BR112017011316B1 - Composto heterocíclico e uso do mesmo para prevenir ou tratar doenças associadas com a ativação de proteína stat3 - Google Patents

Composto heterocíclico e uso do mesmo para prevenir ou tratar doenças associadas com a ativação de proteína stat3 Download PDF

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Abstract

derivados heterocíclicos e uso destes. um derivado heterocíclico representado pela fórmula (i), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero deste, que tem um efeito inibitório na ativação de proteína stat3, e é útil para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com a ativação de proteína stat3.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a novos compostos heterocíclicos, uso destes para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com a ativação de proteínas STAT, particularmente, proteína STAT3 e composições farmacêuticas compreendendo as mesmas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Transdutor e ativador de sinal de proteínas (STAT) de transcrição são fatores de transcrição que transduzem sinais de várias citocinas extracelulares e fatores de crescimento a um núcleo. Sete (7) subtipos de proteínas STAT (i.e., STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b e STAT6) são correntemente conhecidos, e geralmente consistem de cerca de 750 a 850 aminoácidos. Além disso, cada subtipo de proteínas STAT contém vários domínios conservados que desempenham um papel importante em exibir a função de proteínas STAT. Especificamente, cinco (5) domínios de N-terminal a C-terminal de proteínas STAT foram relatados incluindo domínio enrolado em espiral, domínio de ligação de DNA, domínio ligante, domínio SH2 e domínio de transativação (TAD)). Além disso, estruturas cristalinas de raio X de STAT1, STAT3, STAT4 e STAT5 foram relatadas desde 1998 (Becker S et al., Nature, 1998, 394; Vinkemeier U et al., Science, 1998, 279; Chen X et al., Cell, 1998, 93; D. Neculai et al., J. Biol. Chem., 2005, 280). Em geral, receptores aos quais as citocinas e fatores de crescimento se ligam são categorizados em Classe I e Classe II. IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-12, G-CSF, GM-CSF, LIF, trombopoietina, etc., se ligam a receptores de Classe I, enquanto INF-α, INF-Y, IL-10, etc., se ligam a receptores de Classe II (Schindler C et al., Annu. Rev. Biochem., 1995, 64; Novick D et al., Cell, 1994, 77; Ho AS et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90). Dentre eles, os receptores de citocina envolvidos na ativação de proteínas STAT podem ser classificados dependendo de suas formas estruturais de domínios extracelulares em uma família gp-130, uma família IL-2, uma família de fator de crescimento, uma família de interferón e uma família do receptor tirosina cinase. Citocinas da família interleucina-6 são citocinas multifuncionais representativas que medeiam várias atividades fisiológicas. Quando citocina de interleucina-6 se liga ao receptor IL-6 que está presente na superfície da membrana celular, atrai receptor gp-130 para formar um complexo receptor IL-6-gp-130. Ao mesmo tempo, cinases JAK (JAK1, JAK2, JAK3 e Tyk2) no citoplasma são recrutadas a uma região citoplasmática de gp-130 a ser fosforilada e ativada. Subsequentemente, proteínas STAT citoplasmáticas latentes são atraídas para um receptor, fosforilado por cinases JAK e ativado. Tirosina-705 adjacente ao domínio SH2 localizado no C-terminal de proteínas STAT é fosforilada, e a tirosina-705 ativada de cada monômero de proteína STAT se liga ao domínio SH2 de um outro monômero em uma maneira recíproca, desse modo, formando um homo- ou heterodímero. Os dímeros são translocalizados em um núcleo e se ligam a um promotor de ligação de DNA específico para promover a transcrição. Através de seu processo de transcrição, várias proteínas (Myc, Ciclina D1/D2, Bcl-xL, Mcl, survivina, VEGF, HIF-1, supressores imunes, etc.) associadas com proliferação celular, sobrevivência, angiogênese e evasão imunitária são produzidas (Stark et al., Annu. Rev. Biochem., 1997, 67; Levy et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2002, 3).
[003] Em particular, proteína STAT3 é conhecida desempenhar um papel crucial na resposta inflamatória aguda e a via de transdução de sinal de IL-6 e EGF (Akira et al., Cell, 1994, 76; Zhong et al., Science, 1994, 264). De acordo com o relatório clínico recente, proteína STAT3 é constantemente ativada em pacientes com cânceres sólidos que ocorrem em próstata, estômago, mama, pulmão, pâncreas, rim, útero, ovário, cabeça e pescoço, etc., e também em pacientes com câncer de sangue tal como leucemia aguda e crônica, mieloma múltiplo, etc. Além disso, foi relatado que a taxa de sobrevivência de um grupo de paciente com STAT3 ativada é notavelmente mais baixa do que de um grupo de paciente com STAT3 inativada (Masuda et al., Cancer Res., 2002, 62; Benekli et al., Blood, 2002, 99; Yuichi et al., Int. J. Oncology, 2007, 30). Entretanto, STAT3 foi identificada a ser um fator essencial para o crescimento e manutenção de células tronco embrionárias murino em um estudo utilizando um modelo de camundongo nocaute STAT3. Também, um estudo com um modelo de camundongo deficiente de STAT3 específico de tecido revela que STAT3 desempenha um papel importante em crescimento celular, apoptose e motilidade celular em uma maneira específica de tecido (Akira et al., Oncogene 2000, 19). Além disso, visto que apoptose induzida por STAT3 anti-sentido foi observada em várias linhagens celulares cancerosas, STAT3 é considerada como um novo e promissor alvo anticancerígeno. STAT3 é também considerada como um alvo potencial no tratamento de pacientes com diabetes, doenças imunológicas, hepatite C, degeneração macular, infecção por papilomavírus humano, linfoma de não Hodgkin, tuberculose, etc. Entretanto, células Th17 recentemente identificadas foram relatadas através de vários artigos recentes para serem associados com várias doenças autoimunes (Jacek Tabarkiewicz et al., Arch. Immunol. Ther. Exp., 2015, 11). Com base nestes relatórios, um controle da diferenciação e função de células Th17 é considerado como um bom alvo no tratamento de doenças relacionadas. Em particular, visto que transduções de sinal IL-6 e IL-23 dependentes de STAT3 são conhecidas como fatores importantes na diferenciação de células Th17 (Xuexian O. Yang et al., J. Biol. Chem., 2007, 282; Harris T J et al., J. Immunol., 2007, 179), uma inibição da função de STAT3 é esperada a ser eficaz no tratamento de doenças associadas com células Th17 tais como lúpus eritematoso sistêmico, uveíte, artrite reumatoide, doença da tireoide autoimune, doença inflamatória intestinal, psoríase e artrite psoriática (Jacek Tabarkiewicz et al., Arch. Immunol. Ther. Exp., 2015, 11).
[004] Recentemente, anticorpos IL-6 e IL-23 estão sob estudos clínicos no tratamento de artrite e psoríase associadas com células Th17 e exibem uma eficácia clínica (Nishimoto N. et al., Arthritis Rheum., 2004, 50; Gerald G. et al., N. Engl. J. Med., 2007, 356). Isto também confirma que a inibição de transdução de sinal de STAT3 é um método terapêutico eficaz para tais doenças.
[005] Ao contrário, enquanto tendo vias de resposta intracelular de citocinas idênticas e fatores de crescimento àqueles de STAT3, STAT1 aumenta a inflamação e imunidades congênitas e adquiridas para inibir a proliferação de células cancerosas ou causar pro-respostas apoptóticas, diferentes de STAT3 (Valeria Poli et al., Review, Landes Bioscience, 2009).
[006] De modo a desenvolver inibidores STAT3, os seguintes métodos podem ser considerados: i) inibição da fosforilação de proteína STAT3 por cinase IL- 6/gp-130/JAK, ii) inibição da dimerização de proteínas ativadas STAT3, e iii) inibição da ligação de dímero STAT3 para DNA nuclear. Pequenos inibidores STAT3 moleculares estão correntemente sob desenvolvimento. Especificamente, OPB- 31121 e OPB-51602 estão sob estudos clínicos em pacientes com cânceres sólidos ou cânceres de sangue por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Além disso, S3I-201 (Siddiquee et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104), S3I-M2001 (Siddiquee et al., Chem. Biol., 2007, 2), LLL-12 (Lin et al., Neoplasia, 2010, 12), Stattic (Schust et al., Chem. Biol. 2006, 13), STA-21 (Song et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102), SF-1 - 066 (Zhang et al., Biochem. Pharm., 2010, 79) e STX-0119 (Matsuno et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1), etc. foram relatados a ser eficaz em um experimento de inibição de crescimento celular canceroso e em modelo animal (modelo Xenoenxerto in vivo). Além disso, embora compostos peptídicos que imitam a sequência de aminoácido de pY-705 (STAT3) adjacente ao sítio de ligação para domínio SH2 ou a sequência de aminoácido do receptor gp-130 em que cinases JAK se ligam foram estudadas (Coleman et al., J. Med. Chem., 2005, 48), o desenvolvimento dos compostos peptídicos não foi bem sucedido devido aos problemas tais como solubilidade e permeabilidade da membrana.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] Consequentemente, é um objetivo da presente invenção fornecer novos derivados heterocíclicos para a inibição da ativação de proteína STAT3.
[008] É um outro objetivo da presente invenção fornecer uso dos derivados heterocíclicos para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com a ativação de proteína STAT3.
[009] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um composto selecionado a partir do grupo consistindo em um heterocíclico derivado representado pela Fórmula (I), e um sal farmaceuticamente aceitável e um em que X1 e X2 são todos independentemente -C(-Rx)(-Rx’’)-, -C(-Rx’)(-Rx’’)-, -C(- Rx’’)(-Rx’’)-, -C(=O)-, -N(Rx)-, -N(-Rx’)-, -N(-Rx’’)- ou -O-; Rx é Xs é =O ou =NH; Rs é alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6-alquila C1-6, alquilcarbonila C1-6- alquila C1-6, alquenila C2-7, amino ou aminoalquila C1-6; Rx’ é haloalquila C1-6, alcoxicarbonila C1-4, ciano, nitro, azido, amino ou um heterociclilo de 3 a 6 membros não substituído ou substituído com Rx’’; Rx’’ é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, amino, alquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, carbamoilalquila C1-6, alquilamino C1-6-alquila C1-6 ou dialquilamino C1-6-alquila C1-6; um de Y e Z é -S- ou -NH-, e o outro é -CH= ou -N=; Lx é uma cadeia de hidrocarboneto C1-4 saturada ou insaturada não contendo ou contendo 1 a 3 heterogrupos selecionados a partir do grupo consistindo em -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- e -S(=O)2- na cadeia, e não substituído ou substituído com pelo menos uma porção Rx’’; A e B são todos independentemente um heterociclo de 5 a 12 membros ou carbociclo C3-10 monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado; Rc é =O, =NH, =N(-alquila C1-6) ou =N(-OH); RN é hidrogênio ou alquila C1-6; LB é -[C(-RL)(-RL’)]m-, -[C(-RL)(-RL’)]n-O-, -O-, -NH-, -N(alquila C1-6)-, -S(=O)2-, -C(=O)- ou -C(=CH2)-, em que m é um número inteiro de 0 a 3, n é um número inteiro de 1 a 3, RL e RL’ são todos independentemente hidrogênio, hidróxi, halogênio ou alquila C1-6 ou RL e RL’ são ligados juntos para formar alquileno C1-6; RA é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-6, haloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquilcarbonila C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, cianoalcóxi C1-6, alquilamino C16, dialquilamino C1-6, alquiltio C1-6, alquilaminocarbonila C1-6, dialquilaminocarbonila C1-6, alquinila C2-8, alcoxicarbonilamino C1-6-alcóxi C1-6, aminoalcóxi C1-6 ou heterociclila de 3 a 6 membros; RB é hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, oxo, aminossulfonila, sulfonilamido, alquilamino C1-6, alquila C1-6, haloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, cianoalcóxi C1-6, cicloalquilóxi C3-8, alquenila C2-8, alquenilóxi C28, alquinila C2-8, alquinilóxi C2-8, alquilamino C1-6-alcóxi C1-6, dialquilamino C1-6-alcóxi C1-6, alcóxi-carbonila C1-6, carbamoila, carbamoil-alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinila C1-6, alquilsulfonila C1-6, heterociclila de 5 a 10 membros, heterociclil- alquila C1-6 de 5 a 10 membros, heterociclil-alcóxi C1-6 de 5 a 10 membros ou heterociclil-óxi de 5 a 10 membros; p é um número inteiro de 0 a 4, e, quando p é 2 ou superior, porções RA são as mesmas ou diferentes entre si; q é um número inteiro de 0 a 4, e, quando q é 2 ou superior, porções RB são as mesmas ou diferentes entre si; e cada uma das ditas porções heterocicla e heterociclila independentemente contém pelo menos um heterogrupo selecionado a partir do grupo consistindo em - O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- e -S(=O)2-.
[010] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um uso de um composto selecionado a partir do grupo consistindo em um derivado heterocíclico representado pela Fórmula (I) acima, e um sal farmaceuticamente aceitável e um estereoisômero deste para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar doenças associadas com a ativação de proteína STAT3.
[011] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças associadas com a ativação de proteína STAT3, compreendendo um composto selecionado a partir do grupo consistindo em um derivado heterocíclico representado pela Fórmula (I) acima, e um sal farmaceuticamente aceitável e um estereoisômero deste como ingredientes ativos.
[012] De acordo com um aspecto ainda adicional da presente invenção, é fornecido um método para prevenir ou tratar doenças associadas com a ativação de proteína STAT3 em um mamífero, que compreende administrar um composto selecionado a partir do grupo consistindo em um derivado heterocíclico representado pela Fórmula (I) acima, e um sal farmaceuticamente aceitável e um estereoisômero deste ao mamífero.
[013] O derivado heterocíclico representado pela Fórmula (I) acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero deste tem um efeito inibitório excelente na ativação de proteína STAT3, e então, pode ser usado para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com a ativação de proteína STAT3.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[014] A presente invenção será ainda descrita em detalhe aqui abaixo.
[015] No relatório descritivo da presente invenção, o termo “halogênio” refere-se a fluoro, cloro, bromo ou iodo, a menos que especificado de outro modo.
[016] O termo “alquila” refere-se a uma porção hidrocarboneto linear ou ramificada, a menos que especificado de outro modo.
[017] Os termos “haloalquila”, “haloalcóxi”, “halofenila”, etc., respectivamente refere-se a alquila, alcóxi e fenila substituído com pelo menos um halogênio.
[018] O termo “carbociclo” refere-se a um anel hidrocarboneto aromático ou não aromático, que pode ser saturado ou insaturado, e um radical monocíclico ou policíclico. O termo “carbociclila” refere-se a um radical de “carbociclo”, e é usado como um termo incluindo “cicloalquila” e “arila”. O termo “cicloalquila” refere-se a um radical hidrocarboneto saturado, que pode ser monocíclico ou policíclico. O termo “arila” refere-se a um anel hidrocarboneto aromático, que pode ser monocíclico ou policíclico.
[019] Os termos “carbociclo”, “carbociclila”, “cicloalquila” e “arila” podem se referir a, por exemplo, um monociclo ou policiclo tendo 3 a 20 átomos de carbono, e será indicado como “carbociclo C3-20”, “carbociclila C3-20”, “cicloalquila C3-20” e “arila C3-20”, respectivamente.
[020] O termo “heterociclo” refere-se a um anel aromático ou não aromático tendo pelo menos um heteroátomo, que pode ser saturado ou insaturado, e um monociclo ou policiclo. O termo “heterociclila” refere-se a um radical de “heterociclo”, que é usado como um termo incluindo “heterocicloalquila” e “heteroarila”. O termo “heterocicloalquila” refere-se a um radical de anel saturado tendo pelo menos um heteroátomo, que pode ser monocíclico ou policíclico. O termo “heteroarila” refere-se a um radical de anel aromático tendo pelo menos um heteroátomo, que pode ser monocíclico ou policíclico.
[021] O termo “heteroátomo” pode ser selecionado de N, O e S.
[022] Os termos “heterociclo”, “heterociclila”, “heterocicloalquila” e “heteroarila” podem referir-se a, por exemplo, um mono- ou policiclo tendo 3 a 20 heteroátomos e/ou átomos de carbono, e será indicado como “heterociclo de 3 a 20 membros”, “heterociclila de 3 a 20 membros”, “heterocicloalquila de 3 a 20 membros” e “heteroarila de 3 a 20 membros”.
