CN113150009A - 一类具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物及其应用 - Google Patents
一类具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113150009A CN113150009A CN202010013699.0A CN202010013699A CN113150009A CN 113150009 A CN113150009 A CN 113150009A CN 202010013699 A CN202010013699 A CN 202010013699A CN 113150009 A CN113150009 A CN 113150009A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- added
- cycloalkyl
- synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 230000037361 pathway Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 182
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 97
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 41
- -1 Cyclopropyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 31
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 claims 1
- 206010059352 Desmoid tumour Diseases 0.000 claims 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 claims 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002555 anti-neurodegenerative effect Effects 0.000 claims 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 claims 1
- 201000006827 desmoid tumor Diseases 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 claims 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 claims 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 102100033729 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3 Human genes 0.000 abstract description 36
- 101710156256 Myosin phosphatase Rho-interacting protein Proteins 0.000 abstract description 33
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 279
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 277
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 235
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 161
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 161
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 124
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 115
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 112
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 107
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 98
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 75
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 41
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 39
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 37
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 37
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YRVAAOSCSALOLR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(O)OC(C(C=O)=COC)=O Chemical compound CC(C)(O)OC(C(C=O)=COC)=O YRVAAOSCSALOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 14
- UJZYHMZRXGNDFB-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2SC=NC2=C1 UJZYHMZRXGNDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100022501 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001011663 Homo sapiens Mixed lineage kinase domain-like protein Proteins 0.000 description 3
- 101001109145 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- 102100030177 Mixed lineage kinase domain-like protein Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- BCXOSCQTHVTUET-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-5-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F BCXOSCQTHVTUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFVHWCKUHAEDMY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1 VFVHWCKUHAEDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000643956 Homo sapiens Cytochrome b-c1 complex subunit Rieske, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101001099199 Homo sapiens RalA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075439 smac mimetic Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940048181 sodium sulfide nonahydrate Drugs 0.000 description 2
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QLVDOWBJYVLGIP-UHFFFAOYSA-M sodium;methyl sulfite Chemical compound [Na+].COS([O-])=O QLVDOWBJYVLGIP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfanide;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[SH-] WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGOBSYXIIUFOR-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrazol-4-yl)boronic acid Chemical compound CN1C=C(B(O)O)C=N1 RYGOBSYXIIUFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- BANVZEUCJHUPOI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1F BANVZEUCJHUPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALCMQXTWHPRIH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloroprop-1-ene Chemical compound ClCC(Cl)=C FALCMQXTWHPRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSOZARHUJMBLZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(F)N=C1 AOSOZARHUJMBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(S)C=C1 WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC(Br)=C1 MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(Br)=C1 VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OASOJRLJBDCVNU-UHFFFAOYSA-N 7-bromoimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=CN2C=CN=C21 OASOJRLJBDCVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPRWYZSUBZXORL-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CNCC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 YPRWYZSUBZXORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009663 Acute Necrotizing Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100026693 FAS-associated death domain protein Human genes 0.000 description 1
- 101000911074 Homo sapiens FAS-associated death domain protein Proteins 0.000 description 1
- 101000971351 Homo sapiens KRR1 small subunit processome component homolog Proteins 0.000 description 1
- 101001089266 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021559 KRR1 small subunit processome component homolog Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 241000701029 Murid betaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241001439646 Neoplasta Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138585 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- WQIBVWJVRUTXQF-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C(C=C1)=CC(COCC(C=C(C=C2)[N+]([O-])=O)=C2F)=C1F)=O Chemical compound [O-][N+](C(C=C1)=CC(COCC(C=C(C=C2)[N+]([O-])=O)=C2F)=C1F)=O WQIBVWJVRUTXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 238000000534 ion trap mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013220 male mouse model Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JZLONOOYIXEAHM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F JZLONOOYIXEAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- KQFAFFYKLIBKDE-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanesulfonate Chemical compound [Na+].CCS([O-])(=O)=O KQFAFFYKLIBKDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 108091008743 testicular receptors 4 Proteins 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物、包含所述化合物的组合物、用于制备所述化合物的方法,以及所述化合物在医学中的用途,特别是用于治疗应答于RIP3受体拮抗的病症例如肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病以及衰老在内的多种疾病的用途。本发明属于医药技术领域。
背景技术
受体相互作用蛋白3(RIP3)是受体相互作用蛋白家族中的一员,其基因位于人类的11号染色体上(FEBS Lett.2000;473:285-291),是有518个氨基酸残基组成的多肽。RIP3是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其底物包含同源家族激酶RIP1及代谢酶类等(Nat Rev MolCell Biol.2010;11:700-714)。RIP3对细胞存活、个体发育、免疫等生理性和病理性应答过程具有深刻影响(Nature.2011;471:368-472;Proc Natl Acad Sci USA.2011;108:15312-15317;Immunol.2011;12:1143-1149)。尤其是近年来发现RIP3在外源性细胞凋亡和程序性坏死中发挥关键作用(Science.2009;325:332-336;Cell.2009;137:1100-1111;Nature.2011;471:363-367;Cell.2009;137:1112-1123),极大地促进了对RIP3地研究。研究表明:RIP1和RIP3可以经其同型相互作用区域(RHIM)作用,募集FADD和半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8(caspase8)组成复合体II,从而触发凋亡。Caspase8活性被抑制或缺失,复合体II将转变为以RIP1和RIP3为主要组成成分的坏死诱导信号复合体,即坏死复合体。RIP3在复合体状态下发生自磷酸化,除了自磷酸化外,RIP3的磷酸化也会调节RIP1的激酶活性。RIP3其主要磷酸化位点为丝氨酸和苏氨酸,其中Ser227作用最为关键,通过磷酸化可以募集和活化RIP3底物MLKL,使MLKL发生磷酸化形成寡聚体,MLKL寡聚体从细胞液中移动到细胞膜上促使程序性坏死发生(Nature.2011;471:363-367;Cell,2012,150:339-350;Nat Immu.2018;19;912-922)。
研究表明,RIP3的失调与多种病理状态和疾病相关联。RIP3信号传导涉及多种病毒感染的控制:包括甲型流感病毒(IAV)(FEBS J.2016;283;2616-2625),牛痘病毒(Cell.2014;137;1112-1123),单纯疱疹病毒-1(HSV-1)(Cell Host Microbe.2015;17;229-242),鼠巨细胞病毒(MCMV)(Cell Host Microbe.2010;7;302-313)和西尼罗河病毒(WNV)(Cell.2017;169;1-13)。RIP3介导了扑热息痛过量引起的坏死性肝损伤(Hepatology.2013;58;2099-2108)和酒精诱导的肝损伤(Hepatology.2013;57;1773-1783);因此,消除RIP3可以减轻或防止此类肝损伤。TNF作为脓毒性休克中引发炎症的介质,提示RIP3也参与了细菌诱导脓毒血症的发生。在针对临床脓毒血症的实验模型上发现RIP3-/-小鼠不发生经TNF诱导的全身性炎症(Immunity.2011;35:908-918;Mol Med.2012;18:577-586)。RIP3也可以介导上皮细胞坏死和慢性(小)肠炎(Nature.2011;477:330-334)。敲除RIP3可以减轻雨蛙素肽诱导的急性坏死性胰腺炎(Science.2009;325:332-336;Cell.2009;137:1100-1111)。在动脉稠样化动物模型中,敲除RIP3可以减轻病灶中的巨噬细胞坏死(Cell Rep.2013;3:200-210)。RIP3缺失可以抑制视网膜脱落模型中的光受体细胞死亡及锥形细胞死亡(Proc Natl Acad Sci.2010;107:21695-21700;Proc Natl AcadSci.2012;109:14598-14603)。在RIP3或MLKL缺陷的雄性小鼠模型中观察到生殖系统衰老减缓的现象(elife.2017;6:6-12)。RIP3在凋亡通路中有重要作用,RIP3的下调会导致凋亡通路受阻,这些现象可以在急性髓性白血病,乳腺癌和结肠直肠癌(Cell Res.2015;25:707-725;Cell Death.Dis.2017;8:e3084;Cell Death Dis.2014.5:e1384;Neoplasma.2015;62:592-601)中观察到。RIP3缺乏也可以促进TAK1缺失诱导的肝癌发生(Cell Rep.2014;.4:776-790)。
RIP3与肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病以及衰老在内的多种疾病相关联,RIP3是许多疾病的潜在治疗靶点。因此,开发抑制RIP3激酶活性的小分子抑制剂可以阻断RIP3依赖的程序性坏死,减缓因程序性坏死引起的疾病或病理状态,产生预防或治疗效果。具有广阔的临床应用前景。
发明内容
发明要解决的问题
鉴于上述现有技术存在的缺陷,本发明的目的是提出一种具有RIP3抑制活性的杂环化合物及其应用,该具有RIP3抑制活性的杂环化合物能够有效抑制细胞坏死通路,能够用于治疗或预防应答于RIP3受体的病症。
用于解决问题的方案
本发明的目的通过以下技术方案得以实现:
其中,
X选自N或CR6;
A为未被取代或分别被1-4个R7取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基,所述杂芳基含有1-4个独立选自O,N,S的杂原子,优选的,所述杂芳基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子;
R1选自氢原子、氘原子、C1-3烷基、C3-6环烷基,所述烷基、环烷基未被取代或被1-3个卤素或氘原子取代,优选的,R1选自氢原子、氘原子和未取代的C1-3烷基、C3-6环烷基,更优选的,R1选自氢原子、氘原子;
R2选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基,所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个羟基、卤素或氘原子取代,优选的,R2选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2;
R3选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基,所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个羟基、OC1-3烷基、NHC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基、卤素或氘原子取代;
或者R3选自未被取代或分别被1-3个R8取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基,所述杂芳基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子;
或者R3为L-B,L选自-O-,-S-,-NH-,-CH2-;B选自未被取代或分别被1-3个R9取代的3-8元环烷基或杂环烷基,所述杂环烷基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子;
R4,R5,R6,分别独立氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基取代,优选的,R4,R5,R6,分别独立氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基;
R7独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CONH2、COOC1-6烷基,所述氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代,相邻的两个R7可以连接成环;
R8,R9分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、COOC1-6烷基,所述氨基、烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代,优选的,R7,R8,R9分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,所述氨基、烷基、未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代;
本发明中,优选的,所述X选自N原子。
本发明中,优选的,所述A为未被取代或分别被1-4个R7取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基,所述杂芳基含有1-4个独立选自O,N,S的杂原子,优选的,所述杂芳基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子;
R7独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CONH2、COOC1-6烷基,所述氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代,相邻的两个R7可以连接成4-8元环;
本发明中,优选的,所述R3选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基,所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个羟基、OC1-3烷基、NHC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基、卤素或氘原子取代;
或者R3选自未被取代或分别被1-3个R8取代的C6芳基或5-6元杂芳基,所述杂芳基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子;
或者R3为L-B,L选自-O-,-S-,-NH-,-CH2-;B选自未被取代或分别被1-3个R9取代的4-7元环烷基或杂环烷基,所述杂环烷基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子;
R8,R9分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基,所述氨基、烷基、环烷基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代;
本发明中,优选的,所述A为未被取代或被1-3独立选自个氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基的取代基取代的下列基团中的任一种:
本发明中,优选的,所述R3为选自下列基团中的任一种:
--H --D --Me ---F --CI ---Br ---I --OH --NH2 --CN
本发明中,优选的,所述式(I)化合物包括:
本发明提供了一种药物组合物,其包含治疗有效量的一种或多种上述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体,,并进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种组合物,其包括将上述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体或上述的一种药物组合物以及抗肿瘤药物、抗自身免疫性疾病药物、抗神经退行性疾病药物、抗代谢性疾病药物以及抗衰老药物中的一种或几种。
为了更为清晰地描述本发明的内容,现将所涉及的术语定义如下:
术语“卤素”指单独或者以组合方式表示氟、氯、溴或碘,特别的是氟、氯或溴。
术语“C1-6烷基”单独或者以组合方式表示包含1-6个、特别是1-3个碳原子的饱和直链或支链的烷基,包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地,“C1-C10烷基”是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种。类似的,术语“C1-3烷基”单独或者以组合方式表示包含1-3个碳原子的饱和直链或支链的烷基,包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。
术语“OC1-6烷基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-O-,其中“C1-6烷基”表示如以上所定义,其包括(但不限于)甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基(-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)、正丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)CH2CH3)、异丁氧基(-OCH2CH(CH3)2)、叔丁氧基(-OC(CH3)3)、正戊氧基(-OCH2CH2CH2CH2CH3)、新戊氧基(-OCH2C(CH3)3)等。
术语“3-8元环烷基”指单独或者以组合方式表示具有3到8个、特别是3-6个碳原子的饱和或者部分不饱和单环或多环环烷基,包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。类似的,术语“C3-6环烷基”指单独或者以组合方式表示具有3-6个碳原子的饱和或者部分不饱和单环或多环环烷基。
术语“3-8元杂环基”是指包含3-8个,特别是3-6个,更特别是5-6个碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和或部分不饱和单环或多环杂环基,所述杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2);所述3-8元杂环基包括氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基或己内酯基等。类似的,术语“C3-6杂环基”指包含3-6个,更特别是5-6个碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和或部分不饱和单环或多环杂环基,所述杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)。
术语“芳基”表示任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团,包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。“芳基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示环上的碳原子被至少一个选自硫、氧或氮的杂原子置换形成的芳香环基团,此芳香环基团可以是5-7元单环或7-12双环基团。在本发明中,杂芳基中杂原子个数优选1、2、3或4,例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。“杂芳基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“C6-10芳基”表示具有6-10个碳原子的芳基,其中芳基表示如以上所定义。
术语“5-10元杂芳基”表述具有5-10个碳原子和杂原子的杂芳环,其中杂芳环表示如以上所定义。
术语“NHC1-6烷基”和术语“N(C1-6烷基)2”单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团,其中氨基基团的氢原子分别被一个和两个C1-6烷基所取代,其中“C1-6烷基”表示如以上所定义。
术语“异构体”包含所有的同分异构形式包括对映异构体、非对映异构体、互变异构体和几何异构体(包括顺反异构体)。因此,本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在,包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中,药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐,有机或无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐,包括但不限于碱金属盐,例如锂、钠或钾盐;碱土金属盐,例如钙或镁盐;有机碱盐,例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐,优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙、氨水、三乙胺、四丁基氢氧化铵等。“药学上可接受的盐”可通过一般的化学方法合成。
术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明中的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
术语“酯”用于表示有机酯,包括单酯、二酯、三酯、和更通常地多酯。
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物,该衍生物在体内通过发生化学反应转换成通式I所表示的化合物。
术语“同位素标记物”表示同位素包括但不只限于2H,3H,11C,13C,14C,15N,17O,18O,18F,32P,35S,36Cl等。
本发明的效果为:
本发明所述的具有RIP3抑制活性的杂环化合物,作为RIP3的有效抑制剂,能够用于治疗或预防应答于RIP3受体的病症。
附图说明
图1是实施例D32对杂环化合物A16的测试结果曲线图;
图2是实施例D33对杂环化合物A9的测试结果曲线图;
图3是实施例D34对杂环化合物A3的测试结果曲线图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解,现对本发明的技术方案进行以下详细说明,但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂和材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
在下述的实施例中,所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯;溶剂在使用前均经过重新蒸馏;无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品;如未特别说明,均采用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂;显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液;所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。1HNMR用varian-400型核磁共振仪记录,TMS为内标。LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSDTrap)记录,二极管阵列检测器(DAD),检测波长214nm和254nm,离子阱质谱(ESI源)。HPLC柱为AgelaDurashellC18(4.6×50mm,3.5μm);流动相为0.1%NH4HCO3水溶液:乙腈(5分钟内从5:95到95:5);流速为1.8mL/min。
实施例1
杂环化合物A1,其是由如下方法合成的:
1)中间体A1-1的合成
2-氯-5-硝基苯甲醛(20.0g,108mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中,再加入碳酸钾(29.8g,216mmol),于0℃下将巯基乙酸甲酯(12.6g,119mmol)用恒压滴液漏斗滴入反应体系中。滴加完毕后,于室温下搅拌过夜。反应完成后,直接将反应液倒入水(1000mL)中,有固体析出,过滤,用水(200mL*2)洗涤滤饼,将滤饼烘干,得黄色固体A1-1(22g,86%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.43(s,1H),8.39-8.28(m,2H),3.92(s,3H).
