CN110680823B - 联苯磷酸酯类化合物的用途 - Google Patents

联苯磷酸酯类化合物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种联苯磷酸酯类化合物的应用，用于制备GPR84拮抗剂；用作GPR84拮抗剂；或用于制备治疗GPR84受体高表达或兴奋性过高所导致的相关疾病的药物，该联苯磷酸酯类化合物的结构如通式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明的联苯磷酸酯类化合物，作为GPR84受体拮抗剂，有望成为可以治疗炎症相关疾病，如多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎、肝纤维化、肺纤维化等的新型药物。

Description

联苯磷酸酯类化合物的用途
技术领域
本发明涉及联苯磷酸酯类化合物的应用，其作为G蛋白偶联受体84(G protein-coupled receptor 84，简称GPR84)的配体分子，具有GPR84的拮抗活性，可以竞争性的抑制GPR84的激动剂引起的该受体的激活，可用于因GPR84高表达或兴奋性过高所导致的相关疾病的治疗，如多发性硬化症、炎症性肠病、肝纤维化、肺纤维化、关节炎等。
背景技术
联苯磷酸酯类化合物作为一类广泛用于不对称催化的化学催化剂，自从2004年Akiyama和Terada分别独立报道了手性磷酸类化合物催化的不对称Maninch反应以来, 目前已成功实现了其对多种反应,如Mannich反应、Picter-Spengler反应、aza-Diels-Alder反应、Friedel–Crafts反应，aza-Ene反应的高对映选择性催化。
GPR84(G protein-coupled receptor 84，G蛋白偶联受体84)是2001年Wittenberger 等首次发现的中链脂肪酸(C9-C14)受体，GPR84主要表达在骨髓、外周血白细胞(包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)和脂肪细胞中。在脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)存在下，单核/巨噬细胞中的GPR84表达上调，中链脂肪酸可以通过GPR84显著上调巨噬细胞系RAW264.7细胞中IL-12p40亚基的表达，调节Th1细胞免疫应答，促进炎症发生，在多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)、炎症性肠病、关节炎等炎症性疾病的发生过程中起重要作用。此外，肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生与慢性炎症密切相关，当巨噬细胞侵润脂肪组织时可通过分泌细胞因子促进炎症反应的发生，同时脂肪细胞中 GPR84表达会增加，显示GPR84也参与了脂肪酸代谢和免疫系统间的交叉调节。
由于GPR84可以促进炎症发生，在炎症相关疾病的发生过程中起重要作用。因此通过GPR84拮抗剂来抑制该GPR84的活性，则可以治疗炎症相关疾病，如多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎等。
至今为止，GPR84的拮抗剂报道十分稀缺，只有比利时Galapagos公司的两篇专利报道(WO 2013/092791；WO 2014/095798)。
目前世界上尚无联苯磷酸酯类化合物在生物活性领域特别是GPR84上的生物活性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的联苯磷酸酯类化合物的用途。
本发明的第一方面，提供一种式I所示结构的化合物或药学上可接受的盐的用途，所述用途为：
(i)用于制备GPR84拮抗剂；
(ii)用作GPR84拮抗剂；
(iii)用于制备治疗GPR84受体高表达或兴奋性过高所导致的相关疾病的药物，
其中所述式I所示结构的化合物或药学上可接受的盐为：
Figure BDA0002120302770000021
式中，
Y为O或S；X为O或S；
M为H，或以下金属的离子：Li、Na、K、Ca、Mg、Cu、Fe、Zn、Al、Mn，或以下碱的共轭酸：NH3、精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺、二乙胺、 2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N- 乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代C1～C6硅烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、取代或未取代的C6～C16芳基、取代或未取代的3-20元杂芳基；或者R1、R2、R3、R4中任意两个与相连的C之间形成取代或未取代的C3～C6环烃、取代或未取代的C6～C10芳环、或者取代或未取代的3-12 元杂芳环；或者R5、R6、R7、R8中任意两个与相连的C之间形成取代或未取代的C3～C6环烃、取代或未取代的C6～C10芳环、或者取代或未取代的3-12元杂环；
L为无、键、取代或未取代的C1～C6亚烷基，或者L与R4与相连的C之间，L与R8与相连的C之间分别独立形成取代或未取代的C3-C7环烃；
上述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6 烷胺基、C6～C16芳基、卤素、羟基、氨基、-COOC1～C6烷基、-COOH。
