CN113150009B - 一类具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物及其应用 - Google Patents

一类具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，所述式(Ⅰ)化合物的结构为：
Figure DDA0002358068040000011
本发明还提供上述的具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物的应用。本发明的具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物，作为程序性细胞坏死通路的有效抑制剂，能够用于治疗或预防应答于RIP3受体的病症。

Description

一类具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物及其 应用
技术领域
本发明涉及一种具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物、包含所述化合物的组合物、用于制备所述化合物的方法，以及所述化合物在医学中的用途，特别是用于治疗应答于RIP3受体拮抗的病症例如肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病以及衰老在内的多种疾病的用途。本发明属于医药技术领域。
背景技术
受体相互作用蛋白3(RIP3)是受体相互作用蛋白家族中的一员，其基因位于人类的11号染色体上(FEBS Lett.2000；473:285-291)，是有518个氨基酸残基组成的多肽。RIP3是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其底物包含同源家族激酶RIP1及代谢酶类等(Nat Rev MolCell Biol.2010；11:700-714)。RIP3对细胞存活、个体发育、免疫等生理性和病理性应答过程具有深刻影响(Nature.2011；471:368-472；Proc Natl Acad Sci USA.2011；108:15312-15317；Immunol.2011；12:1143-1149)。尤其是近年来发现RIP3在外源性细胞凋亡和程序性坏死中发挥关键作用(Science.2009；325:332-336；Cell.2009；137:1100-1111；Nature.2011；471:363-367；Cell.2009；137:1112-1123)，极大地促进了对RIP3地研究。研究表明：RIP1和RIP3可以经其同型相互作用区域(RHIM)作用，募集FADD和半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8(caspase8)组成复合体II，从而触发凋亡。Caspase8活性被抑制或缺失，复合体II将转变为以RIP1和RIP3为主要组成成分的坏死诱导信号复合体，即坏死复合体。RIP3在复合体状态下发生自磷酸化，除了自磷酸化外，RIP3的磷酸化也会调节RIP1的激酶活性。RIP3其主要磷酸化位点为丝氨酸和苏氨酸，其中Ser227作用最为关键，通过磷酸化可以募集和活化RIP3底物MLKL，使MLKL发生磷酸化形成寡聚体，MLKL寡聚体从细胞液中移动到细胞膜上促使程序性坏死发生(Nature.2011；471:363-367；Cell,2012,150:339-350；Nat Immu.2018；19；912-922)。
研究表明，RIP3的失调与多种病理状态和疾病相关联。RIP3信号传导涉及多种病毒感染的控制:包括甲型流感病毒(IAV)(FEBS J.2016；283；2616-2625)，牛痘病毒(Cell.2014；137；1112-1123)，单纯疱疹病毒-1(HSV-1)(Cell Host Microbe.2015；17；229-242)，鼠巨细胞病毒(MCMV)(Cell Host Microbe.2010；7；302-313)和西尼罗河病毒(WNV)(Cell.2017；169；1-13)。RIP3介导了扑热息痛过量引起的坏死性肝损伤(Hepatology.2013；58；2099-2108)和酒精诱导的肝损伤(Hepatology.2013；57；1773-1783)；因此，消除RIP3可以减轻或防止此类肝损伤。TNF作为脓毒性休克中引发炎症的介质，提示RIP3也参与了细菌诱导脓毒血症的发生。在针对临床脓毒血症的实验模型上发现RIP3-/-小鼠不发生经TNF诱导的全身性炎症(Immunity.2011；35:908-918；Mol Med.2012；18:577-586)。RIP3也可以介导上皮细胞坏死和慢性(小)肠炎(Nature.2011；477:330-334)。敲除RIP3可以减轻雨蛙素肽诱导的急性坏死性胰腺炎(Science.2009；325:332-336；Cell.2009；137:1100-1111)。在动脉稠样化动物模型中，敲除RIP3可以减轻病灶中的巨噬细胞坏死(Cell Rep.2013；3:200-210)。RIP3缺失可以抑制视网膜脱落模型中的光受体细胞死亡及锥形细胞死亡(Proc Natl Acad Sci.2010；107:21695-21700；Proc Natl AcadSci.2012；109:14598-14603)。在RIP3或MLKL缺陷的雄性小鼠模型中观察到生殖系统衰老减缓的现象(elife.2017；6:6-12)。RIP3在凋亡通路中有重要作用，RIP3的下调会导致凋亡通路受阻，这些现象可以在急性髓性白血病，乳腺癌和结肠直肠癌(Cell Res.2015；25：707-725；Cell Death.Dis.2017；8:e3084；Cell Death Dis.2014.5:e1384；Neoplasma.2015；62:592-601)中观察到。RIP3缺乏也可以促进TAK1缺失诱导的肝癌发生(Cell Rep.2014；.4:776-790)。
RIP3与肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病以及衰老在内的多种疾病相关联，RIP3是许多疾病的潜在治疗靶点。因此，开发抑制RIP3激酶活性的小分子抑制剂可以阻断RIP3依赖的程序性坏死，减缓因程序性坏死引起的疾病或病理状态，产生预防或治疗效果。具有广阔的临床应用前景。
发明内容
发明要解决的问题
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种具有RIP3抑制活性的杂环化合物及其应用，该具有RIP3抑制活性的杂环化合物能够有效抑制细胞坏死通路，能够用于治疗或预防应答于RIP3受体的病症。
用于解决问题的方案
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，所述式(Ⅰ)化合物的结构为：
Figure BDA0002358068020000021
其中，
X选自N或CR6；
A为未被取代或分别被1-4个R7取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个独立选自O,N,S的杂原子，优选的，所述杂芳基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子；
R1选自氢原子、氘原子、C1-3烷基、C3-6环烷基，所述烷基、环烷基未被取代或被1-3个卤素或氘原子取代，优选的，R1选自氢原子、氘原子和未取代的C1-3烷基、C3-6环烷基，更优选的，R1选自氢原子、氘原子；
R2选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个羟基、卤素或氘原子取代，优选的，R2选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2；
R3选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个羟基、OC1-3烷基、NHC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基、卤素或氘原子取代；
或者R3选自未被取代或分别被1-3个R8取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子；
或者R3为L-B，L选自-O-，-S-，-NH-，-CH2-；B选自未被取代或分别被1-3个R9取代的3-8元环烷基或杂环烷基，所述杂环烷基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子；
R4，R5，R6，分别独立氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基取代，优选的，R4，R5，R6，分别独立氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基；
R7独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CONH2、COOC1-6烷基，所述氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代，相邻的两个R7可以连接成环；
R8，R9分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、COOC1-6烷基，所述氨基、烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代，优选的，R7，R8，R9分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述氨基、烷基、未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代；
本发明中，优选的，所述X选自N原子。
本发明中，优选的，所述A为未被取代或分别被1-4个R7取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个独立选自O,N,S的杂原子，优选的，所述杂芳基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子；
R7独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CONH2、COOC1-6烷基，所述氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代，相邻的两个R7可以连接成4-8元环；
本发明中，优选的，所述R3选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个羟基、OC1-3烷基、NHC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基、卤素或氘原子取代；
或者R3选自未被取代或分别被1-3个R8取代的C6芳基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子；
或者R3为L-B，L选自-O-，-S-，-NH-，-CH2-；B选自未被取代或分别被1-3个R9取代的4-7元环烷基或杂环烷基，所述杂环烷基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子；
R8，R9分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基，所述氨基、烷基、环烷基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代；
本发明中，优选的，所述A为未被取代或被1-3独立选自个氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基的取代基取代的下列基团中的任一种：
Figure BDA0002358068020000051
本发明中，优选的，所述R3为选自下列基团中的任一种：
--H --D --Me ---F --CI ---Br ---I --OH --NH2 --CN
Figure BDA0002358068020000061
本发明中，优选的，所述式(I)化合物包括：
Figure BDA0002358068020000071
/>
Figure BDA0002358068020000081
/>
Figure BDA0002358068020000091
/>
Figure BDA0002358068020000101
/>
Figure BDA0002358068020000111
本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，，并进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种组合物，其包括将上述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体或上述的一种药物组合物以及抗肿瘤药物、抗自身免疫性疾病药物、抗神经退行性疾病药物、抗代谢性疾病药物以及抗衰老药物中的一种或几种。
为了更为清晰地描述本发明的内容，现将所涉及的术语定义如下：
术语“卤素”指单独或者以组合方式表示氟、氯、溴或碘，特别的是氟、氯或溴。
术语“C1-6烷基”单独或者以组合方式表示包含1-6个、特别是1-3个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-C10烷基”是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种。类似的，术语“C1-3烷基”单独或者以组合方式表示包含1-3个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。
术语“OC1-6烷基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义，其包括(但不限于)甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基(-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)、正丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)CH2CH3)、异丁氧基(-OCH2CH(CH3)2)、叔丁氧基(-OC(CH3)3)、正戊氧基(-OCH2CH2CH2CH2CH3)、新戊氧基(-OCH2C(CH3)3)等。
术语“3-8元环烷基”指单独或者以组合方式表示具有3到8个、特别是3-6个碳原子的饱和或者部分不饱和单环或多环环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。类似的，术语“C3-6环烷基”指单独或者以组合方式表示具有3-6个碳原子的饱和或者部分不饱和单环或多环环烷基。
术语“3-8元杂环基”是指包含3-8个，特别是3-6个，更特别是5-6个碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和或部分不饱和单环或多环杂环基，所述杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)；所述3-8元杂环基包括氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基或己内酯基等。类似的，术语“C3-6杂环基”指包含3-6个，更特别是5-6个碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和或部分不饱和单环或多环杂环基，所述杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)。
术语“芳基”表示任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。“芳基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示环上的碳原子被至少一个选自硫、氧或氮的杂原子置换形成的芳香环基团，此芳香环基团可以是5-7元单环或7-12双环基团。在本发明中，杂芳基中杂原子个数优选1、2、3或4，例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。“杂芳基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“C6-10芳基”表示具有6-10个碳原子的芳基，其中芳基表示如以上所定义。
术语“5-10元杂芳基”表述具有5-10个碳原子和杂原子的杂芳环，其中杂芳环表示如以上所定义。
术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)或叔氨基
Figure BDA0002358068020000121
术语“NHC1-6烷基”和术语“N(C1-6烷基)2”单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中氨基基团的氢原子分别被一个和两个C1-6烷基所取代，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义。
术语“异构体”包含所有的同分异构形式包括对映异构体、非对映异构体、互变异构体和几何异构体(包括顺反异构体)。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙、氨水、三乙胺、四丁基氢氧化铵等。“药学上可接受的盐”可通过一般的化学方法合成。
术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明中的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
术语“酯”用于表示有机酯，包括单酯、二酯、三酯、和更通常地多酯。
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内通过发生化学反应转换成通式I所表示的化合物。
术语“同位素标记物”表示同位素包括但不只限于2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，32P，35S，36Cl等。
本发明的效果为：
本发明所述的具有RIP3抑制活性的杂环化合物，作为RIP3的有效抑制剂，能够用于治疗或预防应答于RIP3受体的病症。
附图说明
图1是实施例D32对杂环化合物A16的测试结果曲线图；
图2是实施例D33对杂环化合物A9的测试结果曲线图；
图3是实施例D34对杂环化合物A3的测试结果曲线图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂；显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液；所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。1HNMR用varian-400型核磁共振仪记录，TMS为内标。LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSDTrap)记录，二极管阵列检测器(DAD)，检测波长214nm和254nm，离子阱质谱(ESI源)。HPLC柱为AgelaDurashellC18(4.6×50mm，3.5μm)；流动相为0.1％NH4HCO3水溶液：乙腈(5分钟内从5：95到95：5)；流速为1.8mL/min。
实施例1
杂环化合物A1，其是由如下方法合成的:
Figure BDA0002358068020000141
1)中间体A1-1的合成
2-氯-5-硝基苯甲醛(20.0g,108mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，再加入碳酸钾(29.8g,216mmol)，于0℃下将巯基乙酸甲酯(12.6g,119mmol)用恒压滴液漏斗滴入反应体系中。滴加完毕后，于室温下搅拌过夜。反应完成后，直接将反应液倒入水(1000mL)中，有固体析出，过滤，用水(200mL*2)洗涤滤饼，将滤饼烘干，得黄色固体A1-1(22g,86％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.43(s,1H),8.39-8.28(m,2H),3.92(s,3H).
