KR102534266B1 - 헤테로환형 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본원에서는, 화학식 I로 표시되는 헤테로환형 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체가 제공되며, 이는 STAT3 단백질의 활성화에 억제 효과를 가지며, STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하다.

Description

헤테로환형 유도체 및 이의 용도{HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND USE THEREOF}
본 발명은, 신규 헤테로환형 화합물, STAT 단백질, 특히, STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
STAT(signal transducer and activator of transcription) 단백질은 다양한 세포외 시토카인 및 성장 인자들로부터의 신호를 핵에 전달하는 전사 인자이다. 현재까지 STAT 단백질의 7개의 아형(즉, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b 및 STAT6)이 공지되어 있으며, 이는 일반적으로 약 750 내지 850개의 아미노산으로 이루어져 있다. 또한, STAT 단백질의 각각의 아형은, STAT 단백질의 기능을 발휘하는데 중요한 역할을 하는 몇몇 보존 영역(conserved domain)을 갖는다. 구체적으로, STAT 단백질의 N-말단으로부터 C-말단에 이르기까지 5개의 영역이 보고되어 있으며, 여기에는 코일드-코일(coiled-coil) 영역, DNA 결합 영역, 링커(linker) 영역, SH2 영역 및 전사활성화 영역(TAD)이 포함된다. 또한, 1998년 이후로 STAT1, STAT3, STAT4 및 STAT5의 X-선 결정 구조가 보고되었다(문헌[Becker S et al., Nature, 1998, 394]; 문헌[Vinkemeier U et al., Science, 1998, 279]; 문헌[Chen X et al., Cell, 1998, 93]; 및 문헌[D. Neculai et al., J. Biol. Chem., 2005, 280]). 일반적으로, 시토카인 및 성장 인자들이 결합하는 수용체들은 부류 I 및 부류 II로 분류된다. IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-12, G-CSF, GM-CSF, LIF, 트롬보포이에틴(thrombopoietin) 등은 부류 I 수용체에 결합하고, INF-α, INF-γ, IL-10 등은 부류 II 수용체에 결합한다(문헌[Schindler C et al., Annu. Rev. Biochem., 1995, 64]; 문헌[Novick D et al., Cell, 1994, 77]; 및 문헌[Ho AS et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90]). 이들 중에서, STAT 단백질의 활성화와 관련된 시토카인 수용체들은 세포외 영역의 구조적 형태에 따라 gp-130 계열, IL-2 계열, 성장 인자 계열, 인터페론 계열 및 타이로신 키나제 수용체 계열로 분류될 수 있다. 인터루킨-6(IL-6) 계열 시토카인은, 다양한 생리 활성을 매개하는 대표적인 다기능성 시토카인이다. 인터루킨-6 시토카인이, 세포 막 표면 상에 존재하는 IL-6 수용체에 결합하게 되면, gp-130 수용체를 유인하여 IL-6-gp-130 수용체 복합체를 형성하게 된다. 동시에, 세포질 내의 JAK 키나제들(JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk2)이 gp-130의 수용체의 세포질 부분으로 유인되어 인산화되고 활성화된다. 후속적으로, 잠재성 세포질 STAT 단백질이 수용체로 유인되고, JAK 키나제에 의해 인산화되고, 활성화된다. 이때 STAT 단백질의 C-말단 부위에 위치하는 SH2 영역에 인접한 티로신-705가 인산화되고, 각각의 STAT 단백질 단량체의 활성화된 티로신-705가 또다른 당량체의 SH2 영역에 상호적인 방식으로 결합하여, 동종이량체(homodimer) 또는 이종이량체(heterodimer)를 형성하게 된다. 이들 이량체는 핵 내로 전위되고, 특정 DNA 결합 프로모터에 결합하여 전사를 촉진한다. 전사 과정을 통해, 세포 증식, 생존, 혈관신생 및 면역 회피와 관련된 다양한 단백질들(Myc, 사이클린(Cyclin) D1/D2, Bcl-xL, Mcl, 서비빈(survivin), VEGF, HIF-1, 면역 억제인자 등)이 생성된다(문헌[Stark et al., Annu. Rev. Biochem., 1997, 67]; 및 문헌[Levy et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2002, 3]).
특히 STAT3 단백질은 급성 염증 반응 및 IL-6 및 EGF 신호 전달 체계에서 핵심적 역할을 수행하는 것으로 공지되어 있다(문헌[Akira et al., Cell, 1994, 76]; 및 문헌[Zhong et al., Science, 1994, 264]). 최근 임상 보고서에 의하면, STAT3 단백질은, 전립선, 위, 유방, 폐, 췌장, 신장, 자궁, 난소, 두경부 등에서 발병하는 고형 암 환자 및 급성 및 만성 백혈병, 다발성 골수종 등의 혈액암 환자에서 지속적으로 활성화된다. 또한, STAT3가 활성화된 환자군의 생존률이, STAT3가 비활성화된 환자군 대비 현저히 낮아지는 것으로 보고되었다(문헌[Masuda et al., Cancer Res., 2002, 62]; 문헌[Benekli et al., Blood, 2002, 99]; 및 문헌[Yuichi et al., Int. J. Oncology, 2007, 30]). 한편, STAT3는, STAT3 녹아웃(knock out) 마우스 모델을 이용한 연구에서 쥐과 배아 줄기 세포의 성장 및 유지에 필수적인 인자임이 확인되었다. 또한, 조직 특이적 STAT3-결핍 마우스 모델을 이용한 연구는, STAT3가 세포 성장, 세포사멸 및 세포 운동성에 조직 특이적 방식으로 중요한 역할을 함을 밝혀냈다(문헌[Akira et al., Oncogene 2000, 19]). 또한, STAT3를 안티-센싱함으로써 유도되는 세포사멸이 다양한 암 세포주에서 관찰되었기 때문에, STAT3은 매우 유망한 신규 항암 표적으로 간주되고 있다. STAT3는 또한, 당뇨, 면역-관련 질환, C형 간염, 황반 변성, 인유두종 바이러스 감염, 비호지킨 림프종, 결핵 등을 갖는 환자의 치료에서 잠재적 표적으로 간주되고 있다. 한편, 새로 동정된 Th17 세포는 최근에 많은 논문을 통해서 다양한 자가 면역 질환들과 관계가 있는 것으로 보고되고 있다(문헌[Jacek Tabarkiewicz et al., Arch. Immunol. Ther. Exp., 2015, 11]). 이러한 보고들을 기초로, Th17 세포의 분화 및 기능을 제어하는 것이 관련 질환의 치료에 있어서의 우수한 표적으로 간주되고 있다. 특히, STAT3-의존성 IL-6 및 IL-23 신호 전달이 Th17 세포의 분화에 중요한 인자임이 공지되어 있기 때문에(문헌[Xuexian O. Yang et al., J. Biol. Chem., 2007, 282]; 및 문헌[Harris T J et al., J. Immunol., 2007, 179]), STAT3의 기능을 억제하는 것은 Th17 세포와 관련된 질환들, 예컨대, 전신 홍반성 루푸스, 포도막염, 류마티스 관절염, 자가면역 갑상선 질환, 염증성 장 질환, 건선 및 건선성 관절염과 같은 질환의 치료에 효과적일 것으로 기대된다(문헌[Jacek Tabarkiewicz et al., Arch. Immunol. Ther. Exp., 2015, 11]).
최근, IL-6 및 IL-23의 항체가, Th17 세포와 관련된 관절염 및 건선 치료에 대한 임상 연구 중에 있으며, 임상적 효능을 보이고 있다(문헌[Nishimoto N. et al., Arthritis Rheum., 2004, 50]; 및 문헌[Gerald G. et al., N. Engl. J. Med., 2007, 356]). 이는 또한, STAT3 신호 전달을 억제하는 것이 상기 질환에 대한 효과적인 치료 방법임을 입증하는 것이다.
이에 반해, STAT3와 달리 STAT1은, STAT3와 동일한 시토카인 및 성장 인자들의 세포내 반응 경로를 갖지만, 염증 및 선천성 및 후천성 면역력을 증가시켜 암세포의 증식을 억제하거나 세포사멸-증진(pro-apoptotic) 반응을 유발한다(문헌[Valeria Poli et al., Review, Landes Bioscience, 2009]).
STAT3 억제제를 개발하기 위해, 다음의 방법이 고려될 수 있다: i) IL-6/gp-130/JAK 키나제에 의한 STAT3 단백질의 인산화 억제, ii) 활성화된 STAT3 단백질의 이량체화의 억제, 및 iii) STAT3 이량체의 핵 DNA로의 결합 억제. 현재, 소분자 STAT3 억제제가 개발 중에 있다. 구체적으로, 오츠카 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)에 의해 OPB-31121 및 OPB-51602가 고형암 및 혈액암 환자를 대상으로 임상 시험 중에 있다. 또한, S3I-201(문헌[Siddiquee et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104]), S3I-M2001(문헌[Siddiquee et al., Chem. Biol., 2007, 2]), LLL-12(문헌[Lin et al., Neoplasia, 2010, 12]), 스타틱(Stattic)(문헌[Schust et al., Chem. Biol. 2006, 13]), STA-21(문헌[Song et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102]), SF-1-066(문헌[Zhang et al., Biochem. Pharm., 2010, 79]) 및 STX-0119(문헌[Matsuno et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1]) 등이 암 세포 성장 억제 실험 및 동물 모델(생체내 이종이식(Xenograft) 모델)에서 효과적인 것으로 보고되었다. 또한, SH2 영역에 대한 결합 부위에 인접한 pY-705(STAT3)의 아미노산 서열 또는 JAK 키나제가 결합하는 gp-130 수용체의 아미노산 서열을 모방한 펩타이드 화합물(문헌[Coleman et al., J. Med. Chem., 2005, 48])이 연구되었으나, 이러한 펩타이드 화합물의 개발은 용해도 및 막 투과도의 문제로 인해 성공적이지 못하였다.
따라서, 본 발명의 목적은, STAT3 단백질의 활성화를 억제하기 위한 신규 헤테로환형 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 헤테로환형 유도체의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 양태에 따라, 하기 화학식 I로 표시되는 헤테로환형 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112017062027795-pct00001
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 -C(-Rx)(-Rx")-, -C(-Rx')(-Rx")-, -C(-Rx")(-Rx")-, -C(=O)-, -N(Rx)-, -N(-Rx')-, -N(-Rx")-, 또는 -O-이고;
Rx는
Figure 112017062027795-pct00002
이고;
Xs는 =O 또는 =NH이고;
Rs는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알킬카보닐-C1-6알킬, C2-7알켄일, 아미노, 또는 아미노C1-6알킬이고;
Rx'는 할로C1-6알킬; C1-4알콕시카보닐; 시아노; 나이트로; 아자이도; 아미노; 또는 비치환되거나 Rx"로 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
Rx"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 나이트로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 카바모일C1-6알킬, C1-6알킬아미노-C1-6알킬, 또는 다이C1-6알킬아미노-C1-6알킬이고;
Y 및 Z 중 하나는 -S- 또는 -NH-이고, 다른 하나는 -CH= 또는 -N=이고;
Lx는 포화 또는 불포화된 C1-4 탄화수소 사슬이되, -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로기를 상기 사슬 내에 함유하거나 함유하지 않고, 비치환되거나 하나 이상의 Rx" 잔기로 치환되며;
A 및 B는 각각 독립적으로 일환형 또는 이환형-포화 또는 불포화된 C3-10카보사이클 또는 5원 내지 12원 헤테로사이클이고;
Rc는 =O, =NH, =N(-C1-6알킬), 또는 =N(-OH)이고;
RN은 수소 또는 C1-6알킬이고;
LB는 -[C(-RL)(-RL')]m-, -[C(-RL)(-RL')]n-O-, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, 또는 -C(=CH2)-이고, 이때 m은 0 내지 3의 정수이고, n은 1 내지 3의 정수이고, RL 및 RL'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 C1-6알킬이거나, RL 및 RL'가 함께 연결되어 C1-6알킬렌을 형성하고;
RA는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 시아노C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 다이C1-6알킬아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬아미노카보닐, 다이C1-6알킬아미노카보닐, C2-8알킨일, C1-6알콕시카보닐아미노-C1-6알콕시, 아미노C1-6알콕시 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
RB는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 옥소, 아미노설폰일, 설폰일아마이도, C1-6알킬아미노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 시아노C1-6알콕시, C3-8사이클로알킬옥시, C2-8알켄일, C2-8알켄일옥시, C2-8알킨일, C2-8알킨일옥시, C1-6알킬아미노-C1-6알콕시, 다이C1-6알킬아미노-C1-6알콕시, C1-6알콕시-카보닐, 카바모일, 카바모일-C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설핀일, C1-6알킬설폰일, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-6알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-6알콕시, 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴-옥시이고;
p는 0 내지 4의 정수이고, p가 2 이상인 경우, RA 잔기들은 서로 동일하거나 상이하고;
q는 0 내지 4의 정수이고, q가 2 이상인 경우, RB 잔기들은 서로 동일하거나 상이하고;
상기한 헤테로사이클 및 헤테로사이클릴 잔기는 각각 독립적으로, -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유한다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 I로 표시되는 헤테로환형 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 상기 화학식 I로 표시되는 헤테로환형 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 포유동물에서 STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 상기 화학식 I로 표시되는 헤테로환형 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
상기 화학식 I로 표시되는 헤테로환형 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체 이성질체는 STAT3 단백질의 활성화에 탁월한 억제 효과를 가지며, 따라서, STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 이하에서 더 자세히 설명될 것이다.
본원 명세서에서, 용어 "할로겐"은, 달리 명시되지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
용어 "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 선형 또는 분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다.
용어 "할로알킬", "할로알콕시", "할로페닐"은 각각, 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 알킬, 알콕시 및 페닐을 지칭한다.
용어 "카보사이클"은, 포화 또는 불포화된 일환형 또는 다환형 라디칼일 수 있는 방향족 또는 비-방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "카보사이클릴"은, "카보사이클"의 라디칼을 지칭하며, "사이클로알킬" 및 "아릴"을 포괄하는 용어로서 사용된다. 용어 "사이클로알킬"은, 일환형 또는 다환형일 수 있는 포화된 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "아릴"은, 일환형 또는 다환형일 수 있는 방향족 탄화수소 고리를 지칭한다.
용어 "카보사이클", "카보사이클릴", "사이클로알킬" 및 "아릴"은, 예를 들어, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클 또는 폴리사이클을 지칭하며, 각각 "C3-20 카보사이클", "C3-20 카보사이클릴", "C3-20 사이클로알킬", 및 "C3-20 아릴"로서 나타낼 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은, 포화 또는 불포화된 모노사이클 또는 폴리사이클일 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴"은, "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로아릴"을 포괄하는 용어로서 사용되는, "헤테로사이클"의 라디칼을 지칭한다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 일환형 또는 다환형일 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 고리 라디칼을 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은, 일환형 또는 다환형일 수 있고 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 고리 라디칼을 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는, N, O 및 S로부터 선택될 수 있다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로아릴"은, 예를 들어, 3 내지 20 헤테로원자 및/또는 탄소 원자를 갖는 모노사이클 또는 폴리사이클을 지칭할 수 있으며, "3원 내지 20원 헤테로사이클", "3원 내지 20원 헤테로사이클릴", "3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", 및 "3원 내지 20원 헤테로아릴"로서 나타낼 수 있다.