[023] O termo “cadeia” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto C2-10 saturada ou insaturada não contendo quaisquer heteroátomos na cadeia, por exemplo, etileno, propileno, butileno e -CH2-CH=CH-; ou uma cadeia de hidrocarboneto C2-10 saturada ou insaturada contendo pelo menos um heterogrupo selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- e -S(=O)2- na cadeia, por exemplo, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-O-CH2-, -CH2-CH=CH-NH- e - CH2-CH2-S(=O)2-CH2-O-, a menos que especificado de outro modo. A cadeia pode ser substituída com pelo menos um selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6 e alcóxi C1-6.
[024] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um composto selecionado a partir do grupo consistindo em um derivado heterocíclico representado pela Fórmula (I), e um sal farmaceuticamente aceitável e um estereoisômero deste: em que X1 e X2 são todos independentemente -C(-Rx)(-Rx’’)-, -C(-Rx’)(-Rx’’)-, -C(- Rx’’)(-Rx’’)-, -C(=O)-, -N(Rx)-, -N(-Rx’)-, -N(-Rx’’)- ou -O-; Rx é Xs é =O ou =NH; Rs é alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6-alquila C1-6, alquilcarbonila C1-6- alquila C1-6, alquenila C2-7, amino ou aminoalquila C1-6; Rx’ é haloalquila C1-6, alcoxicarbonila C1-4, ciano, nitro, azido, amino ou uma heterociclila de 3 a 6 membros não substituído ou substituído com Rx’’; Rx’’ é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, amino, alquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, carbamoilalquila C1-6, alquilamino C1-6-alquila C1-6 ou dialquilamino C1-6-alquila C1-6; um de Y e Z é -S- ou -NH-, e o outro é -CH= ou -N=; Lx é uma cadeia de hidrocarboneto C1-4 saturada ou insaturada não contendo ou contendo 1 a 3 heterogrupos selecionados a partir do grupo consistindo em -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- e -S(=O)2- na cadeia, e não substituído ou substituído com pelo menos uma porção Rx’’; A e B são todos independentemente um heterociclo de 5 a 12 membros ou carbociclo C3-10 monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado ou; Rc é =O, =NH, =N(-alquila C1-6) ou =N(-OH); RN é hidrogênio ou alquila C1-6; LB é -[C(-RL)(-RL’)]m-, -[C(-RL)(-RL’)]n-O-, -O-, -NH-, -N(alquila C1-6)-, -S(=O)2-, -C(=O)- ou -C(=CH2)-, em que m é um número inteiro de 0 a 3, n é um número inteiro de 1 a 3, RL e RL’ são todos independentemente hidrogênio, hidróxi, halogênio ou alquila C1-6 ou RL e RL’ são ligados juntos para formar alquileno C1-6; RA é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-6, haloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquilcarbonila C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, cianoalcóxi C1-6, alquilamino C16, dialquilamino C1-6, alquiltio C1-6, alquilaminocarbonila C1-6, dialquilaminocarbonila C1-6, alquinila C2-8, alcoxicarbonilamino C1-6-alcóxi C1-6, aminoalcóxi C1-6 ou heterociclila de 3 a 6 membros; RB é hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, oxo, aminossulfonila, sulfonilamido, alquilamino C1-6, alquila C1-6, haloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, cianoalcóxi C1-6, cicloalquilóxi C3-8, alquenila C2-8, alquenilóxi C2-8, alquinila C2-8, alquinilóxi C2-8, alquilamino C1-6-alcóxi C1-6, dialquilamino C1-6-alcóxi C1-6, alcóxi-carbonila C1-6, carbamoila, carbamoil-alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinila C1-6, alquilsulfonila C1-6, heterociclila de 5 a 10 membros, heterociclil- alquila C1-6 de 5 a 10 membros, heterociclil-alcóxi C1-6 de 5 a 10 membros ou heterociclil-óxi de 5 a 10 membros; p é um número inteiro de 0 a 4, e, quando p é 2 ou superior, porções RA são as mesmas ou diferentes entre si; q é um número inteiro de 0 a 4, e, quando q é 2 ou superior, porções RB são as mesmas ou diferentes entre si; e cada uma das ditas porções heterocicla e heterociclila independentemente contém pelo menos um heterogrupo selecionado a partir do grupo consistindo em - O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- e -S(=O)2-.
[025] Em uma forma de realização preferida do composto da Fórmula (I), um de Y e Z é -S- ou -NH-, e o outro é -CH=; Lx é uma cadeia de hidrocarboneto C1-3 saturado não contendo ou contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em O, N e S na cadeia, e não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6 e alcóxi C1-6; um de X1 e X2 é -C(-Rx)(-Rx’’)-, -C(-Rx’)(-Rx’’)-, -C(=O)-, -N(Rx)- ou -N(-Rx’)-, e o outro é -C(-Rx’’)(-Rx’’)-, -N(-Rx’’)- ou -O-; Rx é Xs é =O ou =NH; Rs é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6; Rx’ é haloalquila C1-6, ciano, nitro, amino, azido, ou uma heterociclila de 5 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em N, S e O e não substituído ou substituído com oxo; Rx’’ é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 ou alcoxicarbonila C1-4; e Rc, RN, A, B, LB, RA, RB, p e q são os mesmos como definidos acima na Fórmula (I).
[026] Em uma forma de realização preferida do composto da Fórmula (I), Y é -CH=; Z é -S-; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é uma cadeia de hidrocarboneto C1-3 saturado não contendo ou contendo átomo de oxigênio na cadeia, e não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6 e alcóxi C1-6; X1 é -C(-Rx)(-Rx’’)-, -C(-Rx’)(-Rx’’)- ou -N(Rx)-; X2 é -C(-Rx’’)(-Rx’’)-, -C(=O)-, -N(-Rx’’)- ou -O-; Rx é Xs é =O ou =NH; Rx’ é haloalquila C1-6, ciano, nitro, amino, azido, ou uma heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N e O e não substituído ou substituído com oxo; Rx’’ é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 ou alcoxicarbonila C1-4; e A, B, LB, RA, RB, p e q são os mesmos como definidos acima na Fórmula (I).
[027] Em uma forma de realização preferida do composto da Fórmula (I), Y é -CH=; Z é -S-; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é uma cadeia de hidrocarboneto C1-3 saturado não contendo ou contendo átomo de oxigênio na cadeia, e não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6 e alcóxi C1-6; X1 é -C(-Rx)(-Rx’’)-, -C(-Rx’)(-Rx’’)- ou -N(Rx)-; X2 é -C(-Rx’’)(-Rx’’)-, -C(=O)-, -N(-Rx’’)- ou -O-; Rx é Xs é =O ou =NH; Rx’ é haloalquila C1-6, ciano, nitro, amino, azido ou uma heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N e O e não substituído ou substituído com oxo; Rx’’ é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 ou alcoxicarbonila C1-4; A é benzeno ou uma heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio; B é um heterociclo de 5 a 10 membros ou carbociclo C6-10 monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado; LB é -[C(-RL)(-RL’)]m-, -O-, -NH- ou -N(alquila C1-6)-, em que m é 0 ou 1, RL e RL’ são todos independentemente hidrogênio, hidróxi, halogênio ou alquila C1-6 ou RL e RL’ são ligados juntos para formar alquileno C2-5; RA é halogênio, alcoxicarbonilamino C1-6-alcóxi C1-6, aminoalcóxi C1-6 ou heterociclila de 3 a 6 membros; RB é halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalquilóxi C1-6, alquenilóxi C2-6, carbociclil-óxi C3-10 ou heterociclil-alcóxi de 3 a 10 membros; e cada uma das ditas porções heteroarila, heterociclo e heterociclila independentemente contém 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S.
[028] Em uma forma de realização preferida do composto da Fórmula (I), X1 é -N(-Rx)-; X2 é -C(-Rx’’)(-Rx’’)- ou -N(-Rx’’)-; Y é -CH=; Z é -S-; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é etileno substituído com uma ou duas porções Rx”, O Rs—S—§ II § Rx é Xs é =O; Rs é metila; Rx’’ é o mesmo como definido acima na Fórmula (I); e A, B, LB, RA, RB, p e q são os mesmos como definidos acima na Fórmula (I).
[029] Em uma forma de realização preferida do composto da Fórmula (I), X1 é -CH(-Rx)-; X2 é -N(-Rx’’)-; Y é -CH=; Z é -S-; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é etileno; Rx é Xs é =O; Rs é metila; Rx’’ é o mesmo como definido acima na Fórmula (I); e A, B, LB, RA, RB, p e q são os mesmos como definidos acima na Fórmula (I).
[030] Em uma forma de realização preferida do composto da Fórmula (I), X1 é -C(-Rx)(-Rx’’)-; X2 é -O-; Y é -CH=; Z é -S-; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é etileno; Rx é Xs é =O; Rs é metila; Rx’’ é o mesmo como definido acima na Fórmula (I); e A, B, LB, RA, RB, p e q são os mesmos como definidos acima na Fórmula (I).
[031] Em uma forma de realização preferida do composto da Fórmula (I), X1 é -C(-Rx’)(-Rx’’)-; X2 é -O-; Y é -CH=; Z é -S-; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é etileno; Rx’ e Rx’’ são os mesmos definidos acima na Fórmula (I); e A, B, LB, RA, RB, p e q são os mesmos como definidos acima na Fórmula (I).
[032] Em uma forma de realização preferida do composto da Fórmula (I), X1 é -CH(-Rx)-; X2 é -C(-Rx’’)(-Rx’’)- ou -C(=O)-; Y é -CH=; Z é -S-; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é etileno; Rx é Xs é =O; Rs é metila; Rx’’ é o mesmo como definido acima na Fórmula (I); e A, B, LB, RA, RB, p e q são os mesmos como definidos acima na Fórmula (I).
[033] Em uma forma de realização preferida do composto da Fórmula (I), X1 é -CH(-Rx)-; X2 é -C(-Rx’’)(-Rx’’)-; Y é -CH=; Z é -S-; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é -CH2-O-; Rx é Xs é =O; Rs é metila; Rx’’ é o mesmo como definido acima na Fórmula (I); e A, B, LB, RA, RB, p e q são os mesmos como definidos acima na Fórmula (I).
[034] Em uma forma de realização preferida do composto da Fórmula (I), X1 é -C(-Rx)(-Rx’’)- ou -N(Rx)-; X2 é -O-; Y é -NH-; Z é -CH=; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é propileno; Rx e Rx’’ são os mesmos como definidos acima na Fórmula (I); e A, B, LB, RA, RB, p e q são os mesmos como definidos acima na Fórmula (I).
[035] Exemplos preferíveis do composto de acordo com a presente invenção são listados abaixo, e um sal farmaceuticamente aceitável e um estereoisômero deste também são incluídos no escopo da presente invenção: 1) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida; 2) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-3,3-dimetil-1-(metilsulfonil)-2,3-di- hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida; 3) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidrotieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-8,8-dimetil-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8- tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxamida; 5) 7-((2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)carbamoil)-1-(metilsulfonil)-2,3-di- hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-4(1H)-carboxilato de terc-butila; 6) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra- hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxamida; 7) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-metil-1-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetra-hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-7-carboxamida; 8) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 9) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-5-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra- hidrotieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b]oxepina-8-carboxamida; 10) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra- hidronafto[2,3-b]tiofeno-2-carboxamida; 11) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 12) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-5-(metilsulfonil)-5,8-di-hidro-6H- tieno[3,2-g]isocromeno-2-carboxamida; 13) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-fluoro-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 14) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-8,8-difluoro-5-(metilsulfonil)- 5,6,7,8-tetra-hidronafto[2,3-b]tiofeno-2-carboxamida; 15) N-(2-cloro-6-(p-tolilóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 16) N-(2-cloro-6-(3-(trifluorometil)fenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 17) N-(2-cloro-6-(4-(trifluorometil)fenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 18) N-(2-cloro-6-(3,5-diclorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro- 2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 19) N-(2-cloro-6-(4-cloro-3-fluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 20) N-(2-cloro-6-(4-cloro-3-metilfenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 21) N-(2-cloro-6-(4-cloro-2-metilfenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 22) N-(2-cloro-6-(4-metoxifenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 23) N-(2-cloro-6-(4-cloro-2-fluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 24) N-(2-cloro-6-(3,4-diclorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro- 2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 25) N-(2-cloro-6-(3-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 26) N-(2-cloro-6-(4-fluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 27) N-(2-cloro-6-(3-cloro-4-fluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 28) N-(2-cloro-6-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 29) N-(2-cloro-6-(3-(trifluorometóxi)fenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 30) N-(2-cloro-6-(3-cloro-5-metoxifenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 31) N-(2-cloro-6-(3-cloro-5-fluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 32) N-(2-cloro-6-(3-fluoro-5-metoxifenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 33) N-(2-cloro-6-(m-tolilóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 34) N-(2-cloro-6-(3,4-difluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro- 2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 35) N-(2-cloro-6-(5-cloro-2-fluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 36) N-(2-cloro-6-(3-cloro-2-fluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 37) N-(2-cloro-6-(5-cloro-2-metilfenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 38) N-(2-cloro-6-(3-cloro-4-metilfenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 39) N-(2-cloro-6-(2-(trifluorometil)fenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 40) N-(2-cloro-6-(2-(trifluorometóxi)fenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 41) N-(2-cloro-6-(2-fluoro-3-metilfenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 42) N-(2-cloro-6-(4-cloro-2-metoxifenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 43) (S)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro- 2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 44) (R)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro- 2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 45) (S)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-fluoro-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 46) (R)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-fluoro-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 47) (S)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 48) (R)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 49) (S)-N-(2-cloro-6-(3-cloro-5-metoxifenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4- di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 50) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-7-carboxamida; 51) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-5-(metilsulfonil)-8-oxo-5,6,7,8- tetra-hidronafto[2,3-b]tiofeno-2-carboxamida; 52) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(1H-pirazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 53) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)-3,4-di-hidro- 2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 54) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-ciano-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2- g]cromeno-7-carboxamida; 55) 4-azido-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2- g]cromeno-7-carboxamida; e 56) N-(3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)fenil)-1-(metilsulfonil)-2,3-di- hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida.
[036] Os nomes listados acima dos compostos são descritos de acordo com o método de nomenclatura fornecido por ChemBioDraw Ultra software (Versão 13.0.0.3015) de PerkinElmer.
[037] A presente invenção fornece um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado heterocíclico representado pela Fórmula (I) acima. O sal farmaceuticamente aceitável deve ter toxicidade baixa para seres humanos, e não deve ter qualquer impacto negativo nas atividades biológicas e propriedades físico- químicas de compostos precursores. Exemplos do sal farmaceuticamente aceitável podem incluir um sal de adição de ácido entre um ácido livre farmaceuticamente usável e um composto básico representado pela Fórmula (I), um sal metálico alcalino (sal de sódio, etc.) e um sal metálico alcalino terroso (sal de potássio, etc.), um sal de adição de base orgânica entre uma base orgânica e ácido carboxílico representado pela Fórmula (I), sal de adição de aminoácido, etc.
[038] Exemplos de uma forma adequada de sais de acordo com a presente invenção podem ser um sal com um ácido inorgânico ou ácido orgânico, em que o ácido inorgânico pode ser ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclorídrico, ácido brômico, etc., e o ácido orgânico pode ser ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malônico, ácido ftálico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glicônico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido málico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido embônico, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc. A base orgânica que pode ser usada para a preparação do sal de adição de base orgânica pode incluir tris(hidroximetil)metilamina, diciclo-hexilamina, etc. Aminoácidos que podem ser usados para a preparação de base de adição de aminoácido podem incluir aminoácidos naturais tais como alanina e glicina.
[039] Os sais podem ser preparados usando um método convencional. Por exemplo, os sais podem ser preparados dissolvendo-se o composto representado pela Fórmula (I) em um solvente miscível em água tal como metanol, etanol, acetona, e 1,4-dioxano, adicionando-se um ácido livre ou uma base livre, e então cristalizando-se o resultante depois disso.
[040] Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ter um centro de carbono quiral, e assim, eles podem estar presentes na forma de um isômero R ou S, um composto racêmico, um enantiômero individual ou uma mistura, um diastereômero individual ou uma mistura, e todos estes estereoisômeros e uma mistura destes podem pertencer ao escopo da presente invenção.
[041] Adicionalmente, os compostos da presente invenção também podem incluir um hidrato ou solvato do derivado heterocíclico representado pela Fórmula (I). O hidrato ou solvato podem ser preparados usando um método conhecido, e eles são preferidos a ser não tóxicos e solúveis em água, e em particular, são preferivelmente água ou um hidrato ou solvato tendo 1 a 5 moléculas de solvente alcoólico (especialmente etanol, etc.) ligado a estes.
[042] A presente invenção também fornece um uso de um composto selecionado a partir do grupo consistindo em um derivado heterocíclico representado pela Fórmula (I) acima, e um sal farmaceuticamente aceitável e um estereoisômero deste para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar doenças associadas com a ativação de proteína STAT3.