2)中间体A1-2的合成
将A1-1(22.0g,93mmol)溶于甲醇(200mL)和水(200mL)混合溶剂中，再将氢氧化钠(14.8g,371mmol)加入反应体系，于70℃下反应3小时。反应完成后，于冰浴条件下，用浓盐酸(100mL)缓慢调pH至2左右，有固体析出，过滤，用水(100mL)洗涤滤饼，将滤饼烘干，得白色固体A1-2(19.0g,92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.37-8.25(m,3H).
3)中间体A1-3的合成
将A1-2(19.0g,85mmol)溶于喹啉(100mL)中，加入铜粉(5.5g,85mmol)，在氮气环境下，于170℃下反应3小时。反应完成后，待反应液恢复至室温后，加入乙酸乙酯(400mL)，于滤液中加入6N盐酸(300mL)调pH至酸性，分离有机相。有机相依次用2N盐酸(200mL)、饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤，干燥、浓缩有机相。残余物用乙酸乙酯(100mL)打浆2小时，过滤，滤饼再用水(200mL)打浆2小时，过滤，烘干，得固体A1-3(13.1g，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.72(d,J＝5.6Hz,1H).
4)中间体A1-4的合成
将A1-3(12.0g,67.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中再加入N-溴丁二酰胺(13.1g,74.0mmol)，在氮气环境下，于60℃下反应3小时。反应完成后，用油泵将N,N-二甲基甲酰胺旋干，残余物用乙酸乙酯(150mL)打浆过夜，过滤，滤饼再用水(150mL)打浆1小时，过滤，烘干，得固体A1-4(13g,75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,1H),8.32-8.25(m,2H).
5)中间体A1-5的合成
A1-4(21.0g,81.4mmol)溶于300mL二氯甲烷中，于冰浴下搅拌，加入间氯过氧苯甲酸(42.0g,203.5mmol)，移至常温并搅拌过夜。反应完成后，过滤，旋干滤液，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，调pH至8，水相用二氯甲烷萃取(200mL)后分离有机相、干燥、旋干，并用乙酸乙酯(150mL)打浆，得白色固体A1-5(1.3g,96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(dd,J＝8.4Hz,J＝1.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H).
6)中间体A1-6的合成
A1-5(20.8g，71.7mmol)溶于乙醇/水(300mL:100mL)中，于85℃加入氯化铵固体(15.3g,287mmol),再缓慢加入铁粉(16.1g,287mmol)。反应完成后，冷却至室温，过滤，旋干滤液，用水(500mL)进行打浆，过滤，烘干滤饼，得黄色固体A1-6(15g,81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.47(s,1H),6.89-6.59(m,2H),6.44(s,2H).
7)中间体A1-7的合成
中间体A1-6(13.5g，51.9mmol)溶于乙醇(120mL)中，于常温下缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(14.3g,77.9mmol)，于常温下搅拌。反应完成后，直接过滤，烘干滤饼，得黄色固体A1-7(18g,86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(d,J＝12.8Hz,1H),8.68(d,J＝13.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,2H),1.69(s,6H).
8)中间体A1-8的合成
将二苯醚(720mL)加热至220℃，分批加入中间体A1-7(18.0g,43.6mmol)。反应液降至室温，加入石油醚(500mL),搅拌0.5小时后，过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)打浆。滤饼烘干得中间体A1-8(5.5g,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(s,1H),6.23(d,J＝6.8Hz,1H).
9)中间体A1-9的合成
将A1-8(5.5g,17.7mmol)溶于三氯氧磷(50mL)中，于110℃下搅拌过夜。反应完成后，反应液减压浓缩，于0℃加入二氯甲烷(50mL)溶液，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)调pH至8，萃取并分离出有机相，旋干有机相，得黄色固体产物A1-9(5g,86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝4.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.36(s,1H),8.16(s,1H),8.01(d,J＝4.0Hz,1H).
10)终产物A1的合成
将A1-8(5.5g,17.7mmol)溶于三氯氧磷(50mL)中，于110℃下搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物加入异丙醇(20mL)溶解，加入5-氨基苯并噻唑(3.2g,21.3mmol)，反应体系于95℃下搅拌4小时。冷至室温后，过滤，滤饼用异丙醇(50mL)洗。滤饼烘干得黄色固体终产物A1(6g,77％)。
实施例2
杂环化合物A2，其是由如下方法合成的:
Figure BDA0002358068020000161
1)中间体A2-1的合成
将粗产物A1-3(1.4g，7.8mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，冰浴下缓慢加入85％间氯过氧苯甲酸(4.0g，19.5mmol)，10分钟后恢复至室温，搅拌过夜。饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷(40mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得粗产物A2-1(1.2g，73％)。LC-MS(m/z):212.9[M+H]+.
2)中间体A2-2的合成
将A2-1(1.2g，5.7mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入铁粉(1.3g，22.8mmol)，逐渐升温至85℃,氯化铵(1.2g，22.8mmol)溶于水(10mL)中加到反应液中，混合物在85℃下搅拌2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)稀释，硅藻土过滤除去铁粉，二氯甲烷洗涤滤饼，液相加入水(30mL)，分液，继续用二氯甲烷(200mL*2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得褐色固体。加入乙酸乙酯(10mL)打浆，过滤得灰色固体中间体A2-2(0.8g，77％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),6.92(d,J＝6.8Hz,1H).
3)中间体A2-3的合成
将A2-2(800mg，4.4mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入原甲酸三甲酯(560mg，5.3mmol)，2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(760mg，5.3mmol)，混合物在85℃下搅拌2小时，冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用乙醇(5mL)洗涤，烘干得淡黄色固体中间体A2-3(1.4g，90％)。LC-MS(m/z):333.7[M-H]-.
4)中间体A2-4的合成
将二苯醚(10mL)加入到25mL圆底烧瓶中，加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分，A2-3(837mg，2.5mmol)分批加入到反应液中，混合物在220℃下搅拌30分钟。冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤，得到灰色粗产物中间体A2-4(450mg，77％)。LC-MS(m/z):233.8[M+H]+.
5)中间体A2-5的合成
将粗产物A2-4(450mg，1.93mmol)溶于三氯氧磷(6ml)中，混合物在110℃下搅拌2小时，冷却至室温，浓缩除去三氯氧磷，残渣溶于乙酸乙酯(20mL)中形成悬浮液，饱和碳酸氢钠水溶液中和剩余的三氯氧磷及盐酸,乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化得灰色固体中间体A2-5(152mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝4.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.26(s,1H),7.93(d,J＝4.8Hz,1H),7.89(d,J＝6.8Hz,1H),7.67(d,J＝6.8Hz,1H).
6)终产物A2的合成
将A2-5(50mg，0.2mmol)和苯并噻唑(33mg，0.22mmol)溶于乙醇(4mL)中，混合物在微波反应仪中于130℃下搅拌30分钟，固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得黄色终产物A2(55mg，68％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物A107
实施例3
杂环化合物A3，其是由如下方法合成的:
Figure BDA0002358068020000181
1)中间体A3-1的合成
将4-氨基苯硫醇(2.5g，20mmol)溶于乙酸(30mL)中，室温条件下滴加乙酸酐(2.24g，22mmol)，混合物在室温条件下搅拌10分钟。将反应液倒入水(100mL)中，搅拌析出固体，过滤，滤饼用水(50mL)洗涤，烘干得白色产物中间体A3-1(3.0g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),5.23(s,1H),2.01(s,3H).
2)中间体A3-2的合成
将A3-1(3.0g，18mmol)溶于丙酮(50mL)中，加入碳酸钾(5.0g，36mmol)，随后缓慢加入2，3-二氯丙烯(2.2g,20mmol)，混合物在室温条件下搅拌过夜。过滤除去碳酸钾，浓缩有机相，硅胶柱纯化得到白色固体中间体A3-2(3.1g，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),5.32(s,1H),5.21(s,1H),3.83(s,2H),2.03(s,3H).
3)中间体A3-3的合成
将A3-2(3.1g,13mmol)溶于二乙基苯胺(30mL)中，氮气保护下升温至170℃搅拌20小时。冰浴下缓慢加入浓盐酸至反应液中调节pH至4。二氯甲烷(30mL*3)提取有机相，合并有机相，3N盐酸(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产物A3-3(1.8g,67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(s,1H),2.56(s,3H),2.19(s,3H).
4)中间体A3-4的合成
将A3-3(1.0g，4.9mmol)溶于混合溶剂甲醇/水(10mL/10mL)中，缓慢加入过硫酸氢钾复合盐(7.5g，12.2mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和亚硫酸钠淬灭反应，二氯甲烷(20mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得白色固体中间体A3-4(627mg，54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),7.82(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,1H),2.09(s,6H).
5)中间体A3-5的合成
将A3-4(627mg,2.6mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入浓盐酸(5mL)，混合物回流搅拌三小时。反应液浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得白色固体中间体A3-5(370mg，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(s,1H),7.01(s,1H),6.54(s,2H),6.15(s,2H),2.04(s,3H).
6)中间体A3-6的合成
将A3-5(370mg，1.9mmol)溶于乙醇(5mL)中，随后加入原甲酸三甲酯(222mg，2.1mmol)，2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(302mg，2.1mmol)，混合物在85℃下搅拌2小时，冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用乙醇(5mL)洗涤，烘干得淡黄色固体中间体A3-6(620mg，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.65(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),2.15(s,3H),1.69(s,6H).
7)中间体A3-7的合成
将二苯醚(10mL)加入到25mL圆底烧瓶中，加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分，A3-6(620mg，1.78mmol)分批加入到反应液中，混合物在220℃下搅拌30分钟。冷却至室温，石油醚(10mL)加入，固体析出，过滤固体并用乙醚洗涤固体，得到灰色粗产物中间体A3-7(300mg，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.20(s,1H),8.29(s,1H),7.98(s,1H),7.59(s,1H),7.41(s,1H),6.16(s,1H),2.17(s,3H).
8)中间体A3-8的合成
将粗产物A3-7(300mg，1.21mmol)溶于三氯氧磷(5mL)中，混合物在110℃下搅拌2小时，冷却至室温，浓缩除去三氯氧磷，残渣溶于乙酸乙酯(20mL)中形成悬浮液，饱和碳酸氢钠水溶液中和剩余的三氯氧磷及盐酸,乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化得灰色固体中间体(58mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝4.8Hz,1H),8.65(s,1H),8.19(s,1H),7.91(d,J＝4.8Hz,1H),7.53(s,1H),2.24(d,J＝1.2Hz,3H).