용어 "사슬"은, 달리 명시되지 않는 한, 임의의 헤테로원자를 사슬 내에 함유하지 않는 포화 또는 불포화된 C2-10 탄화수소 사슬, 예를 들어, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 -CH2-CH=CH-; 또는 -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 사슬 내에 함유하는 포화 또는 불포화된 C2-10 탄화수소 사슬, 예를 들어, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-O-CH2-, -CH2-CH=CH-NH- 및 -CH2-CH2-S(=O)2-CH2-O-를 지칭한다. 상기 사슬은, 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에 따라, 하기 화학식 I로 표시되는 헤테로환형 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112017062027795-pct00003
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 -C(-Rx)(-Rx")-, -C(-Rx')(-Rx")-, -C(-Rx")(-Rx")-, -C(=O)-, -N(Rx)-, -N(-Rx')-, -N(-Rx")-, 또는 -O-이고;
Rx는
Figure 112017062027795-pct00004
이고;
Xs는 =O 또는 =NH이고;
Rs는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알킬카보닐-C1-6알킬, C2-7알켄일, 아미노, 또는 아미노C1-6알킬이고;
Rx'는 할로C1-6알킬, C1-4알콕시카보닐, 시아노, 나이트로, 아자이도, 아미노, 또는 비치환되거나 Rx"로 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
Rx"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 나이트로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 카바모일C1-6알킬, C1-6알킬아미노-C1-6알킬, 또는 다이C1-6알킬아미노-C1-6알킬이고;
Y 및 Z 중 하나는 -S- 또는 -NH-이고, 다른 하나는 -CH= 또는 -N=이고;
Lx는 포화 또는 불포화된 C1-4 탄화수소 사슬이되, -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로기를 상기 사슬 내에 함유하거나 함유하지 않고, 비치환되거나 하나 이상의 Rx" 잔기로 치환되며;
A 및 B는 각각 독립적으로 일환형 또는 이환형-포화 또는 불포화된 C3-10카보사이클 또는 5원 내지 12원 헤테로사이클이고;
Rc는 =O, =NH, =N(-C1-6알킬), 또는 =N(-OH)이고;
RN은 수소 또는 C1-6알킬이고;
LB는 -[C(-RL)(-RL')]m-, -[C(-RL)(-RL')]n-O-, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, 또는 -C(=CH2)-이고, 이때 m은 0 내지 3의 정수이고, n은 1 내지 3의 정수이고, RL 및 RL'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 C1-6알킬이거나, RL 및 RL'가 함께 연결되어 C1-6알킬렌을 형성하고;
RA는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 시아노C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 다이C1-6알킬아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬아미노카보닐, 다이C1-6알킬아미노카보닐, C2-8알킨일, C1-6알콕시카보닐아미노-C1-6알콕시, 아미노C1-6알콕시 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
RB는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 옥소, 아미노설폰일, 설폰일아마이도, C1-6알킬아미노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 시아노C1-6알콕시, C3-8사이클로알킬옥시, C2-8알켄일, C2-8알켄일옥시, C2-8알킨일, C2-8알킨일옥시, C1-6알킬아미노-C1-6알콕시, 다이C1-6알킬아미노-C1-6알콕시, C1-6알콕시-카보닐, 카바모일, 카바모일-C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설핀일, C1-6알킬설폰일, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-6알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-6알콕시, 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴-옥시이고;
p는 0 내지 4의 정수이고, p가 2 이상인 경우, RA 잔기들은 서로 동일하거나 상이하고;
q는 0 내지 4의 정수이고, q가 2 이상인 경우, RB 잔기들은 서로 동일하거나 상이하고;
상기한 헤테로사이클 및 헤테로사이클릴 잔기는 각각 독립적으로, -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유한다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에서,
Y 및 Z 중 하나는 -S- 또는 -NH-이고, 다른 하나는 -CH=이고;
Lx는 포화된 C1-3 탄화수소 사슬이되, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 상기 사슬 내에 함유하거나 함유하지 않고, 비치환되거나 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
X1 및 X2 중 하나는 -C(-Rx)(-Rx")-, -C(-Rx')(-Rx")-, -C(=O)-, -N(Rx)- 또는 -N(-Rx')-이고, 다른 하나는 -C(-Rx")(-Rx")-, -N(-Rx")- 또는 -O-이고;
Rx는
Figure 112017062027795-pct00005
이고;
Xs는 =O 또는 =NH이고;
Rs는 C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이고;
Rx'는 할로C1-6알킬, 시아노, 나이트로, 아미노, 아자이도, 또는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 비치환되거나 옥소로 치환된 5원 및 6원 헤테로사이클릴이고;
Rx"는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-4알콕시카보닐이고;
Rc, RN, A, B, LB, RA, RB, p 및 q는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에서,
Y는 -CH=이고;
Z는 -S-이고;
Rc는 =O이고;
RN은 수소이고;
Lx는 포화된 C1-3 탄화수소 사슬이되, 상기 사슬 내에 산소 원자를 함유하거나 함유하지 않고, 비치환되거나 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
X1은 -C(-Rx)(-Rx")-, -C(-Rx')(-Rx")-, 또는 -N(Rx)-이고;
X2는 -C(-Rx")(-Rx")-, -C(=O)-, -N(-Rx")-, 또는 -O-이고;
Rx는
Figure 112017062027795-pct00006
이고;
Xs는 =O 또는 =NH이고;
Rx'는 할로C1-6알킬, 시아노, 나이트로, 아미노, 아자이도, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 비치환되거나 옥소로 치환된 5원 및 6원 헤테로사이클릴이고;
Rx"는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-4알콕시카보닐이고;
A, B, LB, RA, RB, p 및 q는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에서,
Y는 -CH=이고;
Z는 -S-이고;
Rc는 =O이고;
RN은 수소이고;
Lx는 포화된 C1-3 탄화수소 사슬이되, 상기 사슬 내에 산소 원자를 함유하거나 함유하지 않고, 비치환되거나 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
X1은 -C(-Rx)(-Rx")-, -C(-Rx')(-Rx")-, 또는 -N(Rx)-이고;
X2는 -C(-Rx")(-Rx")-, -C(=O)-, -N(-Rx")-, 또는 -O-이고;
Rx는
Figure 112017062027795-pct00007
이고;
Xs는 =O 또는 =NH이고;
Rx'는 할로C1-6알킬, 시아노, 나이트로, 아미노, 아자이도, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 비치환되거나 옥소로 치환된 5원 및 6원 헤테로사이클릴이고;
Rx"는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-4알콕시카보닐이고;
A는 벤젠, 또는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
B는 일환형 또는 이환형-포화 또는 불포화된 C6-10카보사이클 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클이고;
LB는 -[C(-RL)(-RL')]m-, -O-, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이고, 이때 m은 0 또는 1이고, RL 및 RL'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 C1-6알킬이거나, RL 및 RL'가 함께 연결되어 C2-5알킬렌을 형성하고;
RA는 할로겐, C1-6알콕시카보닐아미노-C1-6알콕시, 아미노C1-6알콕시, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
RB는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬옥시, C2-6알켄일옥시, C3-10카보사이클릴-옥시, 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-3알콕시이고;
상기한 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 헤테로사이클릴 잔기는 각각 독립적으로, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에서,
X1은 -N(-Rx)-이고;
X2는 -C(-Rx")(-Rx")- 또는 -N(-Rx")-이고;
Y는 -CH=이고;
Z는 -S-이고;
Rc는 =O이고;
RN은 수소이고;
Lx는 1 또는 2개의 Rx" 잔기로 치환된 에틸렌이고;
Rx는
Figure 112017062027795-pct00008
이고;
Xs는 =O이고;
Rs는 메틸이고;
Rx"는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
A, B, LB, RA, RB, p 및 q는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에서,
X1은 -CH(-Rx)-이고;
X2는 -N(-Rx")-이고;
Y는 -CH=이고;
Z는 -S-이고;
Rc는 =O이고;
RN은 수소이고;
Lx는 에틸렌이고;
Rx는
Figure 112017062027795-pct00009
이고;
Xs는 =O이고;
Rs는 메틸이고;
Rx"는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
A, B, LB, RA, RB, p 및 q는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에서,
X1은 -C(-Rx)(-Rx")-이고;
X2는 -O-이고;
Y는 -CH=이고;
Z는 -S-이고;
Rc는 =O이고;
RN은 수소이고;
Lx는 에틸렌이고;
Rx는
Figure 112017062027795-pct00010
이고;
Xs는 =O이고;
Rs는 메틸이고;
Rx"는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
A, B, LB, RA, RB, p 및 q는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에서,
X1은 -C(-Rx')(-Rx")-이고;
X2는 -O-이고;
Y는 -CH=이고;
Z는 -S-이고;
Rc는 =O이고;
RN은 수소이고;
Lx는 에틸렌이고;
Rx' 및 Rx"는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
A, B, LB, RA, RB, p 및 q는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에서,
X1은 -CH(-Rx)-이고;
X2는 -C(-Rx")(-Rx")- 또는 -C(=O)-이고;
Y는 -CH=이고;
Z는 -S-이고;
Rc는 =O이고;
RN은 수소이고;
Lx는 에틸렌이고;
Rx는
Figure 112017062027795-pct00011
이고;
Xs는 =O이고;
Rs는 메틸이고;
Rx"는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
A, B, LB, RA, RB, p 및 q는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에서,
X1은 -CH(-Rx)-이고;
X2는 -C(-Rx")(-Rx")-이고;
Y는 -CH=이고;
Z는 -S-이고;
Rc는 =O이고;
RN은 수소이고;
Lx는 -CH2-O-이고;
Rx는
Figure 112017062027795-pct00012
이고;
Xs는 =O이고;
Rs는 메틸이고;
Rx"는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
A, B, LB, RA, RB, p 및 q는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에서,
X1은 -C(-Rx)(-Rx")- 또는 -N(Rx)-이고;
X2는 -O-이고;
Y는 -NH-이고;
Z는 -CH=이고;
Rc는 =O이고;
RN은 수소이고;
Lx는 프로필렌이고;
Rx 및 Rx"는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
A, B, LB, RA, RB, p 및 q는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예가 하기 열거되며, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체 이성질체 역시 본 발명의 범주 내에 포함된다:
1) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드;
2) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드;
3) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-8,8-다이메틸-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복스아마이드;
5) tert-부틸 7-((2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)카바모일)-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-4(1H)-카복실레이트;
6) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복스아마이드;
7) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-메틸-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복스아마이드;
8) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
9) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b]옥세핀-8-카복스아마이드;
10) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복스아마이드;
11) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
12) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-5,8-다이하이드로-6H-티에노[3,2-g]이소크로멘-2-카복스아마이드;
13) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-플루오로-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
14) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-8,8-다이플루오로-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복스아마이드;
15) N-(2-클로로-6-(p-톨릴옥시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
16) N-(2-클로로-6-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
17) N-(2-클로로-6-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
18) N-(2-클로로-6-(3,5-다이클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
19) N-(2-클로로-6-(4-클로로-3-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
20) N-(2-클로로-6-(4-클로로-3-메틸페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
21) N-(2-클로로-6-(4-클로로-2-메틸페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
22) N-(2-클로로-6-(4-메톡시페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
23) N-(2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
24) N-(2-클로로-6-(3,4-다이클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
25) N-(2-클로로-6-(3-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
26) N-(2-클로로-6-(4-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
27) N-(2-클로로-6-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
28) N-(2-클로로-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
29) N-(2-클로로-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
30) N-(2-클로로-6-(3-클로로-5-메톡시페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
31) N-(2-클로로-6-(3-클로로-5-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
32) N-(2-클로로-6-(3-플루오로-5-메톡시페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
33) N-(2-클로로-6-(m-톨릴옥시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
34) N-(2-클로로-6-(3,4-다이플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
35) N-(2-클로로-6-(5-클로로-2-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
36) N-(2-클로로-6-(3-클로로-2-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
37) N-(2-클로로-6-(5-클로로-2-메틸페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
38) N-(2-클로로-6-(3-클로로-4-메틸페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
39) N-(2-클로로-6-(2-(트라이플루오로메틸)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
40) N-(2-클로로-6-(2-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
41) N-(2-클로로-6-(2-플루오로-3-메틸페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
42) N-(2-클로로-6-(4-클로로-2-메톡시페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
43) (S)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
44) (R)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
45) (S)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-플루오로-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
46) (R)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-플루오로-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
47) (S)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
48) (R)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
49) (S)-N-(2-클로로-6-(3-클로로-5-메톡시페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
50) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복스아마이드;
51) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복스아마이드;
52) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
53) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
54) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-시아노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
55) 4-아자이도-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드; 및
56) N-(3-클로로-5-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)페닐)-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드.
상기 열거된 화합물 명칭은, 퍼킨엘머(PerkinElmer)의 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) 소프트웨어(버전 13.0.0.3015)에 의해 제공되는 명명법에 따라 기술된 것이다.
본 발명은, 상기 화학식 I로 표시되는 헤테로환형 유도체의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 인간에 대한 독성이 낮아야 하며, 모 화합물의 생물학적 활성 및 물리화학적 특성에 임의의 부정적인 영향을 주지 않아야 한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염의 예는, 약학적으로 이용가능한 자유 산과 화학식 I로 표시되는 염기성 화합물 간의 산 부가 염, 알칼리 금속 염(나트륨 염 등) 및 알칼리 토금속 염(칼륨 염 등), 유기 염기와 화학식 I로 표시되는 카복실산의 유기 염기 부가 염, 아미노산 부가 염 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 염의 적합한 형태의 예는, 무기 산 또는 유기 산과의 염일 수 있으며, 이때 상기 무기 산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등일 수 있고, 상기 유기 산은 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 프탈산, 석신산, 락트산, 시트르산, 글루콘산, 타르타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파트산, 글루탐산 등일 수 있다. 유기 염기 부가 염의 제조에 사용될 수 있는 유기 염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 다이사이클로헥실아민 등을 포함할 수 있다. 아미노산 부가 염의 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 천연 아미노산, 예컨대 알라닌 및 글리신을 포함할 수 있다.
상기 염은 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 염은, 화학식 I로 표시되는 화합물을 수-혼화성 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 및 1,4-다이옥산)에 용해시키고, 자유 산 또는 자유 염기를 가하고, 이어서 생성물을 결정화시킴으로써 제조될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 키랄 탄소 중심을 가질 수 있으며, 이에 따라 R 또는 S 이성질체, 라세미 화합물, 개별적인 거울상 이성질체 또는 혼합물, 개별적인 부분입체 이성질체 또는 혼합물 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 입체 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주에 속할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 또한, 화학식 I로 표시되는 헤테로환형 유도체의 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물 또는 용매화물은 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 무독성 및 수용성인 것이 바람직하고, 특히, 바람직하게는 물, 또는 알코올성 용매(특히, 에탄올 등)의 1 내지 5개의 분자가 결합된 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명은 또한, STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 I로 표시되는 헤테로환형 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은, 포유동물에서 STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 화학식 I로 표시되는 헤테로환형 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 I로 표시되는 헤테로환형 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
구체적으로, 상기 STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환은 고형 암, 혈액 암, 방사선- 또는 약물-내성 암, 전이성 암, 염증성 질환, 면역계 질환, 당뇨병, 황반 변성, 인유두종 바이러스 감염 및 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 구체적으로, 상기 STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환은 유방암, 폐암, 위암, 전립선암, 자궁암, 난소암, 신장암, 췌장암, 간암, 대장암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 골육종, 급성 또는 만성 백혈병, 다발성 골수종, B- 또는 T-세포 림프종, 비호지킨 림프종, 류마티스성 관절염을 비롯한 자가 면역 질환, 건선, 간염, 염증성 장 질환, 크론 병, 당뇨병, 황반 변성, 인유두종 바이러스 감염, 및 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히, 상기 화학식 I로 표시되는 헤테로환형 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체는 STAT3 단백질의 활성화에 대해 탁월한 억제 효과를 가지며, 따라서, 본 발명은 또한, 이러한 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, STAT3 단백질의 활성화를 억제하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은, 상기 화학식 I로 표시되는 헤테로환형 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체 이성질체에 더하여, 통상적인 방법에 따라 제제로 배합되는 통상적이고 무독성인 약학적으로 허용가능한 첨가제(예를 들어, 담체, 부형제, 희석제, 보조제 등)를 활성 성분으로서 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 투여(예컨대, 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽 또는 에멀젼) 또는 비경구 투여(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)를 위한 다양한 제제 형태, 바람직하게는 경구 투여용 제제로 배합될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 사용되는 첨가제의 예는 감미제, 결합제, 용매, 용해 보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡수제, 붕해제, 산화방지제, 보존제, 윤활제, 충전제, 향미제 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 첨가제는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리신, 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아린, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 알루미노실리케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 한천, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화 나트륨, 염화 칼슘, 오렌지 에센스, 딸기 에센스, 바닐라 향 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 첨가제를 활성 성분에 첨가함으로써 경구 투여용 제제로 배합될 수 있으며, 이때 상기 첨가제는 셀룰로스, 칼슘 실리케이트, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 칼슘 포스페이트, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 젤라틴, 활석, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 첨가제(예를 들어, 물, 식염수, 글루코스 용액, 수성 글루코스 용액 유사체, 알코올, 글리콜, 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스터, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등)를 활성 성분에 첨가함으로써, 주사용 제제로 배합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는, 70 kg의 체중을 갖는 성인 개체를 기준으로, 0.1 내지 2,000 mg/일 범위의 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 1일 1회 또는 수 개로 분할된 복용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 복용량은 건강 상태, 연령, 체중, 개체의 성별, 투여 경로, 질병의 중증도 등에 따라 다를 수 있으며, 본 발명의 범주는 상기 제시된 복용량에 제한되지 않는다.