在另一优选例中，R1为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、取代或未取代的C6～C16芳基、取代或未取代的3-12元杂环；或者R1、R2与相连的C之间形成取代或未取代的C6～C10芳环，
上述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6 烷胺基、C6～C16芳基、卤素、羟基、氨基、-COOC1～C6烷基、-COOH。
在另一优选例中，R5为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、取代或未取代的C6～C16芳基、取代或未取代的3-12元杂环；R5、R6与相连的C之间形成取代或未取代的C6～C10芳环，
上述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6 烷胺基、C6～C16芳基、卤素、羟基、氨基、-COOC1～C6烷基、-COOH。
在另一优选例中，R1、R5各自独立地为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C6～C16芳基或取代或未取代的4-6元杂芳基，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：苯基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基、氟、氯、溴、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、C6～C16芳基、羟基、氨基、-COOC1～C6烷基、-COOH。
在另一优选例中，R3、R4与相连的C之间形成取代或未取代的C3～C6环烃、取代或未取代的C6～C10芳环、或者取代或未取代的3-10元杂环；
上述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6 烷胺基、C6～C16芳基、卤素、羟基、氨基、-COOC1～C6烷基、-COOH。
在另一优选例中，R7、R8与相连的C之间形成取代或未取代的C3～C6环烃、取代或未取代的C6～C10芳环、或者取代或未取代的3-10元杂环；
上述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6 烷胺基、C6～C16芳基、卤素、羟基、氨基、-COOC1～C6烷基、-COOH。
在另一优选例中，R1、R2与相连的C之间形成苯环。
在另一优选例中，R5、R6与相连的C之间形成苯环。
在另一优选例中，R3、R4与相连的苯环之间形成苯并C3-C6环烷基或萘基。
在另一优选例中，R3与R4可以并环为无、取代或未取代的C3～C6并环烷基、取代或未取代的C6～C10并芳基、取代或未取代的并C3～C10杂芳基。
在另一优选例中，R7与R8并环为无、取代或未取代的C3～C6并环烷基、取代或未取代的C6～C10并芳基、取代或未取代的并C3～C10杂芳基。
在另一优选例中，L为无、键或C1-C4亚烷基；或者L与R4与相连的C之间，L与 R8与相连的C之间各自独立并环为C3-C7环烃。
在另一优选例中，L为无、键或C1-C4亚烷基；或者L与R4与相连的苯环之间，L 与R8与相连的苯环之间各自独立形成苯并C3-C6环烷基。
在另一优选例中，上述各取代还指具有选自下组的一个或多个取代基：氧代(＝O)、-(C1～C6亚烷基)COOC1～C6烷基、-(C1～C6亚烷基)COOH、-(C1～C6亚烷基)CONR’R”，其中，R’、R”各自独立选自：氢、C1～C6烷基、-(C1～C6亚烷基)-C6～C20芳基、-(C1～C6亚烷基)-O-(C1～C6亚烷基)-O-(C1～C6亚烷基)-NHBoc、-(C1～C6亚烷基)-C6～C20杂芳基、-(C1～C6亚烷基)-NHCO-C6～C20杂芳基，其中，C6～C20芳基、C6～C20杂芳基任选被选自下组的基团取代：氧代(＝O)、C1～C6烷胺基。
在另一优选例中，C1～C6烷胺基包括但不限于NHCH3、N(CH3)(CH2CH3)、NHCH3、 NH(CH2CH3)、N(CH3)(CH2CH2CH3)、N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、N(CH3)2、N(CH2CH3)2或N(CH2CH2CH3)2。
在另一优选例中，所述取代的芳基上的取代基选自下组：
Figure BDA0002120302770000041
Figure BDA0002120302770000042
在另一优选例中，所述化合物为：
Figure BDA0002120302770000043
Figure BDA0002120302770000051
Figure BDA0002120302770000061
Figure BDA0002120302770000071
Figure BDA0002120302770000081
在另一优选例中，式I中所述的各环和取代基各自独立为说明书中记载的各具体化合物中相应的基团。
在另一优选例中，所述化合物为消旋化合物或手性化合物。在另一优选例中，当化合物为手性化合物时，各手性碳独立为R构型或S构型。
在另一优选例中，所述疾病为多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎、肺纤维化或肝纤维化。