2)中间体A1-2的合成
将A1-1(22.0g,93mmol)溶于甲醇(200mL)和水(200mL)混合溶剂中,再将氢氧化钠(14.8g,371mmol)加入反应体系,于70℃下反应3小时。反应完成后,于冰浴条件下,用浓盐酸(100mL)缓慢调pH至2左右,有固体析出,过滤,用水(100mL)洗涤滤饼,将滤饼烘干,得白色固体A1-2(19.0g,92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.37-8.25(m,3H).
3)中间体A1-3的合成
将A1-2(19.0g,85mmol)溶于喹啉(100mL)中,加入铜粉(5.5g,85mmol),在氮气环境下,于170℃下反应3小时。反应完成后,待反应液恢复至室温后,加入乙酸乙酯(400mL),于滤液中加入6N盐酸(300mL)调pH至酸性,分离有机相。有机相依次用2N盐酸(200mL)、饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤,干燥、浓缩有机相。残余物用乙酸乙酯(100mL)打浆2小时,过滤,滤饼再用水(200mL)打浆2小时,过滤,烘干,得固体A1-3(13.1g,86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.29(d,J=9.2Hz,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),8.05(d,J=5.2Hz,1H),7.72(d,J=5.6Hz,1H).
4)中间体A1-4的合成
将A1-3(12.0g,67.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中再加入N-溴丁二酰胺(13.1g,74.0mmol),在氮气环境下,于60℃下反应3小时。反应完成后,用油泵将N,N-二甲基甲酰胺旋干,残余物用乙酸乙酯(150mL)打浆过夜,过滤,滤饼再用水(150mL)打浆1小时,过滤,烘干,得固体A1-4(13g,75%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.40(d,J=8.8Hz,1H),8.32-8.25(m,2H).
5)中间体A1-5的合成
A1-4(21.0g,81.4mmol)溶于300mL二氯甲烷中,于冰浴下搅拌,加入间氯过氧苯甲酸(42.0g,203.5mmol),移至常温并搅拌过夜。反应完成后,过滤,旋干滤液,再加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL),调pH至8,水相用二氯甲烷萃取(200mL)后分离有机相、干燥、旋干,并用乙酸乙酯(150mL)打浆,得白色固体A1-5(1.3g,96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(dd,J=8.4Hz,J=1.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),8.20(d,J=1.6Hz,1H).
6)中间体A1-6的合成
A1-5(20.8g,71.7mmol)溶于乙醇/水(300mL:100mL)中,于85℃加入氯化铵固体(15.3g,287mmol),再缓慢加入铁粉(16.1g,287mmol)。反应完成后,冷却至室温,过滤,旋干滤液,用水(500mL)进行打浆,过滤,烘干滤饼,得黄色固体A1-6(15g,81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.47(s,1H),6.89-6.59(m,2H),6.44(s,2H).
7)中间体A1-7的合成
中间体A1-6(13.5g,51.9mmol)溶于乙醇(120mL)中,于常温下缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(14.3g,77.9mmol),于常温下搅拌。反应完成后,直接过滤,烘干滤饼,得黄色固体A1-7(18g,86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(d,J=12.8Hz,1H),8.68(d,J=13.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,2H),1.69(s,6H).
8)中间体A1-8的合成
将二苯醚(720mL)加热至220℃,分批加入中间体A1-7(18.0g,43.6mmol)。反应液降至室温,加入石油醚(500mL),搅拌0.5小时后,过滤,滤饼用乙酸乙酯(100mL)打浆。滤饼烘干得中间体A1-8(5.5g,41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J=7.2Hz,1H),7.77(s,1H),6.23(d,J=6.8Hz,1H).
9)中间体A1-9的合成
将A1-8(5.5g,17.7mmol)溶于三氯氧磷(50mL)中,于110℃下搅拌过夜。反应完成后,反应液减压浓缩,于0℃加入二氯甲烷(50mL)溶液,再加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)调pH至8,萃取并分离出有机相,旋干有机相,得黄色固体产物A1-9(5g,86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J=4.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.36(s,1H),8.16(s,1H),8.01(d,J=4.0Hz,1H).
10)终产物A1的合成
将A1-8(5.5g,17.7mmol)溶于三氯氧磷(50mL)中,于110℃下搅拌过夜。反应液减压浓缩,残余物加入异丙醇(20mL)溶解,加入5-氨基苯并噻唑(3.2g,21.3mmol),反应体系于95℃下搅拌4小时。冷至室温后,过滤,滤饼用异丙醇(50mL)洗。滤饼烘干得黄色固体终产物A1(6g,77%)。
实施例2
杂环化合物A2,其是由如下方法合成的:
1)中间体A2-1的合成
将粗产物A1-3(1.4g,7.8mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中,冰浴下缓慢加入85%间氯过氧苯甲酸(4.0g,19.5mmol),10分钟后恢复至室温,搅拌过夜。饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应,二氯甲烷(40mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,得粗产物A2-1(1.2g,73%)。LC-MS(m/z):212.9[M+H]+.
2)中间体A2-2的合成
将A2-1(1.2g,5.7mmol)溶于乙醇(20mL)中,加入铁粉(1.3g,22.8mmol),逐渐升温至85℃,氯化铵(1.2g,22.8mmol)溶于水(10mL)中加到反应液中,混合物在85℃下搅拌2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)稀释,硅藻土过滤除去铁粉,二氯甲烷洗涤滤饼,液相加入水(30mL),分液,继续用二氯甲烷(200mL*2)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得褐色固体。加入乙酸乙酯(10mL)打浆,过滤得灰色固体中间体A2-2(0.8g,77%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=6.8Hz,1H),6.92(d,J=6.8Hz,1H).
3)中间体A2-3的合成
将A2-2(800mg,4.4mmol)溶于乙醇(10mL)中,加入原甲酸三甲酯(560mg,5.3mmol),2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(760mg,5.3mmol),混合物在85℃下搅拌2小时,冷却至室温,固体析出,过滤,滤饼用乙醇(5mL)洗涤,烘干得淡黄色固体中间体A2-3(1.4g,90%)。LC-MS(m/z):333.7[M-H]-.
4)中间体A2-4的合成
将二苯醚(10mL)加入到25mL圆底烧瓶中,加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分,A2-3(837mg,2.5mmol)分批加入到反应液中,混合物在220℃下搅拌30分钟。冷却至室温,固体析出,过滤,滤饼用乙醚洗涤,得到灰色粗产物中间体A2-4(450mg,77%)。LC-MS(m/z):233.8[M+H]+.
5)中间体A2-5的合成
将粗产物A2-4(450mg,1.93mmol)溶于三氯氧磷(6ml)中,混合物在110℃下搅拌2小时,冷却至室温,浓缩除去三氯氧磷,残渣溶于乙酸乙酯(20mL)中形成悬浮液,饱和碳酸氢钠水溶液中和剩余的三氯氧磷及盐酸,乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱纯化得灰色固体中间体A2-5(152mg,32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J=4.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.26(s,1H),7.93(d,J=4.8Hz,1H),7.89(d,J=6.8Hz,1H),7.67(d,J=6.8Hz,1H).
6)终产物A2的合成
将A2-5(50mg,0.2mmol)和苯并噻唑(33mg,0.22mmol)溶于乙醇(4mL)中,混合物在微波反应仪中于130℃下搅拌30分钟,固体析出,过滤,滤饼用少量乙醇洗涤,烘干得黄色终产物A2(55mg,68%)。
根据该合成方法,用不同的底物,合成得到杂环化合物A107
实施例3
杂环化合物A3,其是由如下方法合成的:
1)中间体A3-1的合成
将4-氨基苯硫醇(2.5g,20mmol)溶于乙酸(30mL)中,室温条件下滴加乙酸酐(2.24g,22mmol),混合物在室温条件下搅拌10分钟。将反应液倒入水(100mL)中,搅拌析出固体,过滤,滤饼用水(50mL)洗涤,烘干得白色产物中间体A3-1(3.0g,90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),5.23(s,1H),2.01(s,3H).
2)中间体A3-2的合成
将A3-1(3.0g,18mmol)溶于丙酮(50mL)中,加入碳酸钾(5.0g,36mmol),随后缓慢加入2,3-二氯丙烯(2.2g,20mmol),混合物在室温条件下搅拌过夜。过滤除去碳酸钾,浓缩有机相,硅胶柱纯化得到白色固体中间体A3-2(3.1g,71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.8Hz,2H),5.32(s,1H),5.21(s,1H),3.83(s,2H),2.03(s,3H).
3)中间体A3-3的合成
将A3-2(3.1g,13mmol)溶于二乙基苯胺(30mL)中,氮气保护下升温至170℃搅拌20小时。冰浴下缓慢加入浓盐酸至反应液中调节pH至4。二氯甲烷(30mL*3)提取有机相,合并有机相,3N盐酸(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,得粗产物A3-3(1.8g,67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),6.91(s,1H),2.56(s,3H),2.19(s,3H).
4)中间体A3-4的合成
将A3-3(1.0g,4.9mmol)溶于混合溶剂甲醇/水(10mL/10mL)中,缓慢加入过硫酸氢钾复合盐(7.5g,12.2mmol),混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和亚硫酸钠淬灭反应,二氯甲烷(20mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥。硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇=20/1)得白色固体中间体A3-4(627mg,54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),7.82(s,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.24(s,1H),2.09(s,6H).
5)中间体A3-5的合成
将A3-4(627mg,2.6mmol)溶于乙醇(20mL)中,加入浓盐酸(5mL),混合物回流搅拌三小时。反应液浓缩,硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得白色固体中间体A3-5(370mg,72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(s,1H),7.01(s,1H),6.54(s,2H),6.15(s,2H),2.04(s,3H).
6)中间体A3-6的合成
将A3-5(370mg,1.9mmol)溶于乙醇(5mL)中,随后加入原甲酸三甲酯(222mg,2.1mmol),2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(302mg,2.1mmol),混合物在85℃下搅拌2小时,冷却至室温,固体析出,过滤,滤饼用乙醇(5mL)洗涤,烘干得淡黄色固体中间体A3-6(620mg,94%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.65(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.22(s,1H),2.15(s,3H),1.69(s,6H).
7)中间体A3-7的合成
将二苯醚(10mL)加入到25mL圆底烧瓶中,加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分,A3-6(620mg,1.78mmol)分批加入到反应液中,混合物在220℃下搅拌30分钟。冷却至室温,石油醚(10mL)加入,固体析出,过滤固体并用乙醚洗涤固体,得到灰色粗产物中间体A3-7(300mg,68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.20(s,1H),8.29(s,1H),7.98(s,1H),7.59(s,1H),7.41(s,1H),6.16(s,1H),2.17(s,3H).
8)中间体A3-8的合成
将粗产物A3-7(300mg,1.21mmol)溶于三氯氧磷(5mL)中,混合物在110℃下搅拌2小时,冷却至室温,浓缩除去三氯氧磷,残渣溶于乙酸乙酯(20mL)中形成悬浮液,饱和碳酸氢钠水溶液中和剩余的三氯氧磷及盐酸,乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱纯化得灰色固体中间体(58mg,18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J=4.8Hz,1H),8.65(s,1H),8.19(s,1H),7.91(d,J=4.8Hz,1H),7.53(s,1H),2.24(d,J=1.2Hz,3H).