실시예
이후, 본 발명은 하기 실시예에 의해 더 구체적으로 기술되지만, 이는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 본 발명이 이에 제한되지는 않는다.
하기 실시예에서 사용되는 약어의 정의는 하기와 같다.
약어 전체 명칭
AlCl3 알루미늄 클로라이드
ACN 아세토나이트릴
AcOH 아세트산
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)
BH3-THF 복합체 보란 테트라하이드로퓨란 복합체
BINAP 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
BBr3 삼브롬화 붕소
Boc2O 다이-tert-부틸 다이카보네이트
염수 염수는 염(통상 염화나트륨)으로 포화되거나 거의 포화된 물임
CH3CN 아세토나이트릴
CDCl3 중수소-치환된 클로로폼
CH2Cl2 다이클로로메탄
CH3I 메틸 요오다이드
CH3SO2Cl 메탄설폰일 클로라이드
(COCl)2 옥살릴 클로라이드
Cs2CO3 세슘 카보네이트
Cu2O 구리 (I) 옥사이드
DAST (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드
DIPEA N,N-다이이소프로필에틸아민
DMA N,N-다이메틸아세트아마이드
DME 1,2-다이메톡시에탄
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸설폭사이드
DMSO-d 6 다이메틸설폭사이드-d 6
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에틸 알코올
Et2O 다이에틸 에테르
HBr 브롬화 수소
HCl 염화 수소
H2SO4 황산
n-Hex n-헥산
HNO3 질산
H2O 물
K2CO3 탄산 칼륨
LDA 리튬 다이이소프로필아마이드
LiOHH2O 리튬 하이드록사이드, 일수화물
MeOH 메틸 알코올
NaBH4 나트륨 보로하이드라이드
NaCN 나트륨 시아나이드
Na2CO3 탄산 나트륨
Na2SO4 황산 나트륨
NaH 수소화 나트륨
NaHCO3 탄산수소 나트륨
NaOH 수산화 나트륨
NH4Cl 염화 암모늄
NFS N-플루오로벤젠설폰이미드
옥손 칼륨 퍼옥시모노설페이트
Pd(PPh3)4 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
PBr3 삼브롬화 인
PPh3 트라이페닐포스핀
SOCl2 티오닐 클로라이드
THF 테트라하이드로퓨란
TFA 트라이플루오로아세트산
Zn 아연
중간체 1) 1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1 H -티에노[3',2':4,5]벤조[1,2- b ][1,4]옥사진-7-카복실산의 합성
(a) 2-플루오로-4-메톡시-5-나이트로벤즈알데하이드의 합성
2-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드(1.0 g, 6.49 mmol)를 진한 H2SO4(6.0 mL)에 용해시키고, 70% HNO3 수용액(0.8 mL, 6.49 mmol) 및 진한 H2SO4(0.8 mL, 14.92 mmol)를 -15℃에서 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 수조에 부었다. 침전물을 여과하고, CH2Cl2에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-Hex : CH2Cl2 = 3 : 1)로 정제하여, 2-플루오로-4-메톡시-5-나이트로벤즈알데하이드(1.2 g, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.21 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=7.2Hz), 6.88 (d, 1H, J=11.6Hz), 4.06 (s, 3H)
(b) 메틸 6-메톡시-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트의 합성
2-플루오로-4-메톡시-5-나이트로벤즈알데하이드(1.2 g, 6.43 mmol)를 무수 DMF(16.0 mL)에 용해시키고, 메틸 2-머캅토아세테이트(575.0 μL, 6.43 mmol) 및 K2CO3(1.8 g, 12.80 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, H2O를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 메틸 6-메톡시-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(1.5 g)를 정제 없이 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (s, 3H)
(c) 메틸 5-아미노-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카복실레이트의 합성
메틸 6-메톡시-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(1.3 g, 4.83 mmol)를 MeOH/H2O의 혼합물(44.0 mL, 10/1(v/v))에 용해시키고, Zn(3.1 g, 65.30 mmol) 및 NH4Cl(2.6 g, 53.40 mmol)을 실온에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(아민 실리카 겔, n-Hex : EtOAc = 4 : 1)로 정제하여, 메틸-5-아미노-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(1.1 g, 93%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.94-3.96 (m, 5H), 3.91 (s, 3H)
(d) 메틸 5-아미노-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-카복실레이트의 합성
메틸 5-아미노-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(500.0 mg, 4.83 mmol)를 CH2Cl2(40.0 mL)에 용해시키고, CH2Cl2 중 BBr3의 1M 용액(6.7 mL, 6.74 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, H2O를 가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 5-아미노-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(398.0 mg, 85%)를 회색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 224 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.15 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.86 (brs, 2H) 3.82 (s, 3H)
(e) 메틸 2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실레이트의 합성
메틸 5-아미노-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(85.0 mg, 0.38 mmol)를 무수 DMF(3.8 mL)에 용해시키고, 1,2-다이브로모에탄(215.0 mg, 1.14 mmol) 및 K2CO3(116.0 mg, 0.83 mmol)를 실온에서 가했다. 이 반응 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 교반하고, H2O를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산 : H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실레이트(45.2 mg, 47%)를 회색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 250 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 7.89 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.19 (t, 2H, J= 4.6Hz), 3.82 (s, 3H), 3.30-3.32 (m, 2H)
(f) 메틸 1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실레이트의 합성
메틸 2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실레이트(69.0 mg, 0.27 mmol)를 CH2Cl2(2.7 mL)에 용해시키고, CH3SO2Cl(28.0 μL, 0.36 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O를 가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산 : H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실레이트(42.3 mg, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 328 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.35 (t, 2H, J= 4.3Hz), 3.86- 3.89 (m, 5H), 3.17 (s, 3H)
(g) 1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실산의 합성
중간체 1-g의 합성 절차를 반복하되, 단, 메틸 1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실레이트(42.0 mg, 0.12 mmol)를 사용하여, 1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실산(35.1 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 312 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 13.32 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.36 (t, 2H, J= 4.7Hz), 3.89 (t, 2H, J=4.7Hz), 3.18 (s, 3H)
중간체 2) 3,3-다이메틸-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1 H -티에노[3',2':4,5]벤조[1,2- b ][1,4]옥사진-7-카복실산의 합성
(a) 메틸 5-(2-브로모-2-메틸프로판아마이도)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-카복실레이트의 합성
메틸 5-아미노-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(110.0 mg, 0.49 mmol)를 DMA(5.0 mL)에 용해시키고, 2-브로모-2-메틸 프로파노일 브로마이드(73.0 μL, 0.59 mmol) 및 DIPEA(258.0 μL, 1.47 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, H2O를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산 : H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 5-(2-브로모-2-메틸프로판아마이도)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(161.0 mg, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 372 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 11.15 (brs, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.03 (s, 6H)
(b) 메틸 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실레이트의 합성
메틸 5-(2-브로모-2-메틸프로판아마이도)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(161.0 mg, 0.43 mmol)를 DMA(4.3 mL)에 용해시키고, K2CO3(132.0 mg, 0.95 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하고, H2O를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산 : H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실레이트(112.0 mg, 89%)를 회색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 290 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.95 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)
(c) 메틸 3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실레이트의 합성
메틸 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실레이트(112.0 mg, 0.38 mmol)를 THF(4.0 mL)에 용해시키고, BH3-THF 복합체의 1M 용액(1.9 mL, 1.92 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, H2O를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실레이트(80.0 mg, 75%)를 회색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 278 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 7.90 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.26 (brs, 1H), 3.83 (s, 3H) 3.06 (d, 2H, J=2.3Hz), 1.29 (s, 6H)
(d) 메틸 3,3-다이메틸-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실레이트의 합성
메틸 3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실레이트(65.0 mg, 0.88 mmol)를 피리딘(2.3 mL)에 용해시키고, CH3SO2Cl(95.0 μL, 1.06 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, H2O를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산 : H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 3,3-다이메틸-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실레이트(52.2 mg, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 356 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)
(e) 3,3-다이메틸-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실산의 합성
중간체 1-g의 합성 절차를 반복하되, 단, 메틸 3,3-다이메틸-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실레이트(52.0 mg, 0.14 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 3,3-다이메틸-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실산(45.0 mg, 90%)을 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 342 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 13.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)
중간체 3) 1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사제핀-8-카복실산의 합성
(a) 메틸 6-하이드록시-5-(메틸설폰아마이도)벤조[b]티오펜-2-카복실레이트의 합성
메틸 5-아미노-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(126.0 mg, 0.56 mmol)를 피리딘(2.8 mL)에 용해시키고, CH3SO2Cl(50.6 μL, 0.64 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산 : H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여,메틸 6-하이드록시-5-(메틸설폰아마이도)벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(131.0 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 300 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 9.92 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)
(b) 메틸 1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트의 합성
출발 물질로서의 메틸 6-하이드록시-5-(메틸설폰아마이도)벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(5.0 mg, 0.02 mmol)를 DMA(160.0 μL)에 용해시키고, 1,3-다이브로모프로판(16.7 mg, 0.08 mmol) 및 K2CO3(116.0 mg, 0.83 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, H2O를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-Hex : EtOAc = 2 : 1)로 정제하여, 메틸 1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(1.2 mg, 21%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 342 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.13-4.15 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.04-2.07 (m, 2H)
(c) 1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사제핀-8-카복실산의 합성
중간체 1-g의 합성 절차를 반복하되, 단, 메틸 1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(42.0 mg, 0.12 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사제핀-8-카복실산(22.3 mg, 55%)을 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 328 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 13.52 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.12-4.14 (m, 2H), 3.73-3.75 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.99-2.07 (m, 2H)
중간체 4) 8,8-다이메틸-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3- g ]퀴놀린-2-카복실산의 합성
(a) 에틸 5-(3-메틸부트-2-엔아마이도)벤조[b]티오펜-2-카복실레이트의 합성
에틸 5-아미노벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(1.5 g, 6.78 mmol)를 피리딘(33.9 mL)에 용해시키고, 3-메틸부트-2-엔오일 클로라이드(755.0 μL, 6.78 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-Hex : EtOAc = 9 : 1)로 정제하여, 에틸 5-(3-메틸부트-2-엔아마이도)벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(1.3 g, 63%)를 무색 액체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.17 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.40 (q, 2H, J=7.1Hz), 2.26 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.41 (t, 3H, J=7.1Hz)
(b) 에틸 8,8-다이메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트의 합성
에틸 5-(3-메틸부트-2-엔아마이도)벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(1.3 g, 4.29 mmol)를 CH2Cl2(42.9 mL)에 용해시키고, AlCl3(1.7 g, 12.86 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O를 가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산 : H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 에틸 8,8-다이메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트(250.0 mg, 19%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.42 (q, 2H, J=7.1Hz), 2.55 (s, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.43 (t, 3H, J=7.1Hz)
(c) 에틸 8,8-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트의 합성
중간체 15-c의 합성 절차를 반복하되, 단, 에틸 8,8-다이메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트(217.0 mg, 0.72 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 에틸 8,8-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트(56.0 mg, 27%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.37 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.37 (t, 2H, J=5.8Hz), 1.78 (t, 2H, J=5.8Hz), 1.37-1.41 (m, 9H)
(d) 에틸 8,8-다이메틸-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트의 합성
중간체 16-f의 합성 절차를 반복하되, 단, 에틸 8,8-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트(56.0 mg, 0.19 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 에틸 8,8-다이메틸-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트(57.0 mg, 80%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.40 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.90 (t, 2H, J=5.8Hz), 2.92 (s, 3H), 1.88 (t, 2H, J=5.8Hz), 1.39-1.43 (m, 9H)
(e) 8,8-다이메틸-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실산의 합성
중간체 1-g의 합성 절차를 반복하되, 단, 에틸 8,8-다이메틸-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트(57.0 mg, 0.16 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 8,8-다이메틸-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실산(52.0 mg, 80%)을 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 340 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.91 (t, 2H, J=5.8Hz), 2.94 (s, 3H), 1.89 (t, 2H, J=5.8Hz), 1.43 (s, 6H)
중간체 5) 4-( tert -부톡시카보닐)-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3- g ]퀸옥살린-7-카복실산의 합성
(a) 4-브로모-2-플루오로-5-나이트로벤즈알데하이드의 합성
4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(2.0 g, 9.85 mmol)를 진한 H2SO4(5.2 mL, 98.50 mmol)에 용해시키고, 60% HNO3(1.0 mL, 12.80 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를, i-Pr2O를 사용하여 재결정화시켜, 4-브로모-2-플루오로-5-나이트로벤즈알데하이드(900.0 mg, 37%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.31 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J=6.4Hz), 7.67 (d, 1H, J=9.0Hz).