9)终产物A3的合成
将A3-8(50mg，0.19mmol)和苯并噻唑(29mg，0.19mmol)溶于乙醇(2mL)中，滴入一滴浓盐酸，混合物在85℃下搅拌30分钟，固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤得黄色终产物A3(24mg，33％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物A35,A36,A38,A39,A40,A42,A43,A44,A46,A47,A48,A51,A52,A53,A54,A55,A56,A57,A58,A59,A60,A61,A62。
实施例4
杂环化合物A4，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000201
1)中间体A4-1的合成
将A1-1(3.0g，12.6mmol)溶于混合溶剂乙醇/四氢呋喃(80mL/40mL)中，缓慢加入硼氢化钠(1.87g，50.6mmol)，混合物在室温条件下搅拌24小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(80mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得粗品A4-1(2.0g，75％)直接投下一步。
2)中间体A4-2的合成
将A4-1(2.0g，10mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，室温条件下缓慢加入戴斯马丁氧化剂(4.2g，10mmol)，混合物在室温下搅拌4小时。饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷(50mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化(石油醚/二氯甲烷＝1/1)得淡黄色固体中间体A4-2(850mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),8.35(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H).
3)中间体A4-3的合成
将甲基三苯基溴化磷(2.94g，8.2mmol)溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中，氮气保护下在-78℃低温冷却仪中搅拌，逐滴加入正丁基锂(4.6mL，7.4mmol)，加完后混合物溶液移至冰浴继续搅拌1小时，冷却至-78℃，A4-2(850mg，4.1mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，逐滴加入到反应液中，滴毕，移至室温搅拌过夜。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(50mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得淡黄色固体中间体A4-3(400mg，48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.11(dd,J＝17.2,10.8Hz,1H),5.77(d,J＝17.2Hz,1H),5.49(d,J＝10.8Hz,1H)。
4)中间体A4-4的合成
将A4-3(400mg，1.95mmol)溶于乙醇(25mL)中，加入钯/碳(11mg,0.10mmol)，氢气氛围中室温下搅拌过夜。过滤除去钯/碳，有机相浓缩，得黄色中间体A4-4(300mg，1.7mmol)，直接投下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.83(s,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),2.89(q,J＝7.6Hz,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H).
5)中间体A4-5的合成
将A4-4(300mg，1.7mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，缓慢加入85％间氯过氧苯甲酸(1.37g，6.8mmol)，混合物在室温条件下搅拌24小时。饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷(15mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色油状物A4-5(200mg，49％)。LC-MS(m/z):239.9[M+H]+.
6)中间体A4-6的合成
将A4-5(200mg，0.84mmol)溶于乙醇(4mL)中，加入铁粉(187mg，3.5mmol)，称取氯化铵(212mg，3.5mmol)溶于水(4mL)后加入到反应液中，混合物在80℃下搅拌2小时。硅藻土过滤除去铁粉，二氯甲烷(10mL*3)提取有机相，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得一淡黄色固体(100mg，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.57(s,1H),6.51(d,J＝6.4Hz,1H),6.16(s,2H),2.45–2.36(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
7)中间体A4-7的合成
将2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(1.0g，6.5mmol)溶于原甲酸三甲酯(5mL)中，混合物在110℃下搅拌三小时，冷却至室温并用超声震荡，固体析出，过滤，滤饼用少量原甲酸三甲酯洗涤得淡黄色固体5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(400mg，33％)。取一25mL圆底烧瓶，将A4-6(100mg，0.48mmol)溶于乙醇(5mL)中，缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(98mg,0.53mmol)，室温下搅拌20分钟,固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得淡黄色固体A4-7(134mg,75％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(d,J＝14.8Hz,1H),8.64(d,J＝14.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),2.54(q,J＝6.8,2H),1.69(s,6H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
8)中间体A4-8的合成
将二苯醚(10mL)加入到25mL圆底烧瓶中，加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分，A4-8(130mg，0.36mmol)分批加入到反应液中，混合物在220℃下搅拌30分钟。冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤，烘干得灰色固体A4-8(62mg，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.29(s,1H),7.99(s,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),2.55(q,7.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
9)中间体A4-9的合成
将A4-8(62mg，0.24mmol)溶于三氯氧磷(4mL)中，110℃下搅拌2小时，TLC监测反应完全，旋蒸除去三氯氧磷，固体残渣溶于乙酸乙酯(100mL)中，形成悬浮液，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和剩余的三氯氧磷和盐酸,乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体A4-9(52mg，79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝4.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.22(s,1H),7.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.56(s,1H),2.64(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
10)终产物A4的合成
将A4-9(52mg，0.19mmol)和5-氨基苯并噻唑(31mg，0.20mmol)溶于乙醇(4mL)中，滴入一滴浓盐酸，混合物在85℃下搅拌30分钟，冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得黄色固体终产物A4(35mg，47％)。
实施例5
杂环化合物A5，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000231
1)中间体A5-1的合成
将叠氮化钠(533mg，8.2mmol)溶于乙腈(2mL)形成悬浮液，氮气保护，一氯化碘(810mg，5.0mmol)溶于二氯甲烷(3mL)于-20℃下缓慢加入到叠氮化钠的悬浮液中并继续搅拌30分钟，A4-3(680mg，3.3mmol)溶于二氯甲烷(3mL)加入到反应液中，恢复至室温，继续搅拌1小时，饱和硫代硫酸钠水溶液加入淬灭反应，二氯甲烷(10mL*3)提取有机相，无水硫酸钠干燥后溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下缓慢加入叔丁醇钾(443mg，4.0mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。饱和碳酸氢钠水溶液加入淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得白色固体中间体A5-1(450mg，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(s,1H),5.56(s,1H),5.10(s,1H).
2)中间体A5-2的合成
将A5-1(450mg，1.8mmol)溶于混合溶剂乙腈/水(4mL/1mL)中，加入浓盐酸(1mL)，混合物在50℃下搅拌1小时，二氯甲烷(10mL*2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得淡黄色固体中间体A5-2(380mg，95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),8.07(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),2.71(s,3H).
3)中间体A5-3的合成
将甲基三苯基溴化磷(1.97g，4.1mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中，氮气保护，在-78℃低温冷却仪中搅拌，逐滴加入正丁基锂(2.3mL，5.8mmol)，混合溶液移至冰浴继续搅拌1小时，冷却至-78℃，A5-2(380mg，1.7mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中，逐滴加入到反应液中，滴毕，移至室温搅拌过夜。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(25mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得淡黄色固体中间体A5-3(225mg，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(s,1H),5.55(s,1H),5.23(s,1H),2.24(s,3H).
4)中间体A5-4的合成
将A5-3(225mg，1.05mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入钯/碳(5mg,0.05mmol),氢气氛围中室温下搅拌过夜。过滤除去钯/碳，有机相浓缩，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得淡黄色固体中间体A5-4(187mg，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.84(s,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(br s,2H),3.26–3.12(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H).
5)中间体A5-5的合成
将A5-4(187mg，0.98mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，缓慢加入85％间氯过氧苯甲酸(7.9g，3.4mmol)，混合物在室温条件下搅拌24小时。饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷(15mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品A5-5(130mg，52％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(s,1H),3.14–2.99(m,1H),1.40(d J＝6.8Hz,6H).
6中间体A5-6的合成
将A5-5(130mg，0.51mmol)溶于乙醇(3mL)中，加入铁粉(115mg，2.1mmol)，称取氯化铵(109mg，2.1mmol)溶于水(1mL)后加入到反应液中，混合物在80℃下搅拌2小时。硅藻土过滤除去铁粉，二氯甲烷(10mL*3)提取有机相，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得淡黄色固体中间体A5-6(75mg，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(s,1H),4.05(br s,2H),3.10–2.90(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H).
7)中间体A5-7的合成
将A5-6(75mg，0.32mmol)溶于乙醇(5mL)中，缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(66mg,0.35mmol),室温下搅拌20分钟，大量固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得淡黄色固体中间体A5-7(101mg,84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.32(d,J＝12.4Hz,1H),8.65(d,J＝14.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.16(s,1H),6.75(s,1H),3.13–2.98(m,1H),1.77(s,6H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H).
8)中间体A5-8的合成
将二苯醚(10mL)加入到25mL圆底烧瓶中，加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分，中间体A5-7(101mg，0.27mmol)分批加入到反应液中，混合物在220℃下搅拌30分钟。冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤，烘干得到灰色粗产物中间体A5-8(30mg，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.26(s,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.47(s,1H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),3.06–2.86(m,1H),1.32(d,J＝6.4Hz,6H).
9)中间体A5-9的合成
将A5-8(30mg，0.11mmol)溶于三氯氧磷(2mL)中，110℃下搅拌2小时。浓缩除去三氯氧磷，固体残渣溶于乙酸乙酯(5mL)中，形成悬浮液，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残留的三氯氧磷和盐酸,乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体中间体A5-9(26mg，81％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝4.8Hz,1H),8.62(s,1H),7.96(s,1H),7.58(d,J＝4.8Hz,1H),7.02(s,1H),3.19–3.06(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H).
10)终产物A5的合成
将A5-9(26mg，0.08mmol)和5-氨基苯并噻唑(14mg，0.09mmol)溶于乙醇(2mL)中，滴入一滴浓盐酸，混合物在85℃下搅拌30分钟，固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得黄色终产物A5(22mg，61％)。
实施例6
杂环化合物A6，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000251
1)中间体A6-1的合成
将2-氯-5-硝基苯甲醛(1.85g，10mmol)溶于DMSO(40mL)中，加入九水合硫化钠(4.04g，10mmol)，混合物在50℃下搅拌30分钟，随后加入溴甲基环丙烷(1.35g，10mmol)，继续搅拌1小时。反应液中加入水(200mL)，乙酸乙酯(50mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)得黄色固体中间体A6-1(2.0g，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.64(s,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),3.01(d,J＝6.8Hz,2H),1.17–1.02(m,1H),0.71(d,J＝7.2Hz,2H),0.38(d,J＝4.8Hz,2H).
2)中间体A6-2的合成
将A6-1(2.0g，8.4mmol)和对甲苯磺酸(80mg，0.42mmol)溶于甲醇(20mL)和原甲酸三甲酯(6mL)中，混合物在110℃下搅拌2小时，冷却至室温，浓缩除去溶剂，直接投下一步(2.3g，97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.24(s,1H),3.47(s,6H),3.28(d,J＝7.2Hz,2H),1.04–0.91(m,1H),0.55(d,J＝7.2Hz,2H),0.15(d,J＝4.8Hz,2H).
3中间体A6-3的合成
将A6-2(2.3g，8.1mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，缓慢加入85％间氯过氧苯甲酸(4.2g，21.0mmol)，混合物在室温条件下搅拌24小时。饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷(60mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物中间体A6-3(2.7g)。
4)中间体A6-4的合成
将A6-3(2.7g，8.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，混合物在室温下搅拌24小时，浓缩除去溶剂，硅胶柱纯化(纯二氯甲烷)，产物用二氯甲烷和石油醚重结晶，过滤得黄色固体中间体A6-4(1.6g，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),8.88(s,1H),8.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),3.25(d,J＝6.8Hz,2H),1.11–0.91(m,1H),0.62(d,J＝7.2Hz,2H),0.18(d,J＝3.2Hz,2H).
5)中间体A6-5的合成
将A6-4(1.0g,3.7mmol)，碳酸钾(1.0g，7.4mmol)溶于氮氮二甲基甲酰胺(40mL)中，混合物在60℃下搅拌8小时，反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯(30mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得淡黄色固体中间体RR-54-5(285mg，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(s,1H),1.94–1.83(m,1H),1.21–1.14(m,2H),1.12–1.05(m,2H).