9)终产物A3的合成
将A3-8(50mg,0.19mmol)和苯并噻唑(29mg,0.19mmol)溶于乙醇(2mL)中,滴入一滴浓盐酸,混合物在85℃下搅拌30分钟,固体析出,过滤,滤饼用少量乙醇洗涤得黄色终产物A3(24mg,33%)。
根据该合成方法,用不同的底物,合成得到杂环化合物A35,A36,A38,A39,A40,A42,A43,A44,A46,A47,A48,A51,A52,A53,A54,A55,A56,A57,A58,A59,A60,A61,A62。
实施例4
杂环化合物A4,其是由如下方法合成的:
1)中间体A4-1的合成
将A1-1(3.0g,12.6mmol)溶于混合溶剂乙醇/四氢呋喃(80mL/40mL)中,缓慢加入硼氢化钠(1.87g,50.6mmol),混合物在室温条件下搅拌24小时,加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应,二氯甲烷(80mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,得粗品A4-1(2.0g,75%)直接投下一步。
2)中间体A4-2的合成
将A4-1(2.0g,10mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,室温条件下缓慢加入戴斯马丁氧化剂(4.2g,10mmol),混合物在室温下搅拌4小时。饱和碳酸氢钠淬灭反应,二氯甲烷(50mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,硅胶柱纯化(石油醚/二氯甲烷=1/1)得淡黄色固体中间体A4-2(850mg,41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.10(d,J=2.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.40(d,J=9.2Hz,1H),8.35(dd,J=8.8,2.4Hz,1H).
3)中间体A4-3的合成
将甲基三苯基溴化磷(2.94g,8.2mmol)溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中,氮气保护下在-78℃低温冷却仪中搅拌,逐滴加入正丁基锂(4.6mL,7.4mmol),加完后混合物溶液移至冰浴继续搅拌1小时,冷却至-78℃,A4-2(850mg,4.1mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中,逐滴加入到反应液中,滴毕,移至室温搅拌过夜。饱和氯化铵水溶液淬灭反应,乙酸乙酯(50mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得淡黄色固体中间体A4-3(400mg,48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J=2.0Hz,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),8.16(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.11(dd,J=17.2,10.8Hz,1H),5.77(d,J=17.2Hz,1H),5.49(d,J=10.8Hz,1H)。
4)中间体A4-4的合成
将A4-3(400mg,1.95mmol)溶于乙醇(25mL)中,加入钯/碳(11mg,0.10mmol),氢气氛围中室温下搅拌过夜。过滤除去钯/碳,有机相浓缩,得黄色中间体A4-4(300mg,1.7mmol),直接投下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J=8.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.83(s,1H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),2.89(q,J=7.6Hz,2H),1.35(t,J=7.6Hz,3H).
5)中间体A4-5的合成
将A4-4(300mg,1.7mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中,缓慢加入85%间氯过氧苯甲酸(1.37g,6.8mmol),混合物在室温条件下搅拌24小时。饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应,二氯甲烷(15mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得淡黄色油状物A4-5(200mg,49%)。LC-MS(m/z):239.9[M+H]+.
6)中间体A4-6的合成
将A4-5(200mg,0.84mmol)溶于乙醇(4mL)中,加入铁粉(187mg,3.5mmol),称取氯化铵(212mg,3.5mmol)溶于水(4mL)后加入到反应液中,混合物在80℃下搅拌2小时。硅藻土过滤除去铁粉,二氯甲烷(10mL*3)提取有机相,硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得一淡黄色固体(100mg,57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.57(s,1H),6.51(d,J=6.4Hz,1H),6.16(s,2H),2.45–2.36(m,2H),1.23(t,J=7.2Hz,3H).
7)中间体A4-7的合成
将2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(1.0g,6.5mmol)溶于原甲酸三甲酯(5mL)中,混合物在110℃下搅拌三小时,冷却至室温并用超声震荡,固体析出,过滤,滤饼用少量原甲酸三甲酯洗涤得淡黄色固体5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(400mg,33%)。取一25mL圆底烧瓶,将A4-6(100mg,0.48mmol)溶于乙醇(5mL)中,缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(98mg,0.53mmol),室温下搅拌20分钟,固体析出,过滤,滤饼用少量乙醇洗涤,烘干得淡黄色固体A4-7(134mg,75%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(d,J=14.8Hz,1H),8.64(d,J=14.4Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.21(s,1H),2.54(q,J=6.8,2H),1.69(s,6H),1.26(t,J=7.4Hz,3H).
8)中间体A4-8的合成
将二苯醚(10mL)加入到25mL圆底烧瓶中,加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分,A4-8(130mg,0.36mmol)分批加入到反应液中,混合物在220℃下搅拌30分钟。冷却至室温,固体析出,过滤,滤饼用乙醚洗涤,烘干得灰色固体A4-8(62mg,66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.29(s,1H),7.99(s,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),6.16(d,J=7.6Hz,1H),2.55(q,7.6Hz,2H),1.28(t,J=7.4Hz,3H).
9)中间体A4-9的合成
将A4-8(62mg,0.24mmol)溶于三氯氧磷(4mL)中,110℃下搅拌2小时,TLC监测反应完全,旋蒸除去三氯氧磷,固体残渣溶于乙酸乙酯(100mL)中,形成悬浮液,加入饱和碳酸氢钠水溶液中和剩余的三氯氧磷和盐酸,乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得黄色固体A4-9(52mg,79%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J=4.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.22(s,1H),7.94(d,J=4.8Hz,1H),7.56(s,1H),2.64(q,J=7.2Hz,2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H).
10)终产物A4的合成
将A4-9(52mg,0.19mmol)和5-氨基苯并噻唑(31mg,0.20mmol)溶于乙醇(4mL)中,滴入一滴浓盐酸,混合物在85℃下搅拌30分钟,冷却至室温,固体析出,过滤,滤饼用少量乙醇洗涤,烘干得黄色固体终产物A4(35mg,47%)。
实施例5
杂环化合物A5,其是由如下方法合成的:
1)中间体A5-1的合成
将叠氮化钠(533mg,8.2mmol)溶于乙腈(2mL)形成悬浮液,氮气保护,一氯化碘(810mg,5.0mmol)溶于二氯甲烷(3mL)于-20℃下缓慢加入到叠氮化钠的悬浮液中并继续搅拌30分钟,A4-3(680mg,3.3mmol)溶于二氯甲烷(3mL)加入到反应液中,恢复至室温,继续搅拌1小时,饱和硫代硫酸钠水溶液加入淬灭反应,二氯甲烷(10mL*3)提取有机相,无水硫酸钠干燥后溶于四氢呋喃(10mL)中,冰浴下缓慢加入叔丁醇钾(443mg,4.0mmol),混合物在室温下搅拌30分钟。饱和碳酸氢钠水溶液加入淬灭反应,乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固体中间体A5-1(450mg,55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.19(d,J=9.2Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.58(s,1H),5.56(s,1H),5.10(s,1H).
2)中间体A5-2的合成
将A5-1(450mg,1.8mmol)溶于混合溶剂乙腈/水(4mL/1mL)中,加入浓盐酸(1mL),混合物在50℃下搅拌1小时,二氯甲烷(10mL*2)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得淡黄色固体中间体A5-2(380mg,95%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J=2.0Hz,1H),8.31(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),8.07(s,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),2.71(s,3H).
3)中间体A5-3的合成
将甲基三苯基溴化磷(1.97g,4.1mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中,氮气保护,在-78℃低温冷却仪中搅拌,逐滴加入正丁基锂(2.3mL,5.8mmol),混合溶液移至冰浴继续搅拌1小时,冷却至-78℃,A5-2(380mg,1.7mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中,逐滴加入到反应液中,滴毕,移至室温搅拌过夜。饱和氯化铵水溶液淬灭反应,乙酸乙酯(25mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得淡黄色固体中间体A5-3(225mg,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J=2.4Hz,1H),8.15(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.33(s,1H),5.55(s,1H),5.23(s,1H),2.24(s,3H).
4)中间体A5-4的合成
将A5-3(225mg,1.05mmol)溶于乙醇(15mL)中,加入钯/碳(5mg,0.05mmol),氢气氛围中室温下搅拌过夜。过滤除去钯/碳,有机相浓缩,硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得淡黄色固体中间体A5-4(187mg,98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J=8.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.84(s,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),3.84(br s,2H),3.26–3.12(m,1H),1.37(d,J=6.8Hz,6H).
5)中间体A5-5的合成
将A5-4(187mg,0.98mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中,缓慢加入85%间氯过氧苯甲酸(7.9g,3.4mmol),混合物在室温条件下搅拌24小时。饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应,二氯甲烷(15mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得粗品A5-5(130mg,52%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J=8.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),6.86(s,1H),3.14–2.99(m,1H),1.40(d J=6.8Hz,6H).
6中间体A5-6的合成
将A5-5(130mg,0.51mmol)溶于乙醇(3mL)中,加入铁粉(115mg,2.1mmol),称取氯化铵(109mg,2.1mmol)溶于水(1mL)后加入到反应液中,混合物在80℃下搅拌2小时。硅藻土过滤除去铁粉,二氯甲烷(10mL*3)提取有机相,硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得淡黄色固体中间体A5-6(75mg,66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J=8.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.57(d,J=8.0Hz,1H),6.48(s,1H),4.05(br s,2H),3.10–2.90(m,1H),1.35(d,J=6.8Hz,6H).
7)中间体A5-7的合成
将A5-6(75mg,0.32mmol)溶于乙醇(5mL)中,缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(66mg,0.35mmol),室温下搅拌20分钟,大量固体析出,过滤,滤饼用少量乙醇洗涤,烘干得淡黄色固体中间体A5-7(101mg,84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.32(d,J=12.4Hz,1H),8.65(d,J=14.0Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.16(s,1H),6.75(s,1H),3.13–2.98(m,1H),1.77(s,6H),1.40(d,J=6.8Hz,6H).
8)中间体A5-8的合成
将二苯醚(10mL)加入到25mL圆底烧瓶中,加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分,中间体A5-7(101mg,0.27mmol)分批加入到反应液中,混合物在220℃下搅拌30分钟。冷却至室温,固体析出,过滤,滤饼用乙醚洗涤,烘干得到灰色粗产物中间体A5-8(30mg,40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.26(s,1H),7.98(d,J=6.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.47(s,1H),6.16(d,J=7.2Hz,1H),3.06–2.86(m,1H),1.32(d,J=6.4Hz,6H).
9)中间体A5-9的合成
将A5-8(30mg,0.11mmol)溶于三氯氧磷(2mL)中,110℃下搅拌2小时。浓缩除去三氯氧磷,固体残渣溶于乙酸乙酯(5mL)中,形成悬浮液,加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残留的三氯氧磷和盐酸,乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得黄色固体中间体A5-9(26mg,81%).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,J=4.8Hz,1H),8.62(s,1H),7.96(s,1H),7.58(d,J=4.8Hz,1H),7.02(s,1H),3.19–3.06(m,1H),1.44(d,J=6.8Hz,6H).
10)终产物A5的合成
将A5-9(26mg,0.08mmol)和5-氨基苯并噻唑(14mg,0.09mmol)溶于乙醇(2mL)中,滴入一滴浓盐酸,混合物在85℃下搅拌30分钟,固体析出,过滤,滤饼用少量乙醇洗涤,烘干得黄色终产物A5(22mg,61%)。
实施例6
杂环化合物A6,其是由如下方法合成的:
1)中间体A6-1的合成
将2-氯-5-硝基苯甲醛(1.85g,10mmol)溶于DMSO(40mL)中,加入九水合硫化钠(4.04g,10mmol),混合物在50℃下搅拌30分钟,随后加入溴甲基环丙烷(1.35g,10mmol),继续搅拌1小时。反应液中加入水(200mL),乙酸乙酯(50mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯=50/1)得黄色固体中间体A6-1(2.0g,84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.64(s,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),3.01(d,J=6.8Hz,2H),1.17–1.02(m,1H),0.71(d,J=7.2Hz,2H),0.38(d,J=4.8Hz,2H).
2)中间体A6-2的合成
将A6-1(2.0g,8.4mmol)和对甲苯磺酸(80mg,0.42mmol)溶于甲醇(20mL)和原甲酸三甲酯(6mL)中,混合物在110℃下搅拌2小时,冷却至室温,浓缩除去溶剂,直接投下一步(2.3g,97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.34(d,J=8.8Hz,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),6.24(s,1H),3.47(s,6H),3.28(d,J=7.2Hz,2H),1.04–0.91(m,1H),0.55(d,J=7.2Hz,2H),0.15(d,J=4.8Hz,2H).
3中间体A6-3的合成
将A6-2(2.3g,8.1mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中,缓慢加入85%间氯过氧苯甲酸(4.2g,21.0mmol),混合物在室温条件下搅拌24小时。饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应,二氯甲烷(60mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得粗产物中间体A6-3(2.7g)。
4)中间体A6-4的合成
将A6-3(2.7g,8.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,加入三氟乙酸(3mL),混合物在室温下搅拌24小时,浓缩除去溶剂,硅胶柱纯化(纯二氯甲烷),产物用二氯甲烷和石油醚重结晶,过滤得黄色固体中间体A6-4(1.6g,73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),8.88(s,1H),8.59(d,J=8.4Hz,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),3.25(d,J=6.8Hz,2H),1.11–0.91(m,1H),0.62(d,J=7.2Hz,2H),0.18(d,J=3.2Hz,2H).
