JP2017537110A - ヘテロ環式誘導体およびその使用 - Google Patents

ヘテロ環式誘導体およびその使用 Download PDF

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Abstract

ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に対して阻害効果を有し、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患の予防または処置に有用である、式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

Description

発明の分野
本発明は、新規なヘテロ環式化合物、ＳＴＡＴタンパク質、特にＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患の予防または処置のためのその使用、およびそれを含む医薬組成物に関する。
発明の背景
シグナル伝達兼転写活性化（ＳＴＡＴ）タンパク質は、様々な細胞外サイトカインおよび増殖因子から核にシグナルを伝達する転写因子である。ＳＴＡＴタンパク質の７つのサブタイプ（すなわち、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２，ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ，ＳＴＡＴ５ｂおよびＳＴＡＴ６）が現在知られており、一般にそれらは、約７５０〜８５０個のアミノ酸からなる。加えて、ＳＴＡＴタンパク質の各サブタイプは、ＳＴＡＴタンパク質の機能を示す際に重要な役割を果たすいくつかの保存ドメインを含む。具体的には、ＳＴＡＴタンパク質のＮ末端からＣ末端までの５つのドメインが、コイルドコイルドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、リンカードメイン、ＳＨ２ドメインおよびトランス活性化ドメイン（ＴＡＤ）を含めて、報告されている。さらに、１９９８年以来、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２，ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４およびＳＴＡＴ５のＸ線結晶構造が報告されている（Ｂｅｃｋｅｒ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３９４；Ｖｉｎｋｅｒｍｅｉｒ Ｕ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２７９；Ｃｈｅｎ Ｘ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９３；Ｄ．Ｎｅｃｕｌａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００５，２８０）。一般に、サイトカインおよび増殖因子が結合する受容体は、クラスＩおよびクラスＩＩに分類される。ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＬＩＦ、トロンボポエチンなどは、クラスＩ受容体に結合するが、ＩＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−１０などは、クラスＩＩ受容体に結合する（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｕｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９５，６４；Ｎｏｖｉｃｋ Ｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７７；Ｈｏ ＡＳ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９３，９０）。それらの中で、ＳＴＡＴタンパク質の活性化に関与するサイトカイン受容体は、細胞外ドメインのそれらの構造形態に応じて、ｇｐ−１３０ファミリー、ＩＬ−２ファミリー、増殖因子ファミリー、インターフェロンファミリーおよび受容体チロシンキナーゼファミリーに分類することができる。インターロイキン−６ファミリーサイトカインは、様々な生理学的活性を媒介する代表的な多機能性サイトカインである。インターロイキン６サイトカインが、細胞膜表面上に存在するＩＬ−６受容体に結合すると、それは、ｇｐ−１３０受容体を引きつけて、ＩＬ−６−ｇｐ−１３０受容体複合体を形成する。同時に、細胞質内のＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２）は、ｇｐ１３０の細胞質領域に動員されて、リン酸化および活性化される。その後、潜在型細胞質ＳＴＡＴタンパク質は、受容体に引きつけられ、ＪＡＫキナーゼによりリン酸化され、活性化される。ＳＴＡＴタンパク質のＣ末端に位置するＳＨ２ドメインに隣接するチロシン−７０５がリン酸化され、各ＳＴＡＴタンパク質単量体の活性化チロシン−７０５が相互に別の単量体のＳＨ２ドメインに結合し、それにより、ホモ−またはヘテロ二量体を形成する。二量体は、核の中にトランス局在化され、特異的ＤＮＡ結合プロモーターに結合して、転写を促進する。その転写プロセスによって、細胞増殖、生存、血管新生および免疫回避と関連する様々なタンパク質（Ｍｙｃ、サイクリンＤ１／Ｄ２、ＢｃＩ−ｘＬ、Ｍｃｌ、サバイビン、ＶＥＧＦ、ＨＩＦ−１、免疫抑制因子など）が産生される（Ｓｔａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９７，６７：Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００２，３）。
特に、ＳＴＡＴ３タンパク質は、急性炎症性応答ならびにＩＬ−６およびＥＧＦのシグナル伝達経路に決定的役割を果たすことが知られている（Ａｋｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７６；Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６４）。最近の臨床報告によれば、ＳＴＡＴ３タンパク質は、前立腺、胃、乳房、肺、膵臓、腎臓、子宮、卵巣、頭頚部などに生じる固形がんを有する患者、ならびに血液がん（blood cancer）、例えば、急性および慢性白血病、多発性骨髄腫などを有する患者で常に活性化されている。さらに、活性化ＳＴＡＴ３を有する患者群の生存率は、不活性化ＳＴＡＴ３を有する患者群のものよりも顕著に低いことが報告されている（Ｍａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００２，６２：Ｂｅｎｅｋｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００２，９９；Ｙｕｉｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００７，３０）。その一方で、ＳＴＡＴ３は、ＳＴＡＴ３ノックアウトマウスモデルを用いる研究でネズミ胚幹細胞の増殖および維持に必須の因子であることが同定された。また、組織特異的ＳＴＡＴ３欠乏マウスモデルによる研究は、ＳＴＡＴ３が細胞増殖、アポトーシス、および細胞運動性において組織特異的に重要な役割を果たすことを明らかにしている（Ａｋｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９）。さらに、アンチセンスＳＴＡＴ３により誘導されたアポトーシスが様々ながん細胞株で観察されたので、ＳＴＡＴ３は、有望な、新たな抗がん標的と考えられる。ＳＴＡＴ３は、糖尿病、免疫関連疾患、Ｃ型肝炎、黄斑変性症、ヒトパピローマウイルス感染、非ホジキンリンパ腫、結核などを有する患者の処置における潜在的な標的とも考えられる。その一方で、新たに同定されたＴｈ１７細胞は、様々な自己免疫疾患と関連することがいくつかの最近の論文によって報告されている（Ｊａｃｅｋ Ｔａｂａｋｉｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．，２０１５，１１）。これらの報告に基づいて、Ｔｈ１７細胞の分化および機能の制御は、関連疾患の処置における良好な標的と考えられる。特に、ＳＴＡＴ３依存性ＩＬ−６およびＩＬ−２３シグナル伝達はＴｈ１７細胞の分化における重要な因子として知られているので（Ｘｕｅｘｉａｎ Ｏ．Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２；Ｈａｒｒｉｓ Ｔ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９）、ＳＴＡＴ３の機能の阻害は、Ｔｈ１７細胞と関連する疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、ぶどう膜炎、関節リウマチ、自己免疫性甲状腺疾患、炎症性腸疾患、乾癬および乾癬性関節炎の処置に有効であることが期待される（Ｊａｃｅｋ Ｔａｂａｒｋｉｅｗｉｃｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．，２０１５，１１）。
最近、ＩＬ−６およびＩＬ−２３抗体は、Ｔｈ１７細胞と関連する関節炎および乾癬の処置に関する臨床研究下にあり、臨床効力を示す（Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，２００４，５０；Ｇｅｒａｌｄ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００７，３５６）。これにより、ＳＴＡＴ３シグナル伝達の阻害がこのような疾患のための有効な治療方法であることも確認される。
対照的に、ＳＴＡＴ３のものと同一のサイトカインおよび増殖因子の細胞内応答経路を有しているが、ＳＴＡＴ１は、ＳＴＡＴ３とは違って、炎症ならびに先天的および後天的免疫を増加させて、がん細胞の増殖を阻害するか、またはアポトーシス促進応答を引き起こす（Ｖａｌｅｒｉａ Ｐｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖｉｅｗ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００９）。
ＳＴＡＴ３阻害剤を開発するために、以下の方法を考慮することができる：ｉ）ＩＬ−６／ｇｐ−１３０／ＪＡＫキナーゼによるＳＴＡＴ３タンパク質のリン酸化の阻害、ｉｉ）活性化ＳＴＡＴ３タンパク質の二量体化の阻害、およびｉｉｉ）核ＤＮＡへのＳＴＡＴ３二量体の結合の阻害。小分子ＳＴＡＴ３阻害剤が、現在開発中である。具体的には、ＯＰＢ−３１１２１およびＯＰＢ−５１６０２が、大塚製薬株式会社により固形がんまたは血液がんを有する患者に対して臨床研究中である。さらに、Ｓ３Ｉ−２０１（Ｓｉｄｄｉｑｕｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００７，１０４）、Ｓ３Ｉ−Ｍ２００１（Ｓｉｄｄｉｑｕｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００７，２）、ＬＬＬ−１２（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２０１０，１２）、Ｓｔａｔｔｉｃ（Ｓｃｈｕｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００６，１３）、ＳＴＡ−２１（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００５，１０２）、ＳＦ−１−０６６（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．，２０１０，７９）およびＳＴＸ−０１１９（Ｍａｔｓｕｎｏ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，１）などが、がん細胞増殖阻害実験および動物モデル（インビボ異種移植片モデル）において有効であることが報告されている。さらに、ＳＨ２ドメインへの結合部位に隣接するｐＹ−７０５（ＳＴＡＴ３）のアミノ酸の配列、またはＪＡＫキナーゼが結合するｇｐ１３０受容体のアミノ酸の配列を模倣するペプチド化合物が研究されたが（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８）、ペプチド化合物の開発は、問題、例えば、溶解度および膜透過性のために、成功していない。
したがって、本発明の目的は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化の阻害のための新規なヘテロ環式誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患の予防または処置のための、ヘテロ環式誘導体の使用を提供することである。
本発明の一側面によれば、式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物が提供される：
Figure 2017537110
［式中、
Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して、−Ｃ（−Ｒｘ）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（−Ｒｘ’）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（−Ｒｘ”）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（−Ｒｘ’）−、−Ｎ（−Ｒｘ”）−、または−Ｏ−であり；
Ｒｘは、
Figure 2017537110
であり；
Ｘｓは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり；
Ｒｓは、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、アミノ、またはアミノＣ1〜6アルキルであり；
Ｒｘ’は、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、または無置換であるかもしくはＲｘ”で置換されている３員〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒｘ”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、カルバモイルＣ１〜６アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキル、またはジＣ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキルであり；
ＹおよびＺの一方は、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、他方は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｌｘは、飽和または不飽和Ｃ1〜4炭化水素鎖（−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される１〜３個のヘテロ基を鎖中に含まないか、または含み、ならびに無置換であるかまたは少なくとも１個のＲｘ”部分で置換されている）であり；
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、単環式または二環式の飽和または不飽和Ｃ3〜10炭素環または５員〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒｃは、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（−Ｃ1〜6アルキル）、または＝Ｎ（−ＯＨ）であり；
ＲNは、水素またはＣ1〜6アルキルであり；
ＬBは、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］m−、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］n−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＣＨ2）−であり、ここで、ｍは、０〜３の整数であり、ｎは、１〜３の整数であり、ＲLおよびＲL’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲLおよびＲL’は、一緒に連結されて、Ｃ1〜6アルキレンを形成し；
ＲAは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、シアノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、シアノＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジＣ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、ジＣ1〜6アルキルアミノカルボニル、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、アミノＣ1〜6アルコキシ、または３員〜６員ヘテロシクリルであり；
ＲBは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノスルホニル、スルホニルアミド、Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、シアノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、シアノＣ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜8シクロアルキルオキシ、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルケニルオキシ、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ2〜8アルキニルオキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、ジＣ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、５員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルキル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルコキシ、または５員〜１０員ヘテロシクリル−オキシであり；
ｐは、０〜４の整数であり、ｐが２以上である場合、ＲA部分は、互いに同じまたは異なり；
ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２以上である場合、ＲB部分は、互いに同じまたは異なり；
前記ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれは、−Ｏ−、−ＮＨ＝、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ基を独立して含む］。
本発明の別の側面によれば、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための薬剤の製造のための、上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、活性成分として、上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物を含む、ＳＴＡＴ３タンパク質と関連する疾患を予防または処置するための医薬組成物が提供される。
本発明のなおさらなる側面によれば、哺乳動物におけるＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための方法であって、哺乳動物に上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物を投与することを含む方法が提供される。
上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に対して優れた阻害効果を有し、したがって、それは、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患の予防または処置のために使用することができる。
発明の詳細な説明
本発明は、ここで以下に詳細にさらに説明される。
本発明の明細書において、用語「ハロゲン」は、特に断りのない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
用語「アルキル」は、特に断りのない限り、直鎖状または分枝炭化水素部分を指す。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロフェニル」などは、少なくとも１個のハロゲンで置換されているアルキル、アルコキシ、およびフェニルをそれぞれ指す。
用語「炭素環」は、飽和または不飽和、および単環式または多環式ラジカルであってもよい、芳香族または非芳香族炭化水素環を指す。用語「カルボシクリル」は、「炭素環」のラジカルを指し、「シクロアルキル」および「アリール」を含む用語として使用される。用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式であってもよい、飽和炭化水素ラジカルを指す。用語「アリール」は、単環式または多環式であってもよい、芳香族炭化水素環を指す。
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「シクロアルキル」および「アリール」は、例えば、３〜２０個の炭素原子を有する単環または多環を指してもよく、それぞれ、「Ｃ3〜20炭素環」、「Ｃ3〜20カルボシクリル」、「Ｃ3〜20シクロアルキル」、および「Ｃ3〜20アリール」として示される。
用語「ヘテロ環」は、飽和または不飽和、および単環または多環であってもよい、少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族または非芳香族環を指す。用語「ヘテロシクリル」は、「ヘテロ環」のラジカルを指し、これは、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」を含む用語として使用される。用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式または多環式であってもよい、少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和環ラジカルを指す。用語「ヘテロアリール」は、単環式または多環式であってもよい、少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族環ラジカルを指す。
用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されてもよい。
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」は、例えば、３〜２０個のヘテロ原子および／または炭素原子を有する単環または多環を指してもよく、「３員〜２０員ヘテロ環」、「３員〜２０員ヘテロシクリル」、「３員〜２０員ヘテロシクロアルキル」、および「３員〜２０員ヘテロアリール」として示される。
用語「鎖」は、特に断りのない限り、鎖中にまったくヘテロ原子を含まない飽和もしくは不飽和Ｃ2〜10炭化水素鎖、例えば、エチレン、プロピレン、ブチレンおよび−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−；または−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ基を鎖中に含む飽和もしくは不飽和Ｃ2〜10炭化水素鎖、例えば、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−Ｏ−を指す。鎖は、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも１個で置換されていてもよい。
本発明の一側面によれば、式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびに薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物が提供される：
Figure 2017537110
［式中、
Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して、−Ｃ（−Ｒｘ）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（−Ｒｘ’）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（−Ｒｘ”）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（−Ｒｘ’）−、−Ｎ（−Ｒｘ”）−、または−Ｏ−であり；
Ｒｘは、
Figure 2017537110
であり；
Ｘｓは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり；
Ｒｓは、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、アミノ、またはアミノＣ1〜6アルキルであり；
Ｒｘ’は、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、または無置換であるかもしくはＲｘ”で置換されている３員〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒｘ”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、カルバモイルＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキル、またはジＣ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキルであり；
ＹおよびＺの一方は、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、他方は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｌｘは、飽和または不飽和Ｃ1〜4炭化水素鎖（−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される１〜３個のヘテロ基を鎖中に含まないか、または含み、ならびに無置換であるかまたは少なくとも１個のＲｘ”部分で置換されている）であり；
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、単環式または二環式の飽和または不飽和Ｃ3〜10炭素環または５員〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒｃは、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（−Ｃ1〜6アルキル）、または＝Ｎ（−ＯＨ）であり；
