯基；
R3包括苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，间氯苯基，对氯苯基，对氟苯基，丙基；
R4包括甲基，乙基。
本发明还提出所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物在制备抗肿瘤和抗关节炎药物中的应用。
本发明的目的在于提出一种原料价廉易得，操作简单，高收率的光学活性α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成工艺。
为了达到上述目的，本发明的方法是用重氮化合物，氨基磷酸酯和亚胺在醋酸铑和手性磷酸的共催化下，实现高对映选择性合成光学活性的新型α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物II。
式中，PMP为对甲氧基苯基；
R1为甲基，乙基，叔丁基，异丙基等；
R2为苯基，2，6-二甲基苯基等；
R3为苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，间氯苯基，对氯苯基，对氟苯基，丙基等；
R4为甲基或乙基等。
本发明以重氮化合物，亚胺，氨基磷酸酯为原料，以手性磷酸、醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂， 
分子筛为吸水剂，进行一步不对称催化，不同取代的手性磷酸能催化反应选择性地得到结构式II的目标产物α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的新型化合物。本发明合成具有光学活性的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的反应方程式是：
式中PMP＝对甲氧基苯基；
其中的R1，R2，R3，R4与上述通式中的R1，R2，R3，R4相同，即：
R1为甲基，乙基，叔丁基，异丙基等。
R2为R2为苯基，2，6-二甲基苯基等；
R3为苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，间氯苯基，对氯苯基，对氟苯基，丙基等。
R4为甲基或乙基等。
本发明的合成方法包括以下步骤：
先以摩尔比亚胺∶氨基磷酸酯∶手性磷酸∶醋酸铑＝1.0∶1.2∶0.02∶0.02称取以上原料和催化剂，吸水剂 
分子筛2-5g/mmol亚胺。将亚胺，氨基磷酸酯，手性磷酸催化剂，醋酸铑，以及吸水剂 
分子筛和有机溶剂，加入反应瓶中，有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol亚胺化合物，吸水剂 
分子筛的投料量为2-5g/mmol重氮化合物；将重氮化合物溶解于有机溶剂中。然后在25℃反应条件下通过蠕动泵将重氮化合物的有机溶剂溶液滴加到反应体系，1小时滴加完毕后，40-50℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品。将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20的溶液中柱层析，得到具有光学活性的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯品。本发明反应过程可在0-40℃的温度范围下进行。
上述亚胺是由乙醛酸酯和对甲氧基苯胺缩合合成得到(合成方法参照Angew.Chem.，Int.Ed.，2007，46，393-396)，包括2-对甲氧基苯亚胺乙酸乙酯，2-对甲氧基苯亚胺乙酸甲酯，2-对甲氧基苯亚胺乙酸异丙酯，2-对甲氧基苯亚胺乙酸叔丁酯；
上述氨基磷酸酯是氨基磷酸二乙酯，氨基磷酸二苯酯，或氨基磷酸二(2，6-二甲苯)酯；
上述有机溶剂是氯代烷烃、甲苯或二甲苯；
上述重氮由相应的酯和叠氮化合物加碱合成得到(合成方法参照J.Org.Chem.，1968，33，3610-3618)芳基重氮乙酸甲酯，丙基重氮乙酸乙酯，或重氮乙酸叔丁酯等重氮化合物。
上述用于溶解重氮化合物的有机溶剂量为25-30ml/mmol亚胺化合物。
上述手性磷酸包括R型和S型，其结构式如I，式中的Ar为三苯基硅基，苯基，对甲苯基，对甲氧苯基，对氟苯基，3，5-二氟苯基，对三氟甲苯基，3，5-二三氟苯基或9-菲基；
手性磷酸由原料(S)-1，1′-联二萘酚或者(R)-1，1′-联二萘酚合成得到(合成方法参照J.Am.Chem.Soc.，2006，128，84-86)。
本发明所用的有机溶剂和合成亚胺的原料乙醛酸酯与对甲氧基苯胺，重氮原料芳基乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯以及叠氮化合物，氨基磷酸乙酯，手性磷酸原料(S)-1，1′-联二萘酚或者(R)-1，1′-联二萘酚等均可市场购得。
甲苯作为有机溶剂时，在使用前经氢化钙脱水处理，其他有机溶剂在反应前和柱层析时均预先作纯化或蒸馏处理。
本发明制备方法具有以下优点：
本发明的所用的原料重氮化合物、亚胺、氨基磷酸酯和有机溶剂价廉易得，因此本发明合成α，β-二胺酸酯衍生物的成本低廉。
本发明的合成路线简单，一步构建目标产物。
本发明具有原子经济性，高选择性，高收率等，符合绿色化学的要求。
本发明能简单快捷地合成光学活性的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。
本发明首次报道使用氨基磷酸酯和重氮化合物生成铵基叶立德活性中间体并被亚胺捕捉，发生三组分反应。本发明提供了高选择性合成α，β-二胺酸酯衍生物的便捷方法。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1
称取2-对甲氧基苯亚胺乙酸乙酯(0.25mmol)，醋酸铑(0.005mmol)，手性磷酸催化剂 (Ar＝9-菲基)(0.005mmol)，氨基磷酸二(2，6-二甲苯)酯(0.3mmol)， 