5)中间体A6-5的合成
将A6-4(1.0g,3.7mmol),碳酸钾(1.0g,7.4mmol)溶于氮氮二甲基甲酰胺(40mL)中,混合物在60℃下搅拌8小时,反应液中加入水(100mL),乙酸乙酯(30mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得淡黄色固体中间体RR-54-5(285mg,29%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J=8.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),6.70(s,1H),1.94–1.83(m,1H),1.21–1.14(m,2H),1.12–1.05(m,2H).
6)中间体A6-6的合成
将A6-5(276mg,1.1mmol)溶于乙醇(5mL)中,加入铁粉(246mg,4.4mmol),称取氯化铵(233mg,4.4mmol)溶于水(1mL)后加入到反应液中,混合物在80℃下搅拌2小时。硅藻土过滤除去铁粉,二氯甲烷(20mL*2)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得产物(212mg,87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J=8.4Hz,1H),6.55(d,J=8.0Hz,1H),6.44(s,2H),4.11(br s,2H),1.93–1.72(m,1H),1.16–1.02(m,2H),1.02–0.84(m,2H).
7)中间体A6-7的合成
将A6-6(212mg,0.95mmol)溶于乙醇(10mL)中,室温下加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(196mg,1.05mmol),混合物在室温下搅拌20分钟,固体析出,过滤,滤饼用乙醇(1mL)洗涤,烘干得黄色产物中间体A6-7(197mg,53%)。
8)中间体A6-8的合成
将二苯醚(10mL)加入到25mL圆底烧瓶中,加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分,A6-7(197mg,0.53mmol)分批加入到反应液中,混合物在220℃下搅拌30分钟。冷却至室温,固体析出,过滤,滤饼用乙醚洗涤,烘干得到灰色固体中间体A6-8(134mg,93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.25(s,1H),7.97(d,J=6.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.29(s,1H),6.14(d,J=7.6Hz,1H),1.92–1.69(m,1H),1.16–1.03(m,2H),1.03–0.84(m,2H).
9)中间体A6-9的合成
将A6-8(134mg,0.49mmol)溶于三氯氧磷(6mL)中,110℃下搅拌2小时。浓缩除去三氯氧磷,固体残渣溶于乙酸乙酯(10mL)中,形成悬浮液,加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残留的三氯氧磷和盐酸,乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得黄色固体中间体A6-8(103mg,72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J=4.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.08(s,1H),7.89(d,J=4.4Hz,1H),7.39(s,1H),1.95–1.83(m,1H),1.17–1.08(m,2H),1.06–0.97(m,2H).
10)终产物A6的合成
将A6-9(48mg,0.16mmol)和5-氨基苯并噻唑(27mg,0.18mmol)溶于乙醇(5ml)中,滴入一滴浓盐酸,混合物在微波反应仪中于105℃下搅拌30分钟,固体析出,过滤,滤饼用少量乙醇洗涤,烘干得黄色终产物A6(45mg,64%)。
实施例7
杂环化合物RR-A7,其是由如下方法合成的:
1)中间体A7-1的合成
将2-氟-5-硝基苯乙酮(15.0g,82mmol)溶于氮氮二甲基甲酰胺(20mL)中,加入碳酸钾(22.6g,164mmol),混合物在100℃下搅拌两小时。冷却至室温,将反应液倒入1.5L冷水中,搅拌析出固体,过滤,滤饼用水(500mL)洗涤,烘干得白色固体中间体A7-1(17.0g,83%)。
2)中间体A7-2的合成
将A7-1(17.0g,68mmol)溶于甲醇(200mL)中,取氢氧化钠(10.9g,272mmoL)溶于水(200mL)后加入到反应物中,混合物在70℃下搅拌3小时。冷却至室温,将反应液倒入1.2L水中,冰浴下用浓盐酸调pH至4,搅拌析出固体,过滤,滤饼用水洗涤,烘干得白色固体中间体(15.5g,96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(br s,1H),8.73(s,1H),8.46–7.99(m,2H),2.76(s,3H).
3)中间体A7-3的合成
将A7-2(15.5g,65mmol)和铜粉(6.2g,97mmol)溶于喹啉(喹啉)中,N2保护下升温至170℃搅拌4小时,冰浴下缓慢将反应液倒入800mL 3N盐酸溶液中,搅拌约十分钟,乙酸乙酯(300mL*3)提取有机相,合并有机相,分别用3N盐酸(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得粗产物中间体A7-3(14.0g),直接投下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.28(s,1H),2.52(s,3H).
4)中间体A7-4的合成
将粗产物A7-3(14.0g,72mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中,冰浴下缓慢加入85%间氯过氧苯甲酸(36.4g,180mmol),10分钟后恢复至室温,搅拌过夜。饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应,加入饱和碳酸氢钠调节pH至8,二氯甲烷(200mL*5)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得粗产物中间体A7-4(12.0g,74%)。
5)中间体A7-5的合成
将A7-4(12.0g,53mmol)溶于乙醇(200mL)中,加入铁粉(11.8g,212mmol),逐渐升温至85℃,氯化铵(11.2g,212mmol)溶于水(50mL)中加到反应液中,混合物在85℃下搅拌2小时。冷却至室温,反应液加入二氯甲烷(200mL)稀释,硅藻土过滤除去铁粉,滤饼用二氯甲烷洗涤,液相加入水(200mL),分液,继续用二氯甲烷(200mL*2)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得褐色固体,乙酸乙酯(50mL)打浆,得灰色固体中间体(10.5g,100%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J=8.0Hz,1H),6.66(d,J=8.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.42(s,1H),4.18(s,2H),2.19(s,3H)。
6)中间体A7-6的合成
将A7-5(10.5g,53mmol)溶于乙醇(150mL)中,随后缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(11.5g,62mmol),室温下搅拌20分钟,大量固体析出,过滤,滤饼用少量乙醇洗涤,烘干得淡黄色固体中间体A7-6(15.1g,81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(d,J=14.0Hz,1H),8.77(d,J=14.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J=7.2Hz,1H),7.77(d,J=6.8Hz,1H),7.18(s,1H),2.30(s,3H),1.69(s,6H).
7)中间体A7-7的合成
将二苯醚(300mL)加入到圆底烧瓶中,加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分,A7-6(15.1g,43mmol)分批加入到反应液中,混合物在220℃下搅拌30分钟。冷却至室温,固体析出,过滤,滤饼用乙醚洗涤固体,烘干得到灰色固体中间体A7-7(10.5g,97%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.26(s,1H),8.02(d,J=6.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.34(s,1H),6.18(d,J=7.6Hz,1H),2.32(s,3H).
8)中间体A7-8的合成
将A7-7(10.5g,42mmol)溶于三氯氧磷(150mL)中,110℃下搅拌2小时。浓缩除去三氯氧磷,固体残渣溶于乙酸乙酯(100mL)中,形成悬浮液,加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残留的三氯氧磷和盐酸,乙酸乙酯(150mL*4)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇=50/1)得粗产物,粗产物用乙酸乙酯(50mL)打浆,烘干得中间体A7-8(4.0g,36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J=4.4Hz,1H),8.62(s,1H),8.08(s,1H),7.62(d,J=4.8Hz,1H),6.70(s,1H),2.42(s,3H).
9)终产物A7的合成
将A7-8(100mg,0.38mmol)和苯并噻唑(62mg,0.41mmol)溶于乙醇(4mL)中,滴入一滴浓盐酸,混合物在85℃下搅拌30分钟,固体析出,过滤,滤饼用乙醚打浆,烘干得黄色固体终产物A7(87mg,60%)。
根据该合成方法,用不同的底物,合成得到杂环化合物:A72,A73,A75,A76,A77,A79,A80,A81,A82,A82,A83.
实施例8
杂环化合物A8,其是由如下方法合成的:
1)中间体A8-1的合成
将1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮(2g,11mmol)和甲基亚磺酸钠(1.3g,11mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,常温搅拌2小时,再将碳酸钾(3g,22mmol)加入,在70℃下反应8小时。向反应液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(30mL*2)洗两遍,有机相干燥旋干,残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)纯化得淡黄色固体产物A8-1(1.8g,64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.44(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),3.46(q,J=6.8Hz,1H),1.80(s,3H),1.57(d,J=6.8Hz,3H).
2)中间体A8-2的合成
将A8-1(1.8g,7mmol)、三乙胺(1.6g,14mmol)和甲磺酰氯(1.6g,14mmol)加到二氯甲烷(30mL)中,常温反应2小时。将反应液旋干,残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得黄色固体产物A8-2(1.3g,78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J=7.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),2.24(s,3H),2.21(s,3H).
3)中间体A8-3的合成
将A8-2(0.79g,3.3mmol)、氯化铵(0.7g,13mmol)和铁粉(0.73g,13mmol)加到乙醇(20mL)中,在80℃下反应3小时。将反应液旋干,残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得黄色固体产物A8-3(0.54g,78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J=8.4Hz,1H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.57(s,1H),4.13(br s,2H),2.11(s,3H),2.07(s,3H).
4)中间体A8-4的合成
将A8-3(0.54g,2.6mmol)和5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(0.75g,4mmol)加到乙醇(20mL)中,常温搅拌30分钟。将反应液过滤得淡黄色固体产物A8-4(840mg,90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(d,J=14.4Hz,1H),8.78(d,J=14.0Hz,1H),7.92-7.86(m,2H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),2.21(s,3H),2.07(s,3H),1.69(s,6H).
5)中间体A8-5的合成
将A8-4(0.84g,2.3mmol)加到二苯醚(20mL)中,在220℃下反应40分钟,过滤得淡黄色固体产物A8-5(270mg,45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.32(s,1H),8.04(d,J=6.4Hz,1H),7.64(s,1H),6.20(d,J=7.6Hz,1H),2.26(s,3H),2.16(s,3H).
6)中间体A8-6的合成
将A8-5(270mg,1mmol)加到三氯氧磷(5mL)中,在110℃下反应8小时。将反应液旋干,在冰浴下用水(10mL)和乙酸乙酯(25mL)萃取,有机相旋干得淡黄色固体产物A8-6(300mg,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J=4.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.23(s,1H),7.92(d,J=4.8Hz,1H),2.33(s,3H),2.17(s,3H).
7)终产物A8的合成
将A8-6(60mg,0.22mmol)、1,3-苯并噻唑-5-胺(42mg,0.28mmol)和浓盐酸(一滴)加到异丙醇(10mL)中,在95℃下反应8小时。过滤,滤饼用乙醇(10mL)打浆得到淡黄色固体产物A8(13mg,15%)。
根据该合成方法,用不同的底物,合成得到杂环化合物A84,A86,A88
实施例9
杂环化合物A9,其是由如下方法合成的:
1)中间体A9-1的合成
将邻氟苯甲醛(6.21g,50mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中,于-78℃下滴加0.5N的环丙基溴化镁四氢呋喃溶液(60mL,30mmol),滴加结束后自然回复室温搅拌过夜。反应体系滴加饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭,加入乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相于65℃水浴中减压浓缩,残留物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=50:1)纯化得黄色油状产物中间体A9-1(1.84g,37%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.69(m,1H),7.54-7.45(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.19-7.14(m,1H),2.73-2.59(m,1H),1.34-1.21(m,2H),1.16-1.00(m,2H).LC-MS(m/z):164.9[M+H]+.
2)中间体A9-2的合成
将中间体A9-1(770mg,4.63mmol)溶于浓硫酸(4mL)中,于冰盐浴中缓慢滴加浓硝酸(417mg,4.63mmol),滴加过程中保持内温在-5至0℃之间,滴加结束后保温搅拌半小时。反应体系加入冰(30g),加入二氯甲烷(30mL)萃取。有机相减压浓缩,残留物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=50:1)纯化得无色油状产物中间体A9-2(520mg,54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70-8.62(m,1H),8.44-8.33(m,1H),7.40-7.29(m,1H),7.19-7.14(m,1H),2.71-2.56(m,1H),1.41-1.31(m,2H),1.21-1.10(m,2H).
3)中间体A9-3的合成
将中间体A9-2(520mg,2.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中,加入甲基亚硫酸钠(254mg,2.49mmol),室温搅拌1小时。加入碳酸钾(686mg,4.97mmol),加热75℃搅拌过夜。反应体系加入水(10mL)淬灭,加入乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相减压浓缩,残留物加入二氯甲烷(20mL)溶解,加入三乙胺(1.01g,9.94mmol)和甲基磺酰氯(569mg,4.97mmol),室温搅拌过夜。有机相减压浓缩,残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=250:1)纯化得白色固体产物中间体A9-3(500mg,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53-8.42(m,2H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),6.33(d,J=1.2Hz,1H),1.96-1.88(m,1H),1.29-1.25(m,2H),0.92-0.85(m,2H).
4)中间体A9-4的合成
将中间体A9-3(25mg,0.1mmol)和氯化铵(27mg,0.5mmol)溶于乙醇(5mL)和水(1mL)中,加入还原铁粉(28mg,0.5mmol),加热80℃搅拌过夜。待反应液冷至室温后,过滤,滤饼用甲醇(20mL)洗。滤液减压浓缩,残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=100:1)纯化得黄色油状产物中间体A9-4(粗品22mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J=8.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.66(d,J=7.6Hz,1H),6.11(s,1H),4.21(s,2H),1.78-1.74(m,1H),1.26-1.23(m,2H),0.87-0.84(m,2H).LCMS(ESI/APCI)m/z:238.9[M+NH4]+.
5)中间体A9-5的合成
将中间体A9-4(22mg,0.1mmol)溶于乙醇(3mL)中,加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(28mg,0.15mmol),室温搅拌1小时。反应液过滤,滤饼用乙醇(6mL)洗。滤饼烘干得白色固体产品中间体A9-5(38mg,100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.41(d,J=13.6Hz,1H),8.70(d,J=14.0Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),6.27(s,1H),2.09-1.94(m,1H),1.78(s,6H),1.24-1.20(m,2H),0.87-0.82(m,2H).