(b) 메틸 6-브로모-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트의 합성
4-브로모-2-플루오로-5-나이트로벤즈알데하이드(5.0 g, 20.10 mmol)를 무수 DMF(50.0 mL)에 용해시키고, 메틸 2-머캅토아세테이트(2.1 g, 20.10 mmol) 및 K2CO3(5.6 g, 40.30 mmol)를 가하고, 이어서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 6-브로모-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(3.4 g, 53%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 3.98 (s, 3H)
(c) 메틸 6-아미노-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트의 합성
6-브로모-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(3.0 g, 9.49 mmol)를 DMSO(10.0 ml)에 용해시키고, Cu2O(830.0 mg, 10.40 mmol) 및 나트륨 아자이드(1.2 g, 18.90 mmol)를 실온에서 가했다. 이 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 6-아미노-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(1.6 g, 66%)를 황백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 253 (M+1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)
(d) 메틸 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트의 합성
메틸 6-아미노-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(800.0 mg, 3.17 mmol)를 DMA(10.0 mL)에 용해시키고, Boc2O(831.0 mg, 3.81 mmol) 및 DIPEA(1.6 mL, 9.51 mmol)를 실온에서 가했다. 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(663.0 mg, 59%)를 황백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.59 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
(e) 메틸 5-아미노-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)벤조[b]티오펜-2-카복실레이트의 합성
메틸 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(662.0 mg, 1.87 mmol)를 MeOH/H2O의 혼합물 용매(20.0 mL, 9/1(v/v))에 용해시키고, 여기에 Zn(18.7 g, 18.70 mmol) 및 NH4Cl(1.0 g, 18.70 mmol)을 가하고, 30℃에서 15시간 동안 초음파 반응을 수행하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 5-아미노-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(633.0 mg, 104%)를 황백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 323 (M+1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
(f) 메틸 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-(메틸설폰아마이도) 벤조[b]티오펜-2-카복실레이트의 합성
메틸 5-아미노-6-((tert-부톡시카보닐) 아미노) 벤조 [b]티오펜-2-카복실레이트(633.0 mg, 1.96 mmol)를 피리딘(9.8 mL)에 용해시키고, 여기에 메탄설폰일 클로라이드(168.0 μL, 2.16 mmol)를 0℃에서 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 3시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-(메틸설폰아마이도)벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(694.0 mg, 88%)를 황백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 399 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)
(g) 4-(tert-부틸) 7-메틸 1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-4,7(1H)-다이카복실레이트의 합성
메틸 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-(메틸설폰아마이도) 벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(684.0 mg, 1.70 mmol)를 DMA(17.1 mL)에 용해시키고, 1,2-다이브로모에탄(963.0 mg, 5.12 mmol) 및 K2CO3(472.0 mg, 3.42 mmol)를 실온에서 천천히 가했다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 4-(tert-부틸) 7-메틸 1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-4,7(1H)-다이카복실레이트(495.0 mg, 68%)를 황백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 3.85-3.92 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)
(h) 4-(tert-부톡시카보닐)-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복실산의 합성
4-(tert-부틸) 7-메틸 1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-4,7(1H)-다이카복실레이트(495.0 mg, 1.16 mmol)를 THF/H2O(10.0 mL, 3/1(v/v))에 용해시키고, LiOH·H2O(146.0 mg, 3.48 mmol)를 가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 H2O(1.0 mL)에 희석하고, 1N HCl(pH 1-2)로 산성화시켰다. 침전물을 여과하여, 4-(tert-부톡시카보닐)-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복실산(422.0 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 411 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.47 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.83 ~ 3.92 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
중간체 6) 5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3- g ]퀴놀린-2-카복실산의 합성
(a) 메틸 (E)-6-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트의 합성
메틸 6-브로모-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(0.4 g, 1.26 mmol)를 무수 DMF(12.6 ml)에 용해시키고, Pd(OAc)2(28.0 mg, 0.13 mmol), PPh3(66.0 mg, 0.25 mmol), TEA(0.4 ml, 2.53 mmol) 및 메틸 아크릴레이트(0.6 ml, 6.33 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 130℃에서 30분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에테르로 재결정화하여, 메틸 (E)-6-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 322 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 8.16-8.22 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 6.43 (d, 1H, J=16.0Hz), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
(b) 메틸 6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트의 합성
(E)-메틸 6-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-5-나이트로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(0.2 g, 0.62 mmol)를 무수 MeOH(15.6 mL)에 용해시키고, 5% Pd-C(20.0 mg, 0.19 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물에 H2 기체를 충전하고, 25℃에서 4일 동안 교반하였다. 잔사를 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여, 메틸 6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트(100.0 mg, 61%)를 정제 없이 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 262 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.69 (t, 2H, J=7.2Hz)
(c) 메틸 5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트의 합성
메틸 6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트(100.0 mg, 0.38 mmol)를 THF(4.0 mL)에 용해시키고, BH3-THF 복합체의 1M 용액(1.9 mL, 1.91 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, H2O를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트(65.0 mg, 69%)를 회색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 248 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.35 (t, 2H, J=5.3Hz), 2.92 (t, 2H, J=6.3Hz), 1.96-1.99 (m, 2H)
(d) 메틸 5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트의 합성
메틸 5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트(50.0 mg, 0.20 mmol)를 CH2Cl2(2.0 mL)에 용해시키고, CH3SO2Cl(23.6 μL, 0.30 mmol) 및 DIPEA(70.6 μL, 0.40 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-Hex : EtOAc = 2 : 1)로 정제하여, 메틸 5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트(57.0 mg, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 326 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (t, 2H, J=6.0Hz), 2.99 (t, 2H, J=6.0Hz), 2.90 (s, 3H), 2.04-2.07 (m, 2H)
(e) 5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실산의 합성
중간체 5-h의 합성 절차를 반복하되, 단, 메틸 5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실레이트(60.0 mg, 0.18 mmol)를 사용하여, 5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복실산(450.0 mg, 87 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 312 (M+1)
중간체 7) 4-메틸-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3- g ]퀸옥살린-7-카복실산의 합성
(a) 메틸 1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복실레이트의 합성
비정제된 tert-부틸 7-(클로로카보닐)-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-4(1H)-카복실레이트(40.0 mg, 0.09 mmol)를 CH2Cl2/MeOH(1.6 mL, 1/1(v/v))에 용해시키고, TFA(0.3 mL)를 천천히 가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복실레이트(21.0 mg, 69%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 327 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67-3.69 (m, 2H), 3.43-3.45 (m, 2H), 3.00 (s, 3H)
(b) 메틸 4-메틸-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복실레이트의 합성
메틸 1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복실레이트(63.0 mg, 0.19 mmol)를 MeOH(1.9 mL)에 용해시키고, 여기에 폼알데하이드(76.0 μL, 0.96 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(36.4 mg, 0.57 mmol) 및 AcOH(11.0 μL, 0.19 mmol)를 실온에서 가했다. 이 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(CH3CN 중 0.1% 폼산 : H2O 중 0.1% 폼산 = 70 : 30)로 역상 실리카 상에서 분리하고, 생성물을 포함하는 분획들을 합치고, 증발시켜, 메틸 4-메틸-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복실레이트(51.0 mg, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 341 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (t, 2H, J=5.3Hz), 3.51 (t, 2H, J=5.3Hz), 3.02 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)
(c) 4-메틸-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복실산의 합성
메틸 4-메틸-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복실레이트(50.0 mg, 0.14 mmol)를 THF/H2O(1.5 mL, 3/1(v/v))에 용해시키고, 여기에 LiOH·H2O(18.4 mg, 0.44 mmol)를 가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 H2O(1.0 mL)로 희석하고, 1N HCl(pH 1-2)로 산성화시켰다. 침전물을 여과하여, 4-메틸-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복실산(42.0 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 327 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 13.02 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.76 (t, 2H, J=5.4Hz), 3.50 (t, 2H, J=5.4Hz), 3.01 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)
중간체 8) 4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2 H -티에노[3,2- g ]크로멘-7-카복실산의 합성
(a) 2-클로로-4-(3,3-다이에톡시프로폭시)-1-메틸벤젠의 합성
3-클로로-4-메틸페놀(3.0 g, 21.04 mmol)를 무수 DMF(105.0 mL)에 용해시키고, 3-클로로-1,1-다이에톡시프로판(4.2 g, 25.20 mmol) 및 K2CO3(8.7 g, 63.10 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하고, H2O를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-Hex : EtOAc = 95 : 5)로 정제하여, 2-클로로-4-(3,3-다이에톡시프로폭시)-1-메틸벤젠(4.0 g, 69%)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.91 (d, 1H, J=2.6Hz), 6.71 (dd, 1H, J=8.4Hz, 2.6Hz), 4.75 (t, 1H, J=5.7Hz), 4.1 (t, 2H, J=6.3Hz), 3.66-3.73 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 2H), 1.22 (t, 6H, J=7.1Hz).
(b) 7-클로로-6-메틸-4-(메틸설폰일)크로만의 합성
나트륨 메탄 설피네이트(4.5 g, 44.00 mmol)를 TFA(61.1 mL)에 용해시키고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 CH2Cl2(12.2 mL) 중의 2-클로로-4-(3,3-다이에톡시프로폭시)-1-메틸벤젠(4.0 g, 14.66 mmol)의 용액을 1시간 동안 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액(pH=9-10)으로 염기성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-Hex : EtOAc = 1 : 2)로 정제하여, 7-클로로-6-메틸-4-(메틸설폰일)크로만(2.3 g, 60%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.31 (s, 3H).
(c) 6-(브로모메틸)-7-클로로-4-(메틸설폰일)크로만의 합성
7-클로로-6-메틸-4-(메틸설폰일)크로만(2.3 g, 8.63 mmol)를 무수 1,2-다이클로로에탄(86.0 mL)에 용해시키고, N-브로모석신이미드(1.5 g, 8.63 mmol) 및 AIBN(142.0 mg, 0.86 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, H2O를 가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-Hex : EtOAc = 4 : 1)로 정제하여, 6-(브로모메틸)-7-클로로-4-(메틸설폰일)크로만(2.5 g, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.47-4.62 (m, 3H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.19-4.22 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.34-2.43 (m, 1H).
(d) 7-클로로-4-(메틸설폰일)크로만-6-카브알데하이드의 합성
6-(브로모메틸)-7-클로로-4-(메틸설폰일)크로만(2.5 g, 7.36 mmol)를 무수 CH3CN(73.6 mL)에 용해시키고, 4-메틸모폴린 N-옥사이드(1.7 g, 14.72 mmol) 및 분자체(3.0 g)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이 반응 혼합물에 H2O를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 Et2O로 재결정화시켜, 7-클로로-4-(메틸설폰일)크로만-6-카브알데하이드(1.3 g, 64%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 275 (M+1).
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.32 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.64-4.71 (m, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.30-2.34 (m, 1H).
(e) 메틸 4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트의 합성
7-클로로-4-(메틸설폰일)크로만-6-카브알데하이드(300.0 mg, 1.09 mmol)를 무수 DMF(10.0 mL)에 용해시키고, 메틸 2-머캅토 아세테이트(117.0 μL, 1.31 mmol) 및 Cs2CO3(1.1 g, 3.28 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2 및 Et2O로 재결정화시켜, 메틸 4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(200.0 mg, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 1H).
LC/MS ESI (+): 327 (M+1).
(f) 4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실산의 합성
메틸 4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(200.0 mg, 0.61 mmol)를 THF(4.0 mL)/H2O(2.0 mL)에 용해시키고, LiOH·H2O(257.0 mg, 6.13 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하고, 1N HCl(3.0 mL)을 가하고, CH2Cl2 및 MeOH로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실산(140.0 mg, 73%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 311 (M-1).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.34 (bs, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.45-4.54 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.60-2.74 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H).
중간체 9) 5-(메틸설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로티에노[3',2':4,5]벤조[1,2- b ]옥세핀-8-카복실산의 합성
(a) 2-클로로-4-(4,4-다이에톡시부톡시)-1-메틸벤젠의 합성
중간체 8-a의 합성 절차를 반복하되, 단, 3-클로로-4-메틸페놀(1.0 g, 7.01 mmol)을 사용하여, 2-클로로-4-(4,4-다이에톡시부톡시)-1-메틸벤젠(1.8 g, 89 %)을 무색 액체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 287 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.89 (d, 1H, J=2.8Hz), 6.69 (dd, 1H, J=8.6, 2.8Hz), 4.54 (t, 1H, J=1.6Hz), 3.93 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.74-1.87 (m, 4H), 1.21 (t, 6H, J=7.2Hz)
(b) 8-클로로-7-메틸-5-(메틸설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀의 합성
중간체 8-b의 합성 절차를 반복하되, 단, 2-클로로-4-(4,4-다이에톡시부톡시)-1-메틸벤젠(1.8 g, 6.20 mmol)을 사용하여, 8-클로로-7-메틸-5-(메틸설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀(421.0 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 275 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 4.16 (t, 1H, J=1.6Hz), 3.71-3.77 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H).
(c) 7-(브로모메틸)-8-클로로-5-(메틸설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀의 합성
중간체 8-c의 합성 절차를 반복하되, 단, 8-클로로-7-메틸-5-(메틸설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀(421 mg, 1.53 mmol)을 사용하여, 7-(브로모메틸)-8-클로로-5-(메틸설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀(342.0 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 353 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.39-4.44 (m, 1H), 4.20 (t, 1H, J=1.6Hz), 3.76-3.82 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H)
(d) 8-클로로-5-(메틸설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-카브알데하이드의 합성
중간체 8-d의 합성 절차를 반복하되, 단, 7-(브로모메틸)-8-클로로-5-(메틸설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀(342.0mg, 0.97 mmol)을 사용하여, 8-클로로-5-(메틸설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-카브알데하이드 (164.0 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 289 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.36 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.31 (t, 1H, J=1.6Hz), 3.78-3.84 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 4H), 2.42-2.53 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H).