本发明的第二方面，提供一种用于治疗GPR84受体高表达或兴奋性过高所导致的相关疾病的方法，向有需要的患者给予本发明的化合物或药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述疾病为多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎、肺纤维化或肝纤维化。
本发明的联苯磷酸酯类化合物先前较多报道为手性催化的配体分子，其在GPR84生物活性测试方面的报道目前尚无，通过对这类化合物的深入研究，首次创造性的发现了这一类结构的化合物具有对于GPR84意想不到的高拮抗活性，这一GPR84拮抗活性结果是此类化合物目前为止世界上的首次发现报道，十分具有创新性。其有望成为可以治疗炎症相关疾病，如多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎、肝纤维化、肺纤维化等的新型药物。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外发现联苯磷酸酯类化合物在GPR84这一靶点上具有很高的拮抗活性，能够竞争性的抑制GPR84的激动剂引起的该受体的激活，可用于制备治疗因GPR84受体高表达或兴奋性过高所导致的相关疾病的药物，所述疾病包括多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎、肝纤维化、肺纤维化等。在此基础上，完成了本发明。
定义
本发明中，C6-C10是指具有6-10个碳原子，C3-C6是指具有3-6个碳原子，依此类推。
0-4的整数是指0、1、2、3、4；6-10个碳原子是指6、7、8、9、10个碳原子，依此类推。
3-10元是指环上具有3-10个环原子。
本发明中，除非另有说明，芳环、环烷烃环、烷基等术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。例如，烷基是指饱和的线性或支链烃基；例如-CH3或-CH(CH3)2；亚烷基是指饱和烃基从形式上消去两个一价氢剩余的部分，包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基 (-CH2CH2-)等。烷氧基是指-O-(烷基)，包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3等。环烷基是指饱和的环状烃基，例如环己基。杂环是指杂环烷基或杂芳环，杂环烷基是指包含至少一个杂原子(例如N,O或S)的饱和的环状烃基；杂芳环或杂芳基是指包含至少一个杂原子的芳环。环烃是指饱和、不饱和的环状烃基。芳基或芳环是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环，包括苯基(Ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基等。
除非另外说明，本文所述的芳基(环)、杂芳基(环)、环烷烃环、环烃、烷基、亚烷基、烷氧基、硅烷基、烷胺基、环烷基、杂环烷基等同时包括取代的和未取代的，可能的取代基包括，但不限于：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷胺基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、 C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、C6-C16芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、羟基、卤素、巯基、氰基、硝基、羧基和羧酸酯基等。
GPR84拮抗剂
本发明提供的GPR84拮抗剂，为具有式I结构的化合物：
Figure BDA0002120302770000101
各取代基的定义同前。
最优选地，本发明所述的式I化合物为实施例制备的化合物。
本发明还提供其药学上可接受的盐，包括式I化合物与无机碱或有机碱类化合物反应而得到的盐。
得自无机碱的盐包括但不局限于：铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。
得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括但不局限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
制备方法
式I化合物可通过下述路线之一或参考(Org.Lett,2013,15,10,2382–2385；Chem.Eur. J.2009,15,6008-6014；J.Org.Chem,1991,56,423–425；J.Org.Chem,1991,56,423-425) 来实现：
路线一：
反应在吡啶中进行；反应温度为60℃～100℃；反应时间约需1～24小时；反应完成后用AcOEt、Et2O、CH2Cl2、CHCl3等溶剂提取，饱和食盐水洗，经干燥后，低温减压除去溶剂，浓缩物经柱层析得目标产物，所得产物用NMR等方法来确认。
Figure BDA0002120302770000102
各取代基定义如前所述。
线路二
S2在四氢呋喃中与NaH和氯甲基甲醚室温反应得S3,反应时间4-12小时；S3与正丁基锂和卤素单质在四氢呋喃下反应得S4、S5(对S4而言卤素单质为1-1.5当量，对S5 而言卤素单质而2.5-3.5当量)，反应温度在0℃～25℃，反应时间4-12小时；S4、S5 分别和硼酸化合物在四三苯基磷钯、碳酸钠、DME下回流10-24小时得中间体，中间体经盐酸/THF脱保护基可得S6；S6经路线一中所述方法得P2。