6)中间体A6-6的合成
将A6-5(276mg，1.1mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入铁粉(246mg，4.4mmol)，称取氯化铵(233mg，4.4mmol)溶于水(1mL)后加入到反应液中，混合物在80℃下搅拌2小时。硅藻土过滤除去铁粉，二氯甲烷(20mL*2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物(212mg，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(s,2H),4.11(br s,2H),1.93–1.72(m,1H),1.16–1.02(m,2H),1.02–0.84(m,2H).
7)中间体A6-7的合成
将A6-6(212mg，0.95mmol)溶于乙醇(10mL)中，室温下加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(196mg，1.05mmol)，混合物在室温下搅拌20分钟，固体析出，过滤，滤饼用乙醇(1mL)洗涤，烘干得黄色产物中间体A6-7(197mg，53％)。
8)中间体A6-8的合成
将二苯醚(10mL)加入到25mL圆底烧瓶中，加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分，A6-7(197mg，0.53mmol)分批加入到反应液中，混合物在220℃下搅拌30分钟。冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤，烘干得到灰色固体中间体A6-8(134mg，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.25(s,1H),7.97(d,J＝6.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.29(s,1H),6.14(d,J＝7.6Hz,1H),1.92–1.69(m,1H),1.16–1.03(m,2H),1.03–0.84(m,2H).
9)中间体A6-9的合成
将A6-8(134mg，0.49mmol)溶于三氯氧磷(6mL)中，110℃下搅拌2小时。浓缩除去三氯氧磷，固体残渣溶于乙酸乙酯(10mL)中，形成悬浮液，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残留的三氯氧磷和盐酸,乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体中间体A6-8(103mg，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝4.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.08(s,1H),7.89(d,J＝4.4Hz,1H),7.39(s,1H),1.95–1.83(m,1H),1.17–1.08(m,2H),1.06–0.97(m,2H).
10)终产物A6的合成
将A6-9(48mg，0.16mmol)和5-氨基苯并噻唑(27mg，0.18mmol)溶于乙醇(5ml)中，滴入一滴浓盐酸，混合物在微波反应仪中于105℃下搅拌30分钟，固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得黄色终产物A6(45mg，64％)。
实施例7
杂环化合物RR-A7，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000281
1)中间体A7-1的合成
将2-氟-5-硝基苯乙酮(15.0g，82mmol)溶于氮氮二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(22.6g，164mmol)，混合物在100℃下搅拌两小时。冷却至室温，将反应液倒入1.5L冷水中，搅拌析出固体，过滤，滤饼用水(500mL)洗涤，烘干得白色固体中间体A7-1(17.0g，83％)。
2)中间体A7-2的合成
将A7-1(17.0g，68mmol)溶于甲醇(200mL)中，取氢氧化钠(10.9g，272mmoL)溶于水(200mL)后加入到反应物中，混合物在70℃下搅拌3小时。冷却至室温，将反应液倒入1.2L水中，冰浴下用浓盐酸调pH至4,搅拌析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，烘干得白色固体中间体(15.5g，96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(br s,1H),8.73(s,1H),8.46–7.99(m,2H),2.76(s,3H).
3)中间体A7-3的合成
将A7-2(15.5g，65mmol)和铜粉(6.2g,97mmol)溶于喹啉(喹啉)中，N2保护下升温至170℃搅拌4小时，冰浴下缓慢将反应液倒入800mL 3N盐酸溶液中，搅拌约十分钟，乙酸乙酯(300mL*3)提取有机相，合并有机相，分别用3N盐酸(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物中间体A7-3(14.0g)，直接投下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(s,1H),2.52(s,3H).
4)中间体A7-4的合成
将粗产物A7-3(14.0g，72mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中，冰浴下缓慢加入85％间氯过氧苯甲酸(36.4g，180mmol)，10分钟后恢复至室温，搅拌过夜。饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，加入饱和碳酸氢钠调节pH至8，二氯甲烷(200mL*5)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物中间体A7-4(12.0g，74％)。
5)中间体A7-5的合成
将A7-4(12.0g，53mmol)溶于乙醇(200mL)中，加入铁粉(11.8g，212mmol)，逐渐升温至85℃,氯化铵(11.2g，212mmol)溶于水(50mL)中加到反应液中，混合物在85℃下搅拌2小时。冷却至室温，反应液加入二氯甲烷(200mL)稀释，硅藻土过滤除去铁粉，滤饼用二氯甲烷洗涤，液相加入水(200mL)，分液，继续用二氯甲烷(200mL*2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得褐色固体，乙酸乙酯(50mL)打浆，得灰色固体中间体(10.5g，100％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.42(s,1H),4.18(s,2H),2.19(s,3H)。
6)中间体A7-6的合成
将A7-5(10.5g，53mmol)溶于乙醇(150mL)中，随后缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(11.5g,62mmol),室温下搅拌20分钟，大量固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得淡黄色固体中间体A7-6(15.1g，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(d,J＝14.0Hz,1H),8.77(d,J＝14.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(d,J＝6.8Hz,1H),7.18(s,1H),2.30(s,3H),1.69(s,6H).
7)中间体A7-7的合成
将二苯醚(300mL)加入到圆底烧瓶中，加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分，A7-6(15.1g,43mmol)分批加入到反应液中，混合物在220℃下搅拌30分钟。冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤固体，烘干得到灰色固体中间体A7-7(10.5g，97％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.26(s,1H),8.02(d,J＝6.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.34(s,1H),6.18(d,J＝7.6Hz,1H),2.32(s,3H).
8)中间体A7-8的合成
将A7-7(10.5g，42mmol)溶于三氯氧磷(150mL)中，110℃下搅拌2小时。浓缩除去三氯氧磷，固体残渣溶于乙酸乙酯(100mL)中，形成悬浮液，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残留的三氯氧磷和盐酸,乙酸乙酯(150mL*4)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得粗产物，粗产物用乙酸乙酯(50mL)打浆，烘干得中间体A7-8(4.0g，36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝4.4Hz,1H),8.62(s,1H),8.08(s,1H),7.62(d,J＝4.8Hz,1H),6.70(s,1H),2.42(s,3H).
9)终产物A7的合成
将A7-8(100mg，0.38mmol)和苯并噻唑(62mg，0.41mmol)溶于乙醇(4mL)中，滴入一滴浓盐酸，混合物在85℃下搅拌30分钟，固体析出，过滤，滤饼用乙醚打浆，烘干得黄色固体终产物A7(87mg，60％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物：A72,A73,A75,A76,A77,A79,A80,A81,A82,A82,A83.
实施例8
杂环化合物A8，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000301
1)中间体A8-1的合成
将1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮(2g,11mmol)和甲基亚磺酸钠(1.3g,11mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，常温搅拌2小时，再将碳酸钾(3g,22mmol)加入，在70℃下反应8小时。向反应液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL*2)洗两遍，有机相干燥旋干，残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得淡黄色固体产物A8-1(1.8g,64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),3.46(q,J＝6.8Hz,1H),1.80(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).
2)中间体A8-2的合成
将A8-1(1.8g,7mmol)、三乙胺(1.6g,14mmol)和甲磺酰氯(1.6g,14mmol)加到二氯甲烷(30mL)中，常温反应2小时。将反应液旋干，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体产物A8-2(1.3g,78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),2.24(s,3H),2.21(s,3H).
3)中间体A8-3的合成
将A8-2(0.79g,3.3mmol)、氯化铵(0.7g,13mmol)和铁粉(0.73g,13mmol)加到乙醇(20mL)中，在80℃下反应3小时。将反应液旋干，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体产物A8-3(0.54g,78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(s,1H),4.13(br s,2H),2.11(s,3H),2.07(s,3H).
4)中间体A8-4的合成
将A8-3(0.54g,2.6mmol)和5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(0.75g,4mmol)加到乙醇(20mL)中，常温搅拌30分钟。将反应液过滤得淡黄色固体产物A8-4(840mg,90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(d,J＝14.4Hz,1H),8.78(d,J＝14.0Hz,1H),7.92-7.86(m,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),2.21(s,3H),2.07(s,3H),1.69(s,6H).
5)中间体A8-5的合成
将A8-4(0.84g,2.3mmol)加到二苯醚(20mL)中，在220℃下反应40分钟，过滤得淡黄色固体产物A8-5(270mg,45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.32(s,1H),8.04(d,J＝6.4Hz,1H),7.64(s,1H),6.20(d,J＝7.6Hz,1H),2.26(s,3H),2.16(s,3H).
6)中间体A8-6的合成
将A8-5(270mg,1mmol)加到三氯氧磷(5mL)中，在110℃下反应8小时。将反应液旋干，在冰浴下用水(10mL)和乙酸乙酯(25mL)萃取，有机相旋干得淡黄色固体产物A8-6(300mg,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝4.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.23(s,1H),7.92(d,J＝4.8Hz,1H),2.33(s,3H),2.17(s,3H).
7)终产物A8的合成
将A8-6(60mg,0.22mmol)、1,3-苯并噻唑-5-胺(42mg,0.28mmol)和浓盐酸(一滴)加到异丙醇(10mL)中，在95℃下反应8小时。过滤，滤饼用乙醇(10mL)打浆得到淡黄色固体产物A8(13mg,15％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物A84,A86,A88
实施例9
杂环化合物A9，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000321
1)中间体A9-1的合成
将邻氟苯甲醛(6.21g,50mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，于-78℃下滴加0.5N的环丙基溴化镁四氢呋喃溶液(60mL,30mmol)，滴加结束后自然回复室温搅拌过夜。反应体系滴加饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，加入乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相于65℃水浴中减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化得黄色油状产物中间体A9-1(1.84g,37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.69(m,1H),7.54-7.45(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.19-7.14(m,1H),2.73-2.59(m,1H),1.34-1.21(m,2H),1.16-1.00(m,2H).LC-MS(m/z):164.9[M+H]+.
2)中间体A9-2的合成
将中间体A9-1(770mg,4.63mmol)溶于浓硫酸(4mL)中，于冰盐浴中缓慢滴加浓硝酸(417mg,4.63mmol)，滴加过程中保持内温在-5至0℃之间，滴加结束后保温搅拌半小时。反应体系加入冰(30g)，加入二氯甲烷(30mL)萃取。有机相减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化得无色油状产物中间体A9-2(520mg,54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70-8.62(m,1H),8.44-8.33(m,1H),7.40-7.29(m,1H),7.19-7.14(m,1H),2.71-2.56(m,1H),1.41-1.31(m,2H),1.21-1.10(m,2H).
3)中间体A9-3的合成
将中间体A9-2(520mg,2.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入甲基亚硫酸钠(254mg,2.49mmol)，室温搅拌1小时。加入碳酸钾(686mg,4.97mmol)，加热75℃搅拌过夜。反应体系加入水(10mL)淬灭，加入乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相减压浓缩，残留物加入二氯甲烷(20mL)溶解，加入三乙胺(1.01g,9.94mmol)和甲基磺酰氯(569mg,4.97mmol)，室温搅拌过夜。有机相减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝250:1)纯化得白色固体产物中间体A9-3(500mg,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53-8.42(m,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.33(d,J＝1.2Hz,1H),1.96-1.88(m,1H),1.29-1.25(m,2H),0.92-0.85(m,2H).
4)中间体A9-4的合成
将中间体A9-3(25mg,0.1mmol)和氯化铵(27mg,0.5mmol)溶于乙醇(5mL)和水(1mL)中，加入还原铁粉(28mg,0.5mmol)，加热80℃搅拌过夜。待反应液冷至室温后，过滤，滤饼用甲醇(20mL)洗。滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得黄色油状产物中间体A9-4(粗品22mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),6.11(s,1H),4.21(s,2H),1.78-1.74(m,1H),1.26-1.23(m,2H),0.87-0.84(m,2H).LCMS(ESI/APCI)m/z:238.9[M+NH4]+.