6)中间体A9-6的合成
将二苯醚(3mL)加热至220℃,分批加入中间体A9-5(38mg,0.1mmol),保温搅拌半小时。反应液降至室温,过滤,滤饼用石油醚(30mL)洗。滤饼烘干得类白色固体产品中间体A9-6(17mg,62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),8.25(s,1H),8.06-8.00(m,1H),7.87(s,1H),7.17(s,1H),6.19(d,J=7.2Hz,1H),2.10-2.00(m,1H),1.19-1.12(m,2H),0.93-0.87(m,2H).LCMS(ESI/APCI)m/z:273.8[M+H]+.
7)中间体A9-7的合成
将A9-6(17mg,0.062mmol)溶于三氯氧磷(5mL)中,于110℃下搅拌过夜。反应液减压浓缩,冰浴条件下加入饱和碳酸氢钠调pH至8,乙酸乙酯(30mL)萃取,有机相液减压浓缩,得黄色固体中间体A9-7(粗品18mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J=4.4Hz,1H),8.61(s,1H),8.29(s,1H),7.62(d,J=4.4Hz,1H),6.37(s,1H),2.06-1.98(m,1H),1.26-1.22(m,2H),0.92-0.88(m,2H).
8)终产物A9的合成
将中间体A9-7(粗品18mg)加入异丙醇(6mL)溶解,加入5-氨基苯并噻唑(12mg,0.075mmol),反应体系于85℃下搅拌4小时。冷至室温后,过滤,滤饼用异丙醇(6mL)洗。滤饼烘干得黄色固体终产物A9(13mg,52%)。
根据该合成方法,用不同的底物,合成得到杂环化合物A89,A90,A91,A92,A93,A94,A95,A96,A97,A98,A99,A100,A101
实施例10
杂环化合物A10,其是由如下方法合成的:
1)中间体A10-1的合成
在冰浴下,将邻氟苯丙酮(6g,39.5mmol)滴加到浓硫酸(18mL)中,再将发烟硝酸(3mL)逐滴加入,反应10分钟。向反应液中加入水(20mL)和二氯甲烷(50mL)萃取,有机相旋干,残余物经硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯=10:1)纯化得黄色油状产物A10-1(2.7g,35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80-8.74(m,1H),8.42-8.36(m,1H),7.37-7.28(m,1H),3.10-3.00(m,2H),1.24(t,J=6.8Hz,3H).
2)中间体A10-2的合成
将A10-1(2.7g,13.5mmol)和甲基亚磺酸钠(1.4g,13.5mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(10mL),常温搅拌2小时,再将碳酸钾(3.3g,27mmol)加入到反应液中,70℃反应8小时。向反应中加入水(80mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取,有机相干燥并减压浓缩干,残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得黄色固体产物A10-2(2.2g,63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),3.75(d,J=13.6Hz,1H),3.66(d,J=14.0Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.06(t,J=7.2Hz,3H).
3)中间体A10-3的合成
将A10-2(2.2g,8.6mmol)、三乙胺(3.4g,34mmol)和甲磺酰氯(1.9g,17mmol)依次加到二氯甲烷(30mL)中,常温反应2小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩干,残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得黄色固体产物A10-3(2g,98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J=8.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),6.63(s,1H),2.73(q,J=7.2Hz,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
4)中间体A10-4的合成
将A10-3(2g,8.4mmol)、氯化铵(1.8g,34mmol)和铁粉(1.9g,34mmol)加到乙醇(20mL)中,在80℃下反应2小时。将反应液减压浓缩干,残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得黄色固体产物A10-4(1.3g,74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J=8.0Hz,1H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.39(s,1H),4.17(br s,2H),2.55(q,J=6.8Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).
5)中间体A10-5的合成
将A10-4(100mg,0.5mmol)加到乙醇(10mL)中,再加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(110mg,0.6mmol),常温搅拌10分钟。将反应液过滤,得淡黄色固体产物A10-5(120mg,69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.37(d,J=14.4Hz,1H),8.76(d,J=14.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.18(s,1H),2.71(q,J=7.2Hz,2H),1.69(s,6H),1.23(t,J=7.2Hz,3H).
6)中间体A10-6的合成
将A10-5(120mg,0.3mmol)加到二苯醚(10mL)中,在220℃下反应0.5小时。将反应液冷却至室温,过滤,滤饼用乙醇(20mL)在80℃下打浆得棕色固体产物A10-6(40mg,47%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.26(s,1H),8.04-7.98(m,1H),7.67(s,1H),7.33(s,1H),6.17(d,J=7.6Hz,1H),2.71(q,J=6.8Hz,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H).
7)中间体A10-7的合成
将A10-6(40mg,0.15mmol)加到三氯氧磷(5mL)中,在110℃下反应8小时。将反应液减压浓缩干,用二氯甲烷(10mL*2)洗并旋干,得棕色固体产物A10-7(38mg,88%)。
8)终产物A10的合成
将A10-7(38mg,0.1mmol)和1,3-苯并噻唑-5-胺(25mg,0.17mmol)加到异丙醇(10mL)中,在95℃下反应6小时。反应液冷却至室温,过滤得棕色固体产物A10(23mg,43%)。
根据该合成方法,用不同的底物,合成得到杂环化合物A11。
实施例11
杂环化合物A12,其是由如下方法合成的:
1)终产物A12的合成
将终产物A1盐酸盐(300mg,0.63mmol)溶于甲醇(300mL),加入碳酸铯(462mg,1.42mmol),于室温下搅拌20小时。将反应液旋干,残留物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇=100:1)得粗品,再将粗品溶于丙酮(50mL),加入2N盐酸乙酸乙酯(2mL),有固体析出,搅拌10分钟,过滤,滤饼烘干的终产物A12盐酸盐(105mg,39%)。
根据该合成方法,用不同的底物,合成得到杂环化合物A13,A17,A18,A110,A111,A112,A113,A114,A115,A116,A117,A118
实施例12
杂环化合物A16,其是由如下方法合成的:
1)中间体A16-1的合成
将中间体A1(450mg,0.9mmol)溶于乙二醇(10mL),加入碳酸铯(826mg,2.5mmol),于60℃下搅拌5小时。将反应液旋干,残留物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇=100:1)纯化得粗品,再将粗品溶于丙酮(50mL),加入2N盐酸乙酸乙酯(2mL),有固体析出,搅拌10分钟,过滤,滤饼烘干得中间体A16-1(55mg,13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.02(s,1H),11.48(s,1H),9.55(s,1H),9.46(s,1H),8.63(d,J=6.8Hz,1H),8.43-8.36(m,2H),8.25(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=6.4Hz,1H),4.33(s,2H),4.25(s,2H),4.14(s,2H).LCMS(ESI/APCI)m/z:425.6[M+H]+.
2)终产物A16的合成
将A16-1(12mg,0.03mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中,-78℃下缓慢加入LDA(0.06mL,0.12mmol),恢复至室温反应3小时;饱和氯化铵淬灭反应,二氯甲烷(10mL*3)提取有机相,合并有机相,浓缩,厚制备板纯化得淡黄色固体终产物A16(4mg,31%)。
实施例13
杂环化合物A14,A15,其是由如下方法合成的:
1)终产物A14,A15的合成
将A1(50mg,0.11mmol)溶于异丙醇(5mL)中,加入碳酸铯(72mg,0.22mmol),混合物在80℃下搅拌3小时,混合物中加入水(10mL),二氯甲烷:甲醇(5:1,25mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,后制备板纯化得终产物A14(12mg,26%)和A15(5mg,11%)。
实施例14
杂环化合物A19,其是由如下方法合成的:
1)中间体A19-1的合成
将粗产物A4-1(4.8g,23.0mmol)溶于二氯亚砜(40mL)中,混合物在室温条件下搅拌8小时,浓缩除去二氯亚砜,残余物通过硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得淡黄色固体中间体A19-1(2.1g,40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.46(s,1H),4.88(s,2H).
2)中间体A19-2的合成
将中间体A19-1(2.1g,9.2mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中,室温下加入碘化钠(1.4g,9.2mmol),氰基硼氢化钠(2.3g,36.8mmol),混合物在70℃下回流搅拌4小时,冷却至室温,浓缩除去四氢呋喃,水(40mL)加入到残留物中,二氯甲烷(20mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=20:1)得淡黄色固体中间体A19-2(900mg,51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.11(d,J=7.2Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.13(s,1H),2.64(s,3H).
3)中间体A19-3的合成
将A19-2(900mg,4.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,加入N-溴代丁二酰亚胺(872mg,4.9mmol),混合物在60℃下搅拌48小时,浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺,乙酸乙酯打浆得黄色固体中间体A19-3(800mg,63%)。
4)中间体A19-4的合成
将粗产物A19-3(800mg,2.9mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中,冰浴下缓慢加入85%间氯过氧苯甲酸(1.46g,7.3mmol),10分钟后恢复至室温,搅拌过夜。固体析出,过滤固体,滤液中加入饱和亚硫酸钠溶液,分液并继续用二氯甲烷(20mL*2)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,乙酸乙酯打浆得白色固体中间体A19-4(700mg,79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),2.61(s,3H).
5)中间体A19-5的合成
将A19-4(700mg,2.3mmol)溶于乙醇(30mL)中,加入铁粉(516mg,9.2mmol),逐渐升温至80℃,氯化铵(488mg,9.2mmol)溶于水(6mL)中加到反应液中,混合物在80℃下搅拌4小时。冷却至室温,反应液加入二氯甲烷(30mL)稀释,硅藻土过滤除去铁粉,滤饼用二氯甲烷洗涤,液相加入水(20mL),分液,继续用二氯甲烷(200mL*2)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得褐色固体,乙酸乙酯(5mL)打浆得灰色固体中间体A19-5(420mg,67%),直接投下一步。
6)中间体A19-6的合成
将A19-5(420mg,1.53mmol)溶于乙醇(20mL)中,随后缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(314mg,1.67mmol),室温下搅拌30分钟,大量固体析出,过滤,滤饼用少量乙醇洗涤,烘干得白固体中间体A19-6(624mg,95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.42(d,J=13.6Hz,1H),8.70(d,J=14.0Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.36(s,2H),2.27(s,3H),1.78(s,6H).
7)中间体A19-7的合成
将二苯醚(20mL)加入到圆底烧瓶中,加热至240℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分,A19-6(624mg,1.46mmol)分批加入到反应液中,混合物在240℃下搅拌5分钟。冷却至室温,固体析出,过滤,滤饼用乙醚洗涤,烘干得到灰色固体中间体A19-7(210mg,44%).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),8.39(s,1H),8.19–8.01(m,1H),7.73(s,1H),6.21(d,J=7.2Hz,1H),2.22(s,3H).
8)中间体A19-8的合成
将A19-7(210mg,0.64mmol)溶于三氯氧磷(5mL)中,110℃下搅拌2小时。浓缩除去三氯氧磷,固体残渣溶于乙酸乙酯(10mL)中,形成悬浮液,加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残留的三氯氧磷和盐酸,乙酸乙酯(20mL*2)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得粗产物灰色固体中间体A19-8(230mg),直接投下一步。
9)中间体A19-9的合成
将粗产物A19-8(230mg,0.67mmol)和5-氨基苯并噻唑(111mg,0.74mmol)溶于乙醇(5mL)中,滴入一滴浓盐酸,混合物在85℃下搅拌1小时,固体析出,过滤,滤饼用乙醚打浆,烘干得黄色固体中间体A19-9(280mg,91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),9.54(s,1H),9.49(s,1H),8.61(d,J=6.4Hz,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H),8.23(s,2H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=6.8Hz,1H),2.31(s,3H).
10)终产物A19的合成
将中间体A19-9(80mg,0.17mmol)溶于甲醇(15mL)中,加入碳酸铯(111mg,0.37mmol),混合物在65℃下搅拌24小时,冷却至室温,硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得终产物A19(3mg,4%)。
实施例15
杂环化合物A20,其是由如下方法合成的:
1)中间体A20-1合成
将中间体2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4.0g,20mmol)溶于50mL二甲亚砜中,加入乙基磺酸钠(2.32g,20mmol),常温搅拌过夜。于冰浴条件分批加入下,分批加入氢化钠(805mg,20mmol),继续搅拌3h。加入碘乙烷(9.36g,60mmol),继续搅拌5h。加入乙酸乙酯(300mL),用1N盐酸调节pH为5-6,分离有机相,减压浓缩,经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1-7:1),得白色灰色固体中间体A20-1(1.6g,30%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J=8.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),4.52(q,J=6.8Hz,2H),2.32(s,3H),1.54-1.49(m,3H).
2)中间体A20-2合成
将中间体A20-1(440mg,1.6mmol)溶于10mL乙醇,加入2mL水、氯化铵(435mg,8.2mmol)、铁粉(367mg,6.6mmol),升温至70℃反应4h。趁热过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤两次(100mL*2),加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL),有机相减压浓缩,得白色固体中间体A20-2(305mg,76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J=8.0Hz,1H),6.73(s,1H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),4.40(q,J=6.8Hz,2H),4,15(s,2H),2.23(s,3H),1.43(t,J=6.8Hz,3H).
3)中间体A20-3合成
将中间体A20-2(305mg,1.3mmol)溶于5mL乙醇和5mL甲醇中,加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(309mg,1.7mmol),室温搅拌15分钟。反应液过滤,得白色固体。将二苯醚升温至240℃,分批加入白色固体,反应10分钟,恢复至室温。过滤得白色固体A20-3(70mg,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.29(s,1H),8.01(s,1H),7.69(s,1H),6.16(s,1H),4.56(s,2H),2.24(s,3H),1.40(s,3H).