Figure BDA0002120302770000111
线路三：
S7根据线路二中所述方法可得，S7在THF中与正丁基锂和卤代化合物反应后，经盐酸/THF脱保护基可得S4，S4经线路一中所述方法得P3。
Figure BDA0002120302770000112
路线四：成盐
Figure BDA0002120302770000121
原料P1溶于EA中，加入碱(M的共轭碱、M的氢氧化物或M的碳酸化合物)的水溶液洗涤两次，水层用EA反萃，EA层浓缩，粗品用硅胶柱层析得产物P2。
M为以下金属的阳离子：Li、Na、K、Ca、Mg、Cu、Fe、Zn、Al、Mn；
或以下碱的共轭酸：NH3、精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等；其它各取代基定义如前所述。
用途
式I化合物作为GPR84的拮抗剂，能够竞争性的抑制GPR84的激动剂引起的该受体的激活，可用于制备治疗因GPR84受体高表达或兴奋性过高所导致的相关疾病的药物，所述疾病包括多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎、肝纤维化、肺纤维化等。
本发明的化合物可以配制为药物组合物应用。药物组合物含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及含有一种或多种可药用的载体。
“可药用的载体”、“药学上可接受的载体”或“药学上可用的载体”是指一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分(式I化合物或其药学上可接受的盐)以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。可药用的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0002120302770000122
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的化合物和药物组合物可以是多种形式，可以通过如胶囊、片剂、颗粒剂、溶液状、粉剂、散剂或糖浆等形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药，本发明的化合物和药物组合物可以存在于适宜的固体或液体载体中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。上述制剂可通过常规制药方法制备。
本发明的化合物和药物组合物可用于哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻或胃肠道等途径给药。最优选的给药途径为口服。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
下述实施例中，NMR用Varian生产的Mercury-VX 300M，Mercury-VX400M或AVANCE-III 500M仪器测定，NMR定标：δH 7.26ppm(CDCl3)，2.50ppm(DMSO-d6)，3.15 ppm(CD3OD)；试剂主要由上海化学试剂公司提供；TLC薄层层析硅胶板由山东烟台会友硅胶开发有限公司生产，型号HSGF 254；化合物纯化使用的正相柱层析硅胶为山东青岛海洋化工厂分厂生产，型号zcx-11，200-300目。
实施例1
化合物XYF248B的制备
Figure BDA0002120302770000131
原料G1(100mg,0.54mmol)溶于干燥的吡啶(1.5mL)，N2保护下滴加重蒸的POCl3(250uL,2.68mmol)，60℃下反应5h。反应液冷却至室温，加水稀释，1N HCl调pH＝2，乙酸乙酯萃取，水层反萃三次，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析(DCM/MeOH ＝20/1～10/1)，得目标化合物XYF248(92mg，69％，白色固体)。1H NMR(d6-DMSO,500 MHz):δ7.63(dd,J＝7.5,1.5Hz,2H),7.49(t,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.25(d, J＝8.0Hz,2H)
用同样方法合成以下化合物：
Figure BDA0002120302770000132
Figure BDA0002120302770000141
Figure BDA0002120302770000151
实施例2
化合物XYF512S的制备
Figure BDA0002120302770000152