5)中间体A9-5的合成
将中间体A9-4(22mg,0.1mmol)溶于乙醇(3mL)中，加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(28mg,0.15mmol)，室温搅拌1小时。反应液过滤，滤饼用乙醇(6mL)洗。滤饼烘干得白色固体产品中间体A9-5(38mg,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.41(d,J＝13.6Hz,1H),8.70(d,J＝14.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(s,1H),2.09-1.94(m,1H),1.78(s,6H),1.24-1.20(m,2H),0.87-0.82(m,2H).
6)中间体A9-6的合成
将二苯醚(3mL)加热至220℃，分批加入中间体A9-5(38mg,0.1mmol)，保温搅拌半小时。反应液降至室温，过滤，滤饼用石油醚(30mL)洗。滤饼烘干得类白色固体产品中间体A9-6(17mg,62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),8.25(s,1H),8.06-8.00(m,1H),7.87(s,1H),7.17(s,1H),6.19(d,J＝7.2Hz,1H),2.10-2.00(m,1H),1.19-1.12(m,2H),0.93-0.87(m,2H).LCMS(ESI/APCI)m/z:273.8[M+H]+.
7)中间体A9-7的合成
将A9-6(17mg,0.062mmol)溶于三氯氧磷(5mL)中，于110℃下搅拌过夜。反应液减压浓缩，冰浴条件下加入饱和碳酸氢钠调pH至8，乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相液减压浓缩，得黄色固体中间体A9-7(粗品18mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝4.4Hz,1H),8.61(s,1H),8.29(s,1H),7.62(d,J＝4.4Hz,1H),6.37(s,1H),2.06-1.98(m,1H),1.26-1.22(m,2H),0.92-0.88(m,2H).
8)终产物A9的合成
将中间体A9-7(粗品18mg)加入异丙醇(6mL)溶解，加入5-氨基苯并噻唑(12mg,0.075mmol)，反应体系于85℃下搅拌4小时。冷至室温后，过滤，滤饼用异丙醇(6mL)洗。滤饼烘干得黄色固体终产物A9(13mg,52％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物A89,A90,A91,A92,A93,A94,A95,A96,A97,A98,A99,A100,A101
实施例10
杂环化合物A10，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000341
1)中间体A10-1的合成
在冰浴下，将邻氟苯丙酮(6g,39.5mmol)滴加到浓硫酸(18mL)中，再将发烟硝酸(3mL)逐滴加入，反应10分钟。向反应液中加入水(20mL)和二氯甲烷(50mL)萃取，有机相旋干，残余物经硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得黄色油状产物A10-1(2.7g,35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80-8.74(m,1H),8.42-8.36(m,1H),7.37-7.28(m,1H),3.10-3.00(m,2H),1.24(t,J＝6.8Hz,3H).
2)中间体A10-2的合成
将A10-1(2.7g,13.5mmol)和甲基亚磺酸钠(1.4g,13.5mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，常温搅拌2小时，再将碳酸钾(3.3g,27mmol)加入到反应液中，70℃反应8小时。向反应中加入水(80mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相干燥并减压浓缩干，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体产物A10-2(2.2g,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),3.75(d,J＝13.6Hz,1H),3.66(d,J＝14.0Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H).
3)中间体A10-3的合成
将A10-2(2.2g,8.6mmol)、三乙胺(3.4g,34mmol)和甲磺酰氯(1.9g,17mmol)依次加到二氯甲烷(30mL)中，常温反应2小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩干，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得黄色固体产物A10-3(2g,98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(s,1H),2.73(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
4)中间体A10-4的合成
将A10-3(2g,8.4mmol)、氯化铵(1.8g,34mmol)和铁粉(1.9g,34mmol)加到乙醇(20mL)中，在80℃下反应2小时。将反应液减压浓缩干，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体产物A10-4(1.3g,74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.39(s,1H),4.17(br s,2H),2.55(q,J＝6.8Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
5)中间体A10-5的合成
将A10-4(100mg,0.5mmol)加到乙醇(10mL)中，再加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(110mg,0.6mmol)，常温搅拌10分钟。将反应液过滤，得淡黄色固体产物A10-5(120mg,69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.37(d,J＝14.4Hz,1H),8.76(d,J＝14.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),2.71(q,J＝7.2Hz,2H),1.69(s,6H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
6)中间体A10-6的合成
将A10-5(120mg,0.3mmol)加到二苯醚(10mL)中，在220℃下反应0.5小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇(20mL)在80℃下打浆得棕色固体产物A10-6(40mg,47％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.26(s,1H),8.04-7.98(m,1H),7.67(s,1H),7.33(s,1H),6.17(d,J＝7.6Hz,1H),2.71(q,J＝6.8Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H).
7)中间体A10-7的合成
将A10-6(40mg,0.15mmol)加到三氯氧磷(5mL)中，在110℃下反应8小时。将反应液减压浓缩干，用二氯甲烷(10mL*2)洗并旋干，得棕色固体产物A10-7(38mg,88％)。
8)终产物A10的合成
将A10-7(38mg,0.1mmol)和1,3-苯并噻唑-5-胺(25mg,0.17mmol)加到异丙醇(10mL)中，在95℃下反应6小时。反应液冷却至室温，过滤得棕色固体产物A10(23mg,43％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物A11。
实施例11
杂环化合物A12，其是由如下方法合成的:
Figure BDA0002358068020000361
1)终产物A12的合成
将终产物A1盐酸盐(300mg,0.63mmol)溶于甲醇(300mL)，加入碳酸铯(462mg,1.42mmol)，于室温下搅拌20小时。将反应液旋干，残留物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得粗品，再将粗品溶于丙酮(50mL)，加入2N盐酸乙酸乙酯(2mL)，有固体析出，搅拌10分钟，过滤，滤饼烘干的终产物A12盐酸盐(105mg,39％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物A13,A17,A18,A110,A111,A112,A113,A114,A115,A116,A117,A118
实施例12
杂环化合物A16，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000362
1)中间体A16-1的合成
将中间体A1(450mg,0.9mmol)溶于乙二醇(10mL)，加入碳酸铯(826mg,2.5mmol)，于60℃下搅拌5小时。将反应液旋干，残留物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得粗品，再将粗品溶于丙酮(50mL)，加入2N盐酸乙酸乙酯(2mL)，有固体析出，搅拌10分钟，过滤，滤饼烘干得中间体A16-1(55mg,13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.02(s,1H),11.48(s,1H),9.55(s,1H),9.46(s,1H),8.63(d,J＝6.8Hz,1H),8.43-8.36(m,2H),8.25(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝6.4Hz,1H),4.33(s,2H),4.25(s,2H),4.14(s,2H).LCMS(ESI/APCI)m/z:425.6[M+H]+.
2)终产物A16的合成
将A16-1(12mg，0.03mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，-78℃下缓慢加入LDA(0.06mL，0.12mmol)，恢复至室温反应3小时；饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷(10mL*3)提取有机相，合并有机相，浓缩，厚制备板纯化得淡黄色固体终产物A16(4mg，31％)。
实施例13
杂环化合物A14,A15，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000371
1)终产物A14,A15的合成
将A1(50mg，0.11mmol)溶于异丙醇(5mL)中，加入碳酸铯(72mg，0.22mmol)，混合物在80℃下搅拌3小时，混合物中加入水(10mL)，二氯甲烷：甲醇(5：1，25mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，后制备板纯化得终产物A14(12mg，26％)和A15(5mg，11％)。
实施例14
杂环化合物A19，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000381
1)中间体A19-1的合成
将粗产物A4-1(4.8g，23.0mmol)溶于二氯亚砜(40mL)中，混合物在室温条件下搅拌8小时，浓缩除去二氯亚砜，残余物通过硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得淡黄色固体中间体A19-1(2.1g，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(s,1H),4.88(s,2H).
2)中间体A19-2的合成
将中间体A19-1(2.1g，9.2mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，室温下加入碘化钠(1.4g，9.2mmol)，氰基硼氢化钠(2.3g，36.8mmol)，混合物在70℃下回流搅拌4小时，冷却至室温，浓缩除去四氢呋喃，水(40mL)加入到残留物中，二氯甲烷(20mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得淡黄色固体中间体A19-2(900mg，51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(s,1H),2.64(s,3H).
3)中间体A19-3的合成
将A19-2(900mg，4.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(872mg，4.9mmol)，混合物在60℃下搅拌48小时，浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯打浆得黄色固体中间体A19-3(800mg，63％)。
4)中间体A19-4的合成
将粗产物A19-3(800mg，2.9mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，冰浴下缓慢加入85％间氯过氧苯甲酸(1.46g，7.3mmol)，10分钟后恢复至室温，搅拌过夜。固体析出，过滤固体，滤液中加入饱和亚硫酸钠溶液，分液并继续用二氯甲烷(20mL*2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯打浆得白色固体中间体A19-4(700mg，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),2.61(s,3H).
5)中间体A19-5的合成
将A19-4(700mg，2.3mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入铁粉(516mg，9.2mmol)，逐渐升温至80℃,氯化铵(488mg，9.2mmol)溶于水(6mL)中加到反应液中，混合物在80℃下搅拌4小时。冷却至室温，反应液加入二氯甲烷(30mL)稀释，硅藻土过滤除去铁粉，滤饼用二氯甲烷洗涤，液相加入水(20mL)，分液，继续用二氯甲烷(200mL*2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得褐色固体，乙酸乙酯(5mL)打浆得灰色固体中间体A19-5(420mg，67％)，直接投下一步。
6)中间体A19-6的合成
将A19-5(420mg，1.53mmol)溶于乙醇(20mL)中，随后缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(314mg,1.67mmol),室温下搅拌30分钟，大量固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得白固体中间体A19-6(624mg，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.42(d,J＝13.6Hz,1H),8.70(d,J＝14.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,2H),2.27(s,3H),1.78(s,6H).
7)中间体A19-7的合成
将二苯醚(20mL)加入到圆底烧瓶中，加热至240℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分，A19-6(624mg,1.46mmol)分批加入到反应液中，混合物在240℃下搅拌5分钟。冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤，烘干得到灰色固体中间体A19-7(210mg，44％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),8.39(s,1H),8.19–8.01(m,1H),7.73(s,1H),6.21(d,J＝7.2Hz,1H),2.22(s,3H).
8)中间体A19-8的合成
将A19-7(210mg，0.64mmol)溶于三氯氧磷(5mL)中，110℃下搅拌2小时。浓缩除去三氯氧磷，固体残渣溶于乙酸乙酯(10mL)中，形成悬浮液，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残留的三氯氧磷和盐酸,乙酸乙酯(20mL*2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物灰色固体中间体A19-8(230mg)，直接投下一步。
9)中间体A19-9的合成
将粗产物A19-8(230mg，0.67mmol)和5-氨基苯并噻唑(111mg，0.74mmol)溶于乙醇(5mL)中，滴入一滴浓盐酸，混合物在85℃下搅拌1小时，固体析出，过滤，滤饼用乙醚打浆，烘干得黄色固体中间体A19-9(280mg，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),9.54(s,1H),9.49(s,1H),8.61(d,J＝6.4Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝6.8Hz,1H),2.31(s,3H).