(e) 5-(메틸설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b]옥세핀-8-카복실산의 합성
중간체 8-e의 합성 절차를 반복하되, 단, 8-클로로-5-(메틸설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-카브알데하이드(164.0 mg, 0.57 mmol)를 사용하여 5-(메틸설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b]옥세핀-8-카복실산(116.0 mg, 62 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 341 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 13.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.80 (t, 1H, J=1.2 Hz), 4.33-4.39 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 1H)
중간체 10) 5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3- b ]티오펜-2-카복실산의 합성
(a) 2-에틸헥실 3-((5-브로모-2-폼일페닐)티오)프로파노에이트의 합성
DMF(73.9 ml) 중의 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(3.0 g, 14.78 mmol)의 용액에 2-에틸헥실 3-머캅토프로피오네이트(3.7 ml, 16.26 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 36시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 2-에틸헥실 3-((5-브로모-2-폼일페닐)티오)프로파노에이트(4.2 g, 71 %)를 연갈색 오일로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 401 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.28 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.57 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.46 (dd, 1H, J=8.2, 1.7Hz), 4.03-4.05 (m, 2H), 3.24 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.72 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.32-1.40 (m, 3H), 1.26-1.30 (m, 6H), 0.90 (t, 6H, J=7.4Hz)
(b) 2-에틸헥실 3-((5-(4,4-다이에톡시부틸)-2-(하이드록시메틸)페닐)티오)프로파노에이트의 합성
9-보라바이사이클로(3.3.1)노난(7.7 ml, 3.84 mmol) 중의 4,4-다이에톡시부트-1-엔(503.0 mg, 3.49 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 벤젠(7.7 ml)/EtOH(3.9 ml)에 용해시켰다. 여기에 2N Na2CO3 수용액(35.0 ml, 6.98 mmol) 및 Pd(PPh3)4(202.0 mg, 0.17 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 90분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 정상상 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:15)로 정제하여, 2-에틸헥실 3-((5-(4,4-다이에톡시부틸)-2-폼일페닐)티오)프로파노에이트(695.0 mg, 85 %)를 조 물질로서 수득하였다. EtOH(6.5 ml) 중의 2-에틸헥실 3-((5-(4,4-다이에톡시부틸)-2-폼일페닐)티오)프로파노에이트(610.0 mg, 1.31 mmol)의 용액에 NaBH4(64.3 mg, 1.70 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 여기에 NH4Cl을 가하고, 생성 혼합물을 15분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 정상상 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:3)로 정제하여, 2-에틸헥실 3-((5-(4,4-다이에톡시부틸)-2-(하이드록시메틸)페닐)티오)프로파노에이트(550.0 mg, 90 %)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.24 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.07 (d, 1H, J=7.7Hz), 4.74 (d, 2H, J=3.3Hz), 4.49 (t, 1H, J=5.2Hz), 4.00-4.02 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.16 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.61 (t, 4H, J=7.1Hz), 2.39 (brs, 1H), 1.65-1.68 (m, 4H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.26-1.37 (m, 2H), 1.26-1.31 (m, 4H), 1.20 (t, 6H, J=7.1Hz), 0.89 (t, 6H, J=7.1Hz)
(c) 2-에틸헥실 3-((5-(메틸설폰일)-3-((2,2,2-트라이플루오로아세톡시)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)티오)프로파노에이트의 합성
나트륨 메탄설피네이트(359.0 mg, 3.52 mmol)를 TFA(9.8 ml)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, CH2Cl2(1956.0 μL) 중의 2-에틸헥실 3-((5-(4,4-다이에톡시부틸)-2-(하이드록시메틸)페닐)티오)프로파노에이트(550.0 mg, 1.17 mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 3-((5-(메틸설폰일)-3-((2,2,2-트라이플루오로아세톡시)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)티오)프로파노에이트(217.0 mg, 34 %)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.45 (q, 2H, J=20.8Hz), 4.28 (t, 1H, J=5.1Hz), 4.01-4.04 (m, 2H), 3.20 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.87-2.93 (m, 1H), 2.76-2.81 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.47-2.52 (m, 1H), 2.19-2.23 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.56-1.58 (m, 1H), 1.29-1.39 (m, 8H), 0.89 (t, 6H, J=7.4Hz)
(d) tert-부틸 2-((3-(하이드록시메틸)-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)티오)아세테이트의 합성
DMF(2714.0 μL) 중의 2-에틸헥실 3-((5-(메틸설폰일)-3-((2,2,2-트라이플루오로아세톡시)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)티오)프로파노에이트(150.0 mg, 0.27 mmol)의 용액에, THF(543.0 μL, 0.54 mmol) 중의 칼륨-t-부톡사이드의 1M 용액을 -60℃ 내지 -50℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여기에 tert-부틸 2-브로모아세테이트(42.1 μL, 0.29 mmol)를 -60℃ 내지 -50℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(하이드록시메틸)-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)티오)아세테이트(67.0 mg, 64 %)를 백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.77 (q, 2H, J=32.7Hz), 4.27 (t, 1H, J=5.9Hz), 3.60 (s, 2H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 4H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 2H), 1.73-1.46 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)
(e) tert-부틸 2-((3-폼일-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)티오)아세테이트의 합성
CH2Cl2(1682.0 μL) 중의 tert-부틸 2-((3-(하이드록시메틸)-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)티오)아세테이트(65.0 mg, 0.17 mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(107.0 mg, 0.25 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 24℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, tert-부틸 2-((3-폼일-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)티오)아세테이트(71.0 mg, 110 %)를 조 물질로서 수득하였다. 이 조 물질을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.92-2.99 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 4H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 2H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
(f) tert-부틸 5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복실레이트의 합성
DMF(1742.0 μL) 중의 tert-부틸 2-((3-폼일-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)티오)아세테이트(67.0 mg, 0.17 mmol)의 용액에 Cs2CO3(85.0 mg, 0.26 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, tert-부틸 5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복실레이트(65.0 mg, 102 %)를 조 물질로서 수득하였다. 이 조 물질을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.43-4.46 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 4H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.31-2.35 (m, 1H), 2.17-2.19 (m, 1H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.61 (s, 9H)
(g) 5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복실산의 합성
CH2Cl2(0.5 ml) 중의 tert-부틸 5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복실레이트(65.0 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TFA(0.5 ml, 6.53 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 24℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복실산(30.0 mg, 55 %)을 백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 309 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.91-3.02 (m, 2H), 2.48-2.51 (m, 1H), 2.19-2.23 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H)
중간체 11) 4-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2 H -티에노[3,2- g ]크로멘-7-카복실산의 합성
(a) 메틸 4-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트의 합성
THF(1.0 ml)/CH3CN(1.0 ml) 중의 메틸 4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(50.0 mg, 0.15 mmol)의 현탁액에 NaH(30.6 mg, 0.77 mmol)를 가했다. 1시간 후, CH3I(0.1 ml, 1.53 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 4-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(29.0 mg, 56 %)를 황백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 341 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.49-4.56 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H), 1.83 (s, 3H)
(b) 4-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실산의 합성
THF(529.0 μL)/H2O(264.0 μL) 중의 메틸 4-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(27.0 mg, 0.08 mmol)의 현탁액에 LiOH·H2O(33.3 mg, 0.79 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 4-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실산(20.0 mg, 77 %)을 백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 325 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.47-4.52 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.81 (s, 3H)
중간체 12) 5-(메틸설폰일)-5,8-다이하이드로-6 H -티에노[3,2- g ]이소크로멘-2-카복실산의 합성
(a) 메틸 2-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트의 합성
2-브로모-4-메틸벤조에이트(4.6 g, 20.08 mmol)를 무수 1,2-다이클로로에탄(60.0 ml)에 용해시키고, N-브로모석신이미드(4.3 g, 24.10 mmol) 및 AIBN(0.3 g, 2.01 mmol)을 실온에서 가했다. 이 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 2-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(3.0 g, 48%)를 무색 액체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 309 (M+1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.69 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.38 (dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 4.42 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)
(b) 메틸 2-브로모-4-((2,2-다이에톡시에톡시)메틸)벤조에이트의 합성
글리코알데하이드 다이에틸 아세탈(1.6 ml, 12.14 mmol)을 무수 THF(50.0 ml)에 용해시키고, NaH(0.5 g, 13.25 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 THF(50.0 ml) 중의 메틸 2-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(3.4 g, 11.04 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-Hex : EtOAc = 9 : 1)로 정제하여, 메틸 2-브로모-4-((2,2-다이에톡시에톡시)메틸)벤조에이트(1.7 g, 42%)를 무색 액체로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.66 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.31-7.34 (m, 1H), 4.67 (t, 1H, J=10.4, 5.2Hz), 4.59 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 4H), 1.23 (t, 6H, J=14.0, 6.8Hz)
(c) 4-((2,2-다이에톡시에톡시)메틸)-2-(메틸티오)벤조산의 합성
메틸 2-브로모-4-((2,2-다이에톡시에톡시)메틸)벤조에이트(480.0 mg, 1.33 mmol)를 DMF(4.0 ml)에 용해시키고, 나트륨 메탄티올레이트(466 mg, 6.64 mmol)를 실온에서 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 4-((2,2-다이에톡시에톡시)메틸)-2-(메틸티오)벤조산(380.0 mg, 91%)을 무색 액체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 313 (M-1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.30 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H, J=8.0, 0.8Hz), 4.70 (t, 1H, J=10.4, 5.2Hz), 4.65 (s, 2H), 3.68-3.76 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.24 (t, 6H, J=14.0, 6.8Hz)
(d) (4-((2,2-다이에톡시에톡시)메틸)-2-(메틸티오)페닐)메탄올의 합성
4-((2,2-다이에톡시에톡시)메틸)-2-(메틸티오)벤조산(380.0 mg, 1.21 mmol)을 THF(12.0 ml)에 용해시키고, THF 중 LiAlH4의 1.0M 용액(1.2 ml, 1.20 mmol)을 실온에서 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, (4-((2,2-다이에톡시에톡시)메틸)-2-(메틸티오)페닐)메탄올(280.0 mg, 77%)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.26 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 4.75 (brs, 2H), 4.66 (t, 1H, J=10.4, 5.2Hz), 4.58 (s, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.51-3.61 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.08 (brs, 1H), 1.22 (t, 6H, J=14.0, 7.2Hz)
(e) (4-(메틸설폰일)-7-(메틸티오)이소크로만-6-일)메탄올의 합성
나트륨 메탄설피네이트(285.0 mg, 2.80 mmol)를 TFA(7.5 ml)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 CH2Cl2(1.5 ml) 중의 (4-((2,2-다이에톡시에톡시)메틸)-2-(메틸티오)페닐)메탄올(280.0 mg, 0.93 mmol)을 실온에서 천천히 가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이 혼합물을 THF(4.0 ml)/MeOH(1.0 ml)/H2O(1.0 ml)에 용해시키고, LiOH·H2O(223.0 mg, 932.00 mmol)를 실온에서 가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, (4-(메틸설폰일)-7-(메틸티오)이소크로만-6-일)메탄올(208.0 mg, 77%)을 무색 액체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 287 (M-1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.86-4.91 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 3H), 3.97-4.01 (m, 1H), 3.87-3.88 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
(f) 4-(메틸설폰일)-7-(메틸티오)이소크로만-6-카브알데하이드의 합성
(4-(메틸설폰일)-7-(메틸티오)이소크로만-6-일)메탄올(208.0 mg, 0.72 mmol)을 CH2Cl2(7.0 ml)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난(398.0 mg, 0.94 mmol)을 실온에서 가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-Hex : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여, 4-(메틸설폰일)-7-(메틸티오)이소크로만-6-카브알데하이드(150.0 mg, 72%)를 무색 액체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 287 (M+1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 10.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.93-4.97 (m, 2H), 4.80-4.84 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.94-3.95 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
(g) 5-(메틸설폰일)-5,8-다이하이드로-6H-티에노[3,2-g]이소크로멘-2-카복실산의 합성
4-(메틸설폰일)-7-(메틸티오)이소크로만-6-카브알데하이드(150.0 mg, 0.52 mmol), 마그네슘 옥사이드(21.1 mg, 0.52 mmol) 및 2-클로로아세트산(990.0 mg, 10.48 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 5-(메틸설폰일)-5,8-다이하이드로-6H-티에노[3,2-g]이소크로멘-2-카복실산(50.0 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 311 (M-1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.91-5.08 (m, 3H), 4.07-4.11 (m, 2H), 2.66 (s, 3H)
중간체 13) 4-플루오로-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2 H -티에노[3,2- g ]크로멘-7-카복실산의 합성
(a) 7-클로로-4-플루오로-6-메틸-4-(메틸설폰일)크로만의 합성
7-클로로-6-메틸-4-(메틸설폰일)크로만(850.0 mg, 3.26 mmol)을 THF(30.0 mL)에 용해시키고, LDA(2.6 mL, 3.91 mmol)를 -78℃에서 천천히 가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 NFS(2.3 g, 7.17 mmol)를 가하고, 이어서 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O로 종료하고, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-Hex : EtOAc = 85 : 15)로 정제하여, 7-클로로-4-플루오로-6-메틸-4-(메틸설폰일)크로만(600.0 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.53 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 4.28-4.35 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)
(b) 6-(브로모메틸)-7-클로로-4-플루오로-4-(메틸설폰일)크로만의 합성
중간체 8-c의 합성 절차를 반복하되, 단, 7-클로로-4-플루오로-6-메틸-4-(메틸설폰일)크로만(500.0 mg, 1.79 mmol)을 사용하여, 6-(브로모메틸)-7-클로로-4-플루오로-4-(메틸설폰일)크로만(520.0 mg, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.75 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.67-4.68 (m, 1H), 4.56 (q, 2H, J=10.4, 21.1Hz), 4.35-4.41 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.74-2.82 (m, 1H), 2.49-2.60 (m, 1H)
(c) 6-(브로모메틸)-7-클로로-4-플루오로-4-(메틸설폰일)크로만의 합성
중간체 8-d의 합성 절차를 반복하되, 단, 6-(브로모메틸)-7-클로로-4-플루오로-4-(메틸설폰일)크로만(400.0 mg, 1.11 mmol)을 사용하여, 7-클로로-4-플루오로-4-(메틸설폰일)크로만-6-카브알데하이드(225.0 mg, 68%)를 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 293 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.32 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.73-4.80 (m, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.47-2.59 (m, 1H)
(d) 4-플루오로-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실산의 합성
7-클로로-4-플루오로-4-(메틸설폰일)크로만-6-카브알데하이드(210.0 mg, 0.71 mmol)를 무수 DMF(7.1 mL)에 용해시키고, 메틸 2-머캅토아세테이트(114.0 mg, 1.07 mmol) 및 Cs2CO3(514.0 mg, 1.57 mmol)를 가하고, 이어서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 4-플루오로-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실산(72.0 mg, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 329 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.53-4.56 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 2H), 2.95-2.97 (m, 2H), 2.64-2.67 (m, 2H)
중간체 14) 8,8-다이플루오로-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3- b ]티오펜-2-카복실산의 합성
(a) 7-클로로-6-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온의 합성
아세트산 무수물(5114.0 μL, 54.10 mmol) 중의 6-클로로-7-메틸-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(700.0 mg, 2.71 mmol)의 용액에 크롬 옥사이드(VI)(812.0 mg, 8.12 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 7-클로로-6-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온(430.0 mg, 58 %)을 백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 273 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.31-4.33 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.47 (s, 3H)
(b) 7-클로로-1,1-다이플루오로-6-메틸-4-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 합성
DAST(2.0 ml, 15.14 mmol) 중의 7-클로로-6-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온(430.0 mg, 1.58 mmol)의 현탁액을 65℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 7-클로로-1,1-다이플루오로-6-메틸-4-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(186.0 mg, 40 %)을 백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 293 (M-1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23-2.35 (m, 1H)
(c) 6-(브로모메틸)-7-클로로-1,1-다이플루오로-4-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 합성
1,2-다이클로로에탄(2545.0 μL) 중의 7-클로로-1,1-다이플루오로-6-메틸-4-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(150.0 mg, 0.51 mmol) 및 N-브로모석신이미드(109.0 mg, 0.61 mmol)의 용액에 AIBN(8.4 mg, 0.05 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-Hex : EtOAc = 5 : 1)로 정제하여, 6-(브로모메틸)-7-클로로-1,1-다이플루오로-4-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(105.0 mg, 55 %)을 백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 371 (M-1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 2H), 4.55-4.64 (m, 2H), 4.25-4.29 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.27-2.34 (m, 1H)
(d) 3-클로로-5,5-다이플루오로-8-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카브알데하이드의 합성
CH3CN(2.8 ml) 중의 6-(브로모메틸)-7-클로로-1,1-다이플루오로-4-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(105.0 mg, 0.28 mmol), N-메틸 모폴린-N-옥사이드(49.4 mg, 0.42 mmol) 및 분자체(4Å)의 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 3-클로로-5,5-다이플루오로-8-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카브알데하이드(60.0 mg, 69 %)를 연갈색 비정질 물질로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 307 (M-1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.83-2.87 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.34-2.39 (m, 1H)
(e) 8,8-다이플루오로-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복실산의 합성
DMF(939.0 μL) 중의 3-클로로-5,5-다이플루오로-8-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카브알데하이드(58.0 mg, 0.19 mmol) 및 Cs2CO3(122.0 mg, 0.38 mmol)의 용액에 메틸 티오글리콜레이트(18.5 μL, 0.21 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 60℃로 냉각하고, LiOH·H2O(79.0 mg, 1.88 mmol)를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 8,8-다이플루오로-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복실산(33.0 mg, 51%)을 황백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 345 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.89-4.90 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 2H)
중간체 15) 4-(1 H -피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2 H -티에노[3,2- g ]크로멘-7-카복실산의 합성
(a) 3-(3-클로로-4-메틸페녹시)프로판산의 합성
THF(27.5 ml)/H2O(27.5 ml) 중의 2-클로로-4-(3,3-다이에톡시프로폭시)-1-메틸벤젠(3.0 g, 11.00 mmol)의 용액에 옥손(10.1 g, 33.00 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하고, 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 3-(3-클로로-4-메틸페녹시)프로판산(2.4 g, 100 %)을 백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 213 (M-1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.11 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.92 (d, 1H, J=2.5Hz), 6.73 (dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 4.21 (t, 2H, J=6.2Hz), 2.84 (t, 2H, J=6.2Hz), 2.29 (s, 3H)
(b) 7-클로로-6-메틸크로만-4-온의 합성
3-(3-클로로-4-메틸페녹시)프로판산(2.4 g, 10.95 mmol)을 트라이플루오로메탄설폰산(4.8 ml, 54.70 mmol)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 여기에 얼음 조각을 천천히 가하고, 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 7-클로로-6-메틸크로만-4-온(795.0 mg, 37 %)을 백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 197 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.52 (t, 2H, J=6.5Hz), 2.84 (t, 2H, J=6.5Hz), 2.32 (s, 3H)
(c) 6-(브로모메틸)-7-클로로크로만-4-온의 합성
중간체 8-c의 합성 절차를 반복하되, 단, 7-클로로-6-메틸크로만-4-온(950.0 mg, 4.83 mmol)을 사용하여, 6-(브로모메틸)-7-클로로크로만-4-온(1.4 g, 87 %)을 아이보리색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 275 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.54-4.58 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J=6.5Hz)
(d) 7-클로로-4-옥소크로만-6-카브알데하이드의 합성
중간체 8-d의 합성 절차를 반복하되, 단, 6-(브로모메틸)-7-클로로크로만-4-온(1.3 g, 4.72 mmol)을 사용하여, 7-클로로-4-옥소크로만-6-카브알데하이드(660.0 mg, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 211 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.34 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.64 (t, 2H, J=6.5Hz), 2.87 (t, 2H, J=6.5Hz)
(e) 메틸 4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트의 합성
중간체 8-d의 합성 절차를 반복하되, 단, 7-클로로-4-옥소크로만-6-카브알데하이드(660.0 mg, 3.13 mmol)를 사용하여 4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(580.0 mg, 71%)를 황백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 263 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.59 (t, 2H, J=6.4Hz), 3.87 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J=6.4Hz)
(f) 메틸 4-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트의 합성
EtOH(15.0 ml) 중의 메틸 4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(810.0 mg, 3.09 mmol)의 용액에 NaBH4(140.0 mg, 3.71 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 26℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 H2O를 가하고, 불용성 백색 고체를 여과하여, 메틸 4-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(665.0 mg, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 265 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.23-4.33 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.02-2.09 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H)
(g) 메틸 4-클로로-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트의 합성
톨루엔(3784.0 μL) 중의 메틸 4-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(200.0 mg, 0.76 mmol)의 용액에 SOCl2(110.0 μL, 1.51 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 농축하여, 메틸 4-클로로-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(210.0 mg, 98%)를 정제 없이 백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.72 (t, 1H, J=3.4Hz), 4.36-4.46 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.26-2.31 (m, 1H)
(h) 메틸 4-(1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트의 합성
DMA(2829.0 μL) 중의 메틸 4-클로로-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(80.0 mg, 0.28 mmol), 피라졸(57.8 mg, 0.85 mmol) 및 K2CO3(117.0 mg, 0.85 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 80℃에서 교반하였다. 1시간 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 4-(1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(26.0 mg, 29 %)를 백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 315 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.87 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.51 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=2.1Hz), 6.25-6.26 (m, 1H), 5.72 (t, 1H, J=5.1Hz), 4.31-4.37 (m, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H)