原料G1(4g,13.97mmol)溶于无水的THF(30mL)，N2保护下分批加入NaH(1.4 g,34.9mmol)，25℃下反应1h后加入MOMCl(2.65ml,34.9mmol),室温反应5h后加入水淬灭反应，EA萃取，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝20/1)，得目标化合物G2(3.2g，61％，白色固体)。G2(200mg,0.57mmol)溶于无水THF，0℃下加入0.95ml正丁基锂的己烷溶液(1.5mmol)，室温反应3小时候后-78℃下加入碘(408 mg，1.6mmol)，反应1h后加水淬灭，EA萃取，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝20/1)，得目标化合物G3(230mg，65％，白色固体)。G3(200mg,0.32mmol) 溶于DME，加入四三苯基磷钯(20mg，10％)，0.85ml 2M碳酸钠溶液，3-硼酸噻吩(143mg， 1.12mmol)。氮气置换后回流反应过夜，过滤，旋干后产物溶于10ml THF，加入1.5ml 浓盐酸，室温搅拌4小时后，EA萃取，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析(PE/EA ＝15/1)，得目标化合物G3(120mg，83％，白色固体)。G4参照实施例1中方法可得 XYF512S 1H NMR(d6-DMSO,500MHz):δ8.38(dd,J＝2.5,1.0Hz,2H),8.25(s,2H),8.03 (d,J＝8.0Hz,2H),7.94(dd,J＝5.0,1.0Hz,2H),7.65-7.63(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,2H), 7.23(td,J＝8.0,1.0Hz,2H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H)
用同样方法合成以下化合物
Figure BDA0002120302770000161
Figure BDA0002120302770000171
Figure BDA0002120302770000181
Figure BDA0002120302770000191
Figure BDA0002120302770000201
Figure BDA0002120302770000211
Figure BDA0002120302770000221
实施例3
化合物XYF432S的制备
Figure BDA0002120302770000231
原料G1从试剂公司购买得到，G1(200mg,0.57mmol)溶于无水THF,0℃下加入0.95ml正丁基锂的己烷溶液(1.5mmol)，室温反应3小时候后-78℃下加入1-碘丙烷(272mg，1.6mmol)，升至室温反应1h后加水淬灭，EA萃取，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，产物溶于10mlTHF，加入1.5ml浓盐酸，室温搅拌4小时后，EA萃取，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝15/1)，得目标化合物G2(98mg，46％，白色固体)。 XYF432S的最终合成与实施例1中方法相同。1H NMR(d6-DMSO,500MHz):δ7.92(d,J ＝8.0Hz,2H),7.84(s,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.19(t,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.5Hz, 2H),3.17-3.11(m,2H),2.79-2.75(m,2H),1.81-1-75(m,4H),1.02(t,J＝7.5Hz,6H)。
用同样方法合成以下化合物：
Figure BDA0002120302770000232
实施例4
化合物XYF813S的制备
Figure BDA0002120302770000233
化合物G1根据文献(US2013/204014)合成，将化合物XYF616S(110mg,0.18mmol)溶于5mL甲醇溶液中，加入LiOH(43mg,1.8mmol)的水溶液，回流反应4h，冷却到室温，加入1M盐酸溶液调pH到酸性，加入乙酸乙酯和去离子水，乙酸乙酯萃取，有机相再分别用去离子水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干浓缩后经 Flash柱层析分离纯化粗中间体，将粗中间体(24mg,0.039mmol)溶于1.5mL无水DMF 中，在0℃下加入BOP(21mg,0.047mmol)，0℃搅拌半小时后，加入氨基化合物(13.5mg, 0.050mmol)和DIPEA(10mg,0.078mmol)的DMF溶液，0℃搅拌5h，加入去离子水和乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，有机相再分别用去离子水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干浓缩后经Flash柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)得XYF813S， 25mg白色固体，摩尔收率：85％。
1H NMR(d6-DMSO,500MHz):δ8.50(t,J＝5.5Hz,1H),8.35(d,J＝9.5Hz,1H), 8.19-00(m,12H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.72(s,1H),7.50-7.45(m,4H),7.42-7.38(m,3H),7.19-7.16(m,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(d,J＝ 9.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),5.03-4.94(m,2H),2.68-2.65(m,2H),2.23-2.20(m,2H), 1.65-1.57(m,4H).