分子筛(100mg)放入小试管反应器，加入重蒸的6ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)溶于5ml重蒸的甲苯中，室温条件下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，反应结束后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品II-1。收率66％，d.r.值17∶1，ee值95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.38-7.40(m，2H)，7.20-7.22(m，3H)，6.89-6.97(m，6H)，6.75(d，J＝9.2Hz，2H)，6.69(d，J＝9.2Hz，2H)，5.41(d，J＝10.0Hz，1H)，5.26(d，J＝6.4Hz，1H)，4.63(d，J＝10.4Hz，1H)，3.68-3.74(m，7H)，2.22(s，6H)，2.15(s，6H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例2
称取2-对甲氧基苯亚胺乙酸乙酯(0.25mmol)，醋酸铑(0.025mmol)，与实施例1相同的手性磷酸催化剂(Ar＝9-菲基)(0.025mmmol)，氨基磷酸二(2，6-二甲苯)酯(0.75mmol)， 
分子筛(100mg)放入小试管反应器，加入重蒸的6ml甲苯。称取对氟苯基重氮乙酸甲酯(0.75mmol)溶于5ml重蒸的甲苯中，室温条件下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，反应结束后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品II-2。收率55％，d.r.值15∶1，ee值91％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.32-7.35(m，2H)，6.96-6.99(m，3H)，6.90(s，3H)，6.84(t，J＝17.2Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(d，J＝9.2Hz，2H)，5.39(d，J＝10.8Hz，1H)，5.22(d，J＝7.2Hz，1H)，4.54(d，J＝10.4Hz，1H)，3.97-4.00(m，1H)，3.74-3.78(m，7H)，2.25(s，6H)，2.15(s，6H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例3
称取2-对甲氧基苯亚胺乙酸乙酯(0.25mmol)，醋酸铑(0.0125mmol)，与实施例1相同的手性磷酸催化剂(Ar＝3，5-二三氟苯基)(0.0125mmmol)，氨基磷酸二(2，6-二甲苯)酯(0.5mmol)， 
分子筛(100mg)放入小试管反应器，加入重蒸的6ml甲苯。称取对氯苯基重氮乙酸甲酯(0.5mmol)溶于5ml重蒸的甲苯中，室温条件下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，反应结束后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品II-3。收率55％，d.r.值23∶1，ee值90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.25-7.28(d，J＝9.2Hz，2H)，8.8(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90-7.00(m，6H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，5.40(d，J＝7.6Hz，1H)，5.22(d，J＝7.6Hz，1H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，3.98-4.00(m，1H)，3.74-3.79(m，7H)，2.26(s，6H)，2.14(s，6H)，0.98(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例4
称取2-对甲氧基苯亚胺乙酸乙酯(0.25mmol)，醋酸铑(0.005mmol)，与实施例1相同的手性磷酸催化剂(Ar＝三苯基硅基)(0.005mmmol)，氨基磷酸二(2，6-二甲苯)酯(0.3mmol)， 
分子筛(100mg)放入小试管反应器，加入重蒸的6ml甲苯。称取对溴苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)溶于5ml重蒸的甲苯中，室温条件下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，反应结束后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品II-4。收率68％，d.r.值25∶1，ee值96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.23-7.30(m，4H)，6.93-7.01(m，6H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，5.44(d，J＝10.8Hz，1H)，5.22(d，J＝7.2Hz，1H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，4.01-4.05(m，1H)，3.77-3.79(m，7H)，2.29(s，6H)，2.17(s，6H)，1.01(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例5
称取2-对甲氧基苯亚胺乙酸异丙酯(0.25mmol)，醋酸铑(0.005mmol)，与实施例1相同的手性磷酸催化剂(Ar＝苯基)(0.005mmmol)，氨基磷酸二(2，6-二甲苯)酯(0.3mmol)， 