(i) 4-(1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실산의 합성
THF(530.0 μL)/H2O(265.0 μL) 중의 메틸 4-(1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(25.0 mg, 0.08 mmol)의 현탁액에 LiOH·H2O(33.4 mg, 0.78 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 여기에 1N-HCl을 가하고, 불용성 백색 고체를 여과하여, 4-(1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실산(17.0 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 299 (M-1)
중간체 16) 4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-다이하이드로-2 H -티에노[3,2- g ]크로멘-7-카복실산의 합성
DMA(4.2 ml) 중의 2-피롤리딘온(64.5 μL, 0.85 mmol)의 용액에 NaH(33.9 mg, 0.85 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 메틸 4-클로로-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(120.0 mg, 0.42 mmol)를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 80℃로 냉각시켰다. LiOH·H2O(53.4 mg, 1.27 mmol)를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실산(13.0 mg, 10 %)을 백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 318 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 7.93 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.41-5.45 (m, 1H), 4.27-4.40 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 3H)
중간체 17) 4-시아노-3,4-다이하이드로-2 H -티에노[3,2- g ]크로멘-7-카복실산의 합성
(a) 메틸 4-브로모-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트의 합성
메틸 4-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(210.0 mg, 0.79 mmol)를 CH2Cl2(3.9 mL)에 용해시키고, PBr3(323.0 mg, 1.19 mmol)를 가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 메틸 4-브로모-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(250.0 mg. 95%)의 조질 고체 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.05-6.06 (m, 1H), 4.54-4.57 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.39-2.45 (m, 2H)
(b) 메틸 4-시아노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트의 합성
메틸 4-브로모-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(300.0 mg, 0.91 mmol)를 DMA(9.1 mL)에 용해시키고, NaCN(90.0 mg, 1.83 mmol)을 실온에서 가했다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 4-시아노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(39.0 mg, 15%)를 황백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 274 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.68 (t, 1H, J=6.0Hz), 4.31 (t, 2H, J=5.2Hz), 3.87 (s, 3H), 2.29-2.39 (m, 2H)
(c) 4-시아노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실산의 합성
메틸 4-시아노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(39.0 mg, 0.14 mmol)를 THF/H2O(1.5 mL, 3/1(v/v)에 용해시키고, LiOH·H2O(17.9 mg, 0.43 mmol)를 가했다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산 : H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 메틸 4-시아노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(17.0 mg, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 260 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.3 (br, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.60 (t, 1H, J=6.0Hz), 4.22 (t, 2H, J=5.2 Hz), 2.20-2.26 (m, 2H)
중간체 18) 4-아자이도-3,4-다이하이드로-2 H -티에노[3,2- g ]크로멘-7-카복실산의 합성
(a) 메틸 4-아자이도-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트의 합성
메틸 4-브로모-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(95.0 mg, 0.29 mmol)를 DMA(2.9 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-Hex : EtOAc = 6 : 1)로 정제하여, 메틸 4-아자이도-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(50.0 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 290 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.77 (t, 1H, J=4.1 Hz), 4.31-4.35 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.10-2.23 (m, 2H)
(b) 4-아자이도-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실산의 합성
메틸 4-아자이도-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실레이트(15.0 mg, 0.05 mmol)를 THF/H2O(0.5 mL, 3/1(v/v)에 용해시키고, LiOH·H2O(21.7 mg, 0.52 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하고, 1N HCl(3.0 mL)을 가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 4-아자이도-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실산(10.0 mg, 70%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (-): 274 (M-1)
실시예 1) N -(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1 H -티에노[3',2':4,5]벤조[1,2- b ][1,4]옥사진-7-카복스아마이드의 합성
(a) 2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-아민의 합성
2,6-다이클로로피리딘-4-아민(3.0 g, 18.40 mmol) 및 4-클로로페놀(4.7 g, 36.80 mmol)을 설포란(96.0 mL)에 용해시키고, K2CO3(5.1 g, 36.80 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 160℃에서 24시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 1N NaOH 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산 : H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-아민(2.5 g, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 255 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 7.45 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.55 (brs, 2H), 6.31 (d, 1H, J=1.6Hz), 5.93 (d, 1H, J=1.6Hz)
(b) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드의 합성
1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복실산(190.0 mg, 0.61 mmol)을 CH2Cl2(6.1 mL)에 용해시키고, DMF(1.2 μL, 0.01 mmol) 및 (COCl)2(51.6 μL, 0.61 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카보닐 클로라이드를 수득하였다. 잔사에, 2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-아민(155.0 mg, 0.61 mmol) 및 1,4-다이옥산(2.0 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산 : H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드(166.0 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 550 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6): δ 10.87 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.45 (dd, 2H, J=8.8, 2.1Hz), 7.22 (s, 1H), 7.18 (dd, 2H, J=8.8, 2.1Hz), 4.29 (t, 2H, J=4.9Hz), 3.82 (t, 2H, J=4.6Hz), 3.11 (s, 3H)
실시예 2 내지 14의 화합물을 실시예 1의 합성 경로를 통해 합성하였으며, 이들 화합물의 데이터를 하기에 열거한다.
실시예 화합물 분석 데이터
2 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 578 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6): δ 10.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J=8.8Hz), 3.68 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)
3 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 564 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6): δ 11.10 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.55 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.33 (s, 1H, J=1.2Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.15-4.17 (m, 2H), 3.75-3.77 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.08-2.10 (m, 2H)
4 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-8,8-다이메틸-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 576 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6): δ 10.98 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J=8.7Hz), 3.79 (t, 2H, J=5.7Hz), 3.12 (s, 3H), 1.85 (t, 2H, J=5.7Hz), 1.37 (s, 6H)
5 tert-부틸 7-((2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)카바모일)-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-4(1H)-카복실레이트 LC/MS ESI (+): 679 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.93 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.60 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.24 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.8Hz), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.79-3.80 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
6 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 548 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.28 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J=8.8Hz), 3.75 (t, 2H, J=6.3Hz ), 3.06 (s, 3H), 2.93 (t, 2H, J=6.5Hz), 1.95-1.99 (m, 2H)
7 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-메틸-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 563 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.81 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.33 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, 2H, J=8.7Hz), 3.79 (t, 2H, J=5.3Hz), 3.53 (t, 2H, J=5.3Hz), 3.04 (d, 6H, J=2.6Hz)
8 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 549 (M+1).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.31 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.82 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.53-2.69 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H).
9 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b]옥세핀-8-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 563 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 4.78 (t, 1H, J=5.4Hz), 4.29-4.34 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.25-2.50 (m, 1H), 2.16-2.19 (m, 1H), 2.04-2.04 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H)
10 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 547 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 11.0 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.31 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.76-4.79 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.82-2.94 (m, 2H), 2.43-2.46 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 2H), 1.62-1.66 (m, 1H)
11 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 563 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.94 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J=8.3Hz), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 1.84 (s, 3H)
12 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-5,8-다이하이드로-6H-티에노[3,2-g]이소크로멘-2-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 549 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6):δ 10.96 (brs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J=0.8Hz), 7.18-7.22 (m, 2H), 4.96 (d, 1H, J=15.6Hz), 4.82 (d, 1H, J=15.6Hz), 4.60 (d, 1H, J=12.8Hz), 4.48 (s, 1H), 4.03 (dd, 1H, J=12.8, 3.6Hz), 2.63 (s, 3H)
13 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-플루오로-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 567 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6):
δ 10.92 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.87-2.93 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H)
14 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-8,8-다이플루오로-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복스아마이드 LC/MS ESI (-): 581 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 11.13 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.31 (d, 1H, J=0.7Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.91 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.36-2.45 (m, 2H)
실시예 15) N -(2-클로로-6-( p -톨릴옥시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2 H -티에노[3,2- g ]크로멘-7-카복스아마이드의 합성
(a) 2-클로로-6-(p-톨릴옥시)피리딘-4-아민의 합성
설포란(4090.0 μL) 중의 2,6-다이클로로피리딘-4-아민(200.0 mg, 1.23 mmol)의 용액에 p-크레졸(265.0 mg, 2.45 mmol) 및 K2CO3(339.0 mg, 2.45 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 160℃에서 30시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 1N-NaOH 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하고, ACN/에테르/Hex으로 고체화시켜, 2-클로로-6-(p-톨릴옥시)피리딘-4-아민(160.0 mg, 56 %)을 연갈색 비정질 물질로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.17 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.30 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.81 (d, 1H, J=1.7Hz), 4.22 (brs, 2H), 2.35 (s, 3H)
(b) N-(2-클로로-6-(p-톨릴옥시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드의 합성
실시예 1-b의 합성 절차를 반복하되, 단, 2-클로로-6-(p-톨릴옥시)피리딘-4-아민(41.3 mg, 0.18 mmol)을 사용하여, N-(2-클로로-6-(p-톨릴옥시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드(51.0 mg, 60 %)를 백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 529 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.89 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.58 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.21 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.81 (m, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.32-2.34 (m, 4H)
실시예 16 내지 42를 실시예 15의 합성 경로를 통해 합성하였으며, 이들 화합물의 데이터를 하기에 열거한다.
실시예 화합물 분석 데이터
16 N-(2-클로로-6-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 583 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65-7.74 (m, 4H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J=1.2Hz), 4.81-4.84 (m, 1H), 4.49-4.53 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.35-2.36 (m, 1H)
17 N-(2-클로로-6-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 583 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 3H), 4.82-4.83 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.60-2.65 (m, 1H), 2.36-2.39 (m, 1H)
18 N-(2-클로로-6-(3,5-다이클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 583 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J=1.2Hz), 7.59 (s, 1H), 7.56 (t, 1H, J=2.0Hz), 7.44 (d, 2H, J=2.0Hz), 7.37 (s, 1H), 4.82-4.84 (m, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.32-4.35 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.60-2.65 (m, 1H), 2.36-2.39 (m, 1H)
19 N-(2-클로로-6-(4-클로로-3-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 567 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J=10.3Hz), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=10.3Hz), 4.83-4.85 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.60-2.65 (m, 1H), 2.36-2.39 (m, 1H)
20 N-(2-클로로-6-(4-클로로-3-메틸페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 563 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): 10.92 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.25-7.26 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H, J=8.6, 2.8Hz), 4.82 (m, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.32-2.35 (m, 4H)
21 N-(2-클로로-6-(4-클로로-2-메틸페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 563 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): 10.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H, J=8.6, 2.6Hz), 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.81 (m, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)
22 N-(2-클로로-6-(4-메톡시페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 545 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.58 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.14 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.01 (d, 2H, J=9.0Hz), 4.81 (m, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 1H)
23 N-(2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 567 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.90 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=10.4, 2.4Hz), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 4.73-4.75 (m, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.27-2.32 (m, 1H)
24 N-(2-클로로-6-(3,4-다이클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 585 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.88 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H, J=8.8, 2.7Hz), 4.73-4.75 (m, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.27-2.32 (m, 1H)
25 N-(2-클로로-6-(3-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 549 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.87 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (t, 1H, J=8.1Hz), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.12-7.15 (m, 1H), 4.73-4.75 (m, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.27-2.32 (m, 1H)
26 N-(2-클로로-6-(4-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 533 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.84 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 5H), 4.74-4.76 (m, 1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.27-2.32 (m, 1H)
27 N-(2-클로로-6-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 567 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6): δ 10.87 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=0.8Hz), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 2H), 4.74-4.75 (m, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H)
28 N-(2-클로로-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 599 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6): δ 10.95 (brs, 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.33-7.36 (m, 3H), 4.81-4.82 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.31-2.39 (m, 1H)
29 N-(2-클로로-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 599 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6): δ 10.96 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J=0.8Hz), 7.26-7.32 (m, 3H), 4.81-4.82 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 1H)
30 N-(2-클로로-6-(3-클로로-5-메톡시페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 580 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.87 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.89-6.90 (m, 1H), 6.85-6.86 (m, 1H), 6.74-6.75 (m, 1H), 4.74-4.75 (m, 1H), 4.38-4.43 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 1H)
31 N-(2-클로로-6-(3-클로로-5-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 566 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.90 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 4.74-4.75 (m, 1H), 4.38-4.43 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 1H)
32 N-(2-클로로-6-(3-플루오로-5-메톡시페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 563 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.86 (brs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.64-6.72 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.74-4.76 (m, 1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.27-2.32 (m, 1H)
33 N-(2-클로로-6-(m-톨릴옥시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 529 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.83 (brs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.95 (s, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 4.74-4.76 (m, 1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.27-2.32 (m, 1H)
34 N-(2-클로로-6-(3,4-다이플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 551 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6): δ 10.94 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47-7.58 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 4.81-4.82 (m, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 1H)
35 N-(2-클로로-6-(5-클로로-2-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 567 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): 10.99 (brs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=6.9, 2.6Hz), 7.59 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.35-2.39 (m, 1H)
36 N-(2-클로로-6-(3-클로로-2-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 567 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): 11.00 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.59 (s, 1H), 7.55 (td, 1H, J=8.4, 1.6Hz), 7.47 (s, 1H), 7.15 (td, 1H, J=9.2, 1.6Hz), 7.34 (td, 1H, J=8.4, 2.8Hz), 4.82-4.83 (m, 1H), 4.49-4.53 (m,1H), 4.32-4.35 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.60-2.65 (m, 1H), 2.36-2.39 (m, 1H)
37 N-(2-클로로-6-(5-클로로-2-메틸페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 561 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.28 (m, 3H), 4.81 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.34-2.39 (m, 1H), 2.11 (s, 3H)
38 N-(2-클로로-6-(3-클로로-4-메틸페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 563 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.86 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.29 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.3Hz), 4.74-4.76 (m, 1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.32 (m, 1H)
39 N-(2-클로로-6-(2-(트라이플루오로메틸)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 583 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.90 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.72 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.59 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.74-4.76 (m, 1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.27-2.32 (m, 1H)
40 N-(2-클로로-6-(2-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 599 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.91 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33-7.50 (m, 5H), 4.74-4.75 (m, 1H), 4.38-4.43 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.27-2.32 (m, 1H)
41 N-(2-클로로-6-(2-플루오로-3-메틸페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 547 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.94 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.58 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.14-7.24 (m, 3H), 4.81 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.33-2.39 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)
42 N-(2-클로로-6-(4-클로로-2-메톡시페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 579 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.81 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.17 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.14 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 4.73-4.74 (m, 1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H)
실시예 43 및 44) rac- N -(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2 H -티에노[3,2- g ]크로멘-7-카복스아마이드로부터 ( S )- N -(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2 H -티에노[3,2- g ]크로멘-7-카복스아마이드 및 ( R )- N -(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2 H -티에노[3,2- g ]크로멘-7-카복스아마이드의 분리
실시예 8에서 수득된 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드(100.0 mg, 0.18 mmol)의 라세미체를 분취용 HPLC(다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) IA, 다이클로로메탄/에탄올=98/2, 10.0mL/min, 254nm, 35℃)에 의해 (S)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드(45.0 mg, 45%) 및 (R)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드(44.0 mg, 44%)로 분리하였다.