用同样方法合成以下化合物
Figure BDA0002120302770000241
Figure BDA0002120302770000251
实施例5
1.实验目的
进行本发明化合物的GPR84拮抗活性测试。
2.材料来源
人源GPR84细胞系，通过在HEK293细胞系中转染编码GPR84和Gα16蛋白的质粒得到。荧光染料Fluo-4AM购自Invitrogen公司。
3.测试原理
细胞内Ca2+离子是一种非常重要的G蛋白偶联受体信号通路第二信使，当与Gα16蛋白偶联的GPR84和激动剂结合后，细胞内的Ca2+离子浓度能够显著增加。Fluo-4是一种 Ca2+离子特异性荧光探针，能够和Ca2+离子定量结合并发出荧光。因此采用荧光检测法，在96孔或384孔平底微孔板中检测化合物的激动活性或拮抗活性。
GPR84拮抗剂对受体抑制效应的检测：GPR84细胞经荧光染料Fluo-4孵育后，加入不同浓度的拮抗化合物孵育一段时间，使其占据激动剂与GPR84的结合位点(拮抗结合位点)，再加入一定浓度的激动剂(6-OAU)，与拮抗化合物竞争结合位点，同时用波长为485nm的光源激发并于525nm波段检测细胞内钙离子浓度变化引起的染料荧光强度的改变，用GraphPad PRISM软件进行计算得到化合物的半数抑制浓度(IC50)。
4.实验过程
配制HBSS：0.4g/L KCl(5.4mM)，0.12g/L Na2HPO4·12H2O(0.3mM)，0.06g/L KH2PO4(0.4mM)，0.35g/L NaHCO3(4.2mM)，0.14g/L CaCl2(1.3mM)，0.10g/L MgCl2·6H2O(0.5mM)，0.05g/L MgSO4(0.6mM)，8.0g/L NaCl(137mM)，称取上述各成分并用超纯水溶解，用盐酸或NaOH溶液调节pH至7.4，过滤，4℃保存一个月。
配制钙缓冲液：首先配制560mM D-葡萄糖(100X)水溶储存液，250mM 1,2-二苯基-4-(2-苯亚硫酰)乙基-3,5-吡唑烷二酮(1000X)储存液。然后在100mL HBSS中加BSA(0.5g)，560mM的D-葡萄糖储存液(1mL)和250mM 1,2-二苯基-4-(2-苯亚硫酰)乙基-3,5-吡唑烷二酮储存液(100μL)，使终浓度分别为0.5％BSA，5.6mM D-葡萄糖，250 μM 1,2-二苯基-4-(2-苯亚硫酰)乙基-3,5-吡唑烷二酮，混匀，现配现用。
配制染料：首先配制3％的Cremophor EL(100X)PBS溶解的储存液和2mM Fluo-4(1000X)DMSO溶解的储存液，然后每毫升染料的配制为先将1μL的2mM Fluo-4 AM和10μL的3％的Cremophor EL混匀，再用1mL钙缓冲液稀释并混匀。
以4万个/孔的密度将细胞接种到96孔细胞培养板上，继续培养24小时以上使细胞密度至80～90％用于实验检测。吸去待检测细胞孔内培养液，加入新鲜配制的染料40μL/孔，置于37度培养箱内恒温孵育40min至50min。
在细胞孵育过程中配制化合物(此步骤也可以提前准备)：用实验前新鲜配制钙缓冲液将作拮抗剂使用的化合物稀释至最终工作浓度1.5倍，将作激动剂使用的化合物稀释至最终工作浓度的3倍(如果是DMSO溶解的化合物应保证最终工作时DMSO浓度不超过1％)。
在孵育步骤完成后将染料吸尽弃去，用钙缓冲液洗一遍后换50μL的含不同浓度拮抗剂的钙缓冲液再孵育10min。
用FlexStation III微孔板检测仪加入25μL/孔含一定浓度(一般选取激动剂EC80左右的有效浓度)激动剂的钙缓冲液进行刺激，同时用波长为485nm的光源激发并于525nm波段检测细胞内钙离子浓度变化引起的染料荧光强度的改变。
5.实验结果
表1、GPR84钙流模型检测化合物的IC50
Figure BDA0002120302770000261
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (17)

1.一种式I所示结构的化合物或药学上可接受的盐的用途，其特征在于，所述用途为用于制备治疗GPR84受体高表达或兴奋性过高所导致的相关疾病的药物，所述相关疾病为多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎、肺纤维化或肝纤维化，
其中所述式I所示结构的化合物或药学上可接受的盐为：
Figure FDA0003775759140000011
式中，Y为O或S；X为O或S；
M为H，或以下金属的离子：Li、Na、K、Ca、Mg、Cu、Fe、Zn、Al、Mn，或以下碱的共轭酸：NH3、精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代C1～C6硅烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、取代或未取代的C6～C16芳基、取代或未取代的3-20元杂芳基；或者R1、R2、R3、R4中任意两个与相连的C之间形成取代或未取代的C3～C6环烃、取代或未取代的C6～C10芳环、或者取代或未取代的3-12元杂芳环；或者R5、R6、R7、R8中任意两个与相连的C之间形成取代或未取代的C3～C6环烃、取代或未取代的C6～C10芳环、或者取代或未取代的3-12元杂环；
L为无、键、取代或未取代的C1～C6亚烷基，或者L与R4与相连的C之间，L与R8与相连的C之间分别独立形成取代或未取代的C3-C7环烃；
上述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C6～C16芳基、卤素、羟基、氨基、-COOC1～C6烷基、-COOH。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R1为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、取代或未取代的C6～C16芳基、取代或未取代的3-12元杂环；或者
R1、R2与相连的C之间形成取代或未取代的C6～C10芳环，