[043] Além disso, a presente invenção fornece método para prevenir ou tratar doenças associadas com a ativação de proteína STAT3 em um mamífero, que compreende administrar um composto selecionado a partir do grupo consistindo em um derivado heterocíclico representado pela Fórmula (I) acima, e um sal farmaceuticamente aceitável e um estereoisômero deste ao mamífero.
[044] Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças associadas com a ativação de proteína STAT3, compreendendo um composto selecionado a partir do grupo consistindo em um derivado heterocíclico representado pela Fórmula (I) acima, e um sal farmaceuticamente aceitável e um estereoisômero deste como ingredientes ativos.
[045] Especificamente, as doenças associadas com a ativação de proteína STAT3 é selecionada a partir do grupo consistindo em cânceres sólidos, cânceres hematológicos ou sanguíneos, cânceres resistentes à radioterapia ou à quimioterapia, cânceres metastáticos, doenças inflamatórias, doenças imunológicas, diabetes, degeneração macular, infecção por papilomavírus humano e tuberculose.
[046] Mais especificamente, as doenças associadas com a ativação de proteína STAT3 são selecionadas a partir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer de próstata, câncer uterino, câncer ovariano, câncer renal, câncer pancreático, câncer de fígado, câncer de cólon, câncer de pele, câncer de cabeça e pescoço, câncer da tireoide, osteossarcoma, leucemia aguda ou crônica, mieloma múltiplo, linfoma de célula B ou T, linfoma de não Hodgkin, doenças auto-imunes compreendendo artrite reumatoide, psoríase, hepatite, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, diabetes, degeneração macular, infecção por papilomavírus humano e tuberculose.
[047] Em particular, um derivado heterocíclico representado pela Fórmula (I) acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero deste tem um efeito inibitório excelente na ativação de proteína STAT3, e assim, a presente invenção também fornece uma composição para a inibição de proteína STAT3 compreendendo a mesma como um ingrediente ativo.
[048] A composição farmacêutica da presente invenção, além do derivado heterocíclico representado pela Fórmula (I) acima, o sal farmaceuticamente aceitável deste, ou o estereoisômero deste, pode ainda incluir como ingredientes ativos, aditivos farmaceuticamente aceitáveis comuns e não tóxicos, por exemplo, um portador, um excipiente, um diluente, um adjuvante, etc., para serem formulados em uma preparação de acordo com um método convencional.
[049] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em várias formas de preparações para administração oral tais como tabletes, pílulas, pós, cápsulas, xaropes ou emulsões, ou para administração parentérica tais como injeções intramusculares, intravenosas ou subcutâneas, etc., e preferivelmente na forma de uma preparação para administração oral.
[050] Exemplos dos aditivos para serem usados na composição farmacêutica da presente invenção podem incluir adoçantes, ligantes, solventes, auxiliares de solubilização, agentes umectantes, emulsificantes, agentes isotônicos, absorventes, agentes desintegrantes, antioxidantes, conservantes, lubrificantes, enchedores, agentes flavorizantes, etc. Por exemplo, eles podem incluir, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, glicina, sílica, talco, ácido esteárico, estearina, estearato de magnésio, aluminosilicato de magnésio, amido, gelatina, goma tragacanto, ácido algínico, alginato de sódio, metilcelulose, sódio carboximetilcelulose, ágar, água, etanol, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, essência de laranja, essência de morango, sabor de baunilha, etc.
[051] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em uma preparação para administração oral adicionando-se aditivos a ingredientes ativos, em que os aditivos podem incluir celulose, silicato de cálcio, amido de milho, lactose, sacarose, dextrose, fosfato de cálcio, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, gelatina, talco, tensoativos, agentes de suspensão, emulsificantes, diluentes, etc.
[052] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em uma preparação para injeção adicionando-se aditivos aos ingredientes ativos, por exemplo, água, uma solução salina, uma solução de glicose, um análogo de solução de glicose aquosa, álcool, glicol, éter, óleo, ácido graxo, éster de ácido graxo, glicerídeo, tensoativos, agentes de suspensão, emulsificantes, etc.
[053] O composto da presente invenção pode ser administrado preferivelmente em uma quantidade variando de 0,1 a 2.000 mg/dia com base em um sujeito adulto com 70 kg de peso corpóreo. O composto da presente invenção pode ser administrado uma vez ao dia ou algumas doses divididas. A dosagem do composto da presente invenção pode variar dependendo das condições de saúde, idade, peso corpóreo, sexo do sujeito, via de administração, severidade da doença, etc., e o escopo da presente invenção não será limitado à dose sugerida acima.
Exemplo
[054] Em seguida, a presente invenção é descrita mais especificamente pelos exemplos seguintes, mas estes são fornecidos apenas para propósitos de ilustração e a presente invenção não é limitado a estes.
[055] A definição das abreviações usadas nos exemplos seguintes é como se segue. [Tabela 1] Intermediário 1) Síntese de ácido 1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxílico (a) Síntese de 2-fluoro-4-metóxi-5-nitrobenzaldeído
[056] 2-Fluoro-4-metoxibenzaldeído (1,0 g, 6,49 mmol) foi dissolvido em H2SO4 conc. (6,0 mL), e solução aquosa de HNO3 a 70 % (0,8 mL, 6,49 mmol) e H2SO4 conc. (0,8 mL, 14,92 mmol) foram lentamente adicionados a -15 °C. A mistura de reação foi agitada a -15 °C por 2 horas e vertida em água gelada. O precipitado foi filtrato e dissolvido em CH2Cl2 e neutralizado com solução aquosa sat. de NaHCO3. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (gel de sílica, n-Hex:CH2Cl2 = 3:1) para obter 2-fluoro-4-metóxi-5-nitrobenzaldeído (1,2 g, 91 %) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,21 (s, 1 H), 8,46 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,88 (d, 1 H, J = 11,6 Hz), 4,06 (s, 3 H) (b) Síntese de 6-metóxi-5-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[057] 2-Fluoro-4-metóxi-5-nitrobenzaldeído (1,2 g, 6,43 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (16,0 mL), e 2-mercaptoacetato de metila (575,0 μL, 6,43 mmol) e K2CO3 (1,8 g, 12,80 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 horas, H2O foi adicionada, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter 6-metóxi-5-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (1,5 g) como um sólido amarelo sem purificação. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H) (c) Síntese de 5-amino-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[058] 6-Metóxi-5-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (1,3 g, 4,83 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH/H2O (44,0 mL, 10/1 v/v), e Zn (3,1 g, 65,30 mmol) e NH4Cl (2,6 g, 53,40 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas, filrada através Celite, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (gel de sílica de amina, n-Hex:EtOAc = 4:1) para obter 5-amino-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (1,1 g, 93 %) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 3,94 - 3,96 (m, 5 H), 3,91 (s, 3 H) (d) Síntese de 5-amino-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[059] 5-Amino-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (500,0 mg, 4,83 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (40,0 mL), e solução 1M de BBr3 em CH2Cl2 (6,7 mL, 6,74 mmol) foi adicionada a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, H2O foi adicionada, e extraída com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 5-amino-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (398,0 mg, 85 %) como um sólido cinza. LC/MS ESI (+): 224 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,15 (brs, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 4,86 (brs, 2 H) 3,82 (s, 3 H) (e) Síntese de 2,3-di-hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7- carboxilato de metila
[060] 5-Amino-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (85,0 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (3,8 mL), e 1,2-dibromoetano (215,0 mg, 1,14 mmol) e K2CO3 (116,0 mg, 0,83 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 75 °C por 15 horas, H2O foi adicionada, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 2,3-di-hidro-1H- tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (45,2 mg, 47 %) como um sólido cinza. LC/MS ESI (+): 250 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,89 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 4,19 (t, 2 H, J = 4,6 Hz), 3,82 (s, 3 H), 3,30 - 3,32 (m, 2 H) (f) Síntese de 1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2- b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila
[061] 2,3-Di-hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (69,0 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (2,7 mL), CH3SO2Cl (28,0 μL, 0,36 mmol) foi adicionado às gotas a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, H2O foi adicionada, e extraída com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2- b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (42,3 mg, 46 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 328 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 4,35 (t, 2 H, J = 4,3 Hz), 3,86 - 3,89 (m, 5 H), 3,17 (s, 3 H) (g) Síntese de ácido 1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxílico
[062] O procedimento de síntese de Intermediário 1-g foi repetido exceto para usar 1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7- carboxilato de metila (42,0 mg, 0,12 mmol) para obter ácido 1-(metilsulfonil)-2,3-di- hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxílico (35,1 mg, 87 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (-): 312 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,32 (brs, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 4,36 (t, 2 H, J = 4,7 Hz), 3,89 (t, 2 H, J = 4,7 Hz), 3,18 (s, 3 H) Intermediário 2) Síntese de ácido 3,3-dimetil-1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxílico (a) Síntese de 5-(2-bromo-2-metilpropanamido)-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-2- carboxilato de metila
[063] 5-Amino-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (110,0 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em DMA (5,0 mL), e propanoil brometo de 2-bromo-2- metila (73,0 μL, 0,59 mmol) e DIPEA (258,0 μL, 1,47 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, H2O foi adicionada, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 5-(2-bromo-2- metilpropanamido)-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (161,0 mg, 88 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 372 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,15 (brs, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,03 (s, 6 H) (b) Síntese de 3,3-dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2- b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila
[064] 5-(2-Bromo-2-metilpropanamido)-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (161,0 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em DMA (4,3 mL) e K2CO3 (132,0 mg, 0,95 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 15 horas, H2O foi adicionada, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 3,3-dimetil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (112,0 mg, 89 %) como um sólido cinza. LC/MS ESI (-): 290 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,95 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 1,44 (s, 6 H) (c) Síntese de 3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2- b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila
[065] 3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2- b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (112,0 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em THF (4,0 mL), e solução 1M de complexo de BH3-THF (1,9 mL, 1,92 mmol) foi adicionada a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, H2O foi adicionada, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H- tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (80,0 mg, 75 %) como um sólido cinza. LC/MS ESI (+): 278 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,90 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,26 (brs, 1 H), 3,83 (s, 3 H) 3,06 (d, 2 H, J = 2,3 Hz), 1,29 (s, 6 H) (d) Síntese de 3,3-dimetil-1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila
[066] 3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7- carboxilato de metila (65,0 mg, 0,88 mmol) foi dissolvido em piridina (2,3 mL) e CH3SO2Cl (95,0 μL, 1,06 mmol) foi adicionado às gotas a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas, H2O foi adicionada, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 3,3-dimetil-1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (52,2 mg, 63 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 356 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,20 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,67 (s, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 1,36 (s, 6 H) (e) Síntese de ácido 3,3-dimetil-1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxílico
[067] O procedimento de síntese de Intermediário 1-g foi repetido exceto para usar 3,3-dimetil-1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2- b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (52,0 mg, 0,14 mmol) como um material de partida para obter ácido 3,3-dimetil-1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxílico (45,0 mg, 90 %). LC/MS ESI (+): 342 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,30 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 3,66 (s, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 1,36 (s, 6 H) Intermediário 3) Síntese de ácido 1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidrotieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazefina-8-carboxílico (a) Síntese de 6-hidróxi-5-(metilsulfonamido)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[068] 5-Amino-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (126,0 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em piridina (2,8 mL), e CH3SO2Cl (50,6 μL, 0,64 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, H2O foi adicionada, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 6-hidróxi-5- (metilsulfonamido)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (131,0 mg, 77 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (-): 300 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,92 (brs, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H) (b) Síntese de 1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2- b][1,4]oxazefina-8-carboxilato de metila
[069] 6-Hidróxi-5-(metilsulfonamido)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (5,0 mg, 0,02 mmol) como um material de partida foi dissolvido em DMA (160,0 μL), e 1,3-dibromopropano (16,7 mg, 0,08 mmol) e K2CO3 (116,0 mg, 0,83 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas, H2O foi adicionada, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (gel de sílica, n-Hex:EtOAc = 2:1) para obter 1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2- b][1,4]oxazefina-8-carboxilato de metila (1,2 mg, 21 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 342 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,20 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 4,13 - 4,15 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,72 - 3,75 (m, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 2,04 - 2,07 (m, 2 H) (c) Síntese de ácido 1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazefina-8-carboxílico
[070] O procedimento de síntese de Intermediário 1-g foi repetido exceto para usar 1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2- b][1,4]oxazefina-8-carboxilato de metila (42,0 mg, 0,12 mmol) como um material de partida para obter ácido 1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2- b][1,4]oxazefina-8-carboxílico (22,3 mg, 55 %). LC/MS ESI (+): 328 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,52 (brs, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 4,12 - 4,14 (m, 2 H), 3,73 - 3,75 (m, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 1,99 - 2,07 (m, 2 H) Intermediário 4) Síntese de ácido 8,8-dimetil-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxílico (a) Síntese de 5-(3-metilbut-2-enamido)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de etila
[071] 5-Aminobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de etila (1,5 g, 6,78 mmol) foi dissolvido em piridina (33,9 mL), e cloreto de 3-metilbut-2-enoila (755,0 μL, 6,78 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, H2O foi adicionada, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (gel de sílica, n-Hex:EtOAc = 9:1) para obter 5-(3-metilbut-2-enamido)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de etila (1,3 g, 63 %) como um líquido incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,29 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,44 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,17 (s, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 4,40 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 2,26 (s, 3 H), 1,93 (s, 3 H), 1,41 (t, 3 H, J = 7,1 Hz) (b) Síntese de 8,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2- carboxilato de etila
[072] 5-(3-Metilbut-2-enamido)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de etila (1,3 g, 4,29 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (42,9 mL), e AlCl3 (1,7 g, 12,86 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, H2O foi adicionada, e extraída com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre anidro Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 8,8-dimetil-6- oxo-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxilato de etila (250,0 mg, 19 %) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,44 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 4,42 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 2,55 (s, 2 H), 1,59 (s, 6 H), 1,43 (t, 3 H, J = 7,1 Hz) (c) Síntese de 8,8-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2- carboxilato de etila
[073] O procedimento de síntese de Intermediário 15-c foi repetido exceto para usar 8,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxilato de etila (217,0 mg, 0,72 mmol) como um material de partida para obter 8,8-dimetil- 5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxilato de etila (56,0 mg, 27 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 4,37 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 3,37 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 1,78 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 1,37 - 1,41 (m, 9 H) (d) Síntese de 8,8-dimetil-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3- g]quinolina-2-carboxilato de etila