10)终产物A19的合成
将中间体A19-9(80mg，0.17mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入碳酸铯(111mg，0.37mmol)，混合物在65℃下搅拌24小时，冷却至室温，硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得终产物A19(3mg，4％)。
实施例15
杂环化合物A20，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000401
1)中间体A20-1合成
将中间体2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4.0g,20mmol)溶于50mL二甲亚砜中，加入乙基磺酸钠(2.32g,20mmol)，常温搅拌过夜。于冰浴条件分批加入下，分批加入氢化钠(805mg,20mmol)，继续搅拌3h。加入碘乙烷(9.36g，60mmol)，继续搅拌5h。加入乙酸乙酯(300mL)，用1N盐酸调节pH为5-6，分离有机相，减压浓缩，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-7:1)，得白色灰色固体中间体A20-1(1.6g,30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.52(q,J＝6.8Hz,2H),2.32(s,3H),1.54-1.49(m,3H).
2)中间体A20-2合成
将中间体A20-1(440mg,1.6mmol)溶于10mL乙醇，加入2mL水、氯化铵(435mg,8.2mmol)、铁粉(367mg,6.6mmol)，升温至70℃反应4h。趁热过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两次(100mL*2)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，有机相减压浓缩，得白色固体中间体A20-2(305mg,76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(s,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.40(q,J＝6.8Hz,2H),4,15(s,2H),2.23(s,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H).
3)中间体A20-3合成
将中间体A20-2(305mg,1.3mmol)溶于5mL乙醇和5mL甲醇中，加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(309mg,1.7mmol)，室温搅拌15分钟。反应液过滤，得白色固体。将二苯醚升温至240℃，分批加入白色固体，反应10分钟，恢复至室温。过滤得白色固体A20-3(70mg,19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.29(s,1H),8.01(s,1H),7.69(s,1H),6.16(s,1H),4.56(s,2H),2.24(s,3H),1.40(s,3H).
4)终产物A20的合成
将A20-3(70mg,0.24mmol)溶于三氯氧磷(4mL)中，于110℃下搅拌45min。反应液减压浓缩，残余物加入乙醇(10mL)溶解，加入5-氨基苯并噻唑(43mg,0.29mmol)。反应体系于95℃下搅拌3小时。冷却至室温后，过滤，得黄色固体A20(66mg,61％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物A21。
实施例16
杂环化合物A25，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000411
1)终产物A25的合成
将A1(22mg,0.05mmol)、4-氰基苯硼酸(11mg,0.075mmol)和碳酸钾(21mg,0.15mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(4mg,0.005mmol)，氮气保护下加热110℃搅拌4小时。反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化，得黄色固体产物中间体A25(10mg,43％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物A22,A23,A26,A28,A29,A30,A32。
实施例17
杂环化合物A24，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000421
1)终产物A24的合成
终产物A23(50mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，于0℃搅拌并用注射器注入三溴化硼的二氯甲烷溶液(4N,0.2mL)。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，调pH至8，用二氯甲烷(20mL)进行萃取，旋干有机相，得黄色粗品固体，并用乙醚打浆，过滤，滤饼烘干，得黄色固体产物A24(25mg,52％)。
实施例18
杂环化合物A31，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000422
1)中间体A31-1的合成
将中间体A1-5(260mg，1.01mmol)溶于混合溶剂1，4-二氧六环：水(10mL：1mL)中，加入四三苯基膦钯(52mg，0.05mmol)，碳酸钾(248mg，1.8mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(136mg，1.08mmol)，在氮气环境下，于100℃下搅拌过夜，待反应冷却至室温后，过滤并用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得淡黄色固体中间体A31-2(210mg，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.45(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.86(s,1H),6.77(s,1H),4.07(s,3H).
2)中间体A31-2的合成
将A31-1(210mg，0.72mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入铁粉(161mg，2.89mmol)，逐渐升温至85℃,氯化铵(153mg，2.89mmol)溶于水(3mL)中加到反应液中，混合物在85℃下搅拌2小时。冷却至室温，反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，硅藻土过滤除去铁粉，滤饼用二氯甲烷洗涤，液相加入水(20mL)稀释，分液，继续用二氯甲烷(20mL*2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得褐色固体，乙酸乙酯：石油醚(5mL：10mL)打浆得黄色固体中间体A31-2(180mg，96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.95(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.06(s,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.14(s,2H),3.94(s,3H).
3)中间体A31-3的合成
将A31-2(180mg，0.69mmol)溶于甲醇(10mL)中，随后缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(257mg,1.38mmol),室温下搅拌20分钟，大量固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得淡黄色固体中间体A31-3(200mg，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.37(d,J＝13.6Hz,1H),8.65(d,J＝14.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),6.68(s,1H),4.06(s,3H),1.77(s,6H).
4)中间体A31-4的合成
将二苯醚(10mL)加入到圆底烧瓶中，加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分，A31-3(200mg,0.48mmol)分批加入到反应液中，混合物在220℃下搅拌30分钟。冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤固体，烘干得到粗产物灰色固体中间体A31-4(35mg，25％)，直接投下一步。
5)中间体A31-5的合成
将A31-4(35mg，0.12mmol)溶于三氯氧磷(2mL)中，110℃下搅拌2小时。浓缩除去三氯氧磷，固体残渣溶于乙酸乙酯(5mL)中，形成悬浮液，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残留的三氯氧磷和盐酸，乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物中间体A31-5(12mg，33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝4.8Hz,1H),8.75(s,2H),8.14(s,1H),7.93(s,1H),7.80(d,J＝4.8Hz,1H),6.91(s,1H),4.08(s,3H).
6)终产物A31的合成
将A31-5(12mg，0.040mmol)和5-氨基苯并噻唑(7mg，0.044mmol)溶于乙醇(2mL)中，滴入一滴浓盐酸，混合物在85℃下搅拌30分钟，固体析出，过滤，滤饼用乙醚打浆，烘干得黄色固体终产物A31(5mg，28％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物A27,A33。
实施例19
杂环化合物A34，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000441
1)中间体A34-1的合成
将A1-5(400mg，1.38mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入咪唑(188mg，2.76mmol)，三乙胺(279mg，2.76mmol)，混合物在80℃下搅拌过夜；冷却至室温，减压浓缩除去乙醇，残余物硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得黄色固体中间体A34-1(180mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(s,2H),8.30(s,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.31(s,1H).
2)中间体A34-2的合成
将A34-1(180mg，0.65mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入铁粉(146mg，2.6mmol)，逐渐升温至85℃,氯化铵(138mg，2.6mmol)溶于水(5mL)中加到反应液中，混合物在85℃下搅拌2小时。冷却至室温，反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，硅藻土过滤除去铁粉，滤饼用二氯甲烷洗涤，液相加入水(20mL)，分液，继续用二氯甲烷(20mL*2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体中间体A34-2(120mg，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.71(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.26(s,1H),6.84(s,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.34(s,2H).
3)中间体A34-3的合成
将A34-2(120mg，0.49mmol)溶于乙醇(5mL)中，随后缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(242mg,0.64mmol),室温下搅拌20分钟，大量固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得淡黄色固体中间体A34-3(100mg，51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(d,J＝14.4Hz,1H),8.72(d,J＝14.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),7.30(s,1H),1.68(s,6H).
4)中间体A34-4的合成
将二苯醚(5mL)加入到圆底烧瓶中，加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分，A34-3(100mg,0.25mmol)分批加入到反应液中，混合物在220℃下搅拌10分钟。冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤固体，烘干得到灰色固体中间体A34-4(35mg，48％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.42(s,1H),8.35(s,1H),8.12–8.05(m,1H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.83(s,1H),7.31(s,1H),6.23(d,J＝7.2Hz,1H).
5)中间体A34-5的合成
将A34-4(35mg，0.12mmol)溶于三氯氧磷(2mL)中，110℃下搅拌2小时。浓缩除去三氯氧磷，固体残渣溶于乙酸乙酯(5mL)中，形成悬浮液，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残留的三氯氧磷和盐酸,乙酸乙酯(20mL*2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物中间体A34-5.
6)终产物A34的合成
将A34-5(15mg，0.05mmol)和5-氨基苯并噻唑(9mg，0.06mmol)溶于乙醇(3mL)中，滴入一滴浓盐酸，混合物在85℃下搅拌2小时，固体析出，过滤，滤饼用乙醚打浆，烘干得黄色固体终产物(10mg，46％)。
实施例20
杂环化合物A41，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000451
1)中间体A41-1的合成
将7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(200mg,1.1mmol)、二碳酸二叔丁酯(260mg,1.2mmol)和三乙胺(280mg,2.75mmol)依次加到二氯甲烷(10mL)中。常温搅拌8小时。将反应液浓缩干，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得淡黄色固体产物A41-1(250mg,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-8.01(m,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.66(s,2H),3.69(s,2H),2.93(s,2H),1.52-1.48(m,9H).
2)中间体A41-2的合成
将A41-1(190mg,0.68mmol)和钯/碳(200mg)依次加到乙酸乙酯(10mL)中，在氢气保护下常温过夜。将反应液过滤，滤液旋干，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝25:1)纯化得淡黄色固体产物A41-2(100mg,59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(s,1H),4.88(s,2H),4.32(s,2H),3.47(d,J＝5.6Hz,2H),2.57(d,J＝5.6Hz,2H),1.42(s,9H).
3)终产物A41的合成
将A3-8(80mg,0.3mmol)、A41-2(100mg,0.4mmol)和浓盐酸(一滴)依次加到异丙醇(15mL)中，在95℃下反应8小时。将反应液过滤，滤饼用乙醇(20mL)打浆，过滤，向滤饼中依次加入二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(15mL)，常温搅拌8小时。用碳酸氢钠饱和溶液调pH值到8-9，加入水(10mL)，二氯甲烷(20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并旋干得淡黄色固体产物A41(23mg,20％)。
实施例21
杂环化合物A45，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000461
1)中间体A45-1的合成
将中间体A3-8(300mg,1.1mmol)，对甲氧基苄胺(233mg,1.7mmol)和DIPEA(426mg,3.3mmol)加入到NMP(10mL)中，120℃下微波反应2h。反应液加入乙酸乙酯稀释(20mL)，用饱和氯化钠水溶液(10mL*3)水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干得粗品。将粗品溶于三氟乙酸(5mL)中，回流反应1h。将反应液旋干，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，再加入乙醚(10mL)，过滤得黄色固体中间体A45-1(110mg,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.36(d,J＝5.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.38(s,1H),7.17(s,2H),6.62(d,J＝5.2Hz,1H),2.18(s,3H).
2)终产物A45的合成
将A45-1(100mg，0.41mmol)，6-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(96mg，0.45mmol)，xantPhos(12mg，0.02mmol)，Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)，碳酸铯(267mg，0.82mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中,氮气保护下在微波中于135℃搅拌2小时。浓缩除去溶剂，硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得灰色固体终产物A45(20mg，13％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物A67,A68,A69,A70,
实施例22
杂环化合物A49,其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000471
1)终产物A49的合成
将中间体A48(45mg,0.11mmol)溶于乙醇(15mL)中，向反应体系中滴入9滴浓盐酸，于85℃下搅拌22小时。待反应液冷却至室温后，将乙醇浓缩至5mL，过滤，固体烘干即为固体终产物A49(20mg,45％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物A78,A87。
实施例23
杂环化合物A50，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000481
1)中间体A50-1合成
在0℃条件下，将4mL浓硫酸滴加入2mL浓硝酸中，继续搅拌5分钟。将对甲基苯甲醛(1.0g,8.3mmol)滴加入反应体系中，自然恢复至室温，常温搅拌3小时。在冰水浴条件下，加入饱和氯化钠水溶液20ml，过滤，滤饼用水洗涤一次(3mL)，烘干，得白色固体中间体A50-1(750mg,55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.46(s,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(d,J＝6.4Hz,1H),2.70(s,3H).