分子筛(100mg)放入小试管反应器，加入重蒸的6ml甲苯。称取对溴苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)溶于5ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，反应结束后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，室温条件下通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品II-5。收率59％，d.r.值19∶1，ee值96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.26-7.28(m，4H)，6.94-7.01(m，6H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，5.24-5.32(m，2H)，4.84(m，1H)，4.54(d，J＝10.4Hz，1H)，3.772(s，3H)，3.70(s，3H)，2.33(s，6H)，2.20(s，6H)，1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.00(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例6
称取2-对甲氧基苯亚胺乙酸叔丁酯(0.25mmol)，醋酸铑(0.005mmol)，与实施例1相同的手性磷酸催化剂(Ar＝对甲苯基)(0.005mmmol)，氨基磷酸二(2，6-二甲苯)酯(0.3mmol)， 
分子筛(100mg)放入小试管反应器，加入重蒸的6ml甲苯。称取对溴苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)溶于5ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，反应结束后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，室温条件下通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品II-6。收率51％，d.r.值5∶1，ee值88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.28-7.29(m，4H)，6.95-7.02(m，6H)，6.80(d，J＝9.2Hz，2H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，5.26(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(d，J＝10.4Hz，1H)，4.49(d，J＝10.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.65(s，3H)，2.37(s，6H)，2.23(s，6H)，1.01(s，9H)。
实施例7
称取2-对甲氧基苯亚胺乙酸甲酯(0.25mmol)，醋酸铑(0.005mmol)，与实施例1相同的手性磷酸催化剂(Ar＝对甲氧苯基)(0.005mmmol)，氨基磷酸二(2，6-二甲苯)酯(0.3mmol)， 
分子筛(100mg)放入小试管反应器，加入重蒸的6ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)溶于5ml重蒸的甲苯中，室温条件下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，反应结束后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品II-7。收率53％，d.r.值34∶1，ee值98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.42-7.43(m，2H)，7.25-7.28(m，3H)，6.93-7.03(m，6H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，5.56(d，J＝10.4Hz，1H)，5.29(d，J＝6.4Hz，1H)，4.68(d，J＝10.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，3.39(s，3H)，2.27(s，6H)，2.18(s，6H)，1.01(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例8
称取2-对甲氧基苯亚胺乙酸甲酯(0.25mmol)，醋酸铑(0.005mmol)，与实施例1相同的手性磷酸催化剂(Ar＝对氟苯基)(0.005mmmol)，氨基磷酸二(2，6-二甲苯)酯(0.3mmol)， 
分子筛(100mg)放入小试管反应器，加入重蒸的6ml甲苯。称取对溴苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)溶于5ml重蒸的甲苯中，室温条件下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，反应结束后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品II-8。收率60％，d.r.值50∶1，ee值96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.17-7.26(m，4H)，6.89-7.00(m，6H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)， 6.66(d，J＝9.2Hz，2H)，5.49(d，J＝10.8Hz，1H)，5.20(d，J＝7.2Hz，1H)，4.54(d，J＝10.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.72(s，3H)，3.39(s，3H)，2.26(s，6H)，2.13(s，6H)。
实施例9
称取2-对甲氧基苯亚胺乙酸甲酯(0.25mmol)，醋酸铑(0.005mmol)，与实施例1相同的手性磷酸催化剂(Ar＝3，5-二氟苯基)(0.005mmmol)，氨基磷酸二(2，6-二甲苯)酯(0.3mmol)， 