[074] O procedimento de síntese de Intermediário 16-f foi repetido exceto para usar 8,8-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxilato de etila (56,0 mg, 0,19 mmol) como um material de partida para obter 8,8-dimetil-5- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxilato de etila (57,0 mg, 80 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,21 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 4,40 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 3,90 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,92 (s, 3 H), 1,88 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 1,39 - 1,43 (m, 9 H) (e) Síntese de ácido 8,8-dimetil-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3- g]quinolina-2-carboxílico
[075] O procedimento de síntese de Intermediário 1-g foi repetido exceto para usar 8,8-dimetil-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2- carboxilato de etila (57,0 mg, 0,16 mmol) como um material de partida para obter ácido 8,8-dimetil-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxílico (52,0 mg, 80 %). LC/MS ESI (+): 340 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,25 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 3,91 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,94 (s, 3 H), 1,89 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 1,43 (s, 6 H) Intermediário 5) Síntese de ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-1-(metilsulfonil)- 1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-7-carboxílico (a) Síntese de 4-bromo-2-fluoro-5-nitrobenzaldeído
[076] 4-Bromo-2-fluorobenzaldeído (2,0 g, 9,85 mmol) foi dissolvido em H2SO4 conc. (5,2 mL, 98,50 mmol), e HNO3 a 60 % (1,0 mL, 12,80 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 4 horas, e extraída com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado usando i-Pr2O para obter 4-bromo-2-fluoro-5-nitrobenzaldeído (900,0 mg, 37 %) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,31 (s, 1 H), 8,42 (d, 1 H, J = 6,4 Hz), 7,67 (d, 1 H, J = 9,0 Hz). (b) Síntese de 6-bromo-5-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[077] 4-Bromo-2-fluoro-5-nitrobenzaldeído (5,0 g, 20,10 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (50,0 mL), e 2-mercaptoacetato de metila (2,1 g, 20,10 mmol) e K2CO3 (5,6 g, 40,30 mmol) foram adicionados, seguido por aquecimento a 80 °C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 6-bromo-5-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato (3,4 g, 53 %) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,38 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 3,98 (s, 3 H) (c) Síntese de 6-amino-5-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[078] 6-Bromo-5-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato (3,0 g, 9,49 mmol) foi dissolvido em DMSO (10,0 ml) e Cu2O (830,0 mg, 10,40 mmol), azida sódica (1,2 g, 18,90 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 100 °C por 1 hora e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 6-amino-5- nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (1,6 g, 66 %) como um sólido branco- sujo. LC/MS ESI (+): 253 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,77 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,39 (s, 2 H), 3,33 (s, 3 H) (d) Síntese de 6-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-nitrobenzo[b]tiofeno-2- carboxilato de metila
[079] 6-Amino-5-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (800,0 mg, 3,17 mmol) foi dissolvido em DMA (10,0 mL) e Boc2O (831,0 mg, 3,81 mmol), DIPEA (1,6 mL, 9,51 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 100 °C por 2 horas e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 6-((terc- butoxicarbonil)amino)-5-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (663,0 mg, 59 %), como um sólido branco-sujo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,59 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 1,46 (s, 9 H) (e) Síntese de 5-amino-6-((terc-butoxicarbonil)amino)benzo[b]tiofeno-2- carboxilato de metila
[080] 6-((terc-Butoxicarbonil)amino)-5-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (662,0 mg, 1,87 mmol) foi dissolvido em um solvente misto de MeOH/H2O (20,0 mL, 9/1 v/v), e Zn (18,7 g, 18,70 mmol) e NH4Cl (1,0 g, 18,70 mmol) foram adicionados a este, e uma reação ultrassônica foi conduzida a 30 °C por 15 horas. A mistura de reação foi filtrata através Celite e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 5- amino-6-((terc-butoxicarbonil)amino)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (633,0 mg, 104 %) como um sólido branco-sujo. LC/MS ESI (+): 323 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,56 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H) (f) Síntese de 6-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-(metilsulfonamido) benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[081] 5-Amino-6-((terc-butoxicarbonil)amino)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (633,0 mg, 1,96 mmol) foi dissolvido em piridina (9,8 mL), e cloreto de metanossulfonila (168,0 μL, 2,16 mmol) foi lentamente adicionado a este a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, depois agitada por 3 horas e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 6-((terc- butoxicarbonil)amino)-5-(metilsulfonamido)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (694,0 mg, 88 %), como um sólido branco-sujo. LC/MS ESI (-): 399 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,28 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H) (g) Síntese de 7-metil 1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidrotieno[2,3-g]quinoxalina- 4,7(1 H)-dicarboxilato de 4-(terc-butila)
[082] 6-((terc-Butoxicarbonil)amino)-5-(metilsulfonamido)benzo[b]tiofeno-2- carboxilato de metila (684,0 mg, 1,70 mmol) foi dissolvido em DMA (17,1 mL), e 1,2- dibromoetano (963,0 mg, 5,12 mmol) e K2CO3 (472,0 mg, 3,42 mmol) foram lentamente adicionados na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora, e a mistura de reação foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 7-metil 1- (metilsulfonil)-2,3-di-hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-4,7(1H)-dicarboxilato de 4-(terc- butila) (495,0 mg, 68 %), como um sólido branco-sujo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,42 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 3,85 - 3,92 (m, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H) (h) Síntese de ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-7-carboxílico
[083] 7-metil 1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-4,7(1H)- dicarboxilato de 4-(terc-butila) (495,0 mg, 1,16 mmol) foi dissolvido em THF/H2O (10,0 mL, 3/1 v/v), e LiOHH2O (146,0 mg, 3,48 mmol) foi adicionado. Depois de agitação na temperatura ambiente por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi diluído em H2O (1,0 mL), e acidificado com HCl 1N (pH 1-2). O precipitado foi filtrato para obter ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-1- (metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-7-carboxílico (422,0 mg, 88 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (-): 411 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,47 (brs, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), ,8,05 (s, 1 H), 3,83 ~ 3,92 (m, 4 H), 3,11 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H) Intermediário 6) Síntese de ácido 5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3- g]quinolina-2-carboxílico (a) Síntese de (E)-6-(3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-5-nitrobenzo[b]tiofeno-2- carboxilato de metila
[084] 6-Bromo-5-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (0,4 g, 1,26 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (12,6 ml), e Pd(OAc)2 (28,0 mg, 0,13 mmol), PPh3 (66,0 mg, 0,25 mmol), TEA (0,4 ml, 2,53 mmol) e acrilato de metila (0,6 ml, 6,33 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 130 °C por 30 minutos, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com éter dietílico para obter (E)-6-(3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-5- nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 322 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,62 (s, 1 H), 8,16 - 8,22 (m, 2 H), 8,09 (s, 1 H), 6,43 (d, 1 H, J = 16,0 Hz), 4,00 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H) (b) Síntese de 6-oxo-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxilato de metila
[085] 6-(3-Metóxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-5-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de (E)-metila (0,2 g, 0,62 mmol) foi dissolvido em MeOH anidro (15,6 mL), e Pd a 5 %-C (20,0 mg, 0,19 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi carregada com gás H2 e agitada a 25 °C por 4 dias. O resíduo foi filtrato através Celite e concentrado sob pressão reduzida para obter 6-oxo-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2- carboxilato de metila (100,0 mg, 61 %) como um sólido branco sem purificação. LC/MS ESI (+): 262 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (s, 1 H), 7,80 (brs, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,11 (t, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,69 (t, 2 H, J = 7,2 Hz) (c) Síntese de 5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxilato de metila
[086] 6-Oxo-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxilato de metila (100,0 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em THF (4,0 mL), e solução 1M de complexo de BH3-THF (1,9 mL, 1,91 mmol) foi adicionada a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, H2O foi adicionada, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxilato de metila (65,0 mg, 69 %) como um sólido cinza. LC/MS ESI (+): 248 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,35 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 2,92 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 1,96 - 1,99 (m, 2 H) (d) Síntese de 5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2- carboxilato de metila
[087] 5,6,7,8-tetra-Hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxilato de metila (50,0 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (2,0 mL), e CH3SO2Cl (23,6 μL, 0,30 mmol) e DIPEA (70,6 μL, 0,40 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 3 horas e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (gel de sílica, nHex:EtOAc = 2:1) para obter 5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3- g]quinolina-2-carboxilato de metila (57,0 mg, 87 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 326 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,21 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,87 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,99 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,90 (s, 3 H), 2,04 - 2,07 (m, 2 H) (e) Síntese de ácido 5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina- 2-carboxílico
[088] O procedimento de síntese de Intermediário 5-h foi repetido exceto para usar 5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxilato de metila (60,0 mg, 0,18 mmol) para obter ácido 5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxílico (450,0 mg, 87 %), como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 312 (M + 1) Intermediário 7) Síntese de ácido 4-metil-1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-g]quinoxalina-7-carboxílico (a) Síntese de 1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-7- carboxilato de metila
[089] 7-(Clorocarbonil)-1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidrotieno[2,3-g]quinoxalina- 4(1 H)-carboxilato de terc-butila não purificado (40,0 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2/MeOH (1,6 mL, 1/1 v/v), e TFA (0,3 mL) foi lentamente adicionado. Depois de agitação na temperatura ambiente por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3- g]quinoxalina-7-carboxilato de metila (21,0 mg, 69 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 327 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,97 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,67 - 3,69 (m, 2 H), 3,43 - 3,45 (m, 2 H), 3,00 (s, 3 H) (b) Síntese de 4-metil-1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3- g]quinoxalina-7-carboxilato de metila
[090] 1-(Metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-7-carboxilato de metila (63,0 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em MeOH (1,9 mL), e formaldeído (76,0 μL, 0,96 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio (36,4 mg, 0,57 mmol) e AcOH (11,0 μL, 0,19 mmol) foram adicionados a este na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 15 horas, e a mistura de reação foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filrado e concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi separado em sílica de fase reversa por cromatografia em coluna (ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O = 70:30), e frações incluindo o produto foram combinadas e evaporadas para obter 4-metil-1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-7- carboxilato de metila (51,0 mg, 78 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 341 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,00 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,76 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,51 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,02 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H) (c) Síntese de ácido 4-metil-1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3- g]quinoxalina-7-carboxílico
[091] 4-Metil-1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-7- carboxilato de metila (50,0 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em THF/H2O (1,5 mL, 3/1 v/v), e LiOHH2O (18,4 mg, 0,44 mmol) foi adicionado a este. Depois de agitação na temperatura ambiente por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi diluído em H2O (1,0 mL), e acidificado com HCl 1N (pH 1-2). O precipitado foi filtrato para obter ácido 4-metil-1-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetra-hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-7-carboxílico (42,0 mg, 88 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 327 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,02 (brs, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 3,76 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,50 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,01 (s, 3 H), 3,00 (s, 3 H) Intermediário 8) Síntese de ácido 4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2- g]cromeno-7-carboxílico (a) Síntese de 2-cloro-4-(3,3-dietoxipropóxi)-1-metilbenzeno
[092] 3-Cloro-4-metilfenol (3,0 g, 21,04 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (105,0 mL), e 3-cloro-1,1-dietoxipropano (4,2 g, 25,20 mmol) e K2CO3 (8,7 g, 63,10 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 15 horas, H2O foi adicionada, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (gel de sílica, n-Hex:EtOAc = 95:5) para obter 2-cloro-4-(3,3-dietoxipropóxi)-1-metilbenzeno (4,0 g, 69 %) como um líquido incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,16 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,91 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 6,71 (dd, 1 H, J = 8,4Hz, 2,6 Hz), 4,75 (t, 1 H, J = 5,7 Hz), 4,1 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,66 - 3,73 (m, 2 H), 3,49 - 3,57 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,05 - 2,10 (m, 2 H), 1,22 (t, 6 H, J = 7,1 Hz). (b) Síntese de 7-cloro-6-metil-4-(metilsulfonil)cromano
[093] Metano sulfinato de sódio (4,5 g, 44,00 mmol) foi dissolvido em TFA (61,1 mL) e agitado a 0 °C por 10 minutos. Uma solução de 2-cloro-4-(3,3- dietoxipropóxi)-1-metilbenzeno (4,0 g, 14,66 mmol) em CH2Cl2 (12,2 mL) foi adicionada à mistura de reação por um período de 1 hora, e agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi basificada com solução aquosa sat. de NaHCO3 (pH = 9 - 10), e extraída com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (gel de sílica, n- Hex:EtOAc = 1:2) para obter 7-cloro-6-metil-4-(metilsulfonil)cromano (2,3 g, 60 %) como um sólido branco-sujo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,36 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,40 - 4,46 (m, 1 H), 4,17 - 4,25 (m, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 2,55 - 2,62 (m, 1 H), 2,32 - 2,42 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H). (c) Síntese de 6-(bromometil)-7-cloro-4-(metilsulfonil)cromano
[094] 7-Cloro-6-metil-4-(metilsulfonil)cromano (2,3 g, 8,63 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano anidro (86,0 mL), e N-bromossuccinimida (1,5 g, 8,63 mmol) e AIBN (142,0 mg, 0,86 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi submetida ao refluxo a 100 °C por 15 horas, esfriada até a temperatura ambiente, H2O foi adicionada, e extraída com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (gel de sílica, n-Hex:EtOAc = 4:1) para obter 6-(bromometil)-7-cloro-4-(metilsulfonil)cromano (2,5 g, 85 %) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,59 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,47 - 4,62 (m, 3 H), 4,25 - 4,31 (m, 1 H), 4,19 - 4,22 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,56 - 2,62 (m, 1 H), 2,34 - 2,43 (m, 1 H). (d) Síntese de 7-cloro-4-(metilsulfonil)cromano-6-carbaldeído
[095] 6-(Bromometil)-7-cloro-4-(metilsulfonil)cromano (2,5 g, 7,36 mmol) foi dissolvido em CH3CN anidro (73,6 mL) , e N-óxido de 4-metilmorfolina (1,7 g, 14,72 mmol) e uma peneira molecular (3,0 g) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, H2O foi adicionada à mistura de reação, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com Et2O para obter 7-cloro-4-(metilsulfonil)cromano-6-carbaldeído (1,3 g, 64 %) como um sólido amarelo claro. LC/MS ESI (+): 275 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,32 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 4,64 - 4,71 (m, 1 H), 4,39 - 4,44 (m, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 2,73 - 2,78 (m, 1 H), 2,30 - 2,34 (m, 1 H). (e) Síntese de 4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7- carboxilato de metila
[096] 7-Cloro-4-(metilsulfonil)cromano-6-carbaldeído (300,0 mg, 1,09 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (10,0 mL), e 2-mercapto acetato de metila (117,0 μL, 1,31 mmol) e Cs2CO3 (1,1 g, 3,28 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 4 horas, esfriada até a temperatura ambiente, H2O foi adicionada, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com CH2Cl2 e Et2O para obter 4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (200,0 mg, 56 %) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,17 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,45 - 4,50 (m, 1 H), 4,31 - 4,35 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H), 2,59 - 2,69 (m, 1 H), 2,26 - 2,37 (m, 1 H). LC/MS ESI (+): 327 (M + 1). (f) Síntese de ácido 4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7- carboxílico