2)中间体A50-2合成
在冰水浴条件下，将中间体A50-1(730mg,4.3mmol)溶于15mL甲醇中，分批加入硼氢化钠(490mg,12.9mmol)，常温搅拌反应3小时。加入100mL乙酸乙酯和40mL饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得白色固体中间体A50-2(600mg,84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),4.75(s,2H),2.59(s,3H).
3)中间体A50-3合成
在冰水浴条件下，将中间体A50-2(600mg,3.6mmol)溶于4mL二氯甲烷中，将2mL二氯亚砜逐滴加入反应体系中，升温至40℃反应12小时。反应液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)得黄色固体中间体A50-3(600mg,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(s,2H),2.61(s,3H).
4)中间体A50-4合成
将中间体A50-3(200mg,1.1mmol)溶于3mL DMF，依次加入碳酸钾(45mg,0.33mmol)，邻苯二甲酰亚胺钾盐(206mg,1.1mmol)，升温至50℃反应过夜。冷却至室温，加入乙酸乙酯(75mL)稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次(30mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色固体中间体A50-4(300mg,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.90-7.81(m,2H),7.76-7.70(m,2H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),4.87(s,2H),2.55(s,3H).
5)中间体A50-5合成
将中间体A50-4(296mg,1.0mmol)溶于5mL乙醇，加入氯化铵(45mg,0.33mmol)，邻苯二甲酰亚胺钾盐(206mg,1.1mmol)，升温至50℃反应过夜。冷却至室温，加入乙酸乙酯(75mL)稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次(30mL*2)，有机相减压浓缩，得黄色固体中间体A50-5(140mg,53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,2H),7.69(s,2H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.83-6.75(m,2H),4.74(s,2H),2.12(s,3H).
6)中间体A50-6合成
将中间体A50-5(100mg,0.37mmol)溶于5mL乙醇，A3-8(98mg,0.37mmol)，一滴浓盐酸，微波加热120℃反应3小时。冷却至室温，过滤，乙醇洗涤一次(2mL)，得黄色固体中间体A50-6(108mg,59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.42(brs,1H),10.80(s,1H),9.22(s,1H),8.48(d,J＝6.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.92-7.83(m,4H),7.60(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(s,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),4.82(s,2H),2.25(s,3H),2.18(s,3H).LC-MS(m/z):495.7[M+H]+
7)终产物A50合成
将中间体A50-6(49mg,0.10mmol)溶于3mL乙醇，滴加入2mL水合肼，于常温搅拌4小时。过滤，得白色固体，经丙酮打浆过滤三次(10mL*3)，得白色固体终产物A50(10mg,27％)。
实施例24
杂环化合物A63，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000501
1)中间体A63-1的合成
将LDA(2M,10mL)于-78℃下加入到四氢呋喃(30mL)溶液中，接着将2-氟-5-甲基吡啶(2.2g,19.8mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液逐滴加入，并在此温度下反应2h。再将I2(2.5g,19.8mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液逐滴加入，继续反应2h。加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝200:1)纯化得无色油状中间体A63-1(800mg,17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00-7.96(m,1H),7.95(s,1H),2.30(s,3H).
2)中间体A63-2的合成
将中间体A63-1(800mg,3.4mmol)溶于四氢呋喃(30mL)溶液中，于-78℃下将LDA(2M,2.6mmol)逐滴加入，并在此温度下反应2小时。加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化得淡黄色固体中间体A63-2(590mg,74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.42(d,J＝3.2Hz,1H),2.38(s,3H).
3)中间体A63-3的合成
将中间体A63-2(200mg,0.84mmol)，对甲氧基苄胺(173mg,1.26mmol)和碳酸钾(348mg,2.52mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，升温至90℃反应过夜。加入乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(10mL*3)水洗三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得白色固体中间体A63-3(90mg,30％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.25-7.23(m,2H),6.93(s,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),4.37(d,J＝5.6Hz,2H),3.80(s,3H),2.24(s,3H).
4)中间体A63-4的合成
将中间体RR-111-1(194mg,0.79mmol)，A63-3(310mg,0.87mmol)，Pd2(dba)3(71mg,0.08mmol)，Xantphos(88mg,0.15mmol)和碳酸铯(765mg,2.3mmol)加入到1,4-二氧六环(30mL)中，氮气保护下升温至100℃反应过夜。将反应液旋干，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得黄色固体中间体A63-4(粗品220mg)。
5)终产物A63的合成
将中间体A63-4(220mg,047mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，升温至80℃反应1h。将反应液旋干，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至9，二氯甲烷(20mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。二氯甲烷(10mL)打浆得黄色固体终产物A63(23mg,14％)。
实施例25
杂环化合物A64，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000511
1)中间体A64-1的合成
将5-溴-3-氨基吡啶(300mg，1.7mmol)溶于乙酸(4mL)中，加入乙酸酐(1mL)，混合物在75℃下搅拌2小时，浓缩除去乙酸，乙酸酐，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝25/1)得到淡黄色固体中间体A64-1(236mg，65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,2H),8.40(s,1H),8.03-7.75(m,1H),2.22(s,3H).LCMS(ESI/APCI)m/z:214.8[M+H]+.
2)中间体A64-2的合成
将RR-111-1(100mg，0.41mmol)，A64-1(96mg，0.45mmol)，xantPhos(12mg，0.02mmol)，Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)，碳酸铯(267mg，0.82mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中,氮气保护下升温至100℃搅拌过夜。浓缩除去溶剂，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得白色固体中间体A64-2(60mg，39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.42(s,1H),8.96(s,1H),8.59(d,J＝5.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.32(s,1H),8.20(s,1H),7.94(s,1H),7.46(s,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),2.21(s,3H),2.08(s,3H).
3)终产物A64的合成
将A64-1(60mg,0.16mmol)溶于乙醇(4mL)中，加入浓盐酸(1mL)，混合物在85℃下搅拌1小时，固体析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤，烘干得白色固体终产物A64(30mg，56％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物A65,RR-103。
实施例26
杂环化合物A66，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000521
1)中间体A66-1的合成
将3-溴-5羟基吡啶(348mg，2mmol)和碳酸钾(552mg，4mmol)溶于丙酮(10mL)中，缓慢加入氯甲基甲醚(240mg，3mmol)，混合物在室温条件下搅拌过夜，硅胶柱纯化(PE/乙酸乙酯＝20/1to PE/乙酸乙酯＝10/1)得到一透明液体中间体A66-1(320mg，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,2H),7.56(s,1H),5.19(s,2H),3.49(s,3H).LCMS(ESI/APCI)m/z:calcd for C7H8BrNO2,217.0,found 217.8[M+H]+.
2)中间体A66-2的合成
将RR-47-1(100mg，0.41mmol)，A66-1(98mg，0.45mmol)，xantPhos(12mg，0.02mmol)，Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)，碳酸铯(267mg，0.82mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中,氮气保护下升温至100℃搅拌过夜。浓缩除去溶剂，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得白色固体中间体A66-2(30mg，19％)。LC-MS(m/z):383.7[M+H]+.
3)终产物A66的合成
将A66-2(30mg,0.08mmol)溶于乙醇(2mL)中，随后加入浓盐酸(0.5mL)，混合物在85℃下搅拌1小时，固体析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤，烘干得白色固体终产物A66(16mg，59％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物A102。
实施例27
杂环化合物A71，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000531
1)终产物A71的合成
将中间体A70(200mg,0.56mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中，加入氨水(10mL)，于封管中升温至120℃反应过夜。加入饱和氯化钠溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL*3)萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得黄色固体终产物A71(6mg,3％)。
实施例28
杂环化合物A104，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000532
1)中间体A104-1的合成
将中间体A9-7(150mg,0.52mmol)，对甲氧基苄胺(110mg,0.78mmol)和DIPEA(200mg,1.56mmol)加入到NMP(10mL)中，135℃下微波反应2h。反应液加入乙酸乙酯稀释(30mL)，用饱和氯化钠水溶液(10mL*3)水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干得粗品。将粗品溶于三氟乙酸(5mL)中，回流反应1h。将反应液旋干，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，再加入乙醚(10mL)，过滤得黄色固体中间体A104-1(80mg,41％)。LCMS(ESI/APCI)m/z:272.8[M+H]+.
2)终产物A104的合成
将中间体A104-1(60mg,0.22mmol)，7-溴咪唑并[1,2-A]吡啶(90mg,0.44mmol)，Pd2(dba)3(18mg,0.02mmol)，Xantphos(12mg,0.02mmol)和碳酸铯(220mg,0.66mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中，氮气保护下升温至100℃反应过夜。将反应液旋干，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化得黄色固体终产物A104(5mg,6％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物A105,A106。
实施例29
杂环化合物A108，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000541
1)中间体A108-2的合成
将中间体A108-1(2.2g，14.3mmol)溶于浓硫酸(20mL)中，-10℃下逐滴加入浓硝酸(5mL)，在此温度下继续搅拌2小时，TLC监测反应完全，冰浴下将混合物倒入水(100mL)中，二氯甲烷(20mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得淡黄色固体中假体A108-2(850mg，30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),8.11(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H),4.08(s,3H).
2)中间体A108-3的合成
将中间体A108-2(300mg，1.9mmoL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入甲烷亚磺酸钠(168mg，1.65mmol)，混合物在室温条件下搅拌8小时，随后加入碳酸钾(414mg，3.00mmol)，60℃下搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，残留物中加入水(20mL)，二氯甲烷(10mL*3)提取有机相，合并有机相，干燥，浓缩后溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(303mg，3.00mmol)，逐滴加入甲磺酰氯(345mg，3.00mmol)，混合物在室温下搅拌2小时，液体浓缩，硅胶柱纯化(二氯甲烷：石油醚＝1：1)得白色固体中间体A108-3(320mg，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝6.8Hz,1H),6.86(d,J＝6.8Hz,1H),4.05(s,3H).
3)中间体A108-4的合成
将A108-3(320mg，1.33mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入铁粉(297mg，5.31mmol)，称取氯化铵(281mg，5.31mmol)溶于水(5mL)后加入到反应液中，混合物在85℃下搅拌2小时。硅藻土过滤除去铁粉，二氯甲烷(20mL*2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体A108-4(265mg，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝6.8Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝6.4Hz,1H),4.31(s,2H),3.87(s,3H).
4)中间体A108-5的合成
将A108-4(265mg，1.26mmol)溶于乙醇(10mL)中，随后缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(280g,1.51mmol)，室温下搅拌20分钟，大量固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得淡黄色固体中间体A108-5(389mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.70(d,J＝14.0Hz,1H),8.67(d,J＝14.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),6.82(d,J＝6.8Hz,1H),4.06(s,3H),1.76(s,6H).
5)中间体A108-6的合成
将二苯醚(15mL)加入到圆底烧瓶中，加热至240℃并保持温度搅拌10分钟，A108-5(389g,1.07mmol)分批加入到反应液中，混合物在240℃下搅拌5分钟。冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤固体，烘干得到灰色固体中间体A108-6(170mg，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.06-7.93(m,2H),7.92-7.80(m,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),6.20(d,J＝7.6Hz,1H),4.14(s,3H).