실시예 43) (S)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드
LC/MS ESI (+): 549 (M+1).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 10.96 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.80Hz), 7.31 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J=8.80Hz), 4.82 (m, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H).
HPLC: 다이셀 키랄팩 IA, 0.46 cm I.D. x 15 cm L, 다이클로로메탄/에탄올=98/2, 1.0mL/min, 254nm, 35oC, tR= 3.08 min.
실시예 44) (R)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드
LC/MS ESI (+): 549 (M+1).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 11.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.79Hz), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J=8.79Hz), 4.82 (m, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 1H).
HPLC: 다이셀 키랄팩 IA, 0.46 cm I.D. x 15 cm L, 다이클로로메탄/에탄올=98/2, 1.0mL/min, 254nm, 35oC, tR= 3.95 min.
실시예 45 내지 49의 화합물을 실시예 43 및 44의 합성 경로를 통해 합성하였으며, 이들 화합물의 데이터를 하기에 열거한다.
실시예 화합물 분석 데이터
45 (S)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-플루오로-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 567 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.97 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, 2H, J=8.7Hz), 4.46-4.53 (m, 1H), 4.32-4.36 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.87-2.94 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H)
46 (R)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-플루오로-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 567 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.91 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.21 (s, 1H), 7.19 (d, 2H, J=8.7Hz), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.31-4.37 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.86-2.90 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H)
47 (S)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 563 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.94 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J=8.3Hz), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 1.84 (s, 3H)
48 (R)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 563 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.94 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J=8.3Hz), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 1.84 (s, 3H)
49 (S)-N-(2-클로로-6-(3-클로로-5-메톡시페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 580 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.86 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.89-6.90 (m, 1H), 6.85-6.86 (m, 1H), 6.74-6.76 (m, 1H), 4.74-4.75 (m, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.28-2.32 (m, 1H)
실시예 50) N -(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3- g ]퀸옥살린-7-카복스아마이드의 합성
tert-부틸 7-((2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)카바모일)-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-4(1H)-카복실레이트(7.0 mg, 10.78 μmol)를 CH2Cl2(108.0 μL)에 용해시키고, TFA(300 μL, 3.89 mmol)를 20℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산 : H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복스아마이드(2.5 mg, 42 %)를 백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
실시예 51) N -(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3- b ]티오펜-2-카복스아마이드의 합성
아세트산 무수물(1.0 ml, 10.58 mmol) 중의 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복스아마이드(20.0 mg, 0.04 mmol)의 용액에 크롬 옥사이드(VI)(11.0 mg, 0.11 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산 : H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복스아마이드(5.0 mg, 24 %)를 백색 비결정질 물질로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 561 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 11.14 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.33 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.99 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 2H)
실시예 52) N -(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(1 H -피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2 H -티에노[3,2- g ]크로멘-7-카복스아마이드의 합성
CH2Cl2(0.3 ml) 중의 4-(1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복실산(17.0 mg, 0.06 mmol)의 현탁액에 (COCl)2(9.6 μL, 0.11 mmol) 및 DMF(0.4 μL, 5.66 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 4-(1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카보닐 클로라이드를 수득하였다. 잔사에, 2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-아민(28.9 mg, 0.11 mmol) 및 1,4-다이옥산(0.3 ml)을 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산 : H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드(21.0 mg, 69 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 537 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.77 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.55 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 3H), 6.23-6.25 (m, 1H), 5.80 (t, 1H, J=6.2Hz), 4.27-4.3 (m, 2H), 2.31-2.43 (m, 2H)
실시예 53 내지 55의 화합물을 실시예 52의 합성 절차를 통해 합성하였으며, 이들 화합물의 데이터를 하기에 열거한다.
실시예 화합물 분석 데이터
53 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 554 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.93 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 3H), 5.43-5.47 (m, 1H), 4.29-4.42 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 3H)
54 N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-시아노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 496 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.89 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.23 (s, 1H), 7.19 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.57-4.60 (m, 1H), 4.23-4.26 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 2H)
55 4-아자이도-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드 LC/MS ESI (+): 512 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.96 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, 8.8Hz), 5.09 (t, 1H, J=3.9Hz), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.16-4.23 (m, 1H), 2.23-2.25 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H)
실시예 56) N -(3-클로로-5-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)페닐)-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1 H -티에노[3',2':4,5]벤조[1,2- b ][1,4]옥사진-7-카복스아마이드의 합성
(a) 1-클로로-3-나이트로-5-(프로프-1-엔-2-일)벤젠의 합성
DME(120.0 mL)/H2O(30.0 mL) 중의 1-브로모-3-클로로-5-나이트로벤젠(7.2 g, 30.59 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(5.1 g, 30.59 mmol) 및 Na2CO3(9.7 g, 91.76 mmol)의 현탁액에 Pd(PPh3)4(1.8 g, 1.53 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 여기에 Pd(PPh3)4(0.7 g, 0.61 mmol)를 추가로 가하고, 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 NH-실리카 칼럼 크로마토그래피(헥산만)로 정제하여, 1-클로로-3-나이트로-5-(프로프-1-엔-2-일)벤젠(6.3 g)을 조질 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.19 (t, 1H, J=1.7Hz), 8.11 (t, 1H, J=1.8Hz), 7.74 (t, 1H, J=1.7Hz), 5.30 (s, 1H), 2.19 (s, 3H)
(b) 1-(2-브로모프로판-2-일)-3-클로로-5-나이트로벤젠의 합성
Et2O(100.0 mL) 중의 1-클로로-3-나이트로-5-(프로프-1-엔-2-일)벤젠(6.3 g, 22.14 mmol)의 용액에 ACN 중 33 중량%의 HBr(38.8 mL, 221.38 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 수용액을 얼음 수조 하에 가하고, 생성 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-Hex : EtOAc = 19 : 1)로 정제하여, 1-(2-브로모프로판-2-일)-3-클로로-5-나이트로벤젠(5.3 g, 2단계에서 62%)을 아이보리색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.34 (t, 1H, J=1.9Hz), 8.13 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.26 (t, 1H, J=1.8Hz), 2.21 (s, 6H)
(c) 1-클로로-3-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-5-나이트로벤젠의 합성
1-(2-브로모프로판-2-일)-3-클로로-5-나이트로벤젠(2.0 g, 7.18 mmol) 및 클로로벤젠(10.9 mL, 0.11 mol)을 1,2-다이클로로에탄(70.0 mL)에 용해시키고, AlCl3(2.9 g, 21.54 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, H2O를 가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-실리카 겔, CH3CN 중 0.1% 폼산: H2O 중 0.1% 폼산)로 정제하여, 1-클로로-3-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-5-나이트로벤젠(1.95 g, 88%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.06 (t, 1H, J=1.8Hz), 7.99 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.47 (t, 1H, J=1.7Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.5Hz), 1.70 (s, 6H)
(d) 3-클로로-5-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)아닐린의 합성
1-클로로-3-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-5-나이트로벤젠(1.95 g, 6.28 mmol)을 MeOH/THF/H2O(65.0 mL, 10/2/1(v/v)에 용해시키고, Zn(6.17 mg, 94.3 mmol) 및 NH4Cl(1.68 g, 31.4 mmol)을 실온에서 가했다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 90분 동안 초음파 처리하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(아민 실리카 겔, n-Hex : EtOAc = 9 : 1)로 정제하여, 3-클로로-5-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)아닐린(1.49 g, 85%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 280 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.60 (t, 1H, J=1.7 Hz), 6.50 (t, 1H, J=1.9 Hz), 6.32 (t, 1H, J=1.9 Hz),3.64 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
(e) N-(3-클로로-5-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)페닐)-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드의 합성
실시예 1-b의 합성 절차를 반복하되, 단, 3-클로로-5-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)아닐린(12.1 mg, 0.04 mmol)을 사용하여, N-(3-클로로-5-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)페닐)-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드(12.8 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS ESI (+): 575 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6): δ 10.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (t, 1H, J=1.6Hz), 7.39 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.28 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.03 (m, 1H), 4.37 (t, 2H, J=4.2Hz), 3.91 (t, 2H, J=4.4Hz), 3.19 (s, 3H), 1.66 (s, 6H).
시험예
상기 실시예에서 제조된 화합물에 대해 하기와 같이 시험을 실시하였다
시험예 1) 리포터 유전자 분석을 통한 STAT3 및 STAT1 활성 억제 시험
1-1) STAT3 활성 억제 시험
안정적으로 작동하는 STAT3 프로모터를 함유하는 인간 전립선암 세포주(LNCaP 안정한 세포주; 플라스미드 pSTAT3-TA-luc)를, 10% 소 태아 혈청(FBS)(카탈로그 번호 SH30396, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)) 및 150 ㎍/mL G-418 용액(카탈로그 번호 04 727 894 001, 로슈(Roche))을 포함하는 RPMI1640 배지(카탈로그 번호 11875, 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))에서 배양하였다. LNCaP 안정한 세포주를 이용한 리포터 유전자 분석은, G-418 용액 없이 3% DCC-FBS를 함유하는 RPMI1640 배지에서 수행하였다. LNCaP 안정한 세포를 두 개의 흰색 96-웰 플레이트에 각 웰당 30,000 세포/50㎕로 플레이팅하였다. 이 세포를 37℃, 5% CO2 하에서 24시간 동안 배양하고, 이어서 실시예에 열거된 화합물들(다양한 농도로 희석됨)로 처리하였다. 후속적으로, IL-6를 최종 농도 10 ng/mL가 되도록 각 웰에 가했다. 실시예 화합물 및 IL-6를 사용한 처리가 끝난 후, 세포를 37℃, 5% CO2 하에서 24시간 동안 배양하였다. 상기 플레이트들을 현미경으로 관찰하여 약물의 침전 및 특이사항을 조사하고 기록하였다.
상기 두 개의 플레이트 중 하나로 루시퍼라제 분석 및 세포 생존능 분석을 수행하였다. 루시퍼라제 분석을 위해, 96-웰 플레이트 내의 배양액을 제거하고, 이어서 20 ㎕의 수동적 세포 용해 완충액을 각 웰에 가했다. 이 플레이트를 30분 동안 진탕한 후, 각 웰의 루시퍼라제 활성을 루시퍼라제 분석 시스템(카탈로그 번호 E1501, 프로메가(Promega))을 이용하여 페라스타(PHERAstar, 상표명) 마이크로플레이트 판독기(비엠지 랩테크(BMG LABTECH))로 측정하였다. 세포 생존능 분석을 위해, 96-웰 플레이트를 실온에 30분 동안 두고, 20 ㎕/웰의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 용액(카탈로그 번호 G7573, 프로메가)을 가하고, 10분 동안 진탕하고, 실시예에 열거된 화합물들에 의해 유발된 세포독성을 페라스타(상표명) 마이크로플레이트 판독기(비엠지 랩테크)로 측정하였다. 0.1% DMSO 및 자극이 없는 웰을 음성 대조군으로 사용하였으며, 0.1% DMSO 및 자극이 있는 웰을 양성 대조군으로 사용하였다.
1-2) STAT1 활성 억제 실험
안정적으로 작동하는 STAT1 프로모터를 함유하는 인간 골육종 세포주(U2OS 안정한 세포주; pGL4-STAT1-TA-luc)를, 10% FBS(카탈로그 번호 SH30396, 써모 사이언티픽) 및 1000 ㎍/mL G418 용액(카탈로그 번호 04 727 894 001, 로슈)을 함유하는 McCoy 5'A 배지(카탈로그 번호 16600, 라이프 테크놀로지스)에서 배양하였다. U2OS 안정한 세포주를 이용한 리포터 유전자 분석은, G-418 용액 없이 10% FBS를 함유하는 McCoy 5'A 배지를 사용하여 수행하였다. U2OS 안정한 세포를 두 개의 흰색 96-웰 플레이트에 각 웰당 25,000 세포/50㎕로 플레이팅하였다. 이 세포를 37℃, 5% CO2 하에서 24시간 동안 배양한 후, 실시예에 열거된 화합물들(다양한 농도로 희석됨)로 처리하였다. 후속적으로, IFN-γ를 최종 농도 50 ng/mL가 되도록 각 웰에 가했다. 실시예 화합물 및 IFN-γ를 사용한 처리가 끝난 후, 세포를 37℃, 5% CO2 하에서 8시간 동안 배양하였다. 상기 플레이트들을 현미경으로 관찰하여 약물의 침전 여부 및 특이사항을 조사하고 기록하였다.
상기 두 개의 플레이트 중 하나에 루시퍼라제 분석 및 세포 생존능 분석을 수행하였다. 루시퍼라제 분석을 위해, 96-웰 플레이트 내의 배양액을 제거하고, 이어서 20 ㎕의 수동적 세포 용해 완충액을 각 웰에 가했다. 이 플레이트를 30분 동안 진탕하고, 각 웰의 루시퍼라제 활성을 루시퍼라제 분석 시스템(카탈로그 번호 E1501, 프로메가)을 이용하여 페라스타(상표명) 마이크로플레이트 판독기(비엠지 랩테크)로 측정하였다. 세포 생존능 분석을 위해, 96-웰 플레이트를 실온에 30분 동안 두고, 20 ㎕/웰의 셀타이터-글로 용액(카탈로그 번호 G7573, 프로메가)을 가하고, 10분 동안 진탕하고, 실시예에 열거된 화합물들에 의해 유발된 세포독성을 페라스타(상표명) 마이크로플레이트 판독기(비엠지 랩테크)로 측정하였다. 0.1% DMSO 및 자극이 없는 웰을 음성 대조군으로 사용하였으며, 0.1% DMSO 및 자극이 있는 웰을 양성 대조군으로 사용하였다.
STAT3 및 STAT1 리포터 유전자 분석을 통해 수득된 STAT3 및 STAT1의 이량체화에 대한, 실시예에 열거된 화합물들의 억제 효과를 평가한 결과를 하기 표 6에 제시한다.
실시예 IC 50 (μM)
pSTAT3 		IC 50 (μM)
pSTAT1 		실시예 IC 50 (μM)
pSTAT3 		IC 50 (μM)
pSTAT1
1 0.0026 >50 2 0.17 >50
3 0.01 >50 4 0.93 >50
5 0.76 >50 6 0.0030 >50
7 0.012 >50 8 0.024 >50
9 0.029 >50 10 0.0026 >50
11 0.0060 >50 12 0.0030 >50
13 0.0081 >50 14 0.029 >50
15 0.018 >50 16 0.0051 >50
17 0.0039 >50 18 0.015 >50
19 0.0084 >50 20 0.010 >50
21 0.011 >50 22 0.030 >50
23 0.0063 >50 24 0.0062 >50
25 0.011 >50 26 0.0073 >50
27 0.0078 >50 28 0.0051 >50
29 0.0059 >50 30 0.02 >50
31 0.008 >50 32 0.016 >50
33 0.0098 >50 34 0.0064 >50
35 0.010 >50 36 0.014 >50
37 0.0062 >50 38 0.0088 >50
39 0.014 >50 40 0.0087 >50
41 0.011 >50 42 0.023 >50
43 0.018 >50 44 1.5 >50
45 0.0039 >50 46 0.14 >50
47 0.0045 >50 48 0.15 >50
49 0.0066 >50 50 0.0082 >50
51 0.10 >50 52 0.10 >50
53 5.2 >50 54 0.18 16.6
55 0.039 17.9 56 0.0028 >50
표 6에 제시된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 STAT3 단백질 활성에 대해서는 탁월한 억제 효과를 나타냈지만, STAT1 단백질 활성에 대해서는 억제 효과를 거의 나타내지 않았다.