[097] 4-(Metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (200,0 mg, 0,61 mmol) foi dissolvido em THF (4,0 mL)/H2O (2,0 mL), e LiOHH2O (257,0 mg, 6,13 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 15 horas, HCl 1N (3,0 mL) foi adicionado, e extraído com CH2Cl2 e MeOH. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter ácido 4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2- g]cromeno-7-carboxílico (140,0 mg, 73 %) como um sólido branco-sujo. LC/MS ESI (-): 311 (M - 1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,34 (bs, 1 H), 8,06 (s, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,45 - 4,54 (m, 1 H), 4,30 - 4,34 (m, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 2,60 - 2,74 (m, 1 H), 2,28 - 2,39 (m, 1 H). Intermediário 9) Síntese de ácido 5-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra- hidrotieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b]oxepina-8-carboxílico (a) Síntese de 2-cloro-4-(4,4-dietoxibutóxi)-1-metilbenzeno
[098] O procedimento de síntese de Intermediário 8-a foi repetido exceto para usar 3-cloro-4-metilfenol (1,0 g, 7,01 mmol) para obter 2-cloro-4-(4,4- dietoxibutóxi)-1-metilbenzeno (1,8 g, 89 %) como um líquido incolor. LC/MS ESI (+): 287 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,09 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,89 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 6,69 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,8 Hz), 4,54 (t, 1 H, J = 1,6 Hz), 3,93 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,62 - 3,70 (m, 2 H), 3,47 - 3,54 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,74 - 1,87 (m, 4 H), 1,21 (t, 6 H, J = 7,2 Hz) (b) Síntese de 8-cloro-7-metil-5-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[b]oxepina
[099] O procedimento de síntese de Intermediário 8-b foi repetido exceto para usar 2-cloro-4-(4,4-dietoxibutóxi)-1-metilbenzeno (1,8 g, 6,20 mmol) para obter 8-cloro-7-metil-5-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]oxepina (421,0 mg, 23 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 275 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,20 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 4,34 - 4,39 (m, 1 H), 4,16 (t, 1 H, J = 1,6 Hz), 3,71 - 3,77 (m, 1 H), 2,78 (s, 3 H), 2,64 - 2,70 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,22 - 2,29 (m, 1 H), 2,07 - 2,15 (m, 1 H), 1,82 - 1,89 (m, 1 H). (c) Síntese de 7-(bromometil)-8-cloro-5-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[b]oxepina
[0100] O procedimento de síntese de Intermediário 8-c foi repetido exceto para usar 8-cloro-7-metil-5-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]oxepina (421 mg, 1,53 mmol) para obter 7-(bromometil)-8-cloro-5-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[b]oxepina (342,0 mg, 63 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 353 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,42 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 4,44 (m, 2 H), 4,39 - 4,44 (m, 1 H), 4,20 (t, 1 H, J = 1,6 Hz), 3,76 - 3,82 (m, 1 H), 2,78 (s, 3 H), 2,68 - 2,72 (m, 1 H), 2,28 - 2,38 (m, 1 H), 2,09 - 2,18 (m, 1 H), 1,86 - 1,94 (m, 1 H) (d) Síntese de 8-cloro-5-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]oxepina-7- carbaldeído
[0101] O procedimento de síntese de Intermediário 8-d foi repetido exceto para usar 7-(bromometil)-8-cloro-5-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]oxepina (342,0 mg, 0,97 mmol) para obter 8-cloro-5-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[b]oxepina-7-carbaldeído (164,0 mg, 57 %), como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 289 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,36 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 4,55 - 4,59 (m, 1 H), 4,31 (t, 1 H, J = 1,6 Hz), 3,78 - 3,84 (m, 1 H), 2,79 - 2,84 (m, 4 H), 2,42 - 2,53 (m, 1 H), 2,02 - 2,11 (m, 1 H), 1,91 - 1,96 (m, 1 H). (e) Síntese de ácido 5-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra- hidrotieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b]oxepina-8-carboxílico
[0102] O procedimento de síntese de Intermediário 8-e foi repetido exceto para usar 8-cloro-5-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]oxepina-7-carbaldeído (164,0 mg, 0,57 mmol) para obter ácido 5-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra- hidrotieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b]oxepina-8-carboxílico (116,0 mg, 62 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 341 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,48 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 4,80 (t, 1 H, J = 1,2 Hz), 4,33 - 4,39 (m, 1 H), 3,75 - 3,80 (m, 1 H), 2,89 (s, 3 H), 2,50 - 2,53 (m, 1 H) 2,18 - 2,27 (m, 1 H), 2,06 - 2,14 (m, 1 H), 1,75 - 1,88 (m, 1 H) Intermediário 10) Síntese de ácido 5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra- hidronafto[2,3-b]tiofeno-2-carboxílico (a) Síntese de 3-((5-bromo-2-formilfenil)tio)propanoato de 2-etil-hexila
[0103] A uma solução de 4-bromo-2-fluorobenzaldeído (3,0 g, 14,78 mmol) em DMF (73,9 ml) foram adicionados 3-mercaptopropionato de 2-etil-hexila (3,7 ml, 16,26 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40 °C por 36 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 2-etil- hexil 3-((5-bromo-2-formilfenil)tio)propanoato (4,2 g, 71 %) como um óleo marrom claro. LC/MS ESI (+): 401 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,28 (s, 1 H), 7,70 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,57 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 7,46 (dd, 1 H, J = 8,2, 1,7 Hz), 4,03 - 4,05 (m, 2 H), 3,24 (t, 2 H, J = 7,4 Hz), 2,72 (t, 2 H, J = 7,4 Hz), 1,32 - 1,40 (m, 3 H), 1,26 - 1,30 (m, 6 H), 0,90 (t, 6 H, J = 7,4 Hz) (b) Síntese de 3-((5-(4,4-dietoxibutil)-2-(hidroximetil)fenil)tio)propanoato de 2- etil-hexila
[0104] Uma solução de 4,4-dietoxibut-1-eno (503,0 mg, 3,49 mmol) em 9- borabiciclo(3,3,1)nonano (7,7 ml, 3,84 mmol) foi agitada por 1 hora e concentrada. O resíduo foi dissolvido em benzeno (7,7 ml)/EtOH (3,9 ml). Solução aquosa de Na2CO3 2N (35,0 ml, 6,98 mmol) e Pd(PPh3)4 (202,0 mg, 0,17 mmol) foram adicionados e a mistura de reação a 80 °C por 90 minutos. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase normal (EtOAc:n-Hex = 1:15) para fornecer 3-((5-(4,4-dietoxibutil)-2- formilfenil)tio)propanoato de 2-etil-hexila (695,0 mg, 85 %) como bruto. A uma solução de 3-((5-(4,4-dietoxibutil)-2-formilfenil)tio)propanoato de 2-etil-hexila (610,0 mg, 1,31 mmol) em EtOH (6,5 ml) foi adicionado NaBH4 (64,3 mg, 1,70 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos. NH4Cl foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada por 15 minutos e filrada através celite. O filtrado foi extraído com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase normal (EtOAc:n-Hex = 1:3) para fornecer 3-((5-(4,4-dietoxibutil)-2- (hidroximetil)fenil)tio)propanoato de 2-etil-hexila (550,0 mg, 90 %) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,31 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,24 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 7,07 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,74 (d, 2 H, J = 3,3 Hz), 4,49 (t, 1 H, J = 5,2 Hz), 4,00 - 4,02 (m, 2 H), 3,59 - 3,67 (m, 2 H), 3,44 - 3,52 (m, 2 H), 3,16 (t, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,61 (t, 4 H, J = 7,1 Hz), 2,39 (brs, 1 H), 1,65 - 1,68 (m, 4 H), 1,51 - 1,57 (m, 2 H), 1,26 - 1,37 (m, 2 H), 1,26 - 1,31 (m, 4 H), 1,20 (t, 6 H, J = 7,1 Hz), 0,89 (t, 6 H, J = 7,1 Hz) (c) Síntese de 3-((5-(metilsulfonil)-3-((2,2,2-trifluoroacetóxi)metil)-5,6,7,8- tetra-hidronaftalen-2-il)tio)propanoato de 2-etil-hexila
[0105] Metanossulfinato de sódio (359,0 mg, 3,52 mmol) foi dissolvido em TFA (9,8 ml) e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos. Depois de arrefecer a 0 °C, uma solução de 3-((5-(4,4-dietoxibutil)-2-(hidroximetil)fenil)tio)propanoato de 2- etil-hexila (550,0 mg, 1,17 mmol) em CH2CI2 (1956,0 μl) foi adicionado às gotas e a mistura de reação foi agitada a 23 °C por 1 hora. A mistura de reação foi extraída com EtOAc, e o extrato orgânico foi lavado com solução aquosa sat. de NaHCO3 e salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 3-((5-(metilsulfonil)-3- ((2,2,2-trifluoroacetóxi)metil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)tio)propanoato (217,0 mg, 34 %) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,63 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 5,45 (q, 2 H, J = 20,8 Hz), 4,28 (t, 1 H, J = 5,1 Hz), 4,01 - 4,04 (m, 2 H), 3,20 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 2,87 - 2,93 (m, 1 H), 2,76 - 2,81 (m, 4 H), 2,65 (t, 2 H, J = 7,6 Hz), 2,47 - 2,52 (m, 1 H), 2,19 - 2,23 (m, 2 H), 1,75 - 1,86 (m, 1 H), 1,56 - 1,58 (m, 1 H), 1,29 - 1,39 (m, 8 H), 0,89 (t, 6 H, J = 7,4 Hz) (d) Síntese de 2-((3-(hidroximetil)-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen- 2-il)tio)acetato de terc-butila
[0106] A uma solução de 3-((5-(metilsulfonil)-3-((2,2,2-trifluoroacetóxi)metil)- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)tio)propanoato de 2-etil-hexila (150,0 mg, 0,27 mmol) em DMF (2714,0 μl) foi adicionada solução 1M de potássio-t-butóxido em THF (543,0 μl, 0,54 mmol) entre -60 ~ -50 °C. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos. 2-Bromoacetato de terc-butila (42,1 μl, 0,29 mmol) foi adicionado entre -60 ~ -50 °C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 2-((3-(hidroximetil)-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)tio)acetato de terc-butila (67,0 mg, 64 %) como um amorfo branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,60 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 4,77 (q, 2 H, J = 32,7 Hz), 4,27 (t, 1 H, J = 5,9 Hz), 3,60 (s, 2 H), 2,83 - 2,89 (m, 1 H), 2,71 - 2,79 (m, 4 H), 2,49 - 2,55 (m, 1 H), 2,15 - 2,20 (m, 2 H), 1,73 - 1,46 (m, 1 H), 1,40 (s, 9 H) (e) Síntese de 2-((3-formil-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)tio)acetato de terc-butila
[0107] A uma solução de 2-((3-(hidroximetil)-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)tio)acetate de terc-butila (65,0 mg, 0,17 mmol) em CH2Cl2 (1682,0 μl) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (107,0 mg, 0,25 mmol). A mistura de reação foi agitada a 24 °C por 1 hora. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filrado e concentrado para fornecer 2-((3-formil-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)tio)acetato de terc-butila (71,0 mg, 110 %) como bruto. O bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,23 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 4,31 - 4,34 (m, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 2,92 - 2,99 (m, 1 H), 2,80 - 2,87 (m, 4 H), 2,52 - 2,57 (m, 1 H), 2,22 - 2,25 (m, 2 H), 1,77 - 1,82 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H) (f) Síntese de 5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidronafto[2,3-b]tiofeno-2- carboxilato de terc-butila
[0108] A uma solução de 2-((3-formil-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)tio)acetato de terc-butila (67,0 mg, 0,17 mmol) em DMF (1742,0 μl) foi adicionado Cs2CO3 (85,0 mg, 0,26 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 1 hora. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filrado e concentrado para fornecer 5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidronafto[2,3-b]tiofeno-2-carboxilato de terc- butila (65,0 mg, 102 %) como bruto. O bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,11 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 4,43 - 4,46 (m, 1 H), 3,00 - 3,08 (m, 1 H), 2,90 - 2,98 (m, 4 H), 2,53 - 2,59 (m, 1 H), 2,31 - 2,35 (m, 1 H), 2,17 - 2,19 (m, 1 H), 1,71 - 1,83 (m, 1 H), 1,61 (s, 9 H) (g) Síntese de ácido 5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidronafto[2,3-b]tiofeno-2- carboxílico
[0109] A uma solução de 5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidronafto[2,3- b]tiofeno-2-carboxilato de terc-butila (65,0 mg, 0,18 mmol) em CH2Cl2 (0,5 ml) foi adicionado TFA (0,5 ml, 6,53 mmol). A mistura de reação foi agitada a 24 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter ácido 5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidronafto[2,3-b]tiofeno-2- carboxílico (30,0 mg, 55 %) como um amorfo branco. LC/MS ESI (-): 309 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,13 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 4,80 - 4,82 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,91 - 3,02 (m, 2 H), 2,48 - 2,51 (m, 1 H), 2,19 - 2,23 (m, 2 H), 1,67 - 1,72 (m, 1 H) Intermediário 11) Síntese de ácido 4-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxílico (a) Síntese de 4-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7- carboxilato de metila
[0110] A uma suspensão de 4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2- g]cromeno-7-carboxilato de metila (50,0 mg, 0,15 mmol) em THF (1,0 ml)/CH3CN (1,0 ml) foi adicionado NaH (30,6 mg, 0,77 mmol). Depois de 1 hora, CH3I (0,1 ml, 1,53 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 3 dias. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 4-metil- 4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (29,0 mg, 56 %) como um amorfo branco-sujo. LC/MS ESI (+): 341 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,29 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 4,49 - 4,56 (m, 1 H), 4,20 - 4,26 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,00 (s, 3 H), 2,61 - 2,68 (m, 1 H), 2,16 - 2,23 (m, 1 H), 1,83 (s, 3 H) (b) Síntese de ácido 4-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2- g]cromeno-7-carboxílico
[0111] A uma suspensão de 4-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (27,0 mg, 0,08 mmol) em THF (529,0 μl)/H2θ (264,0 μl) foi adicionado LÍOHH2O (33,3 mg, 0,79 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter ácido 4- metil-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxílico (20,0 mg, 77 %) como um amorfo branco. LC/MS ESI (-): 325 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,22 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 4,47 - 4,52 (m, 1 H), 4,18 - 4,22 (m, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 2,59 - 2,67 (m, 1 H), 2,13 - 2,20 (m, 1 H), 1,81 (s, 3 H) Intermediário 12) Síntese de ácido 5-(metilsulfonil)-5,8-di-hidro-6H-tieno[3,2- g]isocromeno-2-carboxílico (a) Síntese de 2-bromo-4-(bromometil)benzoato de metila
[0112] 2-Bromo-4-metilbenzoato (4,6 g, 20,08 mmol) foi dissolvido em 1,2- dicloroetano anidro (60,0 ml), e N-bromossuccinimida (4,3 g, 24,10 mmol) e AIBN (0,3 g, 2,01 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura foi submetido ao refluxo a 90 °C por 1 hora, seguido por errefecimento até a temperatura ambiente e extraída com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, e concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 2- bromo-4-(bromometil)benzoate de metila (3,0 g, 48 %) como um líquido incolor. LC/MS ESI (+): 309 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,69 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,38 (dd, 1 H, J = 8,0, 1,6 Hz), 4,42 (s, 2 H), 3,94 (s, 3 H) (b) Síntese de 2-bromo-4-((2,2-dietoxietóxi)metil)benzoato de metila
[0113] Dietil acetal de glicolaldeído (1,6 ml, 12,14 mmol) foi dissolvido em THF anidro (50,0 ml), e NaH (0,5 g, 13,25 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos. 2-Bromo-4-(bromometil)benzoate de metila (3,4 g, 11,04 mmol) em THF (50,0 ml) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 3 horas e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água, seco sobre Na2SO4 anidro, e concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (gel de sílica, n-Hex:EtOAc = 9:1) para obter 2-bromo-4-((2,2-dietoxietóxi)metil)benzoate de metila (1,7 g, 42 %) como um líquido incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,66 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7,31 - 7,34 (m, 1 H), 4,67 (t, 1 H, J = 10,4, 5,2 Hz), 4,59 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,68 - 3,75 (m, 2 H), 3,53 - 3,62 (m, 4 H), 1,23 (t, 6 H, J = 14,0, 6,8 Hz) (c) Síntese de ácido 4-((2,2-dietoxietóxi)metil)-2-(metiltio)benzoico
[0114] 2-Bromo-4-((2,2-dietoxietóxi)metil)benzoato de metila (480,0 mg, 1,33 mmol) foi dissolvido em DMF (4,0 ml), e metanotiolato de sódio (466 mg, 6,64 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80 °C por 15 horas, seguido por errefecimento até a temperatura ambiente e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter ácido 4-((2,2-dietoxietóxi)metil)-2-(metiltio)benzoico (380,0 mg, 91 %) como um líquido incolor LC/MS ESI (-): 313 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,10 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,30 (s, 1 H), 7,14 (dd, 1 H, J = 8,0, 0,8 Hz), 4,70 (t, 1 H, J = 10,4, 5,2 Hz), 4,65 (s, 2 H), 3,68 - 3,76 (m, 2 H), 3,55 - 3,63 (m, 4 H), 2,48 (s, 3 H), 1,24 (t, 6 H, J = 14,0, 6,8 Hz) (d) Síntese de (4-((2,2-dietoxietóxi)metil)-2-(metiltio)fenil)metanol
[0115] Ácido 4-((2,2-dietoxietóxi)metil)-2-(metiltio)benzoico (380,0 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em THF (12,0 ml), e solução 1,0M de LiAlH4 em THF (1,2 ml, 1,20 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e H2O foi adicionada a 0 °C. A mistura de reação foi filtrata através Celite e extraída com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, e concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter (4-((2,2- dietoxietóxi)metil)-2-(metiltio)fenil)metanol (280,0 mg, 77 %) como um líquido incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,34 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,26 (m, 1 H), 7,12 - 7,14 (m, 1 H), 4,75 (brs, 2 H), 4,66 (t, 1 H, J = 10,4, 5,2 Hz), 4,58 (s, 2 H), 3,66 - 3,74 (m, 2 H), 3,51 - 3,61 (m, 4 H), 2,50 (s, 3 H), 2,08 (brs, 1 H), 1,22 (t, 6 H, J = 14,0, 7,2 Hz) (e) Síntese de (4-(metilsulfonil)-7-(metiltio)isocroman-6-il)metanol
[0116] Metanossulfinato de sódio (285,0 mg, 2,80 mmol) foi dissolvido em TFA (7,5 ml) e agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. (4-((2,2- dietoxietóxi)metil)-2-(metiltio)fenil)metanol (280,0 mg, 0,93 mmol) em CH2Cl2 (1,5 ml) foi lentamente adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob uma pressão reduzida. A mistura foi dissolvida em THF (4,0 ml)/MeOH (1,0 ml)/H2O (1,0 ml) e LiOHH2O (223,0 mg, 932,00 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filrado e concentrado para obter (4-(metilsulfonil)-7-(metiltio)isocroman-6-il)metanol (208,0 mg, 77 %) %) como um líquido incolor. LC/MS ESI (-): 287 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,66 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 4,86 - 4,91 (m, 2 H), 4,70 - 4,80 (m, 3 H), 3,97 - 4,01 (m, 1 H), 3,87 - 3,88 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H) (f) Síntese de 4-(metilsulfonil)-7-(metiltio)isocromano-6-carbaldeído