ＲNは、水素またはＣ1〜6アルキルであり；
ＬBは、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］m−、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］n−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＣＨ2）−であり、ここで、ｍは、０〜３の整数であり、ｎは、１〜３の整数であり、ＲLおよびＲL’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲLおよびＲL’は、一緒に連結されて、Ｃ1〜6アルキレンを形成し；
ＲAは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、シアノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、シアノＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジＣ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、ジＣ1〜6アルキルアミノカルボニル、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、アミノＣ1〜6アルコキシ、または３員〜６員ヘテロシクリルであり；
ＲBは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノスルホニル、スルホニルアミド、Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、シアノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、シアノＣ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜8シクロアルキルオキシ、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルケニルオキシ、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ2〜8アルキニルオキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、ジＣ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、５員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルキル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルコキシ、または５員〜１０員ヘテロシクリル−オキシであり；
ｐは、０〜４の整数であり、ｐが２以上である場合、ＲA部分は、互いに同じまたは異なり；
ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２以上である場合、ＲB部分は、互いに同じまたは異なり；
前記ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれは、−Ｏ−、−ＮＨ＝、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ基を独立して含む］。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
ＹおよびＺの一方は、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、他方は、−ＣＨ＝であり；
Ｌｘは、飽和Ｃ1〜3炭化水素鎖（Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を鎖中に含まないか、または含み、ならびに無置換であるかまたはハロゲン、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）であり；
Ｘ1およびＸ2の一方は、−Ｃ（−Ｒｘ）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（−Ｒｘ’）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、または−Ｎ（−Ｒｘ’）−であり、他方は、−Ｃ（−Ｒｘ”）（−Ｒｘ”）−、−Ｎ（−Ｒｘ”）−または−Ｏ−であり；
Ｒｘは、
Figure 2017537110
であり；
Ｘｓは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり；
Ｒｓは、Ｃ1〜6アルキルまたはハロＣ1〜6アルキルであり；
Ｒｘ’は、ハロＣ1〜6アルキル、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、または５員〜６員ヘテロシクリル（Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、ならびに無置換であるかまたはオキソで置換されている）であり；
Ｒｘ”は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、またはＣ1〜4アルコキシカルボニルであり；
Ｒｃ、ＲN、Ａ、Ｂ、ＬB、ＲA、ＲB、ｐおよびｑは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
Ｙは、−ＣＨ＝であり；
Ｚは、−Ｓ−であり；
Ｒｃは、＝Ｏであり；
ＲNは、水素であり；
Ｌｘは、飽和Ｃ1〜3炭化水素鎖（酸素原子を鎖中に含まないか、または含み、ならびに無置換であるかまたはハロゲン、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）であり；
Ｘ1は、−Ｃ（−Ｒｘ）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（−Ｒｘ’）（−Ｒｘ”）−、または−Ｎ（Ｒｘ）−であり；
Ｘ2は、−Ｃ（−Ｒｘ”）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（−Ｒｘ”）−、または−Ｏ−であり；
Ｒｘは、
Figure 2017537110
であり、
Ｘｓは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり；
Ｒｘ’は、ハロＣ1〜6アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、または５員〜６員ヘテロシクリル（ＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、ならびに無置換であるかまたはオキソで置換されている）であり；
Ｒｘ”は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、またはＣ1〜4アルコキシカルボニルであり；
Ａ、Ｂ、ＬB、ＲA、ＲB、ｐおよびｑは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
Ｙは、−ＣＨ＝であり；
Ｚは、−Ｓ−であり；
Ｒｃは、＝Ｏであり；
ＲNは、水素であり；
Ｌｘは、飽和Ｃ1〜3炭化水素鎖（酸素原子を鎖中に含まないか、または含み、ならびに無置換であるかまたはハロゲン、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）であり；
Ｘ1は、−Ｃ（−Ｒｘ）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（−Ｒｘ’）（−Ｒｘ”）−、または−Ｎ（Ｒｘ）−であり；
Ｘ2は、−Ｃ（−Ｒｘ”）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（−Ｒｘ”）−または−Ｏ−であり；
Ｒｘは、
Figure 2017537110
であり、
Ｘｓは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり；
Ｒｘ’は、ハロＣ1〜6アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、または５員〜６員ヘテロシクリル（ＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、ならびに無置換であるかまたはオキソで置換されている）であり；
Ｒｘ”は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、またはＣ1〜4アルコキシカルボニルであり；
Ａは、ベンゼン、または１〜３個の窒素原子を含む５員〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｂは、単環式または二環式の飽和または不飽和Ｃ6〜10炭素環または５員〜１０員ヘテロ環であり；
ＬBは、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］m−、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）−であり、ここで、ｍは、０または１であり、ＲLおよびＲL’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲLおよびＲL’は、一緒に連結されて、Ｃ2〜5アルキレンを形成し；
ＲAは、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜6アルキル、アミノＣ1〜6アルコキシ、または３員〜６員ヘテロシクリルであり；
ＲBは、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキルオキシ、Ｃ2〜6アルケニルオキシ、Ｃ3〜10カルボシクリル−オキシ、または３員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜3アルコキシであり；
前記ヘテロアリール、ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を独立して含む。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において
Ｘ1は、−Ｎ（−Ｒｘ）−であり；
Ｘ2は、−Ｃ（−Ｒｘ”）（−Ｒｘ”）−または−Ｎ（−Ｒｘ”）−であり；
Ｙは、−ＣＨ＝であり；
Ｚは、−Ｓ−であり；
Ｒｃは、＝Ｏであり；
ＲNは、水素であり；
Ｌｘは、１または２つのＲｘ”部分で置換されているエチレンであり；
Ｒｘは、
Figure 2017537110
であり；
Ｘｓは、＝Ｏであり；
Ｒｓは、メチルであり；
Ｒｘ”は、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じであり；
Ａ、Ｂ、ＬB、ＲA、ＲB、ｐおよびｑは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
Ｘ1は、−ＣＨ（−Ｒｘ）−であり；
Ｘ2は、−Ｎ（−Ｒｘ”）−であり；
Ｙは、−ＣＨ＝であり；
Ｚは、−Ｓ−であり；
Ｒｃは、＝Ｏであり；
ＲNは、水素であり；
Ｌｘは、エチレンであり；
Ｒｘは、
Figure 2017537110
であり；
Ｘｓは、＝Ｏであり；
Ｒｓは、メチルであり；
Ｒｘ”は、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じであり；
Ａ、Ｂ、ＬB、ＲA、ＲB、ｐおよびｑは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
Ｘ1は、−Ｃ（−Ｒｘ）（−Ｒｘ”）−であり；
Ｘ2は、−Ｏ−であり；
Ｙは、−ＣＨ＝であり；
Ｚは、−Ｓ−であり；
Ｒｃは、＝Ｏであり；
ＲNは、水素であり；
Ｌｘは、エチレンであり；
Ｒｘは、
Figure 2017537110
であり；
Ｘｓは、＝Ｏであり；
Ｒｓは、メチルであり；
Ｒｘ”は、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じであり、
Ａ、Ｂ、ＬB、ＲA、ＲB、ｐおよびｑは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
Ｘ1は、−Ｃ（−Ｒｘ’）（−Ｒｘ”）−であり；
Ｘ2は、−Ｏ−であり；
Ｙは、−ＣＨ＝であり；
Ｚは、−Ｓ−であり；
Ｒｃは、＝Ｏであり；
ＲNは、水素であり；
Ｌｘは、エチレンであり；
Ｒｘ’およびＲｘ”は、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じであり；
Ａ、Ｂ、ＬB、ＲA、ＲB、ｐおよびｑは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
Ｘ1は、−ＣＨ（−Ｒｘ）−であり；
Ｘ2は、−Ｃ（−Ｒｘ”）（−Ｒｘ”）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＣＨ＝であり；
Ｚは、−Ｓ−であり；
Ｒｃは、＝Ｏであり；
ＲNは、水素であり；
Ｌｘは、エチレンであり；
Ｒｘは、
Figure 2017537110
であり；
Ｘｓは、＝Ｏであり；
Ｒｓは、メチルであり；
Ｒｘ”は、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じであり；
Ａ、Ｂ、ＬB、ＲA、ＲB、ｐおよびｑは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
Ｘ1は、−ＣＨ（−Ｒｘ）−であり；
Ｘ2は、−Ｃ（−Ｒｘ”）（−Ｒｘ”）−であり；
Ｙは、−ＣＨ＝であり；
Ｚは、−Ｓ−であり；
Ｒｃは、＝Ｏであり；
ＲNは、水素であり；
Ｌｘは、−ＣＨ2−Ｏ−であり；
Ｒｘは、
Figure 2017537110
であり；
Ｘｓは、＝Ｏであり；
Ｒｓは、メチルであり；
Ｒｘ”は、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じであり、
Ａ、Ｂ、ＬB、ＲA、ＲB、ｐおよびｑは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
Ｘ1は、−Ｃ（−Ｒｘ）（−Ｒｘ”）−または−Ｎ（Ｒｘ）−であり；
Ｘ2は、−Ｏ−であり；
Ｙは、−ＮＨ−であり；
Ｚは、−ＣＨ＝であり；
Ｒｃは、＝Ｏであり；
ＲNは、水素であり；
Ｌｘは、プロピレンであり；
ＲｘおよびＲｘ”は、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じであり；
Ａ、Ｂ、ＬB、ＲA、ＲB、ｐおよびｑは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じである。
本発明による化合物の好ましい例は、以下に列挙され、その薬学的に許容される塩および立体異性体も、本発明の範囲に含まれる：
１）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド；
２）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド；
３）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−８，８−ジメチル−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキサミド；
５）ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−４（１Ｈ）−カルボキシレート；
６）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキサミド；
７）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチル−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
８）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
９）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセピン−８−カルボキサミド；
１０）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
１２）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］イソクロメン−２−カルボキサミド；
１３）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
１４）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−８，８−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５）Ｎ−（２−クロロ−６−（ｐ−トリルオキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
１６）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
１７）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
１８）Ｎ−（２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
１９）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
２０）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
２１）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
２２）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
２３）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
２４）Ｎ−（２−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
２５）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
２６）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
２７）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
２８）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
２９）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
３０）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
３１）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
３２）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
３３）Ｎ−（２−クロロ−６−（ｍ−トリルオキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
３４）Ｎ−（２−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
３５）Ｎ−（２−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
３６）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
３７）Ｎ−（２−クロロ−６−（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
３８）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
３９）Ｎ−（２−クロロ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
４０）Ｎ−（２−クロロ−６−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
４１）Ｎ−（２−クロロ−６−（２−フルオロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
４２）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
４３）（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
４４）（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
４５）（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
４６）（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
４７）（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
４８）（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
４９）（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
５０）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
５１）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５２）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
５３）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
５４）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
５５）４−アジド−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；および
５６）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
上に列挙された化合物の名称は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａソフトウェア（バージョン１３．０．０．３０１５）により提供される命名法に従って記載される。
本発明は、上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体の薬学的に許容される塩を提供する。薬学的に許容される塩は、ヒトに対して低い毒性を有すべきであり、親化合物の生物学的活性および物理化学的特性に対していかなる負の影響も有すべきでない。薬学的に許容される塩の例には、薬学的に使用可能な遊離酸と式（Ｉ）により表される塩基性化合物との間の酸付加塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（カリウム塩など）、有機塩基と式（Ｉ）により表されるカルボン酸との間の有機塩基付加塩、アミノ酸付加塩などが含まれてもよい。
本発明による塩の好適な形態の例は、無機酸または有機酸との塩であってもよく、ここで、無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸などであってもよく、有機酸は、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などであってもよい。有機塩基付加塩の調製に使用されてもよい有機塩基には、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどが含まれてもよい。アミノ酸付加塩の調製に使用されてもよいアミノ酸には、天然アミノ酸、例えば、アラニン、およびグリシンが含まれてもよい。
塩は、従来方法を使用して調製されてもよい。例えば、塩は、式（Ｉ）により表される化合物を水混和性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、および１，４−ジオキサンに溶解させ、遊離酸または遊離塩基を添加し、次いで、その後に得られたものを結晶化させることによって調製されてもよい。
追加的に、本発明の化合物は、キラル炭素中心を有してもよく、したがって、それらは、ＲまたはＳ異性体、ラセミ化合物、個別のエナンチオマーまたは混合物、個別のジアステオマーまたは混合物の形態で存在してもよく、これらの立体異性体およびその混合物はすべて、本発明の範囲に属してもよい。
追加的に、本発明の化合物はまた、式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体の水和物または溶媒和物を含んでもよい。水和物または溶媒和物は、公知の方法を使用して調製されてもよく、それらは、非毒性および水溶性であることが好ましく、特に、それらは、好ましくは１〜５個のアルコール性溶媒（特にエタノールなど）分子がそれらに結合した水和物または溶媒和物である。
本発明はまた、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患の予防または処置のための薬剤の製造のための、上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物の使用を提供する。
さらに、本発明は、哺乳動物におけるＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための方法であって、上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に挙用される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に挙用される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物を活性成分として含む、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための医薬組成物を提供する。
具体的には、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患は、固形がん、血液学的がん（hematological cancer）または血液がん、放射線耐性または化学療法耐性がん、転移がん、炎症性疾患、免疫学的疾患、糖尿病、黄斑変性、ヒトパピローマウイルス感染および結核からなる群から選択される。