分子筛(100mg)放入小试管反应器，加入重蒸的6ml甲苯。称取对氯苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)溶于5ml重蒸的甲苯中，室温条件下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，反应结束后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品II-9。收率60％，d.r.值50∶1，ee值97％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90-6.98(m，6H)，6.65-6.76(m，4H)，5.48(d，J＝9.6Hz，1H)，5.20(d，J＝7.2Hz，1H)，4.53(d，J＝10.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.73(s，3H)，3.40(s，3H)，2.26(s，6H)，2.13(s，6H)。
实施例10
称取2-对甲氧基苯亚胺乙酸甲酯(0.25mmol)，醋酸铑(0.005mmol)，与实施例1相同的手性磷酸催化剂(Ar＝对三氟甲苯基)(0.005mmmol)，氨基磷酸二(2，6-二甲苯)酯(0.3mmol)， 
分子筛(100mg)放入小试管反应器，加入重蒸的6ml甲苯。称取对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)溶于5ml重蒸的甲苯中，室温条件下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，反应结束后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品II-10。收率46％，d.r.值9∶1，ee值94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88-6.97(m，6H)，6.66-6.75(m，6H)，5.48(d，J＝10.4Hz，1H)，5.21(d，J＝6.4Hz，1H)，4.62(d，J＝10.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.71(s，6H)，3.36(s，3H)，2.23(s，6H)，2.15(s，6H)。
实施例11：
称取2-对甲氧基苯亚胺乙酸甲酯(0.25mmol)，醋酸铑(0.005mmol)，与实施例1相同的手性磷酸催化剂(Ar＝9-菲基)(0.005mmmol)，氨基磷酸二苯酯(0.3mmol)， 
分子筛(100mg)放入小试管反应器，加入重蒸的6ml甲苯。称取对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)溶于5ml重蒸的甲苯中，室温条件下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，反应结束后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品II-11。收率69％，d.r.值＞20∶1，ee值88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.17-7.37(m，14H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，5.39(d，J＝10.4Hz，1H)，5.18(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(d，J＝10.4Hz，1H)，3.98-4.02(m，1H)，3.856-3.864(m，4H)，3.74(s，3H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例12：
称取2-对甲氧基苯亚胺乙酸甲酯(0.25mmol)，醋酸铑(0.005mmol)，与实施例1相同的手性磷酸催化剂(Ar＝9-菲基)(0.005mmmol)，氨基磷酸二(2，6-二甲苯)酯(0.3mmol)， 
分子筛(100mg)放入小试管反应器，加入重蒸的6ml甲苯。称取丙重氮乙酸乙酯(0.3mmol)溶于5ml重蒸的甲苯中，室温条件下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，反应结束后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品II-12。收率25％，d.r.值55∶ 45，ee值79％。
实施例13：
称取2-对甲氧基苯亚胺乙酸甲酯(0.25mmol)，醋酸铑(0.005mmol)，与实施例1相同的手性磷酸催化剂(Ar＝9-菲基)(0.0125mmmol)，氨基磷酸二苯酯(0.3mmol)， 
分子筛(100mg)放入小试管反应器，加入重蒸的6ml二氯乙烷。称取对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)溶于5ml重蒸的二氯乙烷中，室温条件下通过蠕动泵1小时注入反应体系中，反应结束后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品II-13。收率78％，d.r.值88∶12，ee值87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.17-7.37(m，14H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，5.39(d，J＝10.4Hz，1H)，5.18(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(d，J＝10.4Hz，1H)，3.98-4.02(m，1H)，3.856-3.864(m，4H)，3.74(s，3H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例14：
本实施例实验方法基本与实施例13相同，本实施例中所采用的有机溶剂为二甲苯，所得到的产物如结构式(II-13)所示。收率62％，d.r.值95∶5，ee值87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.17-7.37(m，14H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，5.39(d，J＝10.4Hz，1H)，5.18(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(d，J＝10.4Hz，1H)，3.98-4.02(m，1H)，3.856-3.864(m，4H)，3.74(s，3H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例15：