[0117] (4-(Metilsulfonil)-7-(metiltio)isocroman-6-il)metanol (208,0 mg, 0,72 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (7,0 ml) e periodinano de Dess-Martin (398,0 mg, 0,94 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e extraída com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (gel de sílica, n-Hex:EtOAc = 1:1) para obter 4-(metilsulfonil)-7-(metiltio)isocromano-6- carbaldeído (150,0 mg, 72 %) como um líquido incolor. LC/MS ESI (+): 287 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,16 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,93 - 4,97 (m, 2 H), 4,80 - 4,84 (m, 1 H), 4,02 - 4,06 (m, 1 H), 3,94 - 3,95 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H) (g) Síntese de ácido 5-(metilsulfonil)-5,8-di-hidro-6H-tieno[3,2-g]isocromeno- 2-carboxílico
[0118] Uma mistura de 4-(Metilsulfonil)-7-(metiltio)isocroman-6-carbaldeído (150,0 mg, 0,52 mmol), óxido de magnésio (21,1 mg, 0,52 mmol) e ácido 2- cloroacético (990,0 mg, 10,48 mmol) foi agitado a 110 °C por 16 horas e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, e concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter ácido 5-(metilsulfonil)-5,8-di-hidro- 6H-tieno[3,2-g]isocromeno-2-carboxílico (50,0 mg, 30 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (-): 311 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 4,91 - 5,08 (m, 3 H), 4,07 - 4,11 (m, 2 H), 2,66 (s, 3 H) Intermediário 13) Síntese de ácido 4-fluoro-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxílico (a) Síntese de 7-cloro-4-fluoro-6-metil-4-(metilsulfonil)cromano
[0119] 7-Cloro-6-metil-4-(metilsulfonil)cromano (850,0 mg, 3,26 mmol) foi dissolvido em THF (30,0 mL), e LDA (2,6 mL, 3,91 mmol) foi lentamente adicionado a -78 °C e agitado por 0,5 hora. NFS (2,3 g, 7,17 mmol) foi adicionado, seguido por agitação a -78 °C por 3 horas. A reação foi extinguida com H2O, e a mistura de reação foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, e concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (gel de sílica, n-Hex:EtOAc = 85:15) para obter 7-cloro-4-fluoro-6-metil-4-(metilsulfonil)cromano (600,0 mg, 66 %) como um um sólido branco RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,53 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 4,59 - 4,65 (m, 1 H), 4,28 - 4,35 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,72 - 2,80 (m, 1 H), 2,49 - 2,56 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H) (b) Síntese de 6-(bromometil)-7-cloro-4-fluoro-4-(metilsulfonil)cromano
[0120] O procedimento de síntese de Intermediário 8-c foi repetido exceto para usar 7-cloro-4-fluoro-6-metil-4-(metilsulfonil)cromano (500,0 mg, 1,79 mmol) para obter 6-(bromometil)-7-cloro-4-fluoro-4-(metilsulfonil)cromano (520,0 mg, 81 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 4,67 - 4,68 (m, 1 H), 4,56 (q, 2 H, J = 10,4, 21,1 Hz), 4,35 - 4,41 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,74 - 2,82 (m, 1 H), 2,49 - 2,60 (m, 1 H) (c) Síntese de 6-(bromometil)-7-cloro-4-fluoro-4-(metilsulfonil)cromano
[0121] O procedimento de síntese de Intermediário 8-d foi repetido exceto para usar 6-(bromometil)-7-cloro-4-fluoro-4-(metilsulfonil)cromano (400,0 mg, 1,11 mmol) para obter 7-cloro-4-fluoro-4-(metilsulfonil)cromano-6-carbaldeído (225,0 mg, 68 %). LC/MS ESI (+): 293 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 4,73 - 4,80 (m, 1 H), 4,49 - 4,55 (m, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 2,86 - 2,93 (m, 1 H), 2,47 - 2,59 (m, 1 H) (d) Síntese de ácido 4-fluoro-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2- g]cromeno-7-carboxílico
[0122] 7-Cloro-4-fluoro-4-(metilsulfonil)cromano-6-carbaldeído (210,0 mg, 0,71 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (7,1 mL), e 2-mercaptoacetato de metila (114,0 mg, 1,07 mmol) e Cs2CO3 (514,0 mg, 1,57 mmol) foram adicionados, seguido por aquecimento a 80 °C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter ácido 4-fluoro- 4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxílico (72,0 mg, 30 %) como um sólido amarelo LC/MS ESI (-): 329 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,47 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 4,53 - 4,56 (m, 1 H), 4,40 - 4,44 (m, 2 H), 2,95 - 2,97 (m, 2 H), 2,64 - 2,67 (m, 2 H) Intermediário 14) Síntese de ácido 8,8-difluoro-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra- hidronafto[2,3-b]tiofeno-2-carboxílico (a) Síntese de 7-cloro-6-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona
[0123] A uma solução de 6-cloro-7-metil-1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidronaftaleno (700,0 mg, 2,71 mmol) em anidrido acético (5114,0 μl, 54,10 mmol) foi adicionado óxido de cromo(VI) (812,0 mg, 8,12 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 horas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 7-cloro-6-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona (430,0 mg, 58 %) como um amorfo branco. LC/MS ESI (+): 273 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,12 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 4,31 - 4,33 (m, 1 H), 3,16 - 3,26 (m, 1 H), 2,93 (s, 3 H), 2,86 - 2,91 (m, 1 H), 2,64 - 2,71 (m, 1 H), 2,51 - 2,60 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H) (b) Síntese de 7-cloro-1,1-difluoro-6-metil-4-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidronaftaleno
[0124] Uma suspensão de 7-cloro-6-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidronaftalen-1(2H)-ona (430,0 mg, 1,58 mmol) em DAST (2,0 ml, 15,14 mmol) foi agitada a 65 °C durante à noite. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 7-cloro-1,1-difluoro-6-metil-4- (metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (186,0 mg, 40 %) como um amorfo branco. LC/MS ESI (-): 293 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 4,22 - 4,26 (m, 1 H), 2,77 (s, 3 H), 2,65 - 2,73 (m, 1 H), 2,51 - 2,62 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,23 - 2,35 (m, 1 H) (c) Síntese de 6-(bromometil)-7-cloro-1,1-difluoro-4-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetra-hidronaftaleno
[0125] A uma solução de 7-cloro-1,1-difluoro-6-metil-4-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetra-hidronaftaleno (150,0 mg, 0,51 mmol) e N-bromossuccinimida (109,0 mg, 0,61 mmol) em 1,2-dicloroetano (2545,0 μl) foi adicionado AIBN (8,4 mg, 0,05 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 1 hora. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna instantânea (gel de sílica, n-Hex:EtOAc = 5:1) para obter 6-(bromometil)-7-cloro-1,1-difluoro-4-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (105,0 mg, 55 %) como um amorfo branco. LC/MS ESI (-): 371 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (s, 2 H), 4,55 - 4,64 (m, 2 H), 4,25 - 4,29 (m, 1 H), 2,82 (s, 3 H), 2,68 - 2,73 (m, 1 H), 2,56 - 2,59 (m, 2 H), 2,27 - 2,34 (m, 1 H) (d) Síntese de 3-cloro-5,5-difluoro-8-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0126] Uma suspensão de 6-(bromometil)-7-cloro-1,1-difluoro-4- (metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (105,0 mg, 0,28 mmol), morfolina-N-óxido de N-metila (49,4 mg, 0,42 mmol) e peneira molecular (4A) em CH3CN (2,8 ml) foi agitada a 25 °C por 1 hora. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 3-cloro-5,5-difluoro-8-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-2-carbaldeído (60,0 mg, 69 %) como um amorfo marrom claro. LC/MS ESI (-): 307 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,49 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 4,30 - 4,33 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 2,83 - 2,87 (m, 1 H), 2,68 - 2,75 (m, 1 H), 2,47 - 2,57 (m, 1 H), 2,34 - 2,39 (m, 1 H) (e) Síntese de ácido 8,8-difluoro-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidronafto[2,3- b]tiofeno-2-carboxílico
[0127] A uma solução de 3-cloro-5,5-difluoro-8-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-2-carbaldeído (58,0 mg, 0,19 mmol) e Cs2CO3 (122,0 mg, 0,38 mmol) em DMF (939,0 μl) foi adicionado tioglicolato de metila (18,5 μl, 0,21 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada a 60 °C e LiOHH2O (79,0 mg, 1,88 mmol) foi adicionado e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter ácido 8,8-difluoro-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidronafto[2,3-b]tiofeno-2- carboxílico (33,0 mg, 51 %) como um amorfo branco-sujo. LC/MS ESI (-): 345 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, DMS-d6): δ 8,48 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 4,89 - 4,90 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,66 - 2,73 (m, 2 H), 2,32 - 2,42 (m, 2 H) Intermediário 15) Síntese de ácido 4-(1H-pirazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxílico (a) Síntese de ácido 3-(3-cloro-4-metilfenóxi)propanoico
[0128] A uma solução de 2-cloro-4-(3,3-dietoxipropóxi)-1-metilbenzeno (3,0 g, 11,00 mmol) em THF (27,5 ml)/H2O (27,5 ml) foi adicionado Oxone (10,1 g, 33,00 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante à noite e filrada. O filtrado foi extraído com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filrado e concentrado para fornecer ácido 3-(3-cloro-4- metilfenóxi)propanoico (2,4 g, 100 %) como um amorfo branco. LC/MS ESI (-): 213 (M - 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,11 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,92 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,73 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,4 Hz), 4,21 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 2,84 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 2,29 (s, 3 H) (b) Síntese de 7-cloro-6-metilcroman-4-ona
[0129] Ácido 3-(3-cloro-4-metilfenóxi)propanoico (2,4 g, 10,95 mmol) foi dissolvido em ácido trifluorometansulfônico (4,8 ml, 54,70 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 2,5 horas. Lasca de gelo foi adicionada lentamente e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 7-cloro-6-metilcroman-4- ona (795,0 mg, 37 %) como um amorfo branco. LC/MS ESI (+): 197 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,74 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 4,52 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 2,84 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 2,32 (s, 3 H) (c) Síntese de 6-(bromometil)-7-clorocroman-4-ona
[0130] O procedimento de síntese de Intermediário 8-c foi repetido exceto para usar 7-cloro-6-metilcroman-4-ona (950,0 mg, 4,83 mmol) para obter 6- (bromometil)-7-clorocroman-4-ona (1,4 g, 87 %) como um sólido marfim. LC/MS ESI (+): 275 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,97 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 4,54 - 4,58 (m, 4 H), 2,82 (t, 2 H, J = 6,5 Hz) (d) Síntese de 7-cloro-4-oxocromano-6-carbaldeído
[0131] O procedimento de síntese de Intermediário 8-d foi repetido exceto para usar 6-(bromometil)-7-clorocroman-4-ona (1,3 g, 4,72 mmol) para obter 7-cloro- 4-oxocromano-6-carbaldeído (660,0 mg, 66 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 211 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,34 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 4,64 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 2,87 (t, 2 H, J = 6,5 Hz) (e) Síntese de 4-oxo-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila
[0132] O procedimento de síntese de Intermediário 8-d foi repetido exceto para usar 7-cloro-4-oxocromano-6-carbaldeído (660,0 mg, 3,13 mmol) para obter 4- oxo-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato (580,0 mg, 71 %) como um sólido branco-sujo. LC/MS ESI (+): 263 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 4,59 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,87 (s, 3 H), 2,87 (t, 2 H, J = 6,4 Hz) (f) Síntese de 4-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila
[0133] A uma solução de 4-oxo-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7- carboxilato de metila (810,0 mg, 3,09 mmol) em EtOH (15,0 ml) foi adicionado NaBH4 (140,0 mg, 3,71 mmol). A mistura de reação foi agitada a 26 °C por 2 horas. H2O foi adicionada e sólido branco insolúvel foi filtrato para fornecer 4-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (665,0 mg, 81 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 265 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,11 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 5,55 (m, 1 H), 4,75 - 4,79 (m, 1 H), 4,23 - 4,33 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 2,02 - 2,09 (m, 1 H), 1,88 - 1,94 (m, 1 H) (g) Síntese de 4-cloro-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila
[0134] A uma solução de 4-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7- carboxilato de metila (200,0 mg, 0,76 mmol) em tolueno (3784,0 μl) foi adicionado SOCI2 (110,0 μl, 1,51 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 2 horas. Depois de arrefecer, a mistura de reação foi concentrada para fornecer 4-cloro-3,4- di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (210,0 mg, 98 %) como um amorfo branco sem purificação. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,13 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 5,72 (t, 1 H, J = 3,4 Hz), 4,36 - 4,46 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,42 - 2,48 (m, 1 H), 2,26 - 2,31 (m, 1 H) (h) Síntese de 4-(1H-pirazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7- carboxilato de metila
[0135] Uma solução de 4-cloro-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7- carboxilato de metila (80,0 mg, 0,28 mmol), pirazol (57,8 mg, 0,85 mmol) e K2CO3 (117,0 mg, 0,85 mmol) em DMA (2829,0 μl) foi agitada a 60 °C por 1 hora e depois agitada a 80 °C. Depois de 1 hora, a mistura de reação foi agitada a 100 °C por 1 hora. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 4-(1H-pirazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (26,0 mg, 29 %) como um amorfo branco. LC/MS ESI (+): 315 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (s, 1 H), 7,61 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,51 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,25 - 6,26 (m, 1 H), 5,72 (t, 1 H, J = 5,1 Hz), 4,31 - 4,37 (m, 1 H), 4,15 - 4,21 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,56 - 2,64 (m, 1 H), 2,40 - 2,48 (m, 1 H) (i) Síntese de ácido 4-(1H-pirazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7- carboxílico
[0136] A uma suspensão de 4-(1H-pirazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2- g ]cromeno-7-carboxilato de metila (25,0 mg, 0,08 mmol) em THF (530,0 μl)/H2θ (265,0 μl) foi adicionado LÍOHH2O (33,4 mg, 0,78 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. HCl 1N foi adicionado e sólido branco insolúvel foi filtrato para fornecer ácido 4-(1H-pirazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxílico (17,0 mg, 71 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (-): 299 (M - 1) Intermediário 16) Síntese de ácido 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxílico
[0137] A uma solução de 2-Pirrolidinona (64,5 μl, 0,85 mmol) em DMA (4,2 ml) foi adicionado NaH (33,9 mg, 0,85 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 30 minutos. 4-Cloro-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (120,0 mg, 0,42 mmol) foi adicionado e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada a 80 °C. LiOHH2O (53,4 mg, 1,27 mmol) foi adicionado e agitado por 1 hora. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter ácido 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno- 7-carboxílico (13,0 mg, 10 %) como um amorfo branco. LC/MS ESI (+): 318 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMS-d6): δ 7,93 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 5,41 - 5,45 (m, 1 H), 4,27 - 4,40 (m, 2 H), 3,23 - 3,32 (m, 1 H), 2,95 - 3,01 (m, 1 H), 2,36 - 2,43 (m, 2 H), 2,10 - 2,19 (m, 1 H), 1,90 - 2,01 (m, 3 H) Intermediário 17) Síntese de ácido 4-ciano-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2- g]cromeno-7-carboxílico (a) Síntese de 4-bromo-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila
[0138] 4-Hidróxi-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (210,0 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (3,9 mL), e PBr3 (323,0 mg, 1,19 mmol) foi adicionado. Depois de agitação na temperatura ambiente por 2 horas, e a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida para obter composto sólido bruto de 4-bromo-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (250,0 mg. 95 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,05 - 6,06 (m, 1 H), 4,54 - 4,57 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 2,39 - 2,45 (m, 2 H) (b) Síntese de 4-ciano-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila
[0139] 4-Bromo-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (300,0 mg, 0,91 mmol) foi dissolvido em DMA (9,1 mL), e NaCN (90,0 mg, 1,83 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60 °C por 2 horas, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filrado e concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 4-ciano-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (39,0 mg, 15 %) como um sólido branco-sujo. LC/MS ESI (+): 274 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,17 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 4,68 (t, 1 H, J = 6,0 Hz), 4,31 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 3,87 (s, 3 H), 2,29 - 2,39 (m, 2 H) (c) Síntese de ácido 4-ciano-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7- carboxílico
[0140] 4-Ciano-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (39,0 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em THF/H2O (1,5 mL, 3/1 v/v), e LiOHH2O (17,9 mg, 0,43 mmol) foi adicionado. Depois de agitação na temperatura ambiente por 15 horas, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 4-ciano-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (17,0 mg, 46 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 260 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,3 (br, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 4,60 (t, 1 H, J = 6,0 Hz), 4,22 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 2,20 - 2,26 (m, 2 H) Intermediário 18) Síntese de ácido 4-azido-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2- g]cromeno-7-carboxílico (a) Síntese de 4-azido-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila
[0141] 4-Bromo-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (95,0 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em DMA (2,9 mL), a mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, e concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (gel de sílica, n-Hex:EtOAc = 6:1) para obter 4-azido-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (50,0 mg, 60 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 290 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,97 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 4,77 (t, 1 H, J = 4,1 Hz), 4,31 - 4,35 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 2,10 - 2,23 (m, 2 H) (b) Síntese de ácido 4-azido-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7- carboxílico