上述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C6～C16芳基、卤素、羟基、氨基、-COOC1～C6烷基、-COOH。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R5为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、取代或未取代的C6～C16芳基、取代或未取代的3-12元杂环；或者
R5、R6与相连的C之间形成取代或未取代的C6～C10芳环，
上述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C6～C16芳基、卤素、羟基、氨基、-COOC1～C6烷基、-COOH。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R1、R5各自独立地为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C6～C16芳基或取代或未取代的4-6元杂芳基，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：苯基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基、氟、氯、溴、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、C6～C16芳基、羟基、氨基、-COOC1～C6烷基、-COOH。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R3、R4与相连的C之间形成取代或未取代的C3～C6环烃、取代或未取代的C6～C10芳环、或者取代或未取代的3-10元杂环；
上述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C6～C16芳基、卤素、羟基、氨基、-COOC1～C6烷基、-COOH。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R7、R8与相连的C之间形成取代或未取代的C3～C6环烃、取代或未取代的C6～C10芳环、或者取代或未取代的3-10元杂环；
上述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C6～C16芳基、卤素、羟基、氨基、-COOC1～C6烷基、-COOH。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，L为无、键或C1-C4亚烷基；或者L与R4与相连的C之间，L与R8与相连的C之间各自独立并环为C3-C7环烃。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R1、R2与相连的C之间形成苯环。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R5、R6与相连的C之间形成苯环。
10.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R3、R4与相连的苯环之间形成苯并C3-C6环烷基或萘基。
11.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R3与R4可以并环为无、取代或未取代的C3～C6并环烷基、取代或未取代的C6～C10并芳基、取代或未取代的并C3～C10杂芳基。
12.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R7与R8并环为无、取代或未取代的C3～C6并环烷基、取代或未取代的C6～C10并芳基、取代或未取代的并C3～C10杂芳基。
13.如权利要求1所述的用途，其特征在于，L为无、键或C1-C4亚烷基；或者L与R4与相连的C之间，L与R8与相连的C之间各自独立并环为C3-C7环烃。
14.如权利要求1所述的用途，其特征在于，L为无、键或C1-C4亚烷基；或者L与R4与相连的苯环之间，L与R8与相连的苯环之间各自独立形成苯并C3-C6环烷基。
15.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物为消旋化合物或手性化合物。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，当化合物为手性化合物时，各手性碳独立为R构型或S构型。
17.一种化合物或药学上可接受的盐的用途，其特征在于，所述用途为用于制备治疗GPR84受体高表达或兴奋性过高所导致的相关疾病的药物，所述相关疾病为多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎、肺纤维化或肝纤维化，
其中所述化合物为：
Figure FDA0003775759140000031
Figure FDA0003775759140000041
Figure FDA0003775759140000051
Figure FDA0003775759140000061
Figure FDA0003775759140000071
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Application publication date: 20200114

Assignee: Bojiyuan (Shanghai) Biopharmaceutical Co.,Ltd.

Assignor: SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES

Contract record no.: X2022990000731

Denomination of invention: Use of diphenyl phosphate compounds

Granted publication date: 20220909

License type: Exclusive License

Record date: 20220928