4)终产物A20的合成
将A20-3(70mg,0.24mmol)溶于三氯氧磷(4mL)中,于110℃下搅拌45min。反应液减压浓缩,残余物加入乙醇(10mL)溶解,加入5-氨基苯并噻唑(43mg,0.29mmol)。反应体系于95℃下搅拌3小时。冷却至室温后,过滤,得黄色固体A20(66mg,61%)。
根据该合成方法,用不同的底物,合成得到杂环化合物A21。
实施例16
杂环化合物A25,其是由如下方法合成的:
1)终产物A25的合成
将A1(22mg,0.05mmol)、4-氰基苯硼酸(11mg,0.075mmol)和碳酸钾(21mg,0.15mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶液中,加入Pd(dppf)Cl2(4mg,0.005mmol),氮气保护下加热110℃搅拌4小时。反应液减压浓缩,残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=50:1)纯化,得黄色固体产物中间体A25(10mg,43%)。
根据该合成方法,用不同的底物,合成得到杂环化合物A22,A23,A26,A28,A29,A30,A32。
实施例17
杂环化合物A24,其是由如下方法合成的:
1)终产物A24的合成
终产物A23(50mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,于0℃搅拌并用注射器注入三溴化硼的二氯甲烷溶液(4N,0.2mL)。反应完成后,加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL),调pH至8,用二氯甲烷(20mL)进行萃取,旋干有机相,得黄色粗品固体,并用乙醚打浆,过滤,滤饼烘干,得黄色固体产物A24(25mg,52%)。
实施例18
杂环化合物A31,其是由如下方法合成的:
1)中间体A31-1的合成
将中间体A1-5(260mg,1.01mmol)溶于混合溶剂1,4-二氧六环:水(10mL:1mL)中,加入四三苯基膦钯(52mg,0.05mmol),碳酸钾(248mg,1.8mmol),1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(136mg,1.08mmol),在氮气环境下,于100℃下搅拌过夜,待反应冷却至室温后,过滤并用乙酸乙酯洗涤滤饼,滤液浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得淡黄色固体中间体A31-2(210mg,72%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J=8.4Hz,1H),8.45(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.86(s,1H),6.77(s,1H),4.07(s,3H).
2)中间体A31-2的合成
将A31-1(210mg,0.72mmol)溶于乙醇(10mL)中,加入铁粉(161mg,2.89mmol),逐渐升温至85℃,氯化铵(153mg,2.89mmol)溶于水(3mL)中加到反应液中,混合物在85℃下搅拌2小时。冷却至室温,反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释,硅藻土过滤除去铁粉,滤饼用二氯甲烷洗涤,液相加入水(20mL)稀释,分液,继续用二氯甲烷(20mL*2)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得褐色固体,乙酸乙酯:石油醚(5mL:10mL)打浆得黄色固体中间体A31-2(180mg,96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.95(s,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.06(s,1H),6.64(d,J=8.0Hz,1H),6.14(s,2H),3.94(s,3H).
3)中间体A31-3的合成
将A31-2(180mg,0.69mmol)溶于甲醇(10mL)中,随后缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(257mg,1.38mmol),室温下搅拌20分钟,大量固体析出,过滤,滤饼用少量乙醇洗涤,烘干得淡黄色固体中间体A31-3(200mg,70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.37(d,J=13.6Hz,1H),8.65(d,J=14.0Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=2.4Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.39(s,1H),6.68(s,1H),4.06(s,3H),1.77(s,6H).
4)中间体A31-4的合成
将二苯醚(10mL)加入到圆底烧瓶中,加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分,A31-3(200mg,0.48mmol)分批加入到反应液中,混合物在220℃下搅拌30分钟。冷却至室温,固体析出,过滤,滤饼用乙醚洗涤固体,烘干得到粗产物灰色固体中间体A31-4(35mg,25%),直接投下一步。
5)中间体A31-5的合成
将A31-4(35mg,0.12mmol)溶于三氯氧磷(2mL)中,110℃下搅拌2小时。浓缩除去三氯氧磷,固体残渣溶于乙酸乙酯(5mL)中,形成悬浮液,加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残留的三氯氧磷和盐酸,乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得粗产物中间体A31-5(12mg,33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J=4.8Hz,1H),8.75(s,2H),8.14(s,1H),7.93(s,1H),7.80(d,J=4.8Hz,1H),6.91(s,1H),4.08(s,3H).
6)终产物A31的合成
将A31-5(12mg,0.040mmol)和5-氨基苯并噻唑(7mg,0.044mmol)溶于乙醇(2mL)中,滴入一滴浓盐酸,混合物在85℃下搅拌30分钟,固体析出,过滤,滤饼用乙醚打浆,烘干得黄色固体终产物A31(5mg,28%)。
根据该合成方法,用不同的底物,合成得到杂环化合物A27,A33。
实施例19
杂环化合物A34,其是由如下方法合成的:
1)中间体A34-1的合成
将A1-5(400mg,1.38mmol)溶于乙醇(20mL)中,加入咪唑(188mg,2.76mmol),三乙胺(279mg,2.76mmol),混合物在80℃下搅拌过夜;冷却至室温,减压浓缩除去乙醇,残余物硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得黄色固体中间体A34-1(180mg,47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J=7.6Hz,1H),8.37(s,2H),8.30(s,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.31(s,1H).
2)中间体A34-2的合成
将A34-1(180mg,0.65mmol)溶于乙醇(15mL)中,加入铁粉(146mg,2.6mmol),逐渐升温至85℃,氯化铵(138mg,2.6mmol)溶于水(5mL)中加到反应液中,混合物在85℃下搅拌2小时。冷却至室温,反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释,硅藻土过滤除去铁粉,滤饼用二氯甲烷洗涤,液相加入水(20mL),分液,继续用二氯甲烷(20mL*2)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=1:2)得黄色固体中间体A34-2(120mg,75%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.71(s,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.26(s,1H),6.84(s,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),6.34(s,2H).
3)中间体A34-3的合成
将A34-2(120mg,0.49mmol)溶于乙醇(5mL)中,随后缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(242mg,0.64mmol),室温下搅拌20分钟,大量固体析出,过滤,滤饼用少量乙醇洗涤,烘干得淡黄色固体中间体A34-3(100mg,51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(d,J=14.4Hz,1H),8.72(d,J=14.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),7.30(s,1H),1.68(s,6H).
4)中间体A34-4的合成
将二苯醚(5mL)加入到圆底烧瓶中,加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分,A34-3(100mg,0.25mmol)分批加入到反应液中,混合物在220℃下搅拌10分钟。冷却至室温,固体析出,过滤,滤饼用乙醚洗涤固体,烘干得到灰色固体中间体A34-4(35mg,48%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.42(s,1H),8.35(s,1H),8.12–8.05(m,1H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.83(s,1H),7.31(s,1H),6.23(d,J=7.2Hz,1H).
5)中间体A34-5的合成
将A34-4(35mg,0.12mmol)溶于三氯氧磷(2mL)中,110℃下搅拌2小时。浓缩除去三氯氧磷,固体残渣溶于乙酸乙酯(5mL)中,形成悬浮液,加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残留的三氯氧磷和盐酸,乙酸乙酯(20mL*2)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得粗产物中间体A34-5.
6)终产物A34的合成
将A34-5(15mg,0.05mmol)和5-氨基苯并噻唑(9mg,0.06mmol)溶于乙醇(3mL)中,滴入一滴浓盐酸,混合物在85℃下搅拌2小时,固体析出,过滤,滤饼用乙醚打浆,烘干得黄色固体终产物(10mg,46%)。
实施例20
杂环化合物A41,其是由如下方法合成的:
1)中间体A41-1的合成
将7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(200mg,1.1mmol)、二碳酸二叔丁酯(260mg,1.2mmol)和三乙胺(280mg,2.75mmol)依次加到二氯甲烷(10mL)中。常温搅拌8小时。将反应液浓缩干,经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1)得淡黄色固体产物A41-1(250mg,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-8.01(m,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),4.66(s,2H),3.69(s,2H),2.93(s,2H),1.52-1.48(m,9H).
2)中间体A41-2的合成
将A41-1(190mg,0.68mmol)和钯/碳(200mg)依次加到乙酸乙酯(10mL)中,在氢气保护下常温过夜。将反应液过滤,滤液旋干,残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=25:1)纯化得淡黄色固体产物A41-2(100mg,59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.39(d,J=8.4Hz,1H),6.30(s,1H),4.88(s,2H),4.32(s,2H),3.47(d,J=5.6Hz,2H),2.57(d,J=5.6Hz,2H),1.42(s,9H).
3)终产物A41的合成
将A3-8(80mg,0.3mmol)、A41-2(100mg,0.4mmol)和浓盐酸(一滴)依次加到异丙醇(15mL)中,在95℃下反应8小时。将反应液过滤,滤饼用乙醇(20mL)打浆,过滤,向滤饼中依次加入二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(15mL),常温搅拌8小时。用碳酸氢钠饱和溶液调pH值到8-9,加入水(10mL),二氯甲烷(20mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥并旋干得淡黄色固体产物A41(23mg,20%)。
实施例21
杂环化合物A45,其是由如下方法合成的:
1)中间体A45-1的合成
将中间体A3-8(300mg,1.1mmol),对甲氧基苄胺(233mg,1.7mmol)和DIPEA(426mg,3.3mmol)加入到NMP(10mL)中,120℃下微波反应2h。反应液加入乙酸乙酯稀释(20mL),用饱和氯化钠水溶液(10mL*3)水洗三次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,将滤液旋干得粗品。将粗品溶于三氟乙酸(5mL)中,回流反应1h。将反应液旋干,用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8,再加入乙醚(10mL),过滤得黄色固体中间体A45-1(110mg,41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.36(d,J=5.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.38(s,1H),7.17(s,2H),6.62(d,J=5.2Hz,1H),2.18(s,3H).
2)终产物A45的合成
将A45-1(100mg,0.41mmol),6-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(96mg,0.45mmol),xantPhos(12mg,0.02mmol),Pd2(dba)3(18mg,0.02mmol),碳酸铯(267mg,0.82mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中,氮气保护下在微波中于135℃搅拌2小时。浓缩除去溶剂,硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得灰色固体终产物A45(20mg,13%)。
根据该合成方法,用不同的底物,合成得到杂环化合物A67,A68,A69,A70,
实施例22
杂环化合物A49,其是由如下方法合成的:
1)终产物A49的合成
将中间体A48(45mg,0.11mmol)溶于乙醇(15mL)中,向反应体系中滴入9滴浓盐酸,于85℃下搅拌22小时。待反应液冷却至室温后,将乙醇浓缩至5mL,过滤,固体烘干即为固体终产物A49(20mg,45%)。
根据该合成方法,用不同的底物,合成得到杂环化合物A78,A87。
实施例23
杂环化合物A50,其是由如下方法合成的:
1)中间体A50-1合成
在0℃条件下,将4mL浓硫酸滴加入2mL浓硝酸中,继续搅拌5分钟。将对甲基苯甲醛(1.0g,8.3mmol)滴加入反应体系中,自然恢复至室温,常温搅拌3小时。在冰水浴条件下,加入饱和氯化钠水溶液20ml,过滤,滤饼用水洗涤一次(3mL),烘干,得白色固体中间体A50-1(750mg,55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.46(s,1H),8.03(d,J=7.2Hz,1H),7.50(d,J=6.4Hz,1H),2.70(s,3H).
2)中间体A50-2合成
在冰水浴条件下,将中间体A50-1(730mg,4.3mmol)溶于15mL甲醇中,分批加入硼氢化钠(490mg,12.9mmol),常温搅拌反应3小时。加入100mL乙酸乙酯和40mL饱和碳酸氢钠水溶液,分离有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得白色固体中间体A50-2(600mg,84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),4.75(s,2H),2.59(s,3H).
3)中间体A50-3合成
在冰水浴条件下,将中间体A50-2(600mg,3.6mmol)溶于4mL二氯甲烷中,将2mL二氯亚砜逐滴加入反应体系中,升温至40℃反应12小时。反应液减压浓缩,经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=30:1)得黄色固体中间体A50-3(600mg,90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),4.60(s,2H),2.61(s,3H).
4)中间体A50-4合成
将中间体A50-3(200mg,1.1mmol)溶于3mL DMF,依次加入碳酸钾(45mg,0.33mmol),邻苯二甲酰亚胺钾盐(206mg,1.1mmol),升温至50℃反应过夜。冷却至室温,加入乙酸乙酯(75mL)稀释,用饱和氯化钠水溶液洗涤两次(30mL*2),有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得黄色固体中间体A50-4(300mg,92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.90-7.81(m,2H),7.76-7.70(m,2H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),4.87(s,2H),2.55(s,3H).
5)中间体A50-5合成
将中间体A50-4(296mg,1.0mmol)溶于5mL乙醇,加入氯化铵(45mg,0.33mmol),邻苯二甲酰亚胺钾盐(206mg,1.1mmol),升温至50℃反应过夜。冷却至室温,加入乙酸乙酯(75mL)稀释,用饱和氯化钠水溶液洗涤两次(30mL*2),有机相减压浓缩,得黄色固体中间体A50-5(140mg,53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,2H),7.69(s,2H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),6.83-6.75(m,2H),4.74(s,2H),2.12(s,3H).