[0142] 4-Azido-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxilato de metila (15,0 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em THF/H2O (0,5 mL, 3/1 v/v), e LiOHH2O (21,7 mg, 0,52 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 15 horas, HCl 1N (3,0 mL) foi adicionado, e extraído com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter ácido 4-azido-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxílico (10,0 mg, 70 %) como um sólido branco-sujo. LC/MS ESI (-): 274 (M - 1) Exemplo 1) Síntese de N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-1- (metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida (a) Síntese de 2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-amina
[0143] 2,6-Dicloropiridina-4-amina (3,0 g, 18,40 mmol) e 4-clorofenol (4,7 g, 36,80 mmol) foram dissolvidos em sulfolano (96,0 mL) e K2CO3 (5,1 g, 36,80 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 160 °C por 24 horas, esfriada até a temperatura ambiente, H2O foi adicionada, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com solução aquosa de NaOH 1N e salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-amina (2,5 g, 53 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 255 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,45 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,55 (brs, 2 H), 6,31 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 5,93 (d, 1 H, J = 1,6 Hz) (b) Síntese de N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-2,3-di- hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida
[0144] Ácido 1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2- b][1,4]oxazina-7-carboxílico (190,0 mg, 0,61 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (6,1 mL), e DMF (1,2 μL, 0,01 mmol) e (COCl)2 (51,6 μL, 0,61 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 2 horas e concentrado sob pressão reduzida para obter cloreto de 1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carbonila. Ao resíduo, 2-cloro-6-(4- clorofenóxi)piridin-4-amina (155,0 mg, 0,61 mmol) e 1,4-Dioxano (2,0 mL) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 15 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-2,3-di- hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida (166,0 mg, 50 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 550 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,87 (brs, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,58 (s, 2 H), 7,45 (dd, 2 H, J = 8,8, 2,1 Hz), 7,22 (s, 1 H), 7,18 (dd, 2 H, J = 8,8, 2,1 Hz), 4,29 (t, 2 H, J = 4,9 Hz), 3,82 (t, 2 H, J = 4,6 Hz), 3,11 (s, 3 H) Compostos dos Exemplos 2 a 14 foram sintetizados através da síntese por intermédio de Exemplo 1, e os dados destes compostos são listados como se seguem. [Tabela 2] Exemplo 15) Síntese de N-(2-cloro-6-(p-tolilóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)- 3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida (a) Síntese de 2-cloro-6-(p-tolilóxi)piridin-4-amina
[0145] A uma solução de 2,6-dicloropiridin-4-amina (200,0 mg, 1,23 mmol) em sulfolano (4090,0 μl) foram adicionados p-cresol (265,0 mg, 2,45 mmol) e K2CO3 (339,0 mg, 2,45 mmol). A mistura de reação foi agitada a 160 °C por 30 horas. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com NaOH 1N e salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) e solidificação com ACN/éter/Hex para obter 2-cloro-6-(p-tolilóxi)piridin-4-amina (160,0 mg, 56 %) como um amorfo marrom claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,17 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,00 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,30 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 5,81 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 4,22 (brs, 2 H), 2,35 (s, 3 H) (b) Síntese de N-(2-cloro-6-(p-tolilóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro- 2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida
[0146] O procedimento de síntese de Exemplo 1-b foi repetido exceto para usar 2-cloro-6-(p-tolilóxi)piridin-4-amina (41,3 mg, 0,18 mmol) para obter N-(2-cloro- 6-(p-tolilóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7- carboxamida (51,0 mg, 60 %) como um amorfo branco. LC/MS ESI (+): 529 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,89 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,64 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 7,58 (s, 1 H), 7,27 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,21 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 7,08 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 4,81 (m, 1 H), 4,44 - 4,51 (m, 1 H), 4,29 - 4,34 (m, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 2,59 - 2,67 (m, 1 H), 2,32 - 2,34 (m, 4 H)
[0147] Compostos dos Exemplos 16 a 42 foram sintetizados através da síntese por intermédio de Exemplo 15, e os dados destes compostos são listados como se seguem. [Tabela 3] Exemplos 43 e 44) Separação de (S)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)- 4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida e (R)-N-(2-cloro- 6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7- carboxamida de rac-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida
[0148] O racemato de N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)- 3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida (100,0 mg, 0,18 mmol) obtido no Exemplo 8 foi separado por HPLC preparativa (Daicel Chiralpak IA, diclorometano/etanol = 98/2, 10,0 mL/min, 254 nm, 35 °C) em (S)-N-(2-cloro-6-(4- clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7- carboxamida (45,0 mg, 45 %) e (R)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4- (metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida (44,0 mg, 44 %). Exemplo 43) (S)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4- di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida LC/MS ESI (+): 549 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 10,96 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,52 (d, 2 H, J = 8,80 Hz), 7,31 (s, 1 H), 7,27 (d, 2 H, J = 8,80 Hz), 4,82 (m, 1 H), 4,45 - 4,51 (m, 1 H), 4,30 - 4,34 (m, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 2,60 - 2,64 (m, 1 H), 2,29 - 2,39 (m, 1 H). HPLC: Daicel Chiralpak IA, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de L, diclorometano/etanol = 98/2, 1,0 mL/min, 254 nm, 35 °C, tR = 3,08 min. Exemplo 44) (R)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4- di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida LC/MS ESI (+): 549 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 11,03 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,52 (d, 2 H, J = 8,79 Hz), 7,31 (s, 1 H), 7,26 (d, 2 H, J = 8,79 Hz), 4,82 (m, 1 H), 4,45 - 4,51 (m, 1 H), 4,30 - 4,33 (m, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 2,60 - 2,64 (m, 1 H), 2,30 - 2,39 (m, 1 H). HPLC: Daicel Chiralpak IA, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de L, diclorometano/etanol = 98/2, 1,0 mL/min, 254 nm, 35 °C, tR = 3,95 min.
[0149] Compostos dos Exemplos 45 a 49 foram sintetizados através da síntese por intermédio de Exemplo 43 e 44, e os dados destes compostos são listados como se seguem. [Tabela 4] Exemplos 50) Síntese de N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-1- (metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-7-carboxamida
[0150] 7-((2-Cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)carbamoil)-1-(metilsulfonil)-2,3- di-hidrotieno[2,3-g ]quinoxalina-4(1 H) -carboxilato de terc -butila (7,0 mg, 10,78 μmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (108,0 μl), e TFA (300 μl, 3,89 mmol) foi adicionado a 20 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter N-(2- cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3- g]quinoxalina-7-carboxamida (2,5 mg, 42 %) como amorfo branco. Exemplos 51) Síntese de N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-5- (metilsulfonil)-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronafto[2,3-b]tiofeno-2-carboxamida
[0151] A uma solução de N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-5- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidronafto[2,3-b]tiofeno-2-carboxamida (20,0 mg, 0,04 mmol) em anidrido acético (1,0 ml, 10,58 mmol) foi adicionado óxido de cromo(VI) (11,0 mg, 0,11 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-5-(metilsulfonil)-8-oxo-5,6,7,8-tetra- hidronafto[2,3-b]tiofeno-2-carboxamida (5,0 mg, 24 %) como um amorfo branco. LC/MS ESI (+): 561 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,14 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,68 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7,52 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,33 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7,26 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,99 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 3,02 - 3,09 (m, 1 H), 2,79 - 2,83 (m, 1 H), 2,61 - 2,67 (m, 2 H) Exemplos 52) Síntese de N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(1H- pirazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida
[0152] A uma suspensão de ácido 4-(1H-pirazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxílico (17,0 mg, 0,06 mmol) em CH2Cl2 (0,3 ml) foram adicionados (COCl)2 (9,6 μl, 0,11 mmol) e DMF (0,4 μl, 5,66 μmol). A mistura de reação foi agitada a 40 °C por 1 hora, e concentrada sob pressão reduzida para obter cloreto de 4-(1H-pirazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carbonila. Ao resíduo, 2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-amina (28,9 mg, 0,11 mmol) e 1,4- dioxano (0,3 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante à noite. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(1H-pirazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida (21,0 mg, 69 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 537 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,77 (brs, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,74 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,55 (s, 1 H), 7,43 - 7,48 (m, 4 H), 7,33 (s, 1 H), 7,16 - 7,20 (m, 3 H), 6,23 - 6,25 (m, 1 H), 5,80 (t, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,27 - 4,3 (m, 2 H), 2,31 - 2,43 (m, 2 H)
[0153] Compostos dos Exemplos 53 a 55 foram sintetizados através da síntese por intermédio de Exemplo 52, e os dados destes compostos são listados como se seguem. [Tabela 5] Exemplos 56) Síntese de N-(3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)fenil)-1- (metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida (a) Síntese de 1-cloro-3-nitro-5-(prop-1-en-2-il)benzeno
[0154] A uma suspensão de 1-bromo-3-cloro-5-nitrobenzeno (7,2 g, 30,59 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5,1 g, 30,59 mmol) e Na2CO3 (9,7 g, 91,76 mmol) em DME (120,0 mL)/H2O (30,0 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (1,8 g, 1,53 mmol). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante à noite. Pd(PPh3)4 (0,7 g, 0,61 mmol) foi adicionado e agitado por 4 horas. Depois de arrefecer até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrata através celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi extraído com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de NH-sílica (hexano apenas) para fornecer 1-cloro-3-nitro-5-(prop-1-en-2-il)benzeno (6,3 g) como um óleo amarelo bruto. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,19 (t, 1 H, J = 1,7 Hz), 8,11 (t, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,74 (t, 1 H, J = 1,7 Hz), 5,30 (s, 1 H), 2,19 (s, 3 H) (b) Síntese de 1-(2-bromopropan-2-il)-3-cloro-5-nitrobenzeno
[0155] A uma solução de 1-cloro-3-nitro-5-(prop-1-en-2-il)benzeno (6,3 g, 22,14 mmol) em Et2O (100,0 mL) foi adicionado HBr a 33 % em peso em ACN (38,8 mL, 221,38 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. Solução aquosa sat. de NaHCO3 foi adicionada sob banho de gelo e a mistura resultante foi extraída com Et2O. O extrato orgânico foi lavado com solução aquosa sat. de NaHCO3 e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (gel de sílica, n- Hex:EtOAc = 19:1) para obter 1-(2-bromopropan-2-il)-3-cloro-5-nitrobenzeno (5,3 g, 62 % em 2 etapas) como um sólido marfim. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (t, 1 H, J = 1,9 Hz), 8,13 (t, 1 H, J = 1,9 Hz), 7,26 (t, 1 H, J = 1,8 Hz), 2,21 (s, 6 H) (c) Síntese de 1-cloro-3-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)-5-nitrobenzeno
[0156] 1-(2-Bromopropan-2-il)-3-cloro-5-nitrobenzeno (2,0 g, 7,18 mmol) e clorobenzeno (10,9 mL, 0,11 mol) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (70,0 mL), e AlCl3 (2,9 g, 21,54 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 horas, H2O foi adicionada, e extraída com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gel de sílica C18, ácido fórmico a 0,1 % em CH3CN:ácido fórmico a 0,1 % em H2O) para obter 1-cloro-3-(2- (4-clorofenil)propan-2-il)-5-nitrobenzeno (1,95 g, 88 %) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (t, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,99 (t, 1 H, J = 1,9 Hz), 7,47 (t, 1 H, J = 1,7 Hz), 7,29 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,12 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 1,70 (s, 6 H) (d) Síntese de 3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)anilina
[0157] 1-Cloro-3-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)-5-nitrobenzeno (1,95 g, 6,28 mmol) foi dissolvido em MeOH/THF/H2O (65,0 mL, 10/2/1 v/v), e Zn (6,17 mg, 94,3 mmol) e NH4Cl (1,68 g, 31,4 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação foi ultra-sonificada a 40 °C por 90 minutos, esfriada até a temperatura ambiente, filrada através Celite, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (gel de sílica de amina, n-Hex:EtOAc = 9:1) para obter 3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)anilina (1,49 g, 85 %) como um óleo amarelo. LC/MS ESI (+): 280 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,22 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,14 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 6,60 (t, 1 H, J = 1,7 Hz), 6,50 (t, 1 H, J = 1,9 Hz), 6,32 (t, 1 H, J = 1,9 Hz),3,64 (s, 2 H), 1,59 (s, 6 H) (e) Síntese de N-(3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)fenil)-1-(metilsulfonil)- 2,3-di-hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida
[0158] O procedimento de síntese de Exemplo 1-b foi repetido exceto para usar 3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)anilina (12,1 mg, 0,04 mmol) para obter N- (3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)fenil)-1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida (12,8 mg, 77 %) como um sólido branco. LC/MS ESI (+): 575 (M + 1) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,47 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,50 (t, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,39 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,28 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,03 (m, 1 H), 4,37 (t, 2 H, J = 4,2 Hz), 3,91 (t, 2 H, J = 4,4 Hz), 3,19 (s, 3 H), 1,66 (s, 6 H).
Exemplos Experimentais
[0159] Experimentos foram realizados como mostrado abaixo para os compostos preparados nos Exemplos acima.
Exemplo Experimental 1) Experimento na inibição de atividades STAT3 e STAT1 por intermédio de ensaio de gene repórter 1-1) Experimento na inibição de atividade STAT3
[0160] Uma linhagem celular de câncer de próstata humano (linhagem celular estável LNCaP; plasmídeo pSTAT3-TA-luc), que contém um promotor STAT3 de operação estável, foi cultivado em meio RPMI1640 (Cat No 11875, Life Technologies) contendo 10 % de soro fetal bovino (FBS) (Cat No SH30396, Thermo Scientific) e solução de G-418 de 150 μg/mL (Cat No. 04 727 894 001, Roche). O ensaio de gene repórter usando linhagem celular estável LNCaP foi realizado em meio RPMI1640 contendo 3 % de DCC-FBS sem solução de G-418. As células estáveis LNCaP foram plaqueadas em duas (2) placas de 96 poços brancas com 30.000 células/50 μL em cada poço. As células foram cultivadas a 37 °C, sob CO2 a 5 % por 24 horas, e depois, tratadas com os compostos listados nos Exemplos que foram diluídos em várias concentrações. Subsequentemente, IL-6 foi adicionado a cada poço com uma concentração final de 10 ng/mL. Após conclusão do tratamento com os compostos e IL-6, as células foram cultivadas a 37 °C, sob CO2 a 5 % por 24 horas. As placas foram observadas sob microscópio e precipitação de fármaco e descobertas particulares foram investigadas e registradas.
[0161] O ensaio de luciferase e o ensaio de viabilidade celular foram realizados respectivamente com uma das duas placas. Para o ensaio de luciferase, o meio líquido na placa de 96 poços foi removido, e depois, 20 μL de tampão de lise celular passiva foi adicionado a cada poço. Depois de agitar a placa por 30 minutos, atividades de luciferase de cada poço foram medidas em um leitor de microplaca PHERAstarTM (BMG LABTEC H) usando um sistema de ensaio de luciferase (Cat No E1501, Promega). Para o ensaio de viabilidade celular, a placa de 96 poços foi colocada na temperatura ambiente por 30 minutos, adicionada com 20 μL/poço de solução de CellTiter-Glo (Cat No G7573, Promega), e agitada por 10 minutos de modo a medir citotoxicidade causada pelos compostos listados nos Exemplos com um leitor de microplaca PHERAstarTM (BMG LABTEC H). Poços sem 0,1 % de DMSO e estimulação foram usados como um controle negativo e poços com 0,1 % de DMSO e estimulação foram usados como um controle positivo.
1-2) Experimento na inibição de atividade STAT1
[0162] Uma linhagem celular de osteossarcoma humano (linhagem celular estável U2OS; pGL4-STAT1-TA-luc), que contém um promotor STAT1 de operação estável, foi cultivado em meio McCoy 5’A (Cat No 16600, Life Technologies) contendo 10 % de FBS (Cat No SH30396, Thermo Scientific) e solução de G418 de 1000 μg/mL (Cat No 04 727 894 001, Roche). O ensaio de gene repórter usando linhagem celular estável U2OS foi realizado em meio McCoy 5’A contendo 10 % de FBS sem solução de G-418. As células estáveis U2OS foram plaqueadas em duas (2) placas de 96 poços brancas com 25.000 células/50 μL em cada poço. As células foram cultivadas a 37 °C, sob CO2 a 5 % por 24 horas, e depois, tratadas com os compostos listados nos Exemplos que foram diluídos em várias concentrações. Subsequentemente, IFN-Y foi adicionado a cada poço com uma concentração final de 50 ng/mL. Após conclusão do tratamento com os compostos e IFN-Y, as células foram cultivadas a 37 °C, sob CO2 a 5 % por 8 horas. As placas foram observadas sob microscópio e precipitação de fármaco e descobertas particulares foram investigadas e registradas.