本实施例实验方法基本与实施例13相同，本实施例中所采用的反应温度是0℃，所得到的产物如结构式(II-13)所示。收率52％，d.r.值＞20∶1，ee值85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.17-7.37(m，14H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，5.39(d，J＝10.4Hz，1H)，5.18(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(d，J＝10.4Hz，1H)，3.98-4.02(m，1H)，3.856-3.864(m，4H)，3.74(s，3H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例16：
本实施例实验方法基本与实施例13相同，本实施例中所采用的反应温度是40℃，所得 到的产物如结构式(II-13)所示。收率52％，d.r.值＞20∶1，ee值87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.17-7.37(m，14H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，5.39(d，J＝10.4Hz，1H)，5.18(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(d，J＝10.4Hz，1H)，3.98-4.02(m，1H)，3.856-3.864(m，4H)，3.74(s，3H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。
Claims (10)
1.一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，以重氮化合物、亚胺、氨基磷酸酯为原料、以手性磷酸、醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，如下反应式(1)所示：
其中，
PMP为对甲氧基苯基；
R1包括甲基，乙基，叔丁基，异丙基；
R2包括苯基，2，6-二甲基苯基；
R3包括苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，间氯苯基，对氯苯基，对氟苯基，丙基；
R4包括甲基，乙基。
2.根据权利要求1所述的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述手性磷酸包括R型和S型，结构如下式(I)所示：
其中，Ar包括三苯基硅基，苯基，对甲苯基，对甲氧苯基，对氟苯基，3，5-二氟苯基，对三氟甲苯基，3，5-二三氟苯基或9-菲基。
3.根据权利要求1所述的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为重氮化合物∶亚胺∶氨基磷酸酯∶醋酸铑∶手性磷酸＝1.0∶(1.2-3)∶(1.2-3)∶(0.02-0.1)∶(0.02-0.1)。
4.根据权利要求1所述的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：先将所述亚胺、氨基磷酸酯、手性磷酸、醋酸铑、
分子筛溶于所述有机溶剂中，加入所述重氮化合物的有机溶剂溶液，于0-40℃下反应得到所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。
5.根据权利要求1所述的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，将反应得到的所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物进行分离纯化。
6.根据权利要求5所述的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述分离纯化是用体积比为用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20的溶液进行柱层析。
7.根据权利要求1所述的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述
分子筛的加入量为2-5g/mmol亚胺；所述有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol亚胺；
8.根据权利要求1所述的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括氯代烷烃，甲苯，二甲苯。
9.一种根据权利要求1合成方法所得到的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，其特征在于，所述光学活性α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物如下结构式(II)所示：含两个手性中心，两个羧酸酯，两个氨基基团，其中一个是对甲氧基苯基氨基，另外一个是磷酰氨基。
其中，
PMP为对甲氧基苯基；
R1包括甲基，乙基，叔丁基，异丙基；
R2包括苯基，2，6-二甲基苯基；
R3包括苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，间氯苯基，对氯苯基，对氟苯基，丙基；
R4包括甲基，乙基。
10.根据权利要求9所述的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物在制备抗肿瘤和抗关节炎药物中的应用。
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| CN111285776A (zh) * | 2020-02-28 | 2020-06-16 | 杭州师范大学 | 可见光催化1,2-二胺类化合物绿色合成的方法 |
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Application publication date: 20120620 |