6)中间体A108-7的合成
将A108-6(70mg，0.27mmol)溶于三氯氧磷(3mL)中，110℃下搅拌2小时。浓缩除去三氯氧磷，固体残渣溶于乙酸乙酯(5mL)中，形成悬浮液，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残留的三氯氧磷和盐酸,乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得灰色粗产物A108-7(70mg，93％)。
7)终产物A108的合成
将A108-7(70mg，0.25mmol)和5-氨基苯并噻唑(45mg，0.30mmol)溶于异丙醇(5mL)中，滴入一滴浓盐酸，混合物在95℃下搅拌2小时，固体析出，过滤，滤饼用乙醚打浆，烘干得黄色固体终产物A108(58mg，59％)。
实施例30
杂环化合物A109，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002358068020000561
1)中间体A109-1的合成
将2-氟-5-硝基苯甲醚(3.42g,20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入九水合硫化钠(5.20g,21.6mmol)，室温搅拌4小时。加入溴代乙醛缩二乙醇(5.12g,26mmol)，室温搅拌过夜。反应体系加水(100mL)淬灭，加入乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用水(100mL)洗，分液所得有机相减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化得黄色油状产物中间体A109-1(5.00g,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),4.72(t,J＝5.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.76-3.66(m,2H),3.62-3.52(m,2H),3.19(d,J＝5.2Hz,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,6H).
2)中间体A109-2的合成
将中间体A109-1(5.0g,16.6mmol)和多聚磷酸(15mL)溶于甲苯(150mL)中，加热回流过夜。反应体系冷却至室温，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至7，加入乙酸乙酯(100mL*2)萃取。合并有机相，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化得无色油状产物中间体A109-2(1.1g,32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.66-7.58(m,2H),7.48(d,J＝5.2Hz,1H),4.10(s,3H).
3)中间体A109-3的合成
将中间体A109-2(600mg,2.87mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(1.24g,7.17mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和碳酸钠溶液调节pH至8，水相用二氯甲烷(100mL)萃取。合并有机相，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得白色固体产物中间体A109-3(500mg,72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.79(s,1H),7.21(d,J＝6.8Hz,1H),6.84(d,J＝6.8Hz,1H),4.12(s,3H).LCMS(ESI/APCI)m/z:263.8[M+Na]+.
4)中间体A109-4的合成
将中间体A109-3(500mg,2.07mmol)和氯化铵(444mg,8.29mmol)溶于乙醇(30mL)和水(3mL)中，加入还原铁粉(464mg,8.29mmol)，加热80℃搅拌1小时。待反应液冷至室温后，过滤，滤饼用甲醇(20mL)洗。滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得黄色油状产物中间体A109-4(410mg,93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99-6.96(m,2H),6.94(d,J＝6.8Hz,1H),6.60(d,J＝6.4Hz,1H),6.13(s,2H),3.89(s,3H).LCMS(ESI/APCI)m/z:211.8[M+H]+.
5)中间体A109-5的合成
将中间体A109-4(410mg,1.94mmol)溶于乙醇(9mL)中，加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(579mg,3.11mmol)，室温搅拌过夜。反应液过滤，滤饼用乙醇(3mL)洗。滤饼烘干得白色固体产品中间体A109-5(550mg,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.31(d,J＝13.2Hz,1H),8.63(d,J＝13.6Hz,1H),7.11(d,J＝6.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.80-6.74(m,2H),4.05(s,3H),1.78(s,6H).
6)中间体A109-6的合成
将二苯醚(20mL)加热至220℃，分批加入中间体A109-5(550mg,1.51mmol)，保温搅拌5分钟。反应液降至室温，加入石油醚(60mL)，过滤，滤饼用石油醚(30mL)洗。滤饼通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得黄色固体产品中间体A109-6(60mg,15％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ16.99(s,1H),8.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝6.8Hz,1H),7.46(d,J＝6.8Hz,1H),7.24(s,1H),6.41(d,J＝7.6Hz,1H),3.90(s,3H).MS(ESI/APCI)m/z:263.9[M+H]+.
7)终产物A109的合成
将A109-6(60mg,0.228mmol)溶于三氯氧磷(10mL)中，于110℃下搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物加入异丙醇(10mL)溶解，加入5-氨基苯并噻唑(51mg,0.342mmol)，反应体系于85℃下搅拌4小时。冷至室温后，过滤，滤饼用异丙醇(6mL)洗。滤饼烘干得黄色固体终产物A109(49mg,56％)。
表1杂环化合物A1-A118的解析结构和波谱数据
Figure BDA0002358068020000581
/>
Figure BDA0002358068020000591
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Figure BDA0002358068020000601
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Figure BDA0002358068020000611
/>
Figure BDA0002358068020000621
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Figure BDA0002358068020000631
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Figure BDA0002358068020000641
/>
Figure BDA0002358068020000651
/>
Figure BDA0002358068020000661
/>
Figure BDA0002358068020000671
/>
Figure BDA0002358068020000681
/>
Figure BDA0002358068020000691
/>
Figure BDA0002358068020000701
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Figure BDA0002358068020000711
/>
Figure BDA0002358068020000721
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Figure BDA0002358068020000731
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Figure BDA0002358068020000741
/>
Figure BDA0002358068020000751
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Figure BDA0002358068020000761
Figure BDA0002358068020000771
/>
实施例31
本实施例对实施例1-30制备得到的杂环化合物A1-A118对TNFα诱导的HT29细胞坏死的抑制效果的测定。
将HT29细胞加入到96孔板中，然后用不同浓度(0.3，1.0，3.0，10.0，20.0μM)的待测化合物预处理二小时，再用TNF-α(40ng/mL)，Smac mimetic(100nM)和z-VAD(20μM)(半胱天冬酶抑制剂，calbiochem)联合处理细胞40小时后，定量分析存活率。DMSO预处理组为阴性对照，根据不同浓度下测得的存活率做工作曲线算出半数抑制浓度，方案如图1所示。结果如表2所示。
表2杂环化合物A1-A118对TNFα诱导的HT29细胞坏死的抑制实验结果
Figure BDA0002358068020000772
/>
Figure BDA0002358068020000781
/>
Figure BDA0002358068020000791
实施例32
本实施例对实施例1-30制备得到的杂环化合物A9,A13,A14,A17,A20,A21,A22,A33对TNFα诱导的MEF细胞坏死的抑制效果的测定。
将MEF细胞加入到96孔板中，然后用不同浓度(0.3，1.0，3.0，10.0，20.0μM)的待测化合物预处理二小时，再用TNF-α(40ng/mL)，Smac mimetic(100nM)和z-VAD(20μM)(半胱天冬酶抑制剂，calbiochem)联合处理细胞12小时后，定量分析存活率。DMSO预处理组为阴性对照，根据不同浓度下测得的存活率做工作曲线算出半数抑制浓度，方案如图2所示。结果如表3所示。
表3杂环化合物A1-A118对TNFα诱导的MEF细胞坏死的抑制实验结果
编号 EC50(μM) 编号 EC50(μM) 编号 EC50(μM)
A9 0.24 A13 0.20 A14 0.29
A17 0.30 A20 0.31 A21 0.44
A22 0.83 A33 0.38
实施例33
本实施例对实施例1-30制备得到的杂环化合物A3,A7,A9,A13,A20,A21对TNFα诱导的L929细胞坏死的抑制效果的测定。
将L929细胞加入到96孔板中，然后用不同浓度(0.3，1.0，3.0，10.0，20.0μM)的待测化合物预处理二小时，再用TNF-α(40ng/mL)和z-VAD(20μM)(半胱天冬酶抑制剂，calbiochem)联合处理细胞16小时后，定量分析存活率。DMSO预处理组为阴性对照，根据不同浓度下测得的存活率做工作曲线算出半数抑制浓度，方案如图3所示。结果如表4所示
表4杂环化合物A1-A118对TNFα诱导的L929细胞坏死的抑制实验结果
编号 EC50(μM) 编号 EC50(μM) 编号 EC50(μM)
A3 1.94 A7 0.24 A9 0.21
A13 0.78 A20 0.42 A21 8.73
由表2,3,4可见，本发明中的杂环化合物，对TNFα诱导的HT29细胞，MEF细胞，L929细胞坏死有较强的抑制效果，是有效的RIPK3激酶抑制剂。能够用于治疗或预防应答于细胞坏死所引起的病症。

Claims (13)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004184572710000011
其中，
X选自N；
A为未被取代或被1-4个R7取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个独立选自O、N或S的杂原子；
R1选自氢原子、氘原子、C1-3烷基或C3-6环烷基，所述烷基和环烷基未被取代或被1-3个卤素或氘原子取代；
R2选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个羟基、卤素或氘原子取代；
R3选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个羟基、OC1-3烷基、NHC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基、卤素或氘原子取代；
或者R3选自未被取代或被1-3个R8取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个独立选自O、N或S的杂原子；
或者R3为L-B，L选自-O-、-S-、-NH-或-CH2-；B选自未被取代或被1-3个R9取代的3-8元环烷基或杂环烷基，所述杂环烷基含有1-3个独立选自O、N或S的杂原子；
R4和R5独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个卤素或羟基取代；
R7独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CONH2或COOC1-6烷基，所述氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代，或者相邻的两个R7连接成环；
R8和R9分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或COOC1-6烷基，所述氨基、烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
A为未被取代或被1-4个R7取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个独立选自O、N或S的杂原子；
R7独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CONH2或COOC1-6烷基，所述氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代，或者相邻的两个R7连接成4-8元环。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R3选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个羟基、OC1-3烷基、NHC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基、卤素或氘原子取代；
或者R3选自未被取代或被1-3个R8取代的C6芳基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个独立选自O、N或S的杂原子；
或者R3为L-B，L选自-O-、-S-、-NH-或-CH2-；B选自未被取代或被1-3个R9取代的4-7元环烷基或杂环烷基，所述杂环烷基含有1-3个独立选自O、N或S的杂原子；
R8和R9分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或OC1-8烷基，所述氨基、烷基和环烷基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
A为下列基团中的任一种：
Figure FDA0004184572710000031
5.根据权利要求1或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R3为下列基团中的任一种：
--H --D --Me ---F --Cl ---Br ---I --OH --NH2 --CN
Figure FDA0004184572710000041
6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自：
Figure FDA0004184572710000051
/>
Figure FDA0004184572710000061
/>
Figure FDA0004184572710000071
/>
Figure FDA0004184572710000081
/>
Figure FDA0004184572710000091
7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，并进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备通过拮抗程序性细胞坏死通路治疗病症的药物中的应用，所述病症选自葡萄膜炎、皮炎、急性肺损伤、II型糖尿病、关节炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、早发性炎性肠病、肠外炎性肠病、实体器官移植中的缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、哮喘、系统性红斑狼疮、韦格纳肉芽肿、肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、心肌梗塞、间质性肺病、强直性脊椎炎、多发性硬化症、全身性硬化症、多发性肌炎、重症肌无力、幼年发病糖尿病、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植物排斥反应、Crohn病、硬皮病、牛皮癣、视网膜色素变性、增殖性玻璃体视网膜病变、贝斯特氏卵黄状黄斑变性、湿疹、荨麻疹、脉管炎、嗜酸性筋膜炎、湿性和干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、糖尿病性黄斑红肿、视网膜静脉闭塞、囊样黄斑水肿、青光眼、帕金森病、阿尔兹海默病、亨廷顿病、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、头颈鳞状上皮癌、甲状腺癌、肉瘤、硬纤维瘤、黑色素瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、自发性或原发性血小板增多症、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性病症、脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤或者垂体瘤中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：
所述间质性肺病选自结节病、过敏性肺炎中的一种或几种。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：
所述白血病选自急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病、髓性白血病中的一种或几种。
11.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：
所述肉瘤为骨肉瘤。
12.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：
所述淋巴瘤选自套细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤中的一种或几种。
13.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：
所述关节炎为类风湿性关节炎。
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