[0163] O ensaio de luciferase e o ensaio de viabilidade celular foram realizados respectivamente com uma de duas placas. Para o ensaio de luciferase, o meio líquido na placa de 96 poços foi removido, e depois, 20 μL de tampão de lise celular passiva foi adicionado a cada poço. Depois de agitar a placa por 30 minutos, atividades de luciferase de cada poço foram medidas em um leitor de microplaca PHERAstarTM (BMG LABTEC H) usando um sistema de ensaio de luciferase (Cat No E1501, Promega). Para o ensaio de viabilidade celular, a placa de 96 poços foi colocada na temperatura ambiente por 30 minutos, adicionada com 20 μL/poço de solução de CellTiter-Glo (Cat No G7573, Promega), e agitada por 10 minutos de modo a medir citotoxicidade causada pelos compostos listados nos Exemplos com um leitor de microplaca PHERAstarTM (BMG LABTEC H). Poços sem 0,1 % de DMSO e estimulação foram usados como um controle negativo e poços com 0,1 % de DMSO e estimulação foram usados como um controle positivo.
[0164] Os resultados de avaliação no efeito inibitório dos compostos listados nos Exemplos na dimerização de STAT3 e STAT1 alcançados por intermédio de ensaios de gene repórter STAT3 e STAT1 são mostrados na Tabela 6 abaixo. [Tabela 6]
[0165] Como mostrado na Tabela 6, os compostos de acordo com a presente invenção exibiram efeitos inibitórios excelentes contra a atividade de proteína STAT3 mas mostraram quase nenhum efeito inibitório contra a atividade de proteína STAT1.
Exemplo Experimental 2) Ensaio de inibição de crescimento celular
[0166] Os efeitos inibitórios dos compostos da presente invenção contra o crescimento de células cancerosas foram avaliados como mostrados abaixo. As linhagens celulares cancerosas incluindo linhagem celular de câncer de estômago (NCI-N87) e linhagem celular de câncer de mama (MDA-MB-468) foram cultivadas sob o protocolo fornecido por cada fornecedor. Cada tipo de células a ser usado em experimentos foi sub-cultivado em uma placa de 96 poços contando-se o número exato de células usando Citometro com base em TaliTM (Life Technologies). Em uma placa de 96 poços, NCI-N87 foi utilizado com 5.000 células/poço; e MDA-MB-468 foi utilizado com 10.000 células/poço. As células foram tratadas com os compostos listados nos Exemplos que foram diluídos em várias concentrações. Após conclusão do tratamento de compostos, células NCI-N87 foram cultivadas a 37 °C sob CO2 a 5 % por 96 horas, e células MDA-MB-468 foram cultivadas a 37 °C em ar por 96 horas. Subsequentemente, as células foram observadas sob microscópio e precipitação de fármaco e descobertas particulares foram investigadas e registradas. E depois, a placa de 96 poços foi colocada na temperatura ambiente por 30 minutos, adicionada com 20 μL/poço de solução de CellTiter-Glo (Cat No G7573, Promega) e agitada por 10 minutos, após ser submetida à medição usando leitor de microplaca PHERAstarTM (BMG LABTEC H) de acordo com os protocolos luminométricos gerais do fornecedor. Poços onde apenas o líquido de cultura adicionado sem plaqueamento de célula foram usados como um controle negativo, se poços onde líquido de cultura contendo 0,1 % de DMSO em vez dos compostos listados nos Exemplos foram usados como um controle positivo.
[0167] Os resultados dos efeitos inibitórios dos compostos preparados nos Exemplos contra o crescimento de células cancerosas são mostrados nas Tabelas 7 e 8 abaixo. [Tabela 7] [Tabela 8]
[0168] Como mostrado nas Tabelas 7 e 8, os compostos de acordo com a presente invenção exibiram efeitos inibitórios excelentes contra o crescimento de vários tipos de células cancerosas.

Claims (15)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em um derivado heterocíclico representado pela Fórmula (I), e um sal farmaceuticamente aceitável e um estereoisômero do mesmo: em que: cada um dentre X1 e X2 é independentemente -C(-Rx)(-Rx’’)-, -C(-Rx’)(-Rx’’)-, -N(Rx)-, ou -N(-Rx’)-, e o outro é -C(-Rx”)(-Rx”)-, -N(-Rx”)-, -C(=O)-, ou -O; Rx é Xs é =O ou =NH; Rs é alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6-alquila C1-6, alquilcarbonila C1-6- alquila C1-6, alquenila C2-7, amino ou aminoalquila C1-6; Rx’ é haloalquila C1-6, alcoxicarbonila C1-4, ciano, nitro, azido, amino, uma heterociclila de 3 a 6 membros não substituída ou substituída por Rx’’; ou uma heterociclila de 5 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, S e O e não substituída ou substituída por oxo; cada Rx’’ é independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, amino, alquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, carbamoilalquila C1-6, alquilamino C1-6-alquila C1-6, alcoxicarbonila C1-4 ou dialquilamino C1-6-alquila C1-6; um dentre Y e Z é -S- ou -NH-, e o outro é -CH= ou -N=; Lx é uma cadeia de hidrocarboneto C1-4 saturada ou insaturada não contendo ou contendo 1 a 3 heterogrupos selecionados do grupo consistindo em -O, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- e -S(=O)2- na cadeia, e não substituída ou substituída por pelo menos uma porção Rx’’; cada A e B é independentemente um heterociclo de 5 a 12 membros ou carbociclo C3-10 monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado; Rc é =O, =NH, =N(-alquila C1-6) ou =N(-OH); RN é hidrogênio ou alquila C1-6; LB é -[C(-RL)(-RL’)]m-, -[C(-RL)(-RL’)]n-O-, -O-, -NH-, -N(alquila C1-6)-, -S(=O)2-, -C(=O)- ou -C(=CH2)-, em que m é um número inteiro de 0 a 3, n é um número inteiro de 1 a 3, cada RL e RL’ é independentemente hidrogênio, hidróxi, halogênio ou alquila C1-6 ou RL e RL’ são ligados juntos para formar alquileno C1-6; RA é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-6, haloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquilcarbonila C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, cianoalcóxi C1-6, alquilamino C16, dialquilamino C1-6, alquiltio C1-6, alquilaminocarbonila C1-6, dialquilaminocarbonila C1-6, alquinila C2-8, alcoxicarbonilamino C1-6-alcóxi C1-6, aminoalcóxi C1-6 ou heterociclila de 3 a 6 membros; RB é hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, oxo, aminossulfonila, sulfonilamido, alquilamino C1-6, alquila C1-6, haloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, cianoalcóxi C1-6, cicloalquilóxi C3-8, alquenila C2-8, alquenilóxi C28, alquinila C2-8, alquinilóxi C2-8, alquilamino C1-6-alcóxi C1-6, dialquilamino C1-6-alcóxi C1-6, alcóxi-carbonila C1-6, carbamoila, carbamoil-alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinila C1-6, alquilsulfonila C1-6, heterociclila de 5 a 10 membros, heterociclil- alquila C1-6 de 5 a 10 membros, heterociclil-alcóxi C1-6 de 5 a 10 membros ou heterociclil-óxi de 5 a 10 membros; p é um número inteiro de 0 a 4, e, quando p é 2 ou superior, porções RA são as mesmas ou diferentes entre si; q é um número inteiro de 0 a 4, e, quando q é 2 ou superior, porções RB são as mesmas ou diferentes entre si; e cada uma das ditas porções heterocicla, heterociclila de 3 a 6 membros e heterociclila de 5 a 10 membros contém independentemente pelo menos um heterogrupo selecionado do grupo consistindo em -O-, -NH-, -N=, -S-, -S(=O)- e - S(=O)2-.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: um dentre Y e Z é -S- ou -NH-, e o outro é -CH=; Lx é uma cadeia de hidrocarboneto C1-3 saturada não contendo ou contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em O, N e S na cadeia, e não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6 e alcóxi C1-6; um dentre X1 e X2 é -C(-Rx)(-Rx’’)-, -C(-Rx’)(-Rx’’)-, -N(Rx)- ou -N(-Rx’)-, e o outro é -C(-Rx’’)(-Rx’’)-, -N(-Rx’’)-, -C(=O)- ou -O-; Rx é Xs é =O ou =NH; Rs é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6; Rx’ é haloalquila C1-6, ciano, nitro, amino, azido ou uma heterociclila de 5 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, S e O e não substituída ou substituída por oxo; e Rx’’ é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 ou alcoxicarbonila C1-4.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: Y é -CH=; Z é -S-; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é uma cadeia de hidrocarboneto C1-3 saturada não contendo ou contendo átomo de oxigênio na cadeia, e não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6 e alcóxi C1-6; X1 é -C(-Rx)(-Rx’’)-, -C(-Rx’)(-Rx’’)- ou -N(Rx)-; X2 é -C(-Rx’’)(-Rx’’)-, -C(=O)-, -N(-Rx’’)- ou -O-; Rx é Xs é =O ou =NH; Rx’ é haloalquila c1-6, ciano, nitro, amino, azido ou uma heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre N e O e não substituída ou substituída por oxo; e Rx’’ é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 ou alcoxicarbonila c1-4.
4. composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: A é benzeno ou uma heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio; B é um heterociclo de 5 a 10 membros ou carbociclo c6-10 monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado; LB é -[c(-RL)(-RL’)]m-, -O-, -NH- ou -N(alquila c1-6)-, em que m é 0 ou 1, cada RL e RL’ é independentemente hidrogênio, hidróxi, halogênio ou alquila c1-6 ou RL e RL’ são ligados juntos para formar alquileno c2-5; RA é halogênio, alcoxicarbonilamino c1-6-alcóxi c1-6, aminoalcóxi c1-6 ou heterociclila de 3 a 6 membros; RB é halogênio, alquila c1-6, alcóxi c1-6, haloalquilóxi c1-6, alquenilóxi c2-6, ou heterociclil-alcóxi c1-3 de 5 a 10 membros; e cada uma das ditas porções heteroarila, heterociclo e heterociclila independentemente contém 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e s.
5. composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: X1 é -N(-Rx)-; X2 é -C(-Rx’’)(-Rx’’)- ou -N(-Rx’’)-; Y é -CH=; Z é -S-; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é etileno substituído por uma ou duas porções Rx”, Rx é Xs é =O; Rs é metila; e Rx’’ é o mesmo conforme definido na reivindicação 1.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: X1 é -CH(-Rx)-; X2 é -N(-Rx’’)-; Y é -CH=; Z é -S-; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é etileno; Rx é Xs é =O; Rs é metila; e Rx’’ é o mesmo conforme definido na reivindicação 1.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: X1 é -C(-Rx)(-Rx’’)-; X2 é -O-; Y é -CH=; Z é -S-; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é etileno; Rx é Xs é =O; Rs é metila; e Rx’’ é o mesmo conforme definido na reivindicação 1.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: X1 é -C(-Rx’)(-Rx’’)-; X2 é -O-; Y é -CH=; Z é -S-; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é etileno; e Rx’ e Rx’’ são os mesmos conforme definidos na reivindicação 1.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: X1 é -CH(-Rx)-; X2 é -C(-Rx’’)(-Rx’’)- ou -C(=O)-; Y é -CH=; Z é -S-; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é etileno; Rx é Xs é =O; Rs é metila; e Rx’’ é o mesmo conforme definido na reivindicação 1.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: X1 é -CH(-Rx)-; X2 é -C(-Rx’’)(-Rx’’)-; Y é -CH=; Z é -S-; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é -CH2-O-; Rx é Xs é =O; Rs é metila; e Rx’’ é o mesmo conforme definido na reivindicação 1.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: X1 é -C(-Rx)(-Rx’’)- ou -N(Rx)-; X2 é -O-; Y é -NH-; Z é -CH=; Rc é =O; RN é hidrogênio; Lx é propileno; e Rx e Rx’’ são os mesmos conforme definidos na reivindicação 1.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 1) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida; 2) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-3,3-dimetil-1-(metilsulfonil)-2,3-di- hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida; 3) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidrotieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-8,8-dimetil-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8- tetra-hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxamida; 5) 7-((2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)carbamoil)-1-(metilsulfonil)-2,3-di- hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-4(1H)-carboxilato de terc-butila; 6) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra- hidrotieno[2,3-g]quinolina-2-carboxamida; 7) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-metil-1-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetra-hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-7-carboxamida; 8) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 9) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-5-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra- hidrotieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b]oxepina-8-carboxamida; 10) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-5-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra- hidronafto[2,3-b]tiofeno-2-carboxamida; 11) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 12) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-5-(metilsulfonil)-5,8-di-hidro-6H- tieno[3,2-g]isocromeno-2-carboxamida; 13) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-fluoro-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 14) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-8,8-difluoro-5-(metilsulfonil)- 5,6,7,8-tetra-hidronafto[2,3-b]tiofeno-2-carboxamida; 15) N-(2-cloro-6-(p-tolilóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 16) N-(2-cloro-6-(3-(trifluorometil)fenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 17) N-(2-cloro-6-(4-(trifluorometil)fenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 18) N-(2-cloro-6-(3,5-diclorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro- 2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 19) N-(2-cloro-6-(4-cloro-3-fluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 20) N-(2-cloro-6-(4-cloro-3-metilfenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 21) N-(2-cloro-6-(4-cloro-2-metilfenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 22) N-(2-cloro-6-(4-metoxifenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 23) N-(2-cloro-6-(4-cloro-2-fluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 24) N-(2-cloro-6-(3,4-diclorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro- 2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 25) N-(2-cloro-6-(3-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 26) N-(2-cloro-6-(4-fluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 27) N-(2-cloro-6-(3-cloro-4-fluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 28) N-(2-cloro-6-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 29) N-(2-cloro-6-(3-(trifluorometóxi)fenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 30) N-(2-cloro-6-(3-cloro-5-metoxifenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 31) N-(2-cloro-6-(3-cloro-5-fluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 32) N-(2-cloro-6-(3-fluoro-5-metoxifenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 33) N-(2-cloro-6-(m-tolilóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 34) N-(2-cloro-6-(3,4-difluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro- 2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 35) N-(2-cloro-6-(5-cloro-2-fluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 36) N-(2-cloro-6-(3-cloro-2-fluorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 37) N-(2-cloro-6-(5-cloro-2-metilfenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 38) N-(2-cloro-6-(3-cloro-4-metilfenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 39) N-(2-cloro-6-(2-(trifluorometil)fenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 40) N-(2-cloro-6-(2-(trifluorometóxi)fenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 41) N-(2-cloro-6-(2-fluoro-3-metilfenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 42) N-(2-cloro-6-(4-cloro-2-metoxifenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 43) (S)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro- 2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 44) (R)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro- 2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 45) (S)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-fluoro-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 46) (R)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-fluoro-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 47) (S)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 48) (R)-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-metil-4-(metilsulfonil)-3,4-di- hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 49) (S)-N-(2-cloro-6-(3-cloro-5-metoxifenóxi)piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)-3,4- di-hidro-2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 50) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidrotieno[2,3-g]quinoxalina-7-carboxamida; 51) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-5-(metilsulfonil)-8-oxo-5,6,7,8- tetra-hidronafto[2,3-b]tiofeno-2-carboxamida; 52) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(1H-pirazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H- tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 53) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)-3,4-di-hidro- 2H-tieno[3,2-g]cromeno-7-carboxamida; 54) N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-4-ciano-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2- g]cromeno-7-carboxamida; 55) 4-azido-N-(2-cloro-6-(4-clorofenóxi)piridin-4-il)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2- g]cromeno-7-carboxamida; e 56) N-(3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)fenil)-1-(metilsulfonil)-2,3-di- hidro-1H-tieno[3’,2’:4,5]benzo[1,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida.
13. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar doenças associadas com a ativação de proteína STAT3.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que as doenças associadas com a ativação de proteína STAT3 são selecionadas do grupo consistindo em cânceres sólidos, cânceres hematológicos ou sanguíneos, cânceres resistentes à radioterapia ou à quimioterapia, cânceres metastáticos, doenças inflamatórias, doenças imunológicas, diabetes, degeneração macular, infecção por papilomavírus humano e tuberculose.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que as doenças associadas com a ativação de proteína STAT3 são selecionadas do grupo consistindo em câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer de próstata, câncer uterino, câncer ovariano, câncer renal, câncer pancreático, câncer de fígado, câncer de cólon, câncer de pele, câncer de cabeça e pescoço, câncer da tireoide, osteossarcoma, leucemia aguda ou crônica, mieloma múltiplo, linfoma de célula B ou T, linfoma de não Hodgkin, doenças auto-imunes compreendendo artrite reumatoide, psoríase, hepatite, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, diabetes, degeneração macular, infecção por papilomavírus humano e tuberculose.
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