より具体的には、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患は、乳がん、肺がん、胃がん、前立腺がん、子宮がん、卵巣がん、腎がん、膵臓がん、肝がん、結腸がん、皮膚がん、頭頚部がん、甲状腺がん、骨肉腫、急性または慢性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ−またはＴ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、関節リウマチを含む自己免疫疾患、乾癬、肝炎、炎症性腸疾患、クローン病、糖尿病、黄斑変性、ヒトパピローマウイルス感染、および結核からなる群から選択される。
特に、上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に対して優れた阻害効果を有し、したがって、本発明はまた、ＳＴＡＴ３タンパク質の阻害のための組成物であって、活性成分としてそれを含む組成物を提供する。
上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体に加えて、本発明の医薬組成物は、活性成分として、従来方法によって製剤中に製剤化される一般的なおよび非毒性の薬学的に許容される添加剤、例えば、担体、賦形剤、希釈剤、アジュバントなどをさらに含んでもよい。
本発明の医薬組成物は、経口投与のための様々な形態、例えば、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、または乳濁液剤、または非経口投与のための製剤の様々な形態、例えば、筋内、静脈内もしくは皮下注射などに、好ましくは経口投与のための製剤の形態で、製剤化されてもよい。
本発明の医薬組成物に使用される添加剤の例には、甘味料、結合剤、溶媒、可溶化助剤、湿潤剤、乳化剤、等張剤、吸収剤、崩壊剤、抗酸化剤、保存剤、滑沢剤、フィラー、香味剤などが含まれてもよい。例えば、それらには、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、アルミノケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、ストロベリーエッセンス、バニラフレーバーなどが含まれてもよい。
本発明の医薬組成物は、活性成分に添加剤を添加することによって経口投与のための製剤に製剤化されてもよく、ここで、添加剤には、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤などが含まれてもよい。
本発明の医薬組成物は、活性成分に添加剤、例えば、水、食塩溶液、グルコース溶液、水性グルコース溶液アナログ、アルコール、グリコール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤などを添加することによって注射のための製剤に製剤化されてもよい。
本発明の化合物は、好ましくは、７０ｋｇ体重を有する成人対象に基づいて、０．１〜２，０００ｍｇ／日の範囲の量で投与されてもよい。本発明の化合物は、１日１回または数回に分けた用量で投与されてもよい。本発明の化合物の投与量は、対象の健康状態、年齢、体重、性、投与経路、疾病の重症度などに依存して変わってもよく、本発明の範囲は、上に示唆された用量に限定されない。
［実施例］
以下、本発明を以下の実施例によってより具体的に説明するが、これらは、例証の目的だけのために提供され、本発明は、それらに限定されない。
以下の実施例で使用される略語の定義は、以下のとおりである：
Figure 2017537110
Figure 2017537110
中間体１）１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸の合成
（ａ）２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの合成
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．４９ミリモル）を濃Ｈ2ＳＯ4（６．０ｍＬ）に溶解させ、７０％ＨＮＯ3水溶液（０．８ｍＬ、６．４９ミリモル）および濃Ｈ2ＳＯ4（０．８ｍＬ、１４．９２ミリモル）を−１５℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を−１５℃で２時間攪拌し、氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ2Ｃｌ2＝３：１）により精製して、白色の固体として２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．２ｇ、９１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.21 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=7.2Hz), 6.88 (d, 1H, J=11.6Hz), 4.06 (s, 3H)
（ｂ）メチル６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．２ｇ、６．４３ミリモル）を無水ＤＭＦ（１６．０ｍＬ）に溶解シ、メチル２−メルカプトアセテート（５７５．０μＬ、６．４３ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１．８ｇ、１２．８０モル）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮して、精製することなく黄色の固体としてメチル６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (s, 3H)
（ｃ）メチル５−アミノ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．３ｇ、４．８３ミリモル）をＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの混合物（４４．０ｍＬ、１０／１ｖ／ｖ）に溶解させ、Ｚｎ（３．１ｇ、６５．３０ミリモル）およびＮＨ4Ｃｌ（２．６ｇ、５３．４０ミリモル）を室温で添加した。この反応混合物を室温で１５時間攪拌し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、黄色の固体としてメチル−５−アミノ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、９３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.94-3.96 (m, 5H), 3.91 (s, 3H)
（ｄ）メチル５−アミノ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−アミノ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、４．８３ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（４０．０ｍＬ）に溶解させ、ＢＢｒ3のＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ溶液（６．７ｍＬ、６．７４ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、灰色の固体としてメチル５−アミノ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３９８．０ｍｇ、８５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 224 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.86 (brs, 2H) 3.82 (s, 3H)
（ｅ）メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレートの合成
メチル５−アミノ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（８５．０ｍｇ、０．３８ミリモル）を無水ＤＭＦ（３．８ｍＬ）に溶解させ、１，２−ジブロモエタン（２１５．０ｍｇ、１．１４ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１１６．０ｍｇ、０．８３ミリモル）を室温で添加した。この反応混合物を７５℃で１５時間攪拌し、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、灰色の固体としてメチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（４５．２ｍｇ、４７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 250 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.19 (t, 2H, J= 4.6Hz), 3.82 (s, 3H), 3.30-3.32 (m, 2H)
（ｆ）メチル１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’；４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレートの合成
メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’；４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（６９．０ｍｇ、０．２７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（２．７ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（２８．０μＬ、０．３６ミリモル）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の固体としてメチル１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’；４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（４２．３ｍｇ、４６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 328 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.35 (t, 2H, J= 4.3Hz), 3.86- 3.89 (m, 5H), 3.17 (s, 3H)
（ｇ）１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸の合成
メチル１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’；４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（４２．０ｍｇ、０．１２ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、白色の固体として１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（３５．１ｍｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (-): 312 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.32 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.36 (t, 2H, J= 4.7Hz), 3.89 (t, 2H, J=4.7Hz), 3.18 (s, 3H)
中間体２）３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸の合成
（ａ）メチル５−（２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−アミノ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１１０．０ｍｇ、０．４９ミリモル）をＤＭＡ（５．０ｍＬ）に溶解させ、２−ブロモ−２−メチルプロパノイルブロミド（７３．０μＬ、０．５９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２５８．０μＬ、１．４７ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の固体としてメチル５−（２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１６１．０ｍｇ、８８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 372 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (brs, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.03 (s, 6H)
（ｂ）メチル３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレートの合成
メチル５−（２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１６１．０ｍｇ、０．４３ミリモル）をＤＭＡ（４．２ｍＬ）に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3（１３２．０ｍｇ、０．９５ミリモル）を添加した。この反応混合物を６０℃で１５時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、灰色の固体としてメチル３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（１１２．０ｍｇ、８９％）を得た。
LC/MS ESI (-): 290 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)
（ｃ）メチル３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレートの合成
メチル３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（１１２．０ｍｇ、０．３８ミリモル）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、ＢＨ3−ＴＨＦ錯体の１Ｍ溶液（１．９ｍＬ、１．９２ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、灰色の固体としてメチル３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、７５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 278 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.26 (brs, 1H), 3.83 (s, 3H) 3.06 (d, 2H, J=2.3Hz), 1.29 (s, 6H)
（ｄ）メチル３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレートの合成
メチル３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（６５．０ｍｇ、０．８８ミリモル）をピリジン（２．３ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（９５．０μＬ、１．０６ミリモル）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で１５時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の固体としてメチル３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（５２．２ｍｇ、６３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 356 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)
（ｅ）３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（５２．２ｍｇ、０．１４ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（４５．０ｍｇ、９０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 342 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)
中間体３）１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサゼフィン−８−カルボン酸の合成
（ａ）メチル６−ヒドロキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−アミノ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１２６．０ｍｇ、０．５６ミリモル）をピリジン（２．８ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（５０．６μＬ、０．６４ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の固体としてメチル６−ヒドロキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１３１．０ｍｇ、７７％）を得た。
LC/MS ESI (-): 300 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)
（ｂ）メチル１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサゼフィン−８−カルボキシレートの合成
出発原料としてのメチル６−ヒドロキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（５．０ｍｇ、０．０２ミリモル）をＤＭＡ（１６０．０μＬ）に溶解させ、１，３−ジブロモプロパン（１６．７ｍｇ、０．０８ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１１６．０ｍｇ、０．８３ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、白色の固体としてメチル１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサゼフィン−８−カルボキシレート（１．２ｍｇ、２１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 342 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.13-4.15 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.04-2.07 (m, 2H)
（ｃ）１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサゼフィン−８−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサゼフィン−８−カルボキシレート（４２．０ｍｇ、０．１２ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサゼフィン−８−カルボン酸（２２．３ｍｇ、５５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 328 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.52 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.12-4.14 (m, 2H), 3.73-3.75 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.99-2.07 (m, 2H)
中間体４）８，８−ジメチル−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボン酸の合成
（ａ）エチル−５−（３−メチルブタ−２−エナミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
エチル５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、６．７８ミリモル）をピリジン（３３．９ｍＬ）に溶解させ、３−メチルブタ−２−エノイルクロリド（７５５．０μＬ、６．７８ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、無色の液体としてエチル−５−（３−メチルブタ−２−エナミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．３ｇ、６３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.17 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.40 (q, 2H, J=7.1Hz), 2.26 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.41 (t, 3H, J=7.1Hz)
（ｂ）エチル８，８−ジメチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレートの合成
エチル−５−（３−メチルブタ−２−エナミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．３ｇ、４．２９ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（４２．９ｍＬ）に溶解させ、ＡｌＣｌ3（１．７ｇ、１２．８６ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、黄色の固体としてエチル８，８−ジメチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、１９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.42 (q, 2H, J=7.1Hz), 2.55 (s, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.43 (t, 3H, J=7.1Hz)
（ｃ）エチル８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレートの合成
出発原料としてエチル８，８−ジメチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレート（２１７．０ｍｇ、０．７２ミリモル）を使用すること以外は、中間体１５−ｃの合成手順を繰り返して、エチル８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレート（５６．０ｍｇ、２７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.37 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.37 (t, 2H, J=5.8Hz), 1.78 (t, 2H, J=5.8Hz), 1.37-1.41 (m, 9H)
（ｄ）エチル８，８−ジメチル−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレートの合成
出発原料としてエチル８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレート（５６．０ｍｇ、０．１９ミリモル）を使用すること以外は、中間体１６−ｆの合成手順を繰り返して、エチル８，８−ジメチル−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレート（５７．０ｍｇ、８０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.40 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.90 (t, 2H, J=5.8Hz), 2.92 (s, 3H), 1.88 (t, 2H, J=5.8Hz), 1.39-1.43 (m, 9H)
（ｅ）８，８−ジメチル−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボン酸の合成
出発原料としてエチル８，８−ジメチル−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレート（５７．０ｍｇ、０．１６ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、８，８−ジメチル−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボン酸（５２．０ｍｇ、８０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 340 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.91 (t, 2H, J=5.8Hz), 2.94 (s, 3H), 1.89 (t, 2H, J=5.8Hz), 1.43 (s, 6H)
中間体５）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボン酸の合成
（ａ）４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒドの合成
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．８５ミリモル）を濃Ｈ2ＳＯ4（５．２ｍＬ、９８．５０ミリモル）に溶解させ、６０％ＨＮＯ3（１．０ｍＬ、１２，８０ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を４時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ｉ−Ｐｒ2Ｏを使用して再結晶化させて、白色の固体として４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（９００．０ｍｇ、３７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.31 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J=6.4Hz), 7.67 (d, 1H, J=9.0Hz).