6)中间体A50-6合成
将中间体A50-5(100mg,0.37mmol)溶于5mL乙醇,A3-8(98mg,0.37mmol),一滴浓盐酸,微波加热120℃反应3小时。冷却至室温,过滤,乙醇洗涤一次(2mL),得黄色固体中间体A50-6(108mg,59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.42(brs,1H),10.80(s,1H),9.22(s,1H),8.48(d,J=6.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.92-7.83(m,4H),7.60(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.32(s,1H),6.30(d,J=7.2Hz,1H),4.82(s,2H),2.25(s,3H),2.18(s,3H).LC-MS(m/z):495.7[M+H]+
7)终产物A50合成
将中间体A50-6(49mg,0.10mmol)溶于3mL乙醇,滴加入2mL水合肼,于常温搅拌4小时。过滤,得白色固体,经丙酮打浆过滤三次(10mL*3),得白色固体终产物A50(10mg,27%)。
实施例24
杂环化合物A63,其是由如下方法合成的:
1)中间体A63-1的合成
将LDA(2M,10mL)于-78℃下加入到四氢呋喃(30mL)溶液中,接着将2-氟-5-甲基吡啶(2.2g,19.8mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液逐滴加入,并在此温度下反应2h。再将I2(2.5g,19.8mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液逐滴加入,继续反应2h。加水(30mL)淬灭,乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=200:1)纯化得无色油状中间体A63-1(800mg,17%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00-7.96(m,1H),7.95(s,1H),2.30(s,3H).
2)中间体A63-2的合成
将中间体A63-1(800mg,3.4mmol)溶于四氢呋喃(30mL)溶液中,于-78℃下将LDA(2M,2.6mmol)逐滴加入,并在此温度下反应2小时。加水(30mL)淬灭,乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=50:1)纯化得淡黄色固体中间体A63-2(590mg,74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.42(d,J=3.2Hz,1H),2.38(s,3H).
3)中间体A63-3的合成
将中间体A63-2(200mg,0.84mmol),对甲氧基苄胺(173mg,1.26mmol)和碳酸钾(348mg,2.52mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,升温至90℃反应过夜。加入乙酸乙酯(20mL)稀释,饱和氯化钠水溶液(10mL*3)水洗三次。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)纯化得白色固体中间体A63-3(90mg,30%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.25-7.23(m,2H),6.93(s,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),4.37(d,J=5.6Hz,2H),3.80(s,3H),2.24(s,3H).
4)中间体A63-4的合成
将中间体RR-111-1(194mg,0.79mmol),A63-3(310mg,0.87mmol),Pd2(dba)3(71mg,0.08mmol),Xantphos(88mg,0.15mmol)和碳酸铯(765mg,2.3mmol)加入到1,4-二氧六环(30mL)中,氮气保护下升温至100℃反应过夜。将反应液旋干,经柱层析(二氯甲烷:甲醇=100:1)纯化得黄色固体中间体A63-4(粗品220mg)。
5)终产物A63的合成
将中间体A63-4(220mg,047mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中,升温至80℃反应1h。将反应液旋干,用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至9,二氯甲烷(20mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液旋干。二氯甲烷(10mL)打浆得黄色固体终产物A63(23mg,14%)。
实施例25
杂环化合物A64,其是由如下方法合成的:
1)中间体A64-1的合成
将5-溴-3-氨基吡啶(300mg,1.7mmol)溶于乙酸(4mL)中,加入乙酸酐(1mL),混合物在75℃下搅拌2小时,浓缩除去乙酸,乙酸酐,硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇=25/1)得到淡黄色固体中间体A64-1(236mg,65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,2H),8.40(s,1H),8.03-7.75(m,1H),2.22(s,3H).LCMS(ESI/APCI)m/z:214.8[M+H]+.
2)中间体A64-2的合成
将RR-111-1(100mg,0.41mmol),A64-1(96mg,0.45mmol),xantPhos(12mg,0.02mmol),Pd2(dba)3(18mg,0.02mmol),碳酸铯(267mg,0.82mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中,氮气保护下升温至100℃搅拌过夜。浓缩除去溶剂,硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇=20/1)得白色固体中间体A64-2(60mg,39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.42(s,1H),8.96(s,1H),8.59(d,J=5.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.32(s,1H),8.20(s,1H),7.94(s,1H),7.46(s,1H),7.10(d,J=5.2Hz,1H),2.21(s,3H),2.08(s,3H).
3)终产物A64的合成
将A64-1(60mg,0.16mmol)溶于乙醇(4mL)中,加入浓盐酸(1mL),混合物在85℃下搅拌1小时,固体析出,过滤,滤饼用乙醇洗涤,烘干得白色固体终产物A64(30mg,56%)。
根据该合成方法,用不同的底物,合成得到杂环化合物A65,RR-103。
实施例26
杂环化合物A66,其是由如下方法合成的:
1)中间体A66-1的合成
将3-溴-5羟基吡啶(348mg,2mmol)和碳酸钾(552mg,4mmol)溶于丙酮(10mL)中,缓慢加入氯甲基甲醚(240mg,3mmol),混合物在室温条件下搅拌过夜,硅胶柱纯化(PE/乙酸乙酯=20/1to PE/乙酸乙酯=10/1)得到一透明液体中间体A66-1(320mg,75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,2H),7.56(s,1H),5.19(s,2H),3.49(s,3H).LCMS(ESI/APCI)m/z:calcd for C7H8BrNO2,217.0,found 217.8[M+H]+.
2)中间体A66-2的合成
将RR-47-1(100mg,0.41mmol),A66-1(98mg,0.45mmol),xantPhos(12mg,0.02mmol),Pd2(dba)3(18mg,0.02mmol),碳酸铯(267mg,0.82mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中,氮气保护下升温至100℃搅拌过夜。浓缩除去溶剂,硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇=20/1)得白色固体中间体A66-2(30mg,19%)。LC-MS(m/z):383.7[M+H]+.
3)终产物A66的合成
将A66-2(30mg,0.08mmol)溶于乙醇(2mL)中,随后加入浓盐酸(0.5mL),混合物在85℃下搅拌1小时,固体析出,过滤,滤饼用乙醇洗涤,烘干得白色固体终产物A66(16mg,59%)。
根据该合成方法,用不同的底物,合成得到杂环化合物A102。
实施例27
杂环化合物A71,其是由如下方法合成的:
1)终产物A71的合成
将中间体A70(200mg,0.56mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中,加入氨水(10mL),于封管中升温至120℃反应过夜。加入饱和氯化钠溶液(10mL),二氯甲烷(10mL*3)萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,将滤液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇=100:1)纯化得黄色固体终产物A71(6mg,3%)。
实施例28
杂环化合物A104,其是由如下方法合成的:
1)中间体A104-1的合成
将中间体A9-7(150mg,0.52mmol),对甲氧基苄胺(110mg,0.78mmol)和DIPEA(200mg,1.56mmol)加入到NMP(10mL)中,135℃下微波反应2h。反应液加入乙酸乙酯稀释(30mL),用饱和氯化钠水溶液(10mL*3)水洗三次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,将滤液旋干得粗品。将粗品溶于三氟乙酸(5mL)中,回流反应1h。将反应液旋干,用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8,再加入乙醚(10mL),过滤得黄色固体中间体A104-1(80mg,41%)。LCMS(ESI/APCI)m/z:272.8[M+H]+.
2)终产物A104的合成
将中间体A104-1(60mg,0.22mmol),7-溴咪唑并[1,2-A]吡啶(90mg,0.44mmol),Pd2(dba)3(18mg,0.02mmol),Xantphos(12mg,0.02mmol)和碳酸铯(220mg,0.66mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中,氮气保护下升温至100℃反应过夜。将反应液旋干,经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=30:1)纯化得黄色固体终产物A104(5mg,6%)。
根据该合成方法,用不同的底物,合成得到杂环化合物A105,A106。
实施例29
杂环化合物A108,其是由如下方法合成的:
1)中间体A108-2的合成
将中间体A108-1(2.2g,14.3mmol)溶于浓硫酸(20mL)中,-10℃下逐滴加入浓硝酸(5mL),在此温度下继续搅拌2小时,TLC监测反应完全,冰浴下将混合物倒入水(100mL)中,二氯甲烷(20mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=20:1)得淡黄色固体中假体A108-2(850mg,30%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),8.11(dd,J=9.2,5.6Hz,1H),7.07(t,J=9.2Hz,1H),4.08(s,3H).
2)中间体A108-3的合成
将中间体A108-2(300mg,1.9mmoL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中,加入甲烷亚磺酸钠(168mg,1.65mmol),混合物在室温条件下搅拌8小时,随后加入碳酸钾(414mg,3.00mmol),60℃下搅拌1小时,冷却至室温,减压浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺,残留物中加入水(20mL),二氯甲烷(10mL*3)提取有机相,合并有机相,干燥,浓缩后溶于二氯甲烷(15mL)中,加入三乙胺(303mg,3.00mmol),逐滴加入甲磺酰氯(345mg,3.00mmol),混合物在室温下搅拌2小时,液体浓缩,硅胶柱纯化(二氯甲烷:石油醚=1:1)得白色固体中间体A108-3(320mg,89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=6.8Hz,1H),6.86(d,J=6.8Hz,1H),4.05(s,3H).
3)中间体A108-4的合成
将A108-3(320mg,1.33mmol)溶于乙醇(10mL)中,加入铁粉(297mg,5.31mmol),称取氯化铵(281mg,5.31mmol)溶于水(5mL)后加入到反应液中,混合物在85℃下搅拌2小时。硅藻土过滤除去铁粉,二氯甲烷(20mL*2)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得黄色固体A108-4(265mg,94%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J=6.8Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),6.66(d,J=6.4Hz,1H),4.31(s,2H),3.87(s,3H).
4)中间体A108-5的合成
将A108-4(265mg,1.26mmol)溶于乙醇(10mL)中,随后缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(280g,1.51mmol),室温下搅拌20分钟,大量固体析出,过滤,滤饼用少量乙醇洗涤,烘干得淡黄色固体中间体A108-5(389mg,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.70(d,J=14.0Hz,1H),8.67(d,J=14.0Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=7.2Hz,1H),6.82(d,J=6.8Hz,1H),4.06(s,3H),1.76(s,6H).
5)中间体A108-6的合成
将二苯醚(15mL)加入到圆底烧瓶中,加热至240℃并保持温度搅拌10分钟,A108-5(389g,1.07mmol)分批加入到反应液中,混合物在240℃下搅拌5分钟。冷却至室温,固体析出,过滤,滤饼用乙醚洗涤固体,烘干得到灰色固体中间体A108-6(170mg,60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.06-7.93(m,2H),7.92-7.80(m,1H),7.56(d,J=6.8Hz,1H),6.20(d,J=7.6Hz,1H),4.14(s,3H).
6)中间体A108-7的合成
将A108-6(70mg,0.27mmol)溶于三氯氧磷(3mL)中,110℃下搅拌2小时。浓缩除去三氯氧磷,固体残渣溶于乙酸乙酯(5mL)中,形成悬浮液,加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残留的三氯氧磷和盐酸,乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得灰色粗产物A108-7(70mg,93%)。
7)终产物A108的合成
将A108-7(70mg,0.25mmol)和5-氨基苯并噻唑(45mg,0.30mmol)溶于异丙醇(5mL)中,滴入一滴浓盐酸,混合物在95℃下搅拌2小时,固体析出,过滤,滤饼用乙醚打浆,烘干得黄色固体终产物A108(58mg,59%)。
实施例30
杂环化合物A109,其是由如下方法合成的:
1)中间体A109-1的合成
将2-氟-5-硝基苯甲醚(3.42g,20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中,加入九水合硫化钠(5.20g,21.6mmol),室温搅拌4小时。加入溴代乙醛缩二乙醇(5.12g,26mmol),室温搅拌过夜。反应体系加水(100mL)淬灭,加入乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用水(100mL)洗,分液所得有机相减压浓缩,残留物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=20:1)纯化得黄色油状产物中间体A109-1(5.00g,83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),4.72(t,J=5.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.76-3.66(m,2H),3.62-3.52(m,2H),3.19(d,J=5.2Hz,2H),1.21(t,J=7.2Hz,6H).
2)中间体A109-2的合成
将中间体A109-1(5.0g,16.6mmol)和多聚磷酸(15mL)溶于甲苯(150mL)中,加热回流过夜。反应体系冷却至室温,加入饱和碳酸钠溶液调节pH至7,加入乙酸乙酯(100mL*2)萃取。合并有机相,减压浓缩,残留物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=20:1)纯化得无色油状产物中间体A109-2(1.1g,32%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.66-7.58(m,2H),7.48(d,J=5.2Hz,1H),4.10(s,3H).
3)中间体A109-3的合成
将中间体A109-2(600mg,2.87mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,加入间氯过氧苯甲酸(1.24g,7.17mmol),室温搅拌过夜。加入饱和碳酸钠溶液调节pH至8,水相用二氯甲烷(100mL)萃取。合并有机相,减压浓缩,残留物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)纯化得白色固体产物中间体A109-3(500mg,72%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.79(s,1H),7.21(d,J=6.8Hz,1H),6.84(d,J=6.8Hz,1H),4.12(s,3H).LCMS(ESI/APCI)m/z:263.8[M+Na]+.
4)中间体A109-4的合成
将中间体A109-3(500mg,2.07mmol)和氯化铵(444mg,8.29mmol)溶于乙醇(30mL)和水(3mL)中,加入还原铁粉(464mg,8.29mmol),加热80℃搅拌1小时。待反应液冷至室温后,过滤,滤饼用甲醇(20mL)洗。滤液减压浓缩,残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=100:1)纯化得黄色油状产物中间体A109-4(410mg,93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99-6.96(m,2H),6.94(d,J=6.8Hz,1H),6.60(d,J=6.4Hz,1H),6.13(s,2H),3.89(s,3H).LCMS(ESI/APCI)m/z:211.8[M+H]+.