시험예 2) 세포 성장 억제 분석
본 발명의 화합물들의 암 세포 성장에 대한 억제 효과를 하기와 같이 평가하였다. 위암 세포주(NCI-N87) 및 유방암 세포주(MDA-MB-468)를 포함하는 암 세포주들을 각각 판매자에 의해 제공된 프로토콜하에 배양하였다. 시험에 사용되는 각 유형의 세포들을, 탈리(Tali, 상표명) 이미지-기반 세포계산기(라이프 테크놀로지스)를 이용하여 정확한 세포수를 세어서, 96-웰 플레이트에 계대배양하였다. 96-웰 플레이트에서, NCI-N87을 5,000 세포/웰로 사용하고; MDA-MB-468은 10,000 세포/웰로 사용하였다. 이 세포를 실시예에 열거된 화합물들(다양한 농도로 희석됨)로 처리하였다. 상기 화합물로 처리가 끝난 후, NCI-N87 세포를 37℃에서 5% CO2 하에 96시간 동안 배양하고, MDA-MB-468 세포를 37℃에서 공기 중에서 96시간 동안 배양하였다. 후속적으로, 이 세포들을 현미경으로 관찰하여 약물의 침전 및 특이사항을 조사하고 기록하였다. 이어서, 96-웰 플레이트를 실온에 30분 동안 놓고, 20 ㎕/웰의 셀타이터-글로 용액(카탈로그 번호 G7573, 프로메가)을 가하고, 10분 동안 진탕하고, 페라스타(상표명) 마이크로플레이트 판독기(비엠지 랩테크)를 사용하여 판매자의 일반 광도계 프로토콜에 따라 측정하였다. 세포 플레이팅 없이 배양액만 첨가한 웰을 음성 대조군으로 사용하였으며, 실시예에 열거된 화합물 대신 0.1% DMSO를 함유하는 배양액을 갖는 웰을 양성 대조군으로 사용하였다.
암세포 성장에 대한, 상기 실시예에서 제조된 화합물들의 억제 효과 결과를 하기 표 7 및 8에 제시한다.
실시예 IC 50 (μM)
NCI-N87 		실시예 IC 50 (μM)
NCI-N87 		실시예 IC 50 (μM)
NCI-N87 		실시예 IC 50 (μM)
NCI-N87
1 0.0083 2 1.2 3 0.045 4 4.1
5 0.72 6 0.0055 7 0.027 8 0.031
9 0.067 10 0.0060 11 0.01 12 0.0018
13 0.025 14 0.16 15 0.035 16 0.021
17 0.011 18 0.020 19 0.0061 20 0.0094
21 0.018 22 0.071 23 0.0056 24 0.0038
25 0.010 26 0.0072 27 0.0049 28 0.0056
29 0.0046 30 0.025 31 0.009 32 0.031
33 0.024 34 0.0092 37 0.0095 40 0.023
41 0.021 42 0.024 43 0.015 44 1.8
45 0.0056 46 0.56 47 0.0064 48 0.79
49 0.018 50 0.0091 51 0.20 52 0.40
53 4.4 54 0.32 55 1.2 56 0.019
실시예 IC 50 (μM)
MDA-MB-468 		실시예 IC 50 (μM)
MDA-MB-468 		실시예 IC 50 (μM)
MDA-MB-468 		실시예 IC 50 (μM)
MDA-MB-468
7 0.0065 8 0.0032 9 0.023 10 0.0019
11 0.0052 12 0.0028 13 0.0066 14 0.026
15 0.0089 16 0.0039 17 0.0023 18 0.0043
19 0.0025 20 0.0024 21 0.0051 22 0.017
23 0.0028 24 0.0024 25 0.0049 26 0.0046
27 0.0029 28 0.0020 29 0.0029 30 0.0085
31 0.0022 32 0.0089 33 0.0093 34 0.0023
37 0.0047 40 0.0086 41 0.012 42 0.0078
43 0.0029 44 0.086 45 0.0025 46 >0.10
47 0.0017 48 >0.10 49 0.0059 51 0.050
52 0.12 53 0.71 54 0.075 55 0.078
표 7 및 8에 제시된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 다양한 종류의 암세포의 성장에 대해 탁월한 억제 효과를 나타냈다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 헤테로환형 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112022131751714-pct00022

    상기 식에서,
    X1 및 X2 중 하나가 -C(-Rx)(-Rx")-, -C(-Rx')(-Rx")-, -N(Rx)-, 또는 -N(-Rx')-이고, 다른 하나가 -C(-Rx")(-Rx")-, -N(-Rx")-, -C(=O)- 또는 -O-이고;
    Rx는
    Figure 112022131751714-pct00023
    이고;
    Xs는 =O 또는 =NH이고;
    Rs는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알킬카보닐-C1-6알킬, C2-7알켄일, 아미노, 또는 아미노C1-6알킬이고;
    Rx'는 할로C1-6알킬, C1-4알콕시카보닐, 시아노, 나이트로, 아자이도, 아미노, 비치환되거나 Rx"로 치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 비치환되거나 옥소로 치환된 5원 및 6원 헤테로사이클릴이고;
    Rx"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 나이트로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 카바모일C1-6알킬, C1-6알킬아미노-C1-6알킬, C1-4알콕시카보닐, 또는 다이C1-6알킬아미노-C1-6알킬이고;
    Y 및 Z 중 하나는 -S- 또는 -NH-이고, 다른 하나는 -CH= 또는 -N=이고;
    Lx는 포화 또는 불포화된 C1-4 탄화수소 사슬이되, -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로기를 상기 사슬 내에 함유하거나 함유하지 않고, 비치환되거나 하나 이상의 Rx" 잔기로 치환되며;
    A 및 B는 각각 독립적으로 일환형 또는 이환형-포화 또는 불포화된 C3-10카보사이클 또는 5원 내지 12원 헤테로사이클이고;
    Rc는 =O, =NH, =N(-C1-6알킬), 또는 =N(-OH)이고;
    RN은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    LB는 -[C(-RL)(-RL')]m-, -[C(-RL)(-RL')]n-O-, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, 또는 -C(=CH2)-이고, 이때 m은 0 내지 3의 정수이고, n은 1 내지 3의 정수이고, RL 및 RL'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 C1-6알킬이거나, RL 및 RL'가 함께 연결되어 C1-6알킬렌을 형성하고;
    RA는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 시아노C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 다이C1-6알킬아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬아미노카보닐, 다이C1-6알킬아미노카보닐, C2-8알킨일, C1-6알콕시카보닐아미노-C1-6알콕시, 아미노C1-6알콕시 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
    RB는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 옥소, 아미노설폰일, 설폰일아마이도, C1-6알킬아미노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 시아노C1-6알콕시, C3-8사이클로알킬옥시, C2-8알켄일, C2-8알켄일옥시, C2-8알킨일, C2-8알킨일옥시, 할로C1-6알킬옥시, C3-10카보사이클릴-옥시, C1-6알킬아미노-C1-6알콕시, 다이C1-6알킬아미노-C1-6알콕시, C1-6알콕시-카보닐, 카바모일, 카바모일-C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설핀일, C1-6알킬설폰일, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-6알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-6알콕시, 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴-옥시이고;
    p는 0 내지 4의 정수이고, p가 2 이상인 경우, RA 잔기들은 서로 동일하거나 상이하고;
    q는 0 내지 4의 정수이고, q가 2 이상인 경우, RB 잔기들은 서로 동일하거나 상이하고;
    상기한 헤테로사이클, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 5원 내지 10원 헤테로사이클릴 잔기는 각각 독립적으로, -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y 및 Z 중 하나가 -S- 또는 -NH-이고, 다른 하나가 -CH=이고;
    Lx가 포화된 C1-3 탄화수소 사슬이되, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 상기 사슬 내에 함유하거나 함유하지 않고, 비치환되거나 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    X1 및 X2 중 하나가 -C(-Rx)(-Rx")-, -C(-Rx')(-Rx")-, -N(Rx)- 또는 -N(-Rx')-이고, 다른 하나가 -C(-Rx")(-Rx")-, -N(-Rx")-, C(=O)- 또는 -O-이고;
    Rx가
    Figure 112022131751714-pct00015
    이고;
    Xs가 =O 또는 =NH이고;
    Rs가 C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이고;
    Rx'가 할로C1-6알킬, 시아노, 나이트로, 아미노, 아자이도, 또는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 비치환되거나 옥소로 치환된 5원 및 6원 헤테로사이클릴이고;
    Rx"가 수소, 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-4알콕시카보닐인, 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Y가 -CH=이고;
    Z가 -S-이고;
    Rc가 =O이고;
    RN이 수소이고;
    Lx가 포화된 C1-3 탄화수소 사슬이되, 상기 사슬 내에 산소 원자를 함유하거나 함유하지 않고, 비치환되거나 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    X1이 -C(-Rx)(-Rx")-, -C(-Rx')(-Rx")-, 또는 -N(Rx)-이고;
    X2가 -C(-Rx")(-Rx")-, -C(=O)-, -N(-Rx")-, 또는 -O-이고;
    Rx가
    Figure 112017062027795-pct00016
    이고;
    Xs가 =O 또는 =NH이고;
    Rx'가 할로C1-6알킬, 시아노, 나이트로, 아미노, 아자이도, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 비치환되거나 옥소로 치환된 5원 및 6원 헤테로사이클릴이고;
    Rx"가 수소, 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-4알콕시카보닐인, 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    A가 벤젠, 또는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    B가, 일환형 또는 이환형-포화 또는 불포화된 C6-10카보사이클 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클이고;
    LB가 -[C(-RL)(-RL')]m-, -O-, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이고, 이때 m은 0 또는 1이고, RL 및 RL'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 C1-6알킬이거나, RL 및 RL'가 함께 연결되어 C2-5알킬렌을 형성하고;
    RA가 할로겐, C1-6알콕시카보닐아미노-C1-6알콕시, 아미노C1-6알콕시, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
    RB가 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬옥시, C2-6알켄일옥시, C3-10카보사이클릴-옥시, 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-3알콕시이고;
    상기한 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 헤테로사이클릴 잔기가 각각 독립적으로, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X1이 -N(-Rx)-이고;
    X2가 -C(-Rx")(-Rx")- 또는 -N(-Rx")-이고;
    Y가 -CH=이고;
    Z가 -S-이고;
    Rc가 =O이고;
    RN이 수소이고;
    Lx가, 1 또는 2개의 Rx" 잔기로 치환된 에틸렌이고;
    Rx가
    Figure 112017062027795-pct00017
    이고;
    Xs가 =O이고;
    Rs가 메틸이고;
    Rx"가 제 1 항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X1이 -CH(-Rx)-이고;
    X2가 -N(-Rx")-이고;
    Y가 -CH=이고;
    Z가 -S-이고;
    Rc가 =O이고;
    RN이 수소이고;
    Lx가 에틸렌이고;
    Rx가
    Figure 112017062027795-pct00018
    이고;
    Xs가 =O이고;
    Rs가 메틸이고;
    Rx"가 제 1 항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X1이 -C(-Rx)(-Rx")-이고;
    X2가 -O-이고;
    Y가 -CH=이고;
    Z가 -S-이고;
    Rc가 =O이고;
    RN이 수소이고;
    Lx가 에틸렌이고;
    Rx가
    Figure 112017062027795-pct00019
    이고;
    Xs가 =O이고;
    Rs가 메틸이고;
    Rx"가 제 1 항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X1이 -C(-Rx')(-Rx")-이고;
    X2가 -O-이고;
    Y가 -CH=이고;
    Z가 -S-이고;
    Rc가 =O이고;
    RN이 수소이고;
    Lx가 에틸렌이고;
    Rx' 및 Rx"가 제 1 항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    X1이 -CH(-Rx)-이고;
    X2가 -C(-Rx")(-Rx")- 또는 -C(=O)-이고;
    Y가 -CH=이고;
    Z가 -S-이고;
    Rc가 =O이고;
    RN이 수소이고;
    Lx가 에틸렌이고;
    Rx가
    Figure 112017062027795-pct00020
    이고;
    Xs가 =O이고;
    Rs가 메틸이고;
    Rx"가 제 1 항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    X1이 -CH(-Rx)-이고;
    X2가 -C(-Rx")(-Rx")-이고;
    Y가 -CH=이고;
    Z가 -S-이고;
    Rc가 =O이고;
    RN이 수소이고;
    Lx가 -CH2-O-이고;
    Rx가
    Figure 112017062027795-pct00021
    이고;
    Xs가 =O이고;
    Rs가 메틸이고;
    Rx"가 제 1 항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    X1이 -C(-Rx)(-Rx")- 또는 -N(Rx)-이고;
    X2가 -O-이고;
    Y가 -NH-이고;
    Z가 -CH=이고;
    Rc가 =O이고;
    RN이 수소이고;
    Lx가 프로필렌이고;
    Rx 및 Rx"가 제 1 항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    1) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드;
    2) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-3,3-다이메틸-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드;
    3) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-8,8-다이메틸-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복스아마이드;
    5) tert-부틸 7-((2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)카바모일)-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-4(1H)-카복실레이트;
    6) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀴놀린-2-카복스아마이드;
    7) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-메틸-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복스아마이드;
    8) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    9) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b]옥세핀-8-카복스아마이드;
    10) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복스아마이드;
    11) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    12) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-5,8-다이하이드로-6H-티에노[3,2-g]이소크로멘-2-카복스아마이드;
    13) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-플루오로-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    14) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-8,8-다이플루오로-5-(메틸설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복스아마이드;
    15) N-(2-클로로-6-(p-톨릴옥시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    16) N-(2-클로로-6-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    17) N-(2-클로로-6-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    18) N-(2-클로로-6-(3,5-다이클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    19) N-(2-클로로-6-(4-클로로-3-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    20) N-(2-클로로-6-(4-클로로-3-메틸페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    21) N-(2-클로로-6-(4-클로로-2-메틸페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    22) N-(2-클로로-6-(4-메톡시페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    23) N-(2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    24) N-(2-클로로-6-(3,4-다이클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    25) N-(2-클로로-6-(3-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    26) N-(2-클로로-6-(4-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    27) N-(2-클로로-6-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    28) N-(2-클로로-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    29) N-(2-클로로-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    30) N-(2-클로로-6-(3-클로로-5-메톡시페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    31) N-(2-클로로-6-(3-클로로-5-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    32) N-(2-클로로-6-(3-플루오로-5-메톡시페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    33) N-(2-클로로-6-(m-톨릴옥시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    34) N-(2-클로로-6-(3,4-다이플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    35) N-(2-클로로-6-(5-클로로-2-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    36) N-(2-클로로-6-(3-클로로-2-플루오로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    37) N-(2-클로로-6-(5-클로로-2-메틸페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    38) N-(2-클로로-6-(3-클로로-4-메틸페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    39) N-(2-클로로-6-(2-(트라이플루오로메틸)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    40) N-(2-클로로-6-(2-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    41) N-(2-클로로-6-(2-플루오로-3-메틸페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    42) N-(2-클로로-6-(4-클로로-2-메톡시페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    43) (S)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    44) (R)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    45) (S)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-플루오로-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    46) (R)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-플루오로-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    47) (S)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    48) (R)-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-메틸-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    49) (S)-N-(2-클로로-6-(3-클로로-5-메톡시페녹시)피리딘-4-일)-4-(메틸설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    50) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-1-(메틸설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-g]퀸옥살린-7-카복스아마이드;
    51) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-5-(메틸설폰일)-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]티오펜-2-카복스아마이드;
    52) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    53) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    54) N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-4-시아노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드;
    55) 4-아자이도-N-(2-클로로-6-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일)-3,4-다이하이드로-2H-티에노[3,2-g]크로멘-7-카복스아마이드; 및
    56) N-(3-클로로-5-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)페닐)-1-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]벤조[1,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물로서, 상기 STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환이 암, 염증성 질환, 간염, 면역계 질환, 당뇨병, 황반 변성, 인유두종 바이러스 감염 및 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 암이, 고형 암, 혈액 암, 방사선- 또는 약물-내성 암, 및 전이성 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 암이, 유방암, 폐암, 위암, 전립선암, 자궁암, 난소암, 신장암, 췌장암, 간암, 대장암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 골육종, 급성 또는 만성 백혈병, 다발성 골수종, B- 또는 T-세포 림프종, 및 비호지킨 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.

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  17. 삭제
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