（ｂ）メチル６−ブロモ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２０．１０ミリモル）を無水ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）に溶解させ、メチル２−メルカプトアセテート（２．１ｇ、２０．１０ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（５．６ｇ、４０．３０ｍＬ）を添加し、続いて、８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、黄色の固体として６−ブロモ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３．４ｇ、５３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 3.98 (s, 3H)
（ｃ）メチル６−アミノ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
６−ブロモ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、９．４９ミリモル）をＤＭＳＯ（１０．０ｍｌ）に溶解させ、Ｃｕ2Ｏ（８３０．０ｍｇ、１０．４０ミリモル）、アジ化ナトリウム（１．２ｇ、１８．９０ミリモル）を室温で添加した。この混合物を１００℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、オフホワイトの固体としてメチル６−アミノ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．６ｇ、６６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 253 (M+1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)
（ｄ）メチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル６−アミノ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（８００．０ｍｇ、３．１７ミリモル）をＤＭＡ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ2（Ｏ）（８３１．０ｍｇ、３．８１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．５１ミリモル）を室温で添加した。この混合物を１００℃で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、オフホワイトの固体としてメチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６６３．０ｍｇ、５９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.59 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
（ｅ）メチル５−アミノ−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６６２．０ｍｇ、１．８７ミリモル）をＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの混合溶媒（２０．０ｍＬ，９／１ｖ／ｖ）に溶解させ、それにＺｎ（１８．７ｇ、１８．７０ミリモル）およびＮＨ4Ｃｌ（１．０ｇ、１８．７０ミリモル）を添加し、超音波反応を３０℃で１５時間行った。この反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、オフホワイトの固体としてメチル５−アミノ−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６３３．０ｍｇ、１０４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 323 (M+1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
（ｆ）メチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−アミノ−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６３３．０ｍｇ、１．９６ミリモル）をピリジン（９．９ｍＬ）に溶解させ、それに塩化メタンスルホニル（１６８．０μＬ、２．１６ミリモル）を０℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を室温に加温し、続いて、３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、オフホワイトの固体としてメチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６９４．０ｍｇ、８８％）を得た。
LC/MS ESI (-): 399 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)
（ｇ）４−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−４，７（１Ｈ）−ジカルボキシレートの合成
メチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６８４．０ｍｇ、１．７０ミリモル）をＤＭＡ（１７．１ｍＬ）に溶解させ、１，２−ジブロモエタン（９６３．０ｍｇ、５．１２ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（４７２．０ｍｇ、３．４２ｍｇ）を室温でゆっくりと添加した。この混合物を１時間攪拌し、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、オフホワイトの固体として４−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−４，７（１Ｈ）−ジカルボキシレート（４９５．０ｍｇ、６８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 3.85-3.92 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)
（ｈ）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボン酸の合成
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−４，７（１Ｈ）−ジカルボキシレート（４９５．０ｍｇ、１．１６ミリモル）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０．０ｍＬ、３／１ｖ／ｖ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１４６．０ｍｇ、３．４８ミリモル）を添加した。室温で２時間攪拌後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）に希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ１〜２）。沈殿物を濾過して、白色の固体として４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボン酸（４２２．０ｍｇ、８８％）を得た。
LC/MS ESI (-): 411 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.47 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), ,8.05 (s, 1H), 3.83 ~ 3.92 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
中間体６）５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボン酸の合成
（ａ）メチル（Ｅ）−６−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル６−ブロモ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（０．４ｇ、１．２６ミリモル）を無水ＤＭＦ（１２．６ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２８．０ｍｇ、０．１３ミリモル）、ＰＰｈ3（６６．０ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．５３ミリモル）およびアクリル酸メチル（０．６ｍｌ、６．３３ミリモル）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶化させて、白色の固体としてメチル（Ｅ）−６−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートを得た。
LC/MS ESI (+): 322 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 8.16-8.22 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 6.43 (d, 1H, J=16.0Hz), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
（ｂ）メチル６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレートの合成
（Ｅ）−メチル−６−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（０．２ｇ、０．６２ミリモル）を無水ＭｅＯＨ（１５．６ｍＬ）に溶解させ、５％Ｐｄ−Ｃ（２０．０ｍｇ、０．１９ミリモル）を添加した。この反応混合物にＨ2ガスを充填し、２５℃で４日間攪拌した。残留物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、精製することなく白色の固体としてメチル６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、６１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 262 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.69 (t, 2H, J=7.2Hz)
（ｃ）メチル５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレートの合成
メチル６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．３８ミリモル）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、ＢＨ3−ＴＨＦ錯体の１Ｍ溶液（１．９ｍＬ、１．９１ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、灰色の固体としてメチル５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレート（６５．０ｍｇ、６９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 248 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.35 (t, 2H, J=5.3Hz), 2.92 (t, 2H, J=6.3Hz), 1.96-1.99 (m, 2H)
（ｄ）メチル５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレートの合成
メチル５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．２０ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（２３．６μＬ、０．３０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（７０．６μＬ、０．４０ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、白色の固体としてメチル５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレート（５７．０ｍｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 326 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (t, 2H, J=6.0Hz), 2.99 (t, 2H, J=6.0Hz), 2.90 (s, 3H), 2.04-2.07 (m, 2H)
（ｅ）５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボン酸の合成
メチル５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．１８ミリモル）を使用すること以外は、中間体５−ｈの合成手順を繰り返して、白色の固体として５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボン酸（４５０．０ｍｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 312 (M+1)
中間体７）４−メチル−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボン酸の合成
（ａ）メチル１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボキシレートの合成
未精製ｔｅｒｔ−ブチル７−（クロロカルボニル）−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−４（１Ｈ）−カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．０９ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ、１／１ｖ／ｖ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）をゆっくりと添加した。室温で２時間攪拌後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の固体としてメチル１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボキシレート（２１．０ｍｇ、６９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 327 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67-3.69 (m, 2H), 3.43-3.45 (m, 2H), 3.00 (s, 3H)
（ｂ）メチル４−メチル−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボキシレートの合成
メチル１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボキシレート（６３．０ｍｇ、０．１９ミリモル）をＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）に溶解させ、それにホルムアルデヒド（７６．０μＬ、０．９６ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６．４ｍｇ、０．５７ミリモル）およびＡｃＯＨ（１１．０μＬ、０．１９ミリモル）を室温で添加した。この混合物を１５時間攪拌し、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸＝７０：３０）により逆相シリカ上で分離し、生成物を含む画分を合わせ、蒸発させて、白色の固体としてメチル４−メチル−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボキシレート（５１．０ｍｇ、７８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 341 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (t, 2H, J=5.3Hz), 3.51 (t, 2H, J=5.3Hz), 3.02 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)
（ｃ）４−メチル−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボン酸の合成
メチル４−メチル−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１４ミリモル）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１．５ｍＬ、３／１ｖ／ｖ）に溶解させ、それにＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１８．４ｍｇ、０．４４ミリモル）を添加した。室温で２時間攪拌後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）に希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ１〜２）。沈殿物を濾過して、白色の固体として４−メチル−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボン酸（４２．０ｍｇ、８８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 327 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.76 (t, 2H, J=5.4Hz), 3.50 (t, 2H, J=5.4Hz), 3.01 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)
中間体８）４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸の合成
（ａ）２−クロロ−４−（３，３−ジエトキシプロポキシ）−１−メチルベンゼンの合成
３−クロロ−４−メチルフェノール（３．０ｇ、２１．０４ミリモル）を無水ＤＭＦ（１０５．０ｍＬ）に溶解させ、３−クロロ−１，１−ジエトキシプロパン（４．２ｇ、２５．２０ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（８．７ｇ、６３．１０ミリモル）を添加した。この反応混合物を８０℃で１５時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）により精製して、無色の液体として２−クロロ−４−（３，３−ジエトキシプロポキシ）−１−メチルベンゼン（４．０ｇ、６９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.91 (d, 1H, J=2.6Hz), 6.71 (dd, 1H, J=8.4Hz, 2.6Hz), 4.75 (t, 1H, J=5.7Hz), 4.1 (t, 2H, J=6.3Hz), 3.66-3.73 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 2H), 1.22 (t, 6H, J=7.1Hz).
（ｂ）７−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）クロマンの合成
メタンスルフィン酸ナトリウム（４．５ｇ、４４．００ミリモル）をＴＦＡ（６１．１ｍＬ）に溶解させ、０℃で１０分間攪拌した。この反応混合物に、２−クロロ−４−（３，３−ジエトキシプロポキシ）−１−メチルベンゼン（４．０ｇ、１４．６６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１２．２ｍＬ）中溶液を１時間の期間添加し、室温で３０分間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性化し（ｐＨ＝９〜１０）、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、オフホワイトの固体として７−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）クロマン（２．３ｇ、６０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.31 (s, 3H).
（ｃ）６−（ブロモメチル）−７−クロロ−４−（メチルスルホニル）クロマンの合成
７−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）クロマン（２．３ｇ、８．６３ミリモル）を無水１，２−ジクロロエタン（８６．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５ｇ、８．６３ミリモル）およびＡＩＢＮ（１４２．０ｍｇ、０．８６ミリモル）を添加した。この反応混合物を１００℃で１５時間還流させ、室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、黄色の固体として６−（ブロモメチル）−７−クロロ−４−（メチルスルホニル）クロマン（２．５ｇ、８５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.47-4.62 (m, 3H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.19-4.22 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.34-2.43 (m, 1H).
（ｄ）７−クロロ−４−（メチルスルホニル）クロマン−６−カルバルデヒドの合成
６−（ブロモメチル）−７−クロロ−４−（メチルスルホニル）クロマン（２．５ｇ、７．３６ミリモル）を無水ＣＨ3ＣＮ（７３．６ｍＬ）に溶解させ、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．７ｇ、１４．７２ミリモル）およびモレキュラーシーブ（３．０ｇ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、反応混合物にＨ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏで再結晶化させて、淡黄色の固体として７−クロロ−４−（メチルスルホニル）クロマン−６−カルバルデヒド（１．３ｇ、６４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 275 (M+1).
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.32 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.64-4.71 (m, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.30-2.34 (m, 1H).
（ｅ）メチル４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレートの合成
７−クロロ−４−（メチルスルホニル）クロマン−６−カルバルデヒド（３００．０ｍｇ、１．０９ミリモル）を無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、メチル２−メルカプトアセテート（１１７．０μＬ、１．３１ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3（１．１ｇ、３．２８ミリモル）を添加した。この反応混合物を８０℃で４時間攪拌し、室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2およびＥｔ2Ｏで再結晶化させて、白色の固体としてメチル４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、５６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 1H).
LC/MS ESI (+): 327 (M+1).
（ｆ）４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸の合成
メチル４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．６１ミリモル）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２５７．０ｍｇ、６．１３ミリモル）を添加した。この反応混合物を６０℃で１５時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を添加し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸（１４０．０ｍｇ、７３％）を得た。
LC/MS ESI (-): 311 (M-1).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.34 (bs, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.45-4.54 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.60-2.74 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H).
中間体９）５−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセピン−８−カルボン酸の合成
（ａ）２−クロロ−４−（４，４−ジエトキシブトキシ）−１−メチルベンゼンの合成
３−クロロ−４−メチルフェノール（１．０ｇ、７．０１ミリモル）を使用すること以外は、中間体８−ａの合成手順を繰り返して、無色の液体として２−クロロ−４−（４，４−ジエトキシブトキシ）−１−メチルベンゼン（１．８ｇ、８９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 287 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.89 (d, 1H, J=2.8Hz), 6.69 (dd, 1H, J=8.6, 2.8Hz), 4.54 (t, 1H, J=1.6Hz), 3.93 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.74-1.87 (m, 4H), 1.21 (t, 6H, J=7.2Hz)
（ｂ）８−クロロ−７−メチル−５−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピンの合成
２−クロロ−４−（４，４−ジエトキシブトキシ）−１−メチルベンゼン（１．８ｇ、６．２０ミリモル）を使用すること以外は、中間体８−ｂの合成手順を繰り返して、白色の固体として８−クロロ−７−メチル−５−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン（４２１．０ｍｇ、２３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 275 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 4.16 (t, 1H, J=1.6Hz), 3.71-3.77 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H).
（ｃ）７−（ブロモメチル）−８−クロロ−５−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピンの合成
８−クロロ−７−メチル−５−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン（４２１ｍｇ、１．５３ミリモル）を使用すること以外は、中間体８−ｃの合成手順を繰り返して、白色の固体として７−（ブロモメチル）−８−クロロ−５−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン（３４２．０ｍｇ、６３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 353 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.39-4.44 (m, 1H), 4.20 (t, 1H, J=1.6Hz), 3.76-3.82 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H)
（ｄ）８−クロロ−５−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−カルバルデヒドの合成
７−（ブロモメチル）−８−クロロ−５−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン（３４２．０ｍｇ、０．９７ミリモル）を使用すること以外は、中間体８−ｄの合成手順を繰り返して、白色の固体として８−クロロ−５−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−カルバルデヒド（１６４．０ｍｇ、５７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 289 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.36 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.31 (t, 1H, J=1.6Hz), 3.78-3.84 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 4H), 2.42-2.53 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H).
（ｅ）５−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセピン−８−カルボン酸の合成
８−クロロ−５−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−カルバルデヒド（１６４．０ｍｇ、０．５７ミリモル）を使用すること以外は、中間体８−ｅの合成手順を繰り返して、白色の固体として５−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセピン−８−カルボン酸（１１６．０ｍｇ、６２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 341 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.80 (t, 1H, J=1.2 Hz), 4.33-4.39 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.50-2.53 (m, 1H) 2.18-2.27 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 1H)
中間体１０）５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）２−エチルヘキシル３−（（５−ブロモ−２−ホルミルフェニル）チオ）プロパノエートの合成
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１４．７８ミリモル）のＤＭＦ（７３．９ｍｌ）中溶液に、２−エチルヘキシル３−メルカプトプロピオネート（３．７ｍＬ、１６．２６ミリモル）を添加した。この反応混合物を４０℃で３６時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、薄茶色の油として２−エチルヘキシル３−（（５−ブロモ−２−ホルミルフェニル）チオ）プロパノエート（４．２ｇ、７１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 401 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.28 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.57 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.46 (dd, 1H, J=8.2, 1.7Hz), 4.03-4.05 (m, 2H), 3.24 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.72 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.32-1.40 (m, 3H), 1.26-1.30 (m, 6H), 0.90 (t, 6H, J=7.4Hz)
（ｂ）２−エチルヘキシル３−（（５−（４，４−ジエトキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）チオ）プロパノエートの合成
４，４−ジエトキシブタ−１−エン（５０３．０ｍｇ、３．４９ミリモル）の９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（７．７ｍｌ、３．８４ミリモル）中溶液を１時間攪拌し、濃縮した。残留物をベンゼン（７．７ｍｌ）／ＥｔＯＨ（３．９ｍｌ）に溶解させた。２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３５．０ｍｌ、６．９８ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２０２．０ｍｇ、０．１７ミリモル）を添加し、この反応混合物を８０℃で９０分間。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を正相カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１５）により精製して、粗製物として２−エチルヘキシル３−（（５−（４，４−ジエトキシブチル）−２−ホルミルフェニル）チオ）プロパノエート（６９５．０ｍｇ、８５％）を得た。２−エチルヘキシル３−（（５−（４，４−ジエトキシブチル）−２−ホルミルフェニル）チオ）プロパノエート（６１０．０ｍｇ、１．３１ミリモル）のＥｔＯＨ（６．５ｍｌ）中溶液に、ＮａＢＨ4（６４．３ｍｇ、１．７０ミリモル）を添加した。この反応混合物を３０分攪拌した。ＮＨ4Ｃｌを添加し、得られた混合物を１５分間攪拌し、セライトに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を正相カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：３）により精製して、無色の油として２−エチルヘキシル３−（（５−（４，４−ジエトキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）チオ）プロパノエート（５５０．０ｍｇ、９０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.24 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.07 (d, 1H, J=7.7Hz), 4.74 (d, 2H, J=3.3Hz ), 4.49 (t, 1H, J=5.2Hz), 4.00-4.02 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.16 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.61 (t, 4H, J=7.1Hz), 2.39 (brs, 1H), 1.65-1.68 (m, 4H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.26-1.37 (m, 2H), 1.26-1.31 (m, 4H), 1.20 (t, 6H, J=7.1Hz), 0.89 (t, 6H, J=7.1Hz)
（ｃ）２−エチルヘキシル３−（（５−（メチルフルホニル）−３−（（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ）プロパノエートの合成
メタンスルフィン酸ナトリウム（３５９．０ｍｇ、３．５２ミリモル）をＴＦＡ（９．８ｍｌ）に溶解させ、この反応混合物を１０分間攪拌した。０℃に冷却後、２−エチルヘキシル３−（（５−（４，４−ジエトキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）チオ）プロパノエート（５５０．０ｍｇ、１．１７ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１９５６．０μＬ）中溶液を滴下し、この反応混合物を２３℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、無色の油として３−（（５−（メチルスルホニル）−３−（（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ）プロパノエート（２１７．０ｍｇ、３４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.45 (q, 2H, J=20.8Hz), 4.28 (t, 1H, J=5.1Hz), 4.01-4.04 (m, 2H), 3.20 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.87-2.93 (m, 1H), 2.76-2.81 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.47-2.52 (m, 1H), 2.19-2.23 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.56-1.58 (m, 1H), 1.29-1.39 (m, 8H), 0.89 (t, 6H, J=7.4Hz)
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ）アセテートの合成
２−エチルヘキシル３−（（５−（メチルフルホニル）−３−（（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ）プロパノエート（１５０．０ｍｇ、０．２７ミリモル）のＤＭＦ（２７１４．０μｌ）中溶液に、カリウム−ｔ−ブトキシドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（５４３．０μＬ、０．５４ミリモル）を−６０〜−５０℃で添加した。この反応混合物を１０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（４２．１μｌ、０．２９ミリモル）を−６０〜−５０℃で添加し、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の非晶質としてｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ）アセテート（６７．０ｍｇ、６４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.77 (q, 2H, J=32.7Hz), 4.27 (t, 1H, J=5.9Hz), 3.60 (s, 2H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 4H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 2H), 1.73-1.46 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−ホルミル−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ）アセテートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ）アセテート（６５．０ｍｇ、０．１７ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１６８２．０μＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１０７．０ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。この反応混合物を２４℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製物としてｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−ホルミル−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ）アセテート（７１．０ｍｇ、１１０％）を得た。この粗製物を精製することなく次の工程で使用した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.92-2.99 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 4H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 2H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−ホルミル−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオ）アセテート（６７．０ｍｇ、０．１７ミリモル）のＤＭＦ（１７４２．０μｌ）中溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（８５．０ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製物としてｔｅｒｔ−ブチル５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６５．０ｍｇ、１０２％）を得た。この粗製物を精製することなく次の工程で使用した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.43-4.46 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 4H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.31-2.35 (m, 1H), 2.17-2.19 (m, 1H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.61 (s, 9H)
（ｇ）５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
ｔｅｒｔ−ブチル５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６５．０ｍｇ、０．１８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．５３ミリモル）を添加した。この反応混合物を２４℃で３０分間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の非晶質として５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３０．０ｍｇ、５５％）を得た。
LC/MS ESI (-): 309 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.91-3.02 (m, 2H), 2.48-2.51 (m, 1H), 2.19-2.23 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H)
中間体１１）４−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸の合成
（ａ）メチル４−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレートの合成
メチル４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１５ミリモル）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）／ＣＨ3ＣＮ（１．０ｍｌ）中懸濁液に、ＮａＨ（３０．６ｍｇ、０．７７ミリモル）を添加した。１時間後、ＣＨ3Ｉ（０．１ｍｌ、１．５３ミリモル）を添加し、この反応混合物を３日間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、オフホワイトの非晶質としてメチル４−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（２９．０ｍｇ、５６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 341 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.49-4.56 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H), 1.83 (s, 3H)
（ｂ）４−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸の合成
メチル４−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（２７．０ｍｇ、０．０８ミリモル）のＴＨＦ（５２９．０μｌ）／Ｈ2Ｏ（２６４．０μｌ）中懸濁液に、ＬｉＯＨＨ2Ｏ（３３．３ｍｇ、０．７９ミリモル）を添加した。この反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の非晶質として４−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸（２０．０ｍｇ、７７％）を得た。
LC/MS ESI (-): 325 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.47-4.52 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.81 (s, 3H)
中間体１２）５−（メチルスルホニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］イソクロメン−２−カルボン酸の合成
（ａ）メチル２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾエートの合成
２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（４．６ｇ、２０．０８ミリモル）を無水１，２−ジクロロエタン（６０．０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．３ｇ、２４．１０ミリモル）およびＡＩＢＮ（０．３ｇ、２．０１ミリモル）を室温で添加した。この混合物を９０℃で１時間還流させ、続いて、室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、無色の液体としてメチル２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３．０ｇ、４８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 309 (M+1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.69 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.38 (dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 4.42 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)
（ｂ）メチル２−ブロモ−４−（（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル）ベンゾエートの合成
グリコールアルデヒドジエチルアセタール（１．６ｍｌ、１２．１４ミリモル）を無水ＴＨＦ（５０．０ｍｌ）に溶解させ、ＮａＨ（０．５ｇ、１３．２５ミリモル）を０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５０．０ｍｌ）中メチル２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３．４ｇ、１１．０４ミリモル）を０℃で添加した。この混合物を０℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、無色の液体としてメチル２−ブロモ−４−（（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル）ベンゾエート（１．７ｇ、４２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.66 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.31-7.34 (m, 1H), 4.67 (t, 1H, J=10.4, 5.2Hz), 4.59 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 4H), 1.23 (t, 6H, J=14.0, 6.8Hz)
（ｃ）４−（（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル）−２−（メチルチオ）安息香酸の合成
メチル２−ブロモ−４−（（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル）ベンゾエート（４８０．０ｍｇ、１．３３ミリモル）をＤＭＦ（４．０ｍｌ）に溶解させ、ナトリウムメタンチオラート（４６６ｍｇ、６．６４ミリモル）を室温で添加した。この混合物を８０℃で１５時間攪拌し、続いて、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、無色の液体として４−（（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル）−２−（メチルチオ）安息香酸（３８０．０ｍｇ、９１％）を得た。
LC/MS ESI (-): 313 (M-1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.30 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H, J=8.0, 0.8Hz), 4.70 (t, 1H, J=10.4, 5.2Hz), 4.65 (s, 2H), 3.68-3.76 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.24 (t, 6H, J=14.0, 6.8Hz)
（ｄ）（４−（（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル）−２−（メチルチオ）フェニル）メタノールの合成
４−（（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル）−２−（メチルチオ）安息香酸（３８０．０ｍｇ、１．２１ミリモル）をＴＨＦ（１２．０ｍｌ）に溶解させ、ＬｉＡｌＨ4のＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（１．２ｍｌ、１．２０ミリモル）を室温で添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ2Ｏを０℃で添加した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、無色の液体として（４−（（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル）−２−（メチルチオ）フェニル）メタノール（２８０．０ｍｇ、７７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.26 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 4.75 (brs, 2H), 4.66 (t, 1H, J=10.4, 5.2Hz), 4.58 (s, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.51-3.61 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.08 (brs, 1H), 1.22 (t, 6H, J=14.0, 7.2Hz)
（ｅ）（４−（メチルスルホニル）−７−（メチルチオ）イソクロマン−６−イル）メタノールの合成
メタンスルフィン酸ナトリウム（２８５．０ｍｇ、２．８０ミリモル）をＴＦＡ（７．５ｍｌ）に溶解させ、室温で３０分間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍｌ）中（４−（（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル）−２−（メチルチオ）フェニル）メタノール（２８０．０ｍｇ、０．９３ミリモル）を室温でゆっくりと添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。この混合物をＴＨＦ（４．０ｍｌ）／ＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）／Ｈ2Ｏ（１．０ｍｌ）に溶解させ、ＬｉＯＨＨ2Ｏ（２２３．０ｍｇ、９３２．００ミリモル）を室温で添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、無色の液体として（４−（メチルスルホニル）−７−（メチルチオ）イソクロマン−６−イル）メタノール（２０８．０ｍｇ、７７％）を得た。
LC/MS ESI (-): 287 (M-1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.86-4.91 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 3H), 3.97-4.01 (m, 1H), 3.87-3.88 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
（ｆ）４−（メチルスルホニル）−７−（メチルチオ）イソクロマン−６−カルバルデヒドの合成
（４−（メチルスルホニル）−７−（メチルチオ）イソクロマン−６−イル）メタノール（２０８．０ｍｇ、０．７２ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（７．０ｍｌ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３９８．０ｍｇ、０．９４ミリモル）を室温で添加した。この混合物を室温で３０分間混合し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、無色の液体として４−（メチルスルホニル）−７−（メチルチオ）イソクロマン−６−カルバルデヒド（１５０．０ｍｇ、７２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 287 (M+1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 10.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.93-4.97 (m, 2H), 4.80-4.84 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.94-3.95 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
（ｇ）５−（メチルスルホニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］イソクロメン−２−カルボン酸の合成
４−（メチルスルホニル）−７−（メチルチオ）イソクロマン−６−カルバルデヒド（１５０．０ｍｇ、０．５２ミリモル）、酸化マグネシウム（２１．１ｍｇ、０．５２ミリモル）および２−クロロ酢酸（９９０．０ｍｇ、１０．４８ミリモル）の混合物を１１０℃で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の固体として５−（メチルスルホニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］イソクロメン−２−カルボン酸（５０．０ｍｇ、３０％）を得た。
LC/MS ESI (-): 311 (M-1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.91-5.08 (m, 3H), 4.07-4.11 (m, 2H), 2.66 (s, 3H)
中間体１３）４−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸の合成
（ａ）７−クロロ−４−フルオロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）クロマンの合成
７−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）クロマン（８５０．０ｍｇ、３．２６ミリモル）をＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に溶解させ、ＬＤＡ（２．６ｍＬ、３．９１ミリモル）を−７８℃でゆっくりと添加し、０．５時間攪拌した。ＮＦＳ（２．３ｇ、７．１７ミリモル）を添加し、続いて、−７８℃で３時間攪拌した。反応をＨ2Ｏでクエンチし、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５）により精製して、白色の固体として７−クロロ−４−フルオロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）クロマン（６００．０ｍｇ、６６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 4.28-4.35 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)
（ｂ）６−（ブロモメチル）−７−クロロ−４−フルオロ−４−（メチルスルホニル）クロマンの合成
７−クロロ−４−フルオロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）クロマン（５００．０ｍｇ、１．７９ミリモル）を使用すること以外は、中間体８−ｃの合成手順を繰り返して、６−（ブロモメチル）−７−クロロ−４−フルオロ−４−（メチルスルホニル）クロマン（５２０．０ｍｇ、８１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.67-4.68 (m, 1H), 4.56 (q, 2H, J=10.4, 21.1Hz), 4.35-4.41 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.74-2.82 (m, 1H), 2.49-2.60 (m, 1H)
（ｃ）６−（ブロモメチル）−７−クロロ−４−フルオロ−４−（メチルスルホニル）クロマンの合成
６−（ブロモメチル）−７−クロロ−４−フルオロ−４−（メチルスルホニル）クロマン（４００．０ｍｇ、１．１１ミリモル）を使用すること以外は、中間体８−ｄの合成手順を繰り返して、７−クロロ−４−フルオロ−４−（メチルスルホニル）クロマン−６−カルバルデヒド（２２５．０ｍｇ、６８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 293 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.73-4.80 (m, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.47-2.59 (m, 1H)
（ｄ）４−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸の合成
７−クロロ−４−フルオロ−４−（メチルスルホニル）クロマン−６−カルバルデヒド（２１０．０ｍｇ、０．７１ミリモル）を無水ＤＭＦ（７．１ｍＬ）に溶解させ、メチル２−メルカプトアセテート（１１４．０ｍｇ、１．０７ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3（５１４．０ｍｇ、１．５７ミリモル）を添加し、続いて、８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、黄色の固体として４−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸（７２．０ｍｇ、３０％）を得た。
LC/MS ESI (-): 329 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.53-4.56 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 2H), 2.95-2.97 (m, 2H), 2.64-2.67 (m, 2H)
中間体１４）８，８−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）７−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの合成
６−クロロ−７−メチル−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（７００．０ｍｇ、２．７１ミリモル）の無水酢酸（５１１４．０μＬ、５４．０ミリモル）中溶液に、酸化クロム（ＶＩ）（８１２．０ｍｇ、８．１２ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の非晶質として７−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（４３０．０ｍｇ、５８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 273 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.31-4.33 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.47 (s, 3H)
（ｂ）７−クロロ−１，１−ジフルオロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの合成
７−クロロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（４３０．０ｍｇ、１．５８ミリモル）のＤＡＳＴ（２．０ｍｌ、１５．１４ミリモル）中懸濁液を６５℃で一晩攪拌した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の非晶質として７−クロロ−１，１−ジフルオロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１８６．０ｍｇ、４０％）を得た。
LC/MS ESI (-): 293 (M-1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23-2.35 (m, 1H)
（ｃ）６−（ブロモメチル）−７−クロロ−１，１−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの合成
７−クロロ−１，１−ジフルオロ−６−メチル−４−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１５０．０ｍｇ、０．５１ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１０９．０ｍｇ、０．６１ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（２５４５．０μｌ）中溶液に、ＡＩＢＮ（８．４ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、白色の非晶質として６−（ブロモメチル）−７−クロロ−１，１−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１０５．０ｍｇ、５５％）を得た。
LC/MS ESI (-): 371 (M-1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 2H), 4.55-4.64 (m, 2H), 4.25-4.29 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.27-2.34 (m, 1H)
（ｄ）３−クロロ−５，５−ジフルオロ−８−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒドの合成
６−（ブロモメチル）−７−クロロ−１，１−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１０５．０ｍｇ、０．２８ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４９．４ｍｇ、０．４２ミリモル）およびモレキュラーシーブ（４Å）のＣＨ3ＣＮ（２．８ｍｌ）中懸濁液を２５℃で１時間攪拌した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、薄茶色の非晶質として３−クロロ−５，５−ジフルオロ−８−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド（６０．０ｍｇ、６９％）を得た。
LC/MS ESI (-): 307 (M-1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.83-2.87 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.34-2.39 (m, 1H)
（ｅ）８，８−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
３−クロロ−５，５−ジフルオロ−８−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド（５８．０ｍｇ、０．１９ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3（１２２．０ｍｇ、０．３８ミリモル）のＤＭＦ（９３９．０μｌ）中溶液に、チオグリコール酸メチル（１８．５μｌ、０．２１ミリモル）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を６０℃に冷却し、ＬｉＯＨＨ2Ｏ（７９．０ｍｇ、１．８８ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、オフホワイトの非晶質として８，８−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３３．０ｍｇ、５１％）を得た。
LC/MS ESI (-): 345 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMS-d6): δ 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.89-4.90 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 2H)
中間体１５）４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸の合成
（ａ）３−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）プロパン酸の合成
２−クロロ−４−（３，３−ジエトキシプロポキシ）−１−メチルベンゼン（３．０ｇ、１１．００ミリモル）のＴＨＦ（２７．５ｍｌ）／Ｈ2Ｏ（２７．５ｍｌ）中溶液に、オキソン（Oxone）（１０．１ｇ、３３．００ミリモル）を添加した。この反応混合物を２５℃で一晩攪拌し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、白色の非晶質として３−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）プロパン酸（２．４ｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI (-): 213 (M-1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.11 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.92 (d, 1H, J=2.5Hz), 6.73 (dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 4.21 (t, 2H, J=6.2Hz), 2.84 (t, 2H, J=6.2Hz), 2.29 (s, 3H)
（ｂ）７−クロロ−６−メチルクロマン−４−オンの合成
３−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）プロパン酸（２．４ｇ、１０．９５ミリモル）をトリフルオロメタンスルホン酸（４．８ｍｌ、５４．７０ミリモル）に溶解させ、この反応混合物を２．５時間攪拌した。氷片をゆっくりと添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の非晶質として７−クロロ−６−メチルクロマン−４−オン（７９５．０ｍｇ、３７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 197 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.52 (t, 2H, J=6.5Hz), 2.84 (t, 2H, J=6.5Hz), 2.32 (s, 3H)
（ｃ）６−（ブロモメチル）−７−クロロクロマン−４−オンの合成
７−クロロ−６−メチルクロマン−４−オン（９５０．０ｍｇ、４．８３ミリモル）を使用すること以外は、中間体８−ｃの合成手順を繰り返して、アイボリーの固体として６−（ブロモメチル）−７−クロロクロマン−４−オン（１．４ｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 275 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.54-4.58 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J=6.5Hz)
（ｄ）７−クロロ−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒドの合成
６−（ブロモメチル）−７−クロロクロマン−４−オン（１．３ｇ、４．７２ミリモル）を使用すること以外は、中間体８−ｄの合成手順を繰り返して、白色の固体として７−クロロ−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド（６６０．０ｍｇ、６６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 211 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.34 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.64 (t, 2H, J=6.5Hz), 2.87 (t, 2H, J=6.5Hz)
（ｅ）メチル４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレートの合成
７−クロロ−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド（６６０．０ｍｇ、３．１３ミリモル）を使用すること以外は、中間体８−ｄの合成手順を繰り返して、オフホワイトの固体として４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（５８０．０ｍｇ、７１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 263 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.59 (t, 2H, J=6.4Hz), 3.87 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J=6.4Hz)
（ｆ）メチル４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレートの合成
メチル４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（８１０．０ｍｇ、３．０９ミリモル）のＥｔＯＨ（１５．０ｍｌ）中溶液に、ＮａＢＨ4（１４０．０ｍｇ、３．７１ミリモル）を添加した。この反応混合物を２６℃で２時間攪拌した。Ｈ２Ｏを添加し、不溶性の白色の固体を濾過して、白色の固体としてメチル４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（６６５．０ｍｇ、８１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 265 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.23-4.33 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.02-2.09 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H)
（ｇ）メチル４−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレートの合成
メチル４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．７６ミリモル）のトルエン（３７８４．０μｌ）中溶液に、ＳＯＣｌ2（１１０．０μｌ、１．５１ミリモル）を添加した。この反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮して、精製することなく白色の非晶質としてメチル４−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（２１０．０ｍｇ、９８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.72 (t, 1H, J=3.4Hz), 4.36-4.46 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.26-2.31 (m, 1H)
（ｈ）メチル４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレートの合成
メチル４−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．２８ミリモル）、ピラゾール（５７．８ｍｇ、０．８５ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１１７．０ｍｇ、０．８５ミリモル）のＤＭＡ（２８２９．０μｌ）中溶液を６０℃で１時間、次いで、８０℃で攪拌した。１時間後、この反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の非晶質としてメチル４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（２６．０ｍｇ、２９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 315 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.87 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.51 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=2.1Hz), 6.25-6.26 (m, 1H), 5.72 (t, 1H, J=5.1Hz), 4.31-4.37 (m, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H)
（ｉ）４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸の合成
メチル４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（２５．０ｍｇ、０．０８ミリモル）のＴＨＦ（５３０．０μＬ）／Ｈ2Ｏ（２６５．０μｌ）中懸濁液に、ＬｉＯＨＨ2Ｏ（３３．４ｍｇ、０．７８ミリモル）を添加した。この反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。１Ｎ−ＨＣｌを添加し、不溶性の白色の固体を濾過して、白色の固体として４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸（１７．０ｍｇ、７１％）を得た。
LC/MS ESI (-): 299 (M-1)
中間体１６）４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸の合成
２−ピロリジノン（６４．５μｌ、０．８５ミリモル）のＤＭＡ（４．２ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（３３．９ｍｇ、０．８５ミリモル）を添加した。この反応混合物を１００℃で３０分間攪拌した。メチル４−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．４２ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。この反応混合物を８０℃に冷却した。ＬｉＯＨＨ2Ｏ（５３．４ｍｇ、１．２７ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の非晶質として４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸（１３．０ｍｇ、１０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 318 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMS-d6): δ 7.93 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.41-5.45 (m, 1H), 4.27-4.40 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 3H)
中間体１７）４−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸の合成
（ａ）メチル４−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレートの合成
メチル４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（２１０．０ｍｇ、０．７９ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（３．９ｍＬ）に溶解させ、ＰＢｒ3（３２３．０ｍｇ、１．１９ミリモル）を添加した。室温で２時間攪拌後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル４−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレートの粗製固体化合物（２５０．０ｍｇ、９５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.05-6.06 (m, 1H), 4.54-4.57 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.39-2.45 (m, 2H)
（ｂ）メチル４−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレートの合成
メチル４−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．９１ミリモル）をＤＭＡ（９．１ｍＬ）に溶解させ、ＮａＣＮ（９０．０ｍｇ、１，８３ミリモル）を室温で添加した。この混合物を６０℃で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、オフホワイトの固体としてメチル４−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（３９．０ｍｇ、１５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 274 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.68 (t, 1H, J=6.0Hz), 4.31 (t, 2H, J=5.2Hz), 3.87 (s, 3H), 2.29-2.39 (m, 2H)
（ｃ）４−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸の合成
メチル４−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（３９．０ｍｇ、０．１４ミリモル）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１．５ｍＬ、３／１ｖ／ｖ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１７．９ｍｇ、０．４３ミリモル）を添加した。室温で１５時間攪拌後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の固体としてメチル４−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（１７．０ｍｇ、４６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 260 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.3 (br, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.60 (t, 1H, J=6.0Hz), 4.22 (t, 2H, J=5.2 Hz), 2.20-2.26 (m, 2H)
中間体１８）４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸の合成
（ａ）メチル４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレートの合成
メチル４−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（９５．０ｍｇ、０．２９ミリモル）をＤＭＡ（２．９ｍＬ）に溶解させた。この混合物を６０℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、白色の固体としてメチル４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、６０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 290 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.77 (t, 1H, J=4.1 Hz), 4.31-4.35 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.10-2.23 (m, 2H)
（ｂ）４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸の合成
メチル４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキシレート（１５．０ｍｇ、０．０５ミリモル）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ、３／１ｖ／ｖ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２１．７ｍｇ、０．５２ミリモル）を添加した。この反応混合物を６０℃１５時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸（１０．０ｍｇ、７０％）を得た。
LC/MS ESI (-): 274 (M-1)
例１）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミドの合成
（ａ）２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−アミンの合成
２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（３．０ｇ、１８．４０ミリモル）および４−クロロフェノール（４．７ｇ、３６，８０ミリモル）をスルホラン（９６．０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3（５．１ｇ、３６．８０ミリモル）を添加した。この反応混合物を１６０℃で２４時間攪拌し、室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の固体として２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−アミン（２．５ｇ、５３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 255 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.55 (brs, 2H), 6.31 (d, 1H, J=1.6Hz), 5.93 (d, 1H, J=1.6Hz)
（ｂ）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミドの合成
１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（１９０．０ｍｇ、０．６１ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（６．１ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（１．２μＬ、０．０１ミリモル）および（ＣＯＣｌ）2（５１．６μＬ、０．６１ミリモル）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、減圧下で濃縮して、１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニルクロリドを得た。この残留物に、２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−アミン（１５５．０ｍｇ、０．６１ミリモル）および１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を８０℃で１５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の固体としてＮ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド（１６６．０ｍｇ、５０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 550 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.45 (dd, 2H, J=8.8, 2.1Hz), 7.22 (s, 1H), 7.18 (dd, 2H, J=8.8, 2.1Hz), 4.29 (t, 2H, J=4.9Hz), 3.82 (t, 2H, J=4.6Hz), 3.11 (s, 3H)
例２〜例１４の化合物を、例１の合成経路によって合成し、これらの化合物のデータを以下のとおり列挙する。
Figure 2017537110
Figure 2017537110
Figure 2017537110
例１５）Ｎ−（２−クロロ−６−（ｐ−トリルオキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミドの合成
（ａ）２−クロロ−６−（ｐ−トリルオキシ）ピリジン−４−アミンの合成
２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（２００．０ｍｇ、１．２３ミリモル）のスルホラン（４０９０．０μｌ）中溶液に、ｐ−クレゾール（２６５．０ｍｇ、２．４５ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（３３９．０ｍｇ、２．４５ミリモル）を添加した。この反応混合物を１６０℃で３０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ−ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製し、ＡＣＮ／エーテル／Ｈｅｘで固化させて、薄茶色の非晶質として２−クロロ−６−（ｐ−トリルオキシ）ピリジン−４−アミン（１６０，０ｍｇ、５６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.17 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.30 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.81 (d, 1H, J=1.7Hz), 4.22 (brs, 2H), 2.35 (s, 3H)
（ｂ）Ｎ−（２−クロロ−６−（ｐ−トリルオキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミドの合成
２−クロロ−６−（ｐ−トリルオキシ）ピリジン−４−アミン（４１．３ｍｇ、０．１８ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｂの合成手順を繰り返して、白色の非晶質としてＮ−（２−クロロ−６−（ｐ−トリルオキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド（５１．０ｍｇ、６０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 529 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.58 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.21 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.81 (m, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.32-2.34 (m, 4H)
例１６〜例４２の化合物を、例１５の合成経路によって合成し、これらの化合物のデータを以下のとおり列挙する。
Figure 2017537110
Figure 2017537110
Figure 2017537110
Figure 2017537110
Figure 2017537110
例４３および例４４）ｒａｃ−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミドから（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミドの分離
例８で得られたＮ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミドのラセミ化合物（１００．０ｍｇ、０．１８ミリモル）を、分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ジクロロメタン／エタノール＝９８／２、１０．０ｍＬ／分、２５４ｎｍ、３５℃）により（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド（４５．０ｍｇ、４５％）および（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド（４４．０ｍｇ、４４％）に分離した。
例４３）Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド
LC/MS ESI (+): 549 (M+1).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.96 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.80Hz), 7.31 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J=8.80Hz), 4.82 (m, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ、ジクロロメタン／エタノール＝９８／２、１．０ｍＬ／分、２５４ｎｍ、３５℃、ｔR＝３．０８分。
例４４）（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド
LC/MS ESI (+): 549 (M+1).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 11.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.79Hz), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J=8.79Hz), 4.82 (m, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ、ジクロロメタン／エタノール＝９８／２、１．０ｍＬ／分、２５４ｎｍ、３５℃、ｔR＝３．９５分。
例４５〜例４９の化合物を、例４３および４４の合成経路によって合成し、これらの化合物のデータを以下のとおり列挙する。
Figure 2017537110
例５０）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−４（１Ｈ）−カルボキシレート（７．０ｍｇ、１０．７８μモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１０８．０μｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（３００μｌ、３．８９ミリモル）を２０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の非晶質としてＮ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボキサミド（２．５ｍｇ、４２％）を得た。
例５１）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０４ミリモル）の無水酢酸（１．０ｍＬ、１０．５８ミリモル）中溶液に、酸化クロム（ＶＩ）（１１．０ｍｇ、０．１１ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の非晶質としてＮ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（５．０ｍｇ、２４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 561 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.33 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.99 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 2H)
例５２）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミドの合成
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボン酸（１７．０ｍｇ、０．０６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（０．３ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）2（９．６μｌ、０．１１ミリモル）およびＤＭＦ（０．４μｌ、５．６６μモル）を添加した。この反応混合物を４０℃で１時間攪拌し、減圧下で濃縮して、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボニルクロリドを得た。残留物に、２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−アミン（２８．９ｍｇ、０．１１ミリモル）および１，４−ジオキサン（０．３ｍｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の非晶質としてＮ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド（２１．０ｍｇ、６９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 537 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.55 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 3H), 6.23-6.25 (m, 1H), 5.80 (t, 1H, J=6.2Hz), 4.27-4.3 (m, 2H), 2.31-2.43 (m, 2H)
例５３〜例５５の化合物を例５２の合成経路によって合成し、これらの化合物のデータを以下のとおり列挙する。
Figure 2017537110
例５６）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミドの合成
（ａ）１−クロロ−３−ニトロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの合成
１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（７．２ｇ、３０．５９ミリモル）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．１ｇ、３０．５９ミリモル）およびＮａ2ＣＯ3（９．７ｇ、９１．７６ミリモル）のＤＭＥ（１２０．０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（３０．０ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．８ｇ、１．５３ミリモル）を添加した。この反応混合物を一晩還流させた。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．７ｇ、０．６１ミリモル）をさらに添加し、４時間攪拌した。室温に冷却後、この反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＮＨ−シリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）により精製して、粗製の黄色の油として１−クロロ−３−ニトロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（６．３ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.19 (t, 1H, J=1.7Hz), 8.11 (t, 1H, J=1.8Hz), 7.74 (t, 1H, J=1.7Hz), 5.30 (s, 1H), 2.19 (s, 3H)
（ｂ）１−（２−ブロモプロパン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゼンの合成
１−クロロ−３−ニトロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（６．３ｇ、２２．１４ミリモル）のＥｔ2Ｏ（１００．０ｍＬ）中溶液に、ＡＣＮ中３３重量％ＨＢｒ（３８．８ｍＬ、２２１．３８ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で２日間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を氷浴下で添加し、得られた混合物をＥｔ2Ｏで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１９：１）により精製して、アイボリーの固体として１−（２−ブロモプロパン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（５．３ｇ、２工程で６２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.34 (t, 1H, J=1.9Hz), 8.13 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.26 (t, 1H, J=1.8Hz), 2.21 (s, 6H)
（ｃ）１−クロロ−３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼンの合成
１−（２−ブロモプロパン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（２．０ｇ、７．１８ミリモル）およびクロロベンゼン（１０．９ｍＬ、０．１１モル）を１，２−ジクロロエタン（７０．０ｍＬ）に溶解させ、ＡｌＣｌ3（２．９ｇ、２１．５４ミリモル）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、黄色の油として１−クロロ−３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（１．９５ｇ、８８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.06 (t, 1H, J=1.8Hz ), 7.99 (t, 1H, J=1.9Hz ), 7.47 (t, 1H, J=1.7Hz ), 7.29 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.5Hz), 1.70 (s, 6H)
（ｄ）３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）アニリンの合成
１−クロロ−３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（１．９５ｇ、６．２８ミリモル）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６５．０ｍＬ、１０／２／１ｖ／ｖ）に溶解させ、Ｚｎ（６．１７ｍｇ、９４．３ミリモル）およびＮＨ4Ｃｌ（１．６８ｇ、３１．４ミリモル）を室温で添加した。この反応混合物を４０℃で９０分間超音波処理し、室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、黄色の油として３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）アニリン（１．４９ｇ、８５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 280 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.60 (t, 1H, J=1.7 Hz ), 6.50 (t, 1H, J=1.9 Hz ), 6.32 (t, 1H, J=1.9 Hz ),3.64 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
（ｅ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミドの合成
３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）アニリン（１２．１ｍｇ、０．０４ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｂの合成手順を繰り返して、白色の固体としてＮ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド（１２．８ｍｇ、７７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 575 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 10.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (t, 1H, J=1.6Hz), 7.39 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.28 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.03 (m, 1H), 4.37 (t, 2H, J=4.2Hz), 3.91 (t, 2H, J=4.4Hz), 3.19 (s, 3H), 1.66 (s, 6H).
実験例
実験は、上記例で調製した化合物について以下に示すとおりに行った。
実験例１）レポーター遺伝子アッセイによるＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ１活性の阻害に関する実験
１−１）ＳＴＡＴ３活性の阻害に関する実験
安定に作動するＳＴＡＴ３プロモーターを含む、ヒト前立腺がん細胞株（ＬＮＣａＰ安定細胞株；プラスミドｐＳＴＡＴ３−ＴＡ−ｌｕｃ）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（カタログ番号ＳＨ３０３９６、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および１５０μｇ／ｍＬ Ｇ−４１８溶液（カタログ番号０４７２７８９４００１、Ｒｏｃｈｅ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（カタログ番号１１８７５、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で培養した。ＬＮＣａＰ安定細胞株を使用するレポーター遺伝子アッセイを、Ｇ−４１８溶液なしで３％ＤＣＣ−ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で行った。ＬＮＣａＰ安定細胞を各ウェル中３０，０００個細胞／５０μＬで２つの白色９６ウェルプレートに播種した。細胞を、５％ＣＯ2下３７℃で２４時間培養し、次いで、様々な濃度に希釈した例に列挙した化合物で処理した。その後、ＩＬ−６を各ウェルに最終濃度１０ｎｇ／ｍＬで加えた。化合物およびＩＬ−６による処理の完了後、細胞を５％ＣＯ2下３７℃で２４時間培養した。プレートを顕微鏡下で観察し、薬物沈殿および特定の所見を調査および記録した。
ルシフェラーゼアッセイおよび細胞生存率アッセイをそれぞれ２つのプレートの一方で行った。ルシフェラーゼアッセイについて、９６ウェルプレート中液体培地を除去し、次いで、各ウェルに２０μＬの受動的細胞溶解緩衝液を添加した。プレートを３０分間振とう後、各ウェルのルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼアッセイシステム（カタログ番号Ｅ１５０１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）で測定した。細胞生存率アッセイについて、９６ウェルプレートを室温で３０分間置き、２０μ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液（カタログ番号Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、１０分振とうして、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）を用いて例に列挙した化合物により生じた細胞毒性を測定した。０．１％ＤＭＣＯおよび刺激なしのウェルを陰性対照として使用し、０．１％ＤＭＳＯおよび刺激有りのウェルを陽性対照として使用した。
１−２）ＳＴＡＴ１活性の阻害に関する実験
安定に作動するＳＴＡＴ１プロモーターを含む、ヒト骨肉腫細胞株（Ｕ２ＯＳ安定細胞株；ｐＧＬ４−ＳＴＡＴ１−ＴＡ−ｌｕｃ）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（カタログ番号ＳＨ３０３９６、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および１０００μｇ／ｍＬ Ｇ−４１８溶液（カタログ番号０４７２７８９４００１、Ｒｏｃｈｅ）を含有するＭｃＣｏｙ５’Ａ培地（カタログ番号１６６００、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で培養した。Ｕ２ＯＳ安定細胞株を使用するレポーター遺伝子アッセイを、Ｇ−４１８溶液なしで１０％ＦＢＳを含有するＭｃＣｏｙ ５’Ａ培地で行った。Ｕ２ＯＳ安定細胞を、各ウェル中２５，０００個細胞／５０μＬで２つの白色９６ウェルプレートに播種した。細胞を５％ＣＯ2下３７℃で２４時間培養し、次いで、様々な濃度に希釈した例に列挙した化合物で処理した。その後、ＩＦＮ−γを各ウェルに最終濃度５０ｎｇ／ｍＬで添加した。化合物およびＩＦＮ−γによる処理の完了後、細胞を５％ＣＯ2下３７℃で８時間培養した。プレートを顕微鏡下で観察し、薬物沈殿および特定の所見を調査および記録した。
ルシフェラーゼアッセイおよび細胞生存率アッセイをそれぞれ２つのプレートの一方で行った。ルシフェラーゼアッセイについて、９６ウェルプレート中液体培地を除去し、次いで、各ウェルに２０μＬの受動的細胞溶解緩衝液を添加した。プレートを３０分間振とう後、各ウェルのルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼアッセイシステム（カタログ番号Ｅ１５０１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）で測定した。細胞生存率アッセイに関して、９６ウェルプレートを室温で３０分間置き、２０μ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液（カタログ番号Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、１０分振とうして、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）を用いて例に列挙した化合物により生じた細胞毒性を測定した。０．１％ＤＭＣＯおよび刺激なしのウェルを陰性対照として使用し、０．１％ＤＭＳＯおよび刺激有りのウェルを陽性対照として使用した。
ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ１レポーター遺伝子アッセイによって得た、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ１の二量体化に対する例に列挙した化合物の阻害効果に関する評価の結果を、以下の表６に示す。
Figure 2017537110
表６に示すとおりに、本発明による化合物は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性に対して優れた阻害効果を示したが、ＳＴＡＴ１タンパク質の活性に対しては阻害効果をほとんど示さなかった。
実験例２）細胞増殖阻害アッセイ
がん細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害効果を以下に示すとおりに評価した。胃がん細胞株（ＮＣＩ−Ｎ８７）および乳がん細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−４６８）を含むがん細胞株を、各供給者により提供されたプロトコル下で培養した。Ｔａｌｉ（商標）Ｉｍａｇｅ−ｂａｓｅｄ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して細胞の正確な数を計数することによって、実験で使用される各型の細胞を９６ウェルプレートで継代培養した。９６ウェルプレート中、ＮＣＩ−Ｎ８７を５，０００個細胞／ウェルで用い；ならびにＭＤＡ−ＭＢ−４６８を１０，０００個細胞／ウェルで用いた。様々な濃度に希釈した例に列挙した化合物で細胞を処理した。化合物処理の完了後、ＮＣＩ−Ｎ８７細胞を５％ＣＯ2下３７℃で９６時間培養し、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を空気中３７℃で９６時間培養した。その後、細胞を顕微鏡下で観察し、薬物沈殿および特定の所見を調査および記録した。次いで、９６ウェルプレートを室温で３０分間置き、２０μＬ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液（カタログ番号Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、１０分間振とうし、続いて、供給者の一般ルミノメータプロトコルに従ってＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）を使用して測定にかけた。細胞播種なしで培養液だけを添加したウェルを陰性対照として使用し、培養液が例に列挙した化合物の代わりに０．１％ＤＭＳＯを含有するウェルを陽性対照として使用した。
がん細胞の増殖に対する例で調製した化合物の阻害効果の結果を、以下の表７〜表８に示す。
Figure 2017537110
Figure 2017537110
表７〜表８に示すように、本発明による化合物は、様々な種類のがん細胞の増殖に対して優れた阻害効果を示した。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物：
    Figure 2017537110
     ［式中、
    Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して、−Ｃ（−Ｒｘ）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（−Ｒｘ’）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（−Ｒｘ”）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（−Ｒｘ’）−、−Ｎ（−Ｒｘ”）−、または−Ｏ−であり；
    Ｒｘは、
    Figure 2017537110
     であり；
    Ｘｓは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり；
    Ｒｓは、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、アミノ、またはアミノＣ1〜6アルキルであり；
    Ｒｘ’は、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、または無置換であるかもしくはＲｘ”で置換されている３員〜６員ヘテロシクリルであり；
    Ｒｘ”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、カルバモイルＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキル、またはジＣ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキルであり；
    ＹおよびＺの一方は、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、他方は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
    Ｌｘは、飽和または不飽和Ｃ1〜4炭化水素鎖（−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される１〜３個のヘテロ基を鎖中に含まないか、または含み、ならびに無置換であるかまたは少なくとも１つのＲｘ”部分で置換されている）であり；
    ＡおよびＢは、それぞれ独立して、単環式または二環式の飽和または不飽和Ｃ3〜10炭素環または５員〜１２員ヘテロ環であり；
    Ｒｃは、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（−Ｃ1〜6アルキル）、または＝Ｎ（−ＯＨ）であり；
    ＲNは、水素またはＣ1〜6アルキルであり；
    ＬBは、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］m−、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］n−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＣＨ2）−であり、ここで、ｍは、０〜３の整数であり、ｎは、１〜３の整数であり、ＲLおよびＲL’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲLおよびＲL’は、一緒に連結されて、Ｃ1〜6アルキレンを形成し；
    ＲAは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、シアノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、シアノＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジＣ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、ジＣ1〜6アルキルアミノカルボニル、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、アミノＣ1〜6アルコキシ、または３員〜６員ヘテロシクリルであり；
    ＲBは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノスルホニル、スルホニルアミド、Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、シアノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、シアノＣ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜8シクロアルキルオキシ、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルケニルオキシ、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ2〜8アルキニルオキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、ジＣ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、５員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルキル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルコキシ、または５員〜１０員ヘテロシクリル−オキシであり；
    ｐは、０〜４の整数であり、ｐが２以上である場合、ＲA部分は、互いに同じまたは異なり；
    ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２以上である場合、ＲB部分は、互いに同じまたは異なり；
    前記ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれは、−Ｏ−、−ＮＨ＝、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ基を独立して含む］。
  2. ＹおよびＺの一方が、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、他方が−ＣＨ＝であり；
    Ｌｘが、飽和Ｃ1〜3炭化水素鎖（Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を鎖中に含まないか、または含み、ならびに無置換であるかまたはハロゲン、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）であり；
    Ｘ1およびＸ2の一方が、−Ｃ（−Ｒｘ）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（−Ｒｘ’）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、または−Ｎ（−Ｒｘ’）−であり、他方が、−Ｃ（−Ｒｘ”）（−Ｒｘ”）−、−Ｎ（−Ｒｘ”）−または−Ｏ−であり；
    Ｒｘが、
    Figure 2017537110
     であり；
    Ｘｓが、＝Ｏまたは＝ＮＨであり；
    Ｒｓが、Ｃ1〜6アルキルまたはハロＣ1〜6アルキルであり；
    Ｒｘ’が、ハロＣ1〜6アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、または５員〜６員ヘテロシクリル（Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、ならびに無置換であるかまたはオキソで置換されている）であり；
    Ｒｘ”が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、またはＣ1〜4アルコキシカルボニルである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙが、−ＣＨ＝であり；
    Ｚが、−Ｓ−であり；
    Ｒｃが、＝Ｏであり；
    ＲNが、水素であり；
    Ｌｘが、飽和Ｃ1〜3炭化水素鎖（酸素原子を鎖中に含まないか、または含み、ならびに無置換であるかまたはハロゲン、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）であり；
    Ｘ1が、−Ｃ（−Ｒｘ）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（−Ｒｘ’）（−Ｒｘ”）−、または−Ｎ（Ｒｘ）−であり；
    Ｘ2が、−Ｃ（−Ｒｘ”）（−Ｒｘ”）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（−Ｒｘ”）−、または−Ｏ−であり；
    Ｒｘが、
    Figure 2017537110
     であり；
    Ｘｓが、＝Ｏまたは−ＮＨであり；
    Ｒｘ’が、ハロＣ1〜6アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、または５員〜６員ヘテロシクリル（ＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、ならびに無置換であるかまたはオキソで置換されている）であり；
    Ｒｘ”が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、またはＣ1〜4アルコキシカルボニルである、
    請求項２に記載の化合物。
  4. Ａが、ベンゼン、または１〜３個の窒素原子を含む５員〜１０員ヘテロアリールであり；
    Ｂが、単環式または二環式の飽和または不飽和Ｃ6〜10炭素環または５員〜１０員ヘテロ環であり；
    ＬBが、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］m−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）−であり、ここで、ｍは、０または１であり、ＲLおよびＲL’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、もしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲLおよびＲL’は、一緒に連結されて、Ｃ2〜5アルキレンを形成し；
    ＲAが、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、アミノＣ1〜6アルコキシ、または３員〜６員ヘテロシクリルであり；
    ＲBが、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキルオキシ、Ｃ2〜6アルケニルオキシ、Ｃ3〜10カルボシクリル−オキシ、または３員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜3アルコキシであり；
    前記ヘテロアリール、ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれが、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を独立して含む、
    請求項３に記載の化合物。
  5. Ｘ1が、−Ｎ（−Ｒｘ）−であり；
    Ｘ2が、−Ｃ（−Ｒｘ”）（−Ｒｘ”）−または−Ｎ（−Ｒｘ”）であり；
    Ｙが、−ＣＨ＝であり；
    Ｚが、−Ｓ−であり；
    Ｒｃが、＝Ｏであり；
    ＲNが、水素であり；
    Ｌｘが、１または２つのＲｘ”部分で置換されているエチレンであり；
    Ｒｘが、
    Figure 2017537110
     であり；
    Ｘｓが、＝Ｏであり；
    Ｒｓが、メチルであり；
    Ｒｘ”が、請求項１で定義されたのと同じである、
    請求項１に記載の化合物。
  6. Ｘ1が、−ＣＨ（−Ｒｘ）−であり；
    Ｘ2が、−Ｎ（−Ｒｘ”）−であり；
    Ｙが、−ＣＨ＝であり；
    Ｚが、−Ｓ−であり；
    Ｒｃが、＝Ｏであり；
    ＲNが、水素であり；
    Ｌｘが、エチレンであり；
    Ｒｘが、
    Figure 2017537110
     であり；
    Ｘｓが、＝Ｏであり；
    Ｒｓが、メチルであり；
    Ｒｘ”が、請求項１で定義されたのと同じである、
    請求項１に記載の化合物。
  7. Ｘ1が、−Ｃ（−Ｒｘ）（−Ｒｘ”）−であり；
    Ｘ2が、−Ｏ−であり；
    Ｙが、−ＣＨ＝であり；
    Ｚが、−Ｓ−であり；
    Ｒｃが、＝Ｏであり；
    ＲNが、水素であり；
    Ｌｘが、エチレンであり；
    Ｒｘが、
    Figure 2017537110
     であり；
    Ｘｓが、＝Ｏであり；
    Ｒｓが、メチルであり；
    Ｒｘ”が、請求項１で定義されたのと同じである、
    請求項１に記載の化合物。
  8. Ｘ1が、−Ｃ（−Ｒｘ’）（−Ｒｘ”）−であり；
    Ｘ2が、−Ｏ−であり；
    Ｙが、−ＣＨ＝であり；
    Ｚが、−Ｓ−であり；
    Ｒｃが、＝Ｏであり；
    ＲNが、水素であり；
    Ｌｘが、エチレンであり；
    Ｒｘ’およびＲｘ”が、請求項１で定義されたのと同じである、
    請求項１に記載の
    化合物。
  9. Ｘ1が、−ＣＨ（−Ｒｘ）−であり；
    Ｘ2が、−Ｃ（−Ｒｘ”）（−Ｒｘ”）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｙが、−ＣＨ＝であり；
    Ｚが、−Ｓ−であり；
    Ｒｃが、＝Ｏであり；
    ＲNが、水素であり；
    Ｌｘが、エチレンであり；
    Ｒｘが、
    Figure 2017537110
     であり；
    Ｘｓが、＝Ｏであり；
    Ｒｓが、メチルであり；
    Ｒｘ”が、請求項１で定義されたのと同じである、
    請求項１に記載の化合物。
  10. Ｘ1が、−ＣＨ（−Ｒｘ）−であり；
    Ｘ2が、−Ｃ（−Ｒｘ”）（−Ｒｘ”）−であり；
    Ｙが、−ＣＨ＝であり；
    Ｚが、−Ｓ−であり；
    Ｒｃが、＝Ｏであり；
    ＲNが、水素であり；
    Ｌｘが、−ＣＨ2−Ｏ−であり；
    Ｒｘが、
    Figure 2017537110
     であり；
    Ｘｓが、＝Ｏであり；
    Ｒｓが、メチルであり；
    Ｒｘ”が、請求項１で定義されたのと同じである、
    請求項１に記載の化合物。
  11. Ｘ1が、−Ｃ（−Ｒｘ）（−Ｒｘ”）−または−Ｎ（Ｒｘ）−であり；
    Ｘ2が、−Ｏ−であり；
    Ｙが、−ＮＨ−であり；
    Ｚが、−ＣＨ＝であり；
    Ｒｃが、＝Ｏであり；
    ＲNが、水素であり；
    Ｌｘが、プロピレンであり；
    ＲｘおよびＲｘ”が、請求項１で定義されたのと同じである、
    請求項１に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、
    １）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド；
    ２）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド；
    ３）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
    ４）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−８，８−ジメチル−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキサミド；
    ５）ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−４（１Ｈ）−カルボキシレート；
    ６）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノリン−２−カルボキサミド；
    ７）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチル−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
    ８）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ９）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセピン−８−カルボキサミド；
    １０）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １１）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    １２）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］イソクロメン−２−カルボキサミド；
    １３）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    １４）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−８，８−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １５）Ｎ−（２−クロロ−６−（ｐ−トリルオキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    １６）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    １７）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    １８）Ｎ−（２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    １９）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ２０）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ２１）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ２２）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ２３）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ２４）Ｎ−（２−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ２５）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ２６）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ２７）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ２８）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ２９）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ３０）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ３１）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ３２）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ３３）Ｎ−（２−クロロ−６−（ｍ−トリルオキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ３４）Ｎ−（２−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ３５）Ｎ−（２−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ３６）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ３７）Ｎ−（２−クロロ−６−（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ３８）Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ３９）Ｎ−（２−クロロ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ４０）Ｎ−（２−クロロ−６−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ４１）Ｎ−（２−クロロ−６−（２−フルオロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ４２）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ４３）（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ４４）（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ４５）（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ４６）（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ４７）（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ４８）（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ４９）（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ５０）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
    ５１）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ５２）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ５３）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ５４）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−４−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；
    ５５）４−アジド−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−７−カルボキサミド；および
    ５６）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための医薬組成物であって、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
  14. 前記ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患が、固形がん、血液学的がんまたは血液がん、放射線耐性または化学療法耐性がん、転移がん、炎症性疾患、免疫学的疾患、糖尿病、黄斑変性、ヒトパピローマウイルス感染および結核からなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患が、乳がん、肺がん、胃がん、前立腺がん、子宮がん、卵巣がん、腎がん、膵臓がん、肝がん、結腸がん、皮膚がん、頭頚部がん、甲状腺がん、骨肉腫、急性または慢性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ−またはＴ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、関節リウマチを含む自己免疫疾患、乾癬、肝炎、炎症性腸疾患、クローン病、糖尿病、黄斑変性、ヒトパピローマウイルス感染、および結核からなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための薬剤の製造のための、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物の使用。
  17. 哺乳動物におけるＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための方法であって、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
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