5)中间体A109-5的合成
将中间体A109-4(410mg,1.94mmol)溶于乙醇(9mL)中,加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(579mg,3.11mmol),室温搅拌过夜。反应液过滤,滤饼用乙醇(3mL)洗。滤饼烘干得白色固体产品中间体A109-5(550mg,77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.31(d,J=13.2Hz,1H),8.63(d,J=13.6Hz,1H),7.11(d,J=6.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.80-6.74(m,2H),4.05(s,3H),1.78(s,6H).
6)中间体A109-6的合成
将二苯醚(20mL)加热至220℃,分批加入中间体A109-5(550mg,1.51mmol),保温搅拌5分钟。反应液降至室温,加入石油醚(60mL),过滤,滤饼用石油醚(30mL)洗。滤饼通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=100:1)纯化得黄色固体产品中间体A109-6(60mg,15%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ16.99(s,1H),8.27(d,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=6.8Hz,1H),7.46(d,J=6.8Hz,1H),7.24(s,1H),6.41(d,J=7.6Hz,1H),3.90(s,3H).MS(ESI/APCI)m/z:263.9[M+H]+.
7)终产物A109的合成
将A109-6(60mg,0.228mmol)溶于三氯氧磷(10mL)中,于110℃下搅拌过夜。反应液减压浓缩,残余物加入异丙醇(10mL)溶解,加入5-氨基苯并噻唑(51mg,0.342mmol),反应体系于85℃下搅拌4小时。冷至室温后,过滤,滤饼用异丙醇(6mL)洗。滤饼烘干得黄色固体终产物A109(49mg,56%)。
表1杂环化合物A1-A118的解析结构和波谱数据
实施例31
本实施例对实施例1-30制备得到的杂环化合物A1-A118对TNFα诱导的HT29细胞坏死的抑制效果的测定。
将HT29细胞加入到96孔板中,然后用不同浓度(0.3,1.0,3.0,10.0,20.0μM)的待测化合物预处理二小时,再用TNF-α(40ng/mL),Smac mimetic(100nM)和z-VAD(20μM)(半胱天冬酶抑制剂,calbiochem)联合处理细胞40小时后,定量分析存活率。DMSO预处理组为阴性对照,根据不同浓度下测得的存活率做工作曲线算出半数抑制浓度,方案如图1所示。结果如表2所示。
表2杂环化合物A1-A118对TNFα诱导的HT29细胞坏死的抑制实验结果
实施例32
本实施例对实施例1-30制备得到的杂环化合物A9,A13,A14,A17,A20,A21,A22,A33对TNFα诱导的MEF细胞坏死的抑制效果的测定。
将MEF细胞加入到96孔板中,然后用不同浓度(0.3,1.0,3.0,10.0,20.0μM)的待测化合物预处理二小时,再用TNF-α(40ng/mL),Smac mimetic(100nM)和z-VAD(20μM)(半胱天冬酶抑制剂,calbiochem)联合处理细胞12小时后,定量分析存活率。DMSO预处理组为阴性对照,根据不同浓度下测得的存活率做工作曲线算出半数抑制浓度,方案如图2所示。结果如表3所示。
表3杂环化合物A1-A118对TNFα诱导的MEF细胞坏死的抑制实验结果
编号 | EC<sub>50</sub>(μM) | 编号 | EC<sub>50</sub>(μM) | 编号 | EC<sub>50</sub>(μM) |
A9 | 0.24 | A13 | 0.20 | A14 | 0.29 |
A17 | 0.30 | A20 | 0.31 | A21 | 0.44 |
A22 | 0.83 | A33 | 0.38 |
实施例33
本实施例对实施例1-30制备得到的杂环化合物A3,A7,A9,A13,A20,A21对TNFα诱导的L929细胞坏死的抑制效果的测定。
将L929细胞加入到96孔板中,然后用不同浓度(0.3,1.0,3.0,10.0,20.0μM)的待测化合物预处理二小时,再用TNF-α(40ng/mL)和z-VAD(20μM)(半胱天冬酶抑制剂,calbiochem)联合处理细胞16小时后,定量分析存活率。DMSO预处理组为阴性对照,根据不同浓度下测得的存活率做工作曲线算出半数抑制浓度,方案如图3所示。结果如表4所示
表4杂环化合物A1-A118对TNFα诱导的L929细胞坏死的抑制实验结果
编号 | EC<sub>50</sub>(μM) | 编号 | EC<sub>50</sub>(μM) | 编号 | EC<sub>50</sub>(μM) |
A3 | 1.94 | A7 | 0.24 | A9 | 0.21 |
A13 | 0.78 | A20 | 0.42 | A21 | 8.73 |
由表2,3,4可见,本发明中的杂环化合物,对TNFα诱导的HT29细胞,MEF细胞,L929细胞坏死有较强的抑制效果,是有效的RIPK3激酶抑制剂。能够用于治疗或预防应答于细胞坏死所引起的病症。
Claims (10)
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体,所述式(Ⅰ)化合物的结构为:
其中,
X选自N或CR6;
A为未被取代或分别被1-4个R7取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基,所述杂芳基含有1-4个独立选自O,N,S的杂原子;
R1选自氢原子、氘原子、C1-3烷基、C3-6环烷基,所述烷基、环烷基未被取代或被1-3个卤素或氘原子取代;
R2选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基,所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个羟基、卤素或氘原子取代;
R3选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基,所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个羟基、OC1-3烷基、NHC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基、卤素或氘原子取代;
或者R3选自未被取代或分别被1-3个R8取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基,所述杂芳基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子;
或者R3为L-B,L选自-O-,-S-,-NH-,-CH2-;B选自未被取代或分别被1-3个R9取代的3-8元环烷基或杂环烷基,所述杂环烷基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子;
R4,R5,R6,分别独立氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基取代;
R7独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CONH2、COOC1-6烷基,所述氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代,相邻的两个R7可以连接成环;
R8,R9分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、COOC1-6烷基,所述氨基、烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代。
2.根据权利要求1所述的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体,其特征在于:
X选自N原子。
3.根据权利要求1和2所述的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体,其特征在于:
A为未被取代或分别被1-4个R7取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基,所述杂芳基含有1-4个独立选自O,N,S的杂原子;
R7独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CONH2、COOC1-6烷基,所述氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代,相邻的两个R7可以连接成4-8元环。
4.根据权利要求1和2所述的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体,其特征在于:
R3选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基,所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个羟基、OC1-3烷基、NHC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基、卤素或氘原子取代;
或者R3选自未被取代或分别被1-3个R8取代的C6芳基或5-6元杂芳基,所述杂芳基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子;
或者R3为L-B,L选自-O-,-S-,-NH-,-CH2-;B选自未被取代或分别被1-3个R9取代的4-7元环烷基或杂环烷基,所述杂环烷基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子;
R8,R9分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基,所述氨基、烷基、环烷基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代。
8.一种药物组合物,其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-7任一项所述的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体,并进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
9.一种组合物,其包括将权利要求1-7任一项所述的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体或权利要求8所述的一种药物组合物以及抗肿瘤药物、抗自身免疫性疾病药物、抗神经退行性疾病药物、抗代谢性疾病药物以及抗衰老药物中的一种或几种。
10.权利要求1-7任一项所述的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体,或者权利要求8或9所述的组合物在制备通过拮抗程序性细胞坏死通路治疗病症药物中的应用,所述的病症包括:葡萄膜炎、皮炎、急性肺损伤、Ⅱ型糖尿病、关节炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、早发性炎性肠病、肠外炎性肠病、预防实体器官移植中的缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、哮喘、系统性红斑狼疮、结节病、韦格纳肉芽肿和间质性肺病、肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、心肌梗塞、哮喘、过敏性肺炎、间质性肺病、强直性脊椎炎、多发性硬化症、全身性硬化症、多发性肌炎、类风湿性关节炎、重症肌无力、幼年发病糖尿病、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植物排斥反应、Crohn病、硬皮病、牛皮癣、皮炎、视网膜色素变性、增殖性玻璃体视网膜病变、贝斯特氏卵黄状黄斑变性、湿疹、荨麻疹、脉管炎、嗜酸性筋膜炎、湿性和干性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病(ROP)、糖尿病性黄斑红肿、葡萄膜炎、视网膜静脉闭塞、囊样黄斑水肿、青光眼、帕金森、阿尔兹海默病、亨廷顿病、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、头颈鳞状上皮癌、甲状腺癌、肉瘤、骨肉瘤、硬纤维瘤、黑色素瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、自发性或原发性血小板增多症、白血病、急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病、髓性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性病症、脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤或者垂体瘤中的一种病症或几种。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010013699.0A CN113150009B (zh) | 2020-01-07 | 2020-01-07 | 一类具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物及其应用 |
PCT/US2021/012124 WO2021138694A1 (en) | 2020-01-02 | 2021-01-04 | Heteroaryl compounds as inhibitors of programmed necrosis pathway, composition and method using the same |
US17/790,728 US20230121233A1 (en) | 2020-01-02 | 2021-01-04 | Heteroaryl compounds as inhibitors of programmed necrosis pathway, composition and method using the same |
EP21736180.7A EP4085059B1 (en) | 2020-01-02 | 2021-01-04 | Heteroaryl compounds as inhibitors of programmed necrosis pathway, composition and method using the same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010013699.0A CN113150009B (zh) | 2020-01-07 | 2020-01-07 | 一类具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113150009A true CN113150009A (zh) | 2021-07-23 |
CN113150009B CN113150009B (zh) | 2023-05-23 |
Family
ID=76881365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010013699.0A Active CN113150009B (zh) | 2020-01-02 | 2020-01-07 | 一类具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113150009B (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004063223A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-07-13 | Schering Ag | Chinolinderivat, dessen Verwendung, Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel |
WO2012093852A2 (ko) * | 2011-01-04 | 2012-07-12 | 주식회사 두산 | 유기발광 화합물 및 이를 포함한 유기 전계발광 소자 |
CN106459071A (zh) * | 2014-03-31 | 2017-02-22 | 波士顿生物技术公司 | 新的三环醌衍生物 |
CN107231802A (zh) * | 2014-12-02 | 2017-10-03 | 株式会社C&C新药研究所 | 杂环衍生物及其用途 |
CN110573509A (zh) * | 2017-02-28 | 2019-12-13 | 北京生命科学研究所 | Mlkl抑制剂 |
-
2020
- 2020-01-07 CN CN202010013699.0A patent/CN113150009B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004063223A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-07-13 | Schering Ag | Chinolinderivat, dessen Verwendung, Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel |
WO2012093852A2 (ko) * | 2011-01-04 | 2012-07-12 | 주식회사 두산 | 유기발광 화합물 및 이를 포함한 유기 전계발광 소자 |
CN106459071A (zh) * | 2014-03-31 | 2017-02-22 | 波士顿生物技术公司 | 新的三环醌衍生物 |
CN107231802A (zh) * | 2014-12-02 | 2017-10-03 | 株式会社C&C新药研究所 | 杂环衍生物及其用途 |
CN110573509A (zh) * | 2017-02-28 | 2019-12-13 | 北京生命科学研究所 | Mlkl抑制剂 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
王文龙;宋丽君;王古平;范文华;殷旭仁;余传信;冯柏年;: "1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的合成及抗日本血吸虫活性评价" * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113150009B (zh) | 2023-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN114072207A (zh) | 双环化合物 | |
JP6751081B2 (ja) | 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピリジニルキノリノン誘導体 | |
EP2861590B1 (en) | Compound as wnt signaling inhibitor, composition, and use thereof | |
EP2570411B1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound having inhibitory effect on production of kynurenine | |
TW202043212A (zh) | Shp2抑制劑及其應用 | |
CN110511219B (zh) | 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途 | |
TW202214589A (zh) | Shp2抑制劑及其應用 | |
CN117695280A (zh) | 作为突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的吡啶-2(1h)-酮喹啉酮衍生物 | |
CN110582491A (zh) | Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 | |
JP7395807B2 (ja) | アミド類化合物の調製方法及びその医薬分野の使用 | |
CN111393415B (zh) | 一种杂芳腈类化合物及其应用 | |
CN115697974A (zh) | 基于咪唑3-氧化物衍生物的acss2抑制剂和其使用方法 | |
CN109020957B (zh) | 作为mnk抑制剂的杂环化合物 | |
CN107641118A (zh) | 具有细胞坏死抑制活性的化合物及其组合物和应用 | |
CN112105609A (zh) | 作为prmt5抑制剂的取代的咪唑烷-2-酮衍生物 | |
CN115536656A (zh) | 作为hpk1抑制剂的杂环化合物 | |
CN111094267A (zh) | 作为RORγ抑制剂的磺酰基取代的双环化合物 | |
KR20240006641A (ko) | Tyk2 억제제로서의 헤테로아릴 화합물, 이의 조성물 및 용도 | |
TWI705965B (zh) | 新穎三環化合物 | |
WO2020215998A1 (zh) | 嘧啶并五元杂环类化合物及其作为突变型idh2抑制剂的用途 | |
CN114710956A (zh) | 抑制perk的吡咯并嘧啶化合物 | |
CN113150009A (zh) | 一类具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物及其应用 | |
WO2018130227A1 (zh) | 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
KR20230133396A (ko) | Rip2 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물, 이의 조성물 및 용도 | |
WO2021115495A1 (zh) | 一种小分子含硫杂环化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20211124 Address after: Room 2808, 28 / F, Wu Chung House, 213 Queen's Road East, Wanchai, Hong Kong, China Applicant after: Aikono biomedical (Hong Kong) Co.,Ltd. Address before: Mailbox 2547, Caster Chamber of Commerce 5-204,23, Governor's Square, Lemon Tree Bay Street, Grand Cayman, Cayman Islands Applicant before: ACCRO BIOSCIENCE Inc. |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |