CN113666934B - Cdk9激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及CDK9激酶抑制剂，提供了具有式(I)的化合物或者其立体异构体、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，和包含其的药物组合物。还提供了化合物和药物组合物的在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

Description

CDK9激酶抑制剂
技术领域
本申请涉及CDK9激酶抑制剂，更具体地涉及具有式(I)的化合物，或者其立体异构体、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，包含前述药物组合物及其应用。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞增殖、凋亡和转录等生物过程中发挥重要作用。在人体细胞中包含20多种CDK激酶，根据它们的生物学功能可以大概分为两类：一类与细胞周期调控相关如CDK1-6，另一类与转录相关如CDK7-13(Genome Biology 2014,15:122)。CDK的在细胞中的活性受其它调控蛋白如不同种类的细胞周期蛋白(Cyclin)或抑制蛋白(CKI)的控制。肿瘤的发生往往伴随着细胞的过度活化、细胞周期的失控、抗凋亡和持续性增殖，而CDK在细胞内外信号的调节下对细胞周期和转录过程发挥着重要的调控作用。在癌细胞中，CDK-cyclin的活性往往是失调的，可能的原因包括：信号传导通路的过度激活、cyclin的过度表达、CDK的异常扩增、内源性抑制因子的失活或缺失，因此CDK家族的抑制剂在抗肿瘤方面受到了极大的关注。
CDK9是CDK家族中的重要成员，主要参与转录调控过程，其与一些细胞周期蛋白(如T1、T2a、T2b、K)参与组成正性转录延长因子(P-TEFb)复合物，并作为P-TEFb的亚单位参与转录的延长过程，在转录过程中发挥重要作用。其中CDK9可以调控MYC蛋白和短寿命抗凋亡蛋白的RNA转录,可以作为抗肿瘤的靶标(WO2017055196A1)。CDK9抑制剂会导致抗凋亡蛋白Mcl-1、XIAP等下调，而这些蛋白具有维持肿瘤细胞稳定性的作用，因此可以诱导肿瘤细胞凋亡。CDK9还参与许多其它的细胞功能的调节，同样起到促进肿瘤细胞存活的作用，对CDK9进行抑制还可以起到抑制肿瘤细胞侵袭和转移的作用。多种肿瘤细胞如多发性骨髓瘤、血液系统癌症、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺癌等对CDK9的抑制敏感，因此CDK9抑制剂尤其在这些肿瘤细胞中有较大的应用潜力(US2014275153A1；Cell Chemical Biology2021,28:134；Journal of Medicinal Chemistry 2020,63:15564；Journal ofExperimental&Clinical Cancer Research 2018,37:36)。CDK9抑制剂还可以与针对其它靶点的药物如BTK抑制剂、BCL2抑制剂、PD-1抗体等联合用药能够产生更好的生物活性(Cancers 2021,13:2181；Cell 2018,175:1244；Leukemia 2020,34:1646)。因而，开发新的CDK9抑制作为治理癌症的药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企的研究热点。
因此，CDK9抑制剂仍有待进一步研究和开发，以便为有此需要的患者提供更多的选择。
发明内容
本申请旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。
为此，本申请的一个目的是提供具有式(I)的化合物，或者其立体异构体、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
本申请的另一个目的是提供包含前述化合物的药物组合物。
本申请的另一个目的是提供前述化合物或药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
在第一方面，本申请在一些实施方案中提供了具有式(I)的化合物，或者其立体异构体、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure GDA0003986754100000021
X是N或CR3，其中R3是H、卤素(优选F)、CN、或任选取代的烷基；
A环是杂芳基，其中所述杂芳基是苯并咪唑基、吲唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、或吲哚基，更优选是苯并咪唑基；
R1是一个或多个取代基，其中所述一个或多个取代基各自独立的是卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基氨基、酯基、酰胺；
B环是3至12元芳环、杂芳环、碳环基或杂环基，芳环优选是苯基或萘基，杂芳基优选是吡啶或喹啉，碳环基优选环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，杂环基优选哌啶基、二氢吡啶、氮杂环戊烷、氮杂环丁烷；
R2是H或通式为-Y-Z-W的结构，
其中
Y是
Figure GDA0003986754100000031
Z是任选取代的烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代咪唑基、环烷基、任选取代的吡唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的氨基；
W是H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的氨基。
在一些具体实施方案中，所述R3是H、F或Cl、或者F或Cl取代的C1-6烷基，优选地所述R3是H、F或CF3。
在一些具体实施方案中，所述R1是3个取代基。
在一些具体实施方案中，作为所述R1的一个或多个取代基各自独立地为F或Cl；甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、三氯甲基、三氟乙基、三氟甲基或羟甲基；和甲氧基、乙氧基、丙氧基或三氟甲氧基；二甲基氨基和乙酰胺。
在一些具体实施方案中，所述B环为苯基、哌啶基、氮杂环戊烷、氮杂环丁烷。
在一些具体实施方案中，所述Z是C1-6烷基、C1-6烷氧基、咪唑基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或氨基。
在一些具体实施方案中，所述W是H、F、Cl、C1-6烷基或C1-6烷基氨基，例如二甲基氨基。
在一些具体实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure GDA0003986754100000032
Figure GDA0003986754100000041
Figure GDA0003986754100000051
在第二方面，本申请在一些实施方案中提供了药物组合物。所述药物组合物包含有效量的第一方面实施方案中所述的化合物，和任选的药学上可接受的辅料，可选地，所述药物组合物还包含另一种治疗剂。
在第三方面，本申请在一些实施方案中提供了上述第一方面实施方案中所述的化合物或第二方面实施方案中所述的药物组合物在制备用于预防或治疗CDK9相关疾病的药物中的用途，任选地所述CDK9相关疾病选自由以下组成的组：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀肮癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、伯基特淋巳瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、不典型增生、化生、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文氏瘤、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞辜丸癌、娃振滋养细胞疾病、胶质母细胞瘤、头颈癌、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤以及子宫的恶性肿瘤和过度增生性障碍、T-细胞或B-细胞源的淋巴样恶性肿瘤、白血病、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外周T细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、辜丸癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤，优选地为骨髓瘤、血液系统癌症、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和肺癌。
本申请的附加方面和优点将在下面的描述部分中变得明显，或通过本申请的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为了简洁起见，在本说明书中引用的出版物(包括专利和专利申请)的公开内容通过引用整体并入本文。
在本文中，大多数化学名称是使用IUPAC命名法生成的。一些化学名称是使用不同命名法生成的或者是本领域已知的替代名称或商业名称。如果名称与结构之间存在冲突，则以结构为准。
定义和一般术语
现在将详细参考本发明的某些实施例，其示例在所附的结构和式中示出。本发明旨在覆盖可包含在如权利要求所限定的本发明的范围内的所有替代、修改和等同物。本领域技术人员将认识到与本文描述的那些相似或等同的许多方法和材料，其可以用于本发明的实践中。本发明绝不限于本文描述的方法和材料。在引入的文献、专利和类似材料中的一个或多个与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等)不同或相矛盾的情况下，以本申请为准。
还应当理解，为清楚起见在分开的实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可以分开地或以任何合适的子组合来提供。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。本文引用的所有专利和出版物均通过引用整体并入本文。
如本文所用，除非另外指出，否则以下定义将适用。为了本发明的目的，根据元素周期表CAS版本(Periodic Table of the Elements,CAS version)和1994年第75版化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.1994)对化学元素进行鉴定。此外，有机化学的一般原理在"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smithand Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中进行了描述，其全部内容通过引用并入本文。
如上文以及贯穿本公开内容所使用，除非另外指出，否则以下术语应理解为具有以下含义。如果缺少定义，则以本领域技术人员已知的常规定义为准。如果本文提供的定义与任何引用的出版物中提供的定义冲突或不同，则以本文提供的定义为准。
如本文所用，术语“包括”、“包含”和“含有”以其开放式的非限制性的含义使用。
如本文所使用的，除非上下文明确另外指出，否则未用数量词限定的名词是指一个/种和/或多个/种所指对象。
为了提供更简洁的描述，本文给出的一些数量表达未用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个数量均意指实际给定值，并且还意指可以基于本领域一般技术合理推断的该给定值的近似值，包括由于该给定值的实验和/或测量条件导致的等效值和近似值。每当以百分比给出产率时，该产率是指相对于在特定化学计量条件下可获得的同一实体的最大量给出的产率的实体质量。除非另有说明，以百分比给出的浓度是指质量比。
化学定义
如本文所用，“烷基”是指具有1至12个碳原子的饱和直链或支化的烃基。代表性的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，以及更长的烷基，例如庚基、辛基等。
在本说明书的不同地方，本文所公开的化合物的取代基是以组或范围公开的。其具体意图是指本发明包括这些组和范围的成员的每个和每个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”是具体意指单独公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“卤素”指的是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“烷氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的如前所定义的烷基。除非另有说明，否则烷氧基含有1-12个碳原子。在一个实施例中，烷氧基含有1-6个碳原子。在其它实施例中，烷氧基含有1-4个碳原子。在另一个实施例中，烷氧基含有1-3个碳原子。烷氧基任选地取代有本文公开的一个或多个取代基。如本文所用，“烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-O-(烷基)，其中每个“烷基”独立地是以上定义的烷基。
术语“芳基”或“芳环”是指单环、双环或三环芳族基团，其中该基团的所有环都是芳族的。对于双环或三环体系，各个芳族环彼此稠合。示例性芳基包括但不限于苯基、萘和蒽。
术语“杂芳基”或“杂芳环”表示共含有5-14元环的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中杂原子具有本发明所述的含义，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。所述杂芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-S(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
术语“氰基烷基”表示其中如上所定义的烷基的氢原子被氰基(-CN)取代的烷基。氰基烷基的烷基部分提供了与分子其余部分的连接点。
术语“碳环基”(carbocyclyl)和“碳环”(carbocycle)在本文中可互换使用，是指具有3至12个碳原子的单价或多价环作为单环、双环或三环环系统，其为饱和的或包含一个或多个不饱和度，但是碳环中不存在芳环。
术语“碳环基”或“环烷基”是指一价或多价的，非芳香族的，饱和或部分不饱和环，包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的碳双环可以是二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的碳双环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的碳环基包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等等。并且所述“碳环基”或“环烷基”可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代(＝O)、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基取代的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-3烷基、C1-9杂芳基氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基等等，并且所述取代基中的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-3烷基、C1-9杂芳基氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、C2-10杂环基和C5-12稠合杂双环基均可进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代(＝O)、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基的基团所取代。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“杂环基”(heterocyclyl)和“杂环”(heterocycle)在本文中可互换使用，是指含有3至12个碳原子的单价或多价单环、双环或三环，其中环中的一个或多个原子各自独立地被杂原子替换，杂原子为如本文所定义，该环可以是饱和的或包含一个或多个不饱和度，但是该杂环中不存在芳环。
术语“杂环基”的实例包括，但并不限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、4-甲氧基-哌啶-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、氧氮杂
Figure GDA0003986754100000091
基、二氮杂/>
Figure GDA0003986754100000092
基、硫氮杂/>
Figure GDA0003986754100000093
基、吡咯啉-1-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧代-2-基、4-羟基-1,4-氮杂磷烷4-氧化物-1-基、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-4-基、2-羟基-1-(5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)乙酮-4-基、5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-4-基、2-羟基-1-(5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮-4-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、2-甲基-5,6,7,8-四氢-[1.2.4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氢异噁唑[4,3-c]吡啶-5-基、3H-吲哚基2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、2-氧-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基、喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1,1-二氧代硫代吗啉基和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、卤素、氰基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-S(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
术语“环烷基”是指具有3至12个环碳原子的单环、双环或三环结构的单价或多价饱和环。
本领域技术人员将认识到，上面列出或示出的杂芳基和环烷基的种类不是穷举的，并且还可以选择这些定义的术语范围内的其它种类。
如本文所述，本文公开的化合物可以任选地取代有一个或多个取代基，或者如本发明的特定类别、亚类和种类所示例的那些。
如本文所用，术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基。如本文所用，术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。如本文所用，术语“任选取代的”是指指定的基团未被取代或被指定数量的取代基取代。在使用术语“取代的”来描述结构体系的情况下，取代是指发生在体系上的任何化合价允许的位置。
如本文所用，表述“一个或多个取代基”表示在体系上任何化合价允许位置处可以发生的一个至最大可能数量的取代基。在某个实施例中，一个或多个取代基是指1、2、3、4或5个取代基。在另一个实施例中，一个或多个取代基是指1、2或3个取代基。
本文中用未满足的化合价表示的原子被假定具有足够数量的氢原子以满足原子的化合价。
当任何变量(例如烷基、亚烷基、杂芳基、R1、R2或Ra)出现在本文提供的任何式或描述中的多于一个位置时，该变量在每次出现时的定义均独立于其在其它每次出现时的定义。
当显示多官能部分时，与核心的连接点由线或连字符表示。例如，芳氧基-是指这样的部分，其中氧原子是与核心分子的连接点，而芳基与氧原子连接。
其它定义
术语“抑制剂”是指阻断或以其它方式干扰特定生物活性的分子，例如化合物、药物、酶激活剂或激素。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以提供期望生物学结果的试剂量。该结果可以是疾病和医学病症的体征、症状或病因的降低和/或减轻，或者生物系统的任何其它期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病状态、症状或医学病症的临床相关变化所需的化合物或包含该化合物的组合物的量。在任何各情况下，本领域普通技术人员可以使用常规实验确定适当的“有效”量。因此，表述“有效量”通常是指活性物质具有治疗上期望的效果的量。
如本文所用，术语“治疗”包括“预防性”和“治疗性”治疗。“预防性”治疗意指延迟疾病、疾病的症状或医学病症的发展，抑制可能出现的症状，或降低疾病或症状的发展或复发的风险。“治疗性”治疗包括降低现有疾病、症状或病状的严重程度或抑制其恶化。因此，治疗包括改善或预防现有疾病症状的恶化，防止其它症状的发生，改善或预防症状的潜在代谢原因，抑制障碍或疾病，例如阻止障碍或疾病的发展，缓解障碍或疾病，导致障碍或疾病的消退，缓解由疾病或障碍引起的病症，或停止疾病或障碍的症状。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。与药物组合物有关的该术语旨在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接由任何两种或更多种成分的组合、配合或聚集或其它类型的反应或相互作用(例如导致一种或多种成分解离)产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物涵盖通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制成的任何组合物。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
其它化学描述
本文给出的任何式旨在表示具有由结构式所描绘的结构以及某些变化或形式的化合物。例如，本文给出的任何式的化合物可具有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。通式化合物的所有立体异构体(包括旋光异构体、对映异构体和非对映异构体)及其混合物都被认为属于该通式的范围内。此外，某些结构可能以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。所有这些异构体形式及其混合物在本文中均视为本发明的一部分。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种互变异构或阻转异构体形式及其混合物。
“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间中的排列不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺式/反式)异构体、阻转异构体等。
“手性”是指具有镜像配偶体的不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指可重叠在其镜像配偶体上的分子。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序例如电泳和色谱法例如HPLC中分离。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用来表示该化合物使平面偏振光旋转的符号，(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。特定的立体异构体可以被称为对映异构体，并且这样的立体异构体的混合物被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，它们可能发生在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的时候。
本文公开的化合物的任何不对称原子(例如，碳等)可以是外消旋或对映体富集的，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施例中，在(R)-或(S)-构型中，每个不对称原子具有至少50％的对映体过量，至少60％的对映体过量，至少70％的对映体过量，至少80％的对映体过量，至少90％的对映体过量，至少95％的对映体过量，或至少99％对映体过量。
取决于起始原料和方法的选择，化合物可以以可能的立体异构体之一的形式存在或以其混合物的形式存在，例如外消旋体和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数目。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则环烷基取代基相对于同一环烷基框架的另一个取代基可具有顺式或反式构型。
可以基于组分的物理化学差异将任何所得的立体异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何异构体、对映异构体、非对映异构体，例如通过色谱法和/或分级结晶。可以通过本领域技术人员已知的方法(例如通过分离其非对映异构体盐)将最终产物或中间体的任何所得外消旋体拆分成旋光对映体。外消旋产物也可以通过手性色谱法(例如使用手性吸附剂的高效液相色谱法(HPLC))进行拆分。优选的对映异构体也可以通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(WileyInterscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.RobertE.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry ofCarbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,NotreDame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
可以基于各非对映异构体的物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法(例如通过色谱法和/或分级结晶)将非对映异构体混合物分离为其各非对映异构体。可以如下来分离对映体：通过与合适的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或Mosher的酰氯，或形成非对映异构体盐的混合物)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并且将各非对映异构体转化(例如水解或脱盐)为相应的纯对映体。也可以通过使用手性HPLC柱分离对映异构体。
本发明的化合物可以形成药学上可接受的盐，其也在本发明的范围内。“药学上可接受的盐”是指式A化合物的游离酸或碱的盐，该盐是无毒的、在生理上可耐受的、与配制它的药物组合物相容、并且另外适于配制和/或对受试者的施用。除非另外指出，否则本文中提及的化合物应理解为包括提及所述化合物的药学上可接受的盐。
化合物盐包括与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，在给定化合物包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于甲酸)两者时，本领域技术人员将认识到该化合物可能以两性离子(“内盐”)形式存在；这样的盐包括在本文所用的术语“盐”之内。可以例如通过使化合物与一定量的合适的酸或碱(例如等量)在介质例如盐沉淀的介质中或者在水性介质中反应然后冻干来制备本发明化合物的盐。
示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate，甲磺酸盐(“mesylate”))、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个带电原子。其中多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的示例可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates，也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。
示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、与有机碱的盐(例如有机胺)，例如二环己基胺、叔丁基胺，以及与氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以被试剂季铵化，试剂为例如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙基和二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基(aralkyl)卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。
另外，通常认为适合于由药物化合物形成药学上有用的盐的酸和碱在例如以下中进行了讨论：P.Stahl等人,Camille G.(编)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等人,Journalof Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人,The Practice of MedicinalChemistry(1996),Academic Press,New York；以及橙皮书(美国食品药品管理局，可从FDA获得)。这些公开内容通过引用并入本文。
另外，本文中描述的任何化合物还意指该化合物的任何未溶剂化形式，或该化合物的水合物、溶剂合物或多晶型物及其混合物，即使未明确列出这些形式。“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，例如当在结晶固体的晶格中并入一个或多个溶剂分子时，溶剂合物将能够分离。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物二者。合适的溶剂合物包括与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)形成的那些。在一些实施例中，溶剂是水，并且溶剂合物是水合物。
一种或多种本发明的化合物可以任选地转化为溶剂合物。制备溶剂合物的方法是众所周知的。因此，例如，M.Caira等人,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及从水中制备抗真菌氟康唑的溶剂合物。E.C.van Tonder等人,AAPSPharmSciTech.,5(1),article 12(2004)；和A.L.Bingham等人,Chem.Commun.,603-604(2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制剂。典型的非限制性方法包括在高于环境温度的条件下将本发明的化合物溶解于适当量的溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并以足以形成晶体的速率冷却溶液，然后通过标准方法分离。分析技术(例如红外光谱)表明晶体中溶剂(或水)以溶剂合物(或水合物)存在。
本发明还涉及式(A)的化合物的药物活性代谢物，以及这样的代谢物在本发明方法中的用途。“药物活性代谢物”是指式(A)的化合物或其盐在体内代谢的药理活性产物。化合物的活性代谢物可以使用本领域已知或可获得的常规技术确定。参见，例如，Bertolini等人,J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等人,J.Pharm.Sci.1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；Bodor,Adv.Drug Res.1984,13,255-331；Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)；以及Larsen,Design andApplication of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人,编.,Harwood Academic Publishers,1991)。
本文给出的任何式也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描述的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替换。可并入本发明化合物的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别地2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或用于患者的放射治疗。特别地，18F或11C标记的化合物可能特别适用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，这是由于其更高的代谢稳定性，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需求的结果。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过实施以下方案中或以下描述的实施例和制备中公开的方法制备，方法是用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
关于本文描述的化合物，术语“盐”、“溶剂合物”、“多晶型物”等的使用旨在等同地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、阻转异构体和外消旋体的盐、溶剂合物和多晶型形式。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
发明化合物的描述
本申请涉及特定的CDK9激酶抑制剂分子及其其立体异构体、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure GDA0003986754100000161
X是N或CR3，其中R3是H、卤素(优选F)、CN、或任选取代的烷基；
A环是杂芳基，其中所述杂芳基是苯并咪唑基、吲唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、或吲哚基，更优选是苯并咪唑基；
R1是一个或多个取代基，其中所述一个或多个取代基各自独立的是卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基氨基、酯基、酰胺；
B环是3至12元芳环、杂芳环、碳环基或杂环基，芳环优选是苯基或萘基，杂芳基优选是吡啶或喹啉，碳环基优选环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，杂环基优选哌啶基、二氢吡啶、氮杂环戊烷、氮杂环丁烷；
R2是H或通式为-Y-Z-W的结构，
其中
Y是
Figure GDA0003986754100000162
Z是任选取代的烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代咪唑基、环烷基、任选取代的吡唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的氨基；
W是H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的氨基。
在一些具体实施方案中，所述R3是H、F或Cl、或者F或Cl取代的C1-6烷基，优选地所述R3是H、F或CF3。
在一些具体实施方案中，所述R1是3个取代基。
在一些具体实施方案中，作为所述R1的一个或多个取代基各自独立地为F或Cl；甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、三氯甲基、三氟乙基、三氟甲基或羟甲基；和甲氧基、乙氧基、丙氧基或三氟甲氧基；二甲基氨基和乙酰胺。
在一些具体实施方案中，所述B环为苯基、哌啶基、氮杂环戊烷、氮杂环丁烷。
在一些具体实施方案中，所述Z是C1-6烷基、C1-6烷氧基、咪唑基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或氨基。
在一些具体实施方案中，所述W是H、F、Cl、C1-6烷基或C1-6烷基氨基，例如二甲基氨基。
在一些具体实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure GDA0003986754100000171
/>
Figure GDA0003986754100000181
/>
Figure GDA0003986754100000191
本申请第二方面的实施方案提出了药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的前述化合物。
在第二方面，本申请在一些实施方案中提供了药物组合物。所述药物组合物包含有效量的第一方面实施方案中所述的化合物，和任选的药学上可接受的辅料，可选地，所述药物组合物还包含另一种治疗剂。
在第三方面，本申请在一些实施方案中提供了上述第一方面实施方案中所述的化合物或第二方面实施方案中所述的药物组合物在制备用于预防或治疗CDK9相关疾病的药物中的用途，任选地所述CDK9相关疾病选自由以下组成的组：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀肮癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、伯基特淋巳瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、不典型增生、化生、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文氏瘤、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞辜丸癌、娃振滋养细胞疾病、胶质母细胞瘤、头颈癌、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤以及子宫的恶性肿瘤和过度增生性障碍、T-细胞或B-细胞源的淋巴样恶性肿瘤、白血病、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外周T细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、辜丸癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤，优选地为骨髓瘤、血液系统癌症、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和肺癌。
化合物经手工或者
Figure GDA0003986754100000201
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。
实施例1
Figure GDA0003986754100000202
化合物A3：将化合物A1(200毫克,0.72毫摩尔)溶解于1,4-二氧六环(12毫升)和水(3毫升)的混合溶液中，然后加入化合物A2(246毫克,0.79毫摩尔)、磷酸三钾(202毫克,1.44毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(116毫克,0.14毫摩尔)。在氮气保护下70摄氏度反应18小时，然后冷却至室温，在真空下移除有机溶剂。剩余物加水(50毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次50毫升)。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到230毫克化合物A3(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，产率为95.6％。LC-MS m/z:334.8(M+1)。
化合物A5：将化合物A3(230毫克,0.72毫摩尔)溶解于1,4-二氧六环(12毫升)和水(3毫升)的混合溶液中，然后加入化合物A4(371毫克,1.17毫摩尔)、碳酸钾(218毫克,1.56毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(127毫克,0.16毫摩尔)。在氮气保护下90摄氏度反应18小时，然后冷却至室温，在真空下移除有机溶剂。剩余物加水(50毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次50毫升)。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到260毫克化合物A5(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，产率为67.6％。LC-MS m/z:490.7(M+1)。
化合物A6：将化合物A5(260毫克,0.53毫摩尔)溶解于甲醇(30毫升)，然后加入钯碳(113毫克,1.06毫摩尔)，用氢气球供氢，室温下反应18小时，然后过滤。有机相经减压浓缩，用硅胶柱纯化得到230毫克化合物A6(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，产率为88.0％。LC-MS m/z:492.7(M+1)。
化合物A7：将化合物A6(200毫克,0.41毫摩尔)溶解于二氯甲烷(9毫升)，然后加入三氟乙酸(TFA,3毫升)，室温下反应2小时。有机相经减压移除得到120毫克化合物A7粗产品直接用于下一步。LC-MS m/z:393.3(M+1)。
化合物1：将化合物A7(120毫克,0.31毫摩尔)和三乙胺(TEA,93毫克,0.92毫摩尔)溶解于二氯甲烷(DCM,10毫升)，然后在冰浴下加入甲基磺酰氯(105毫克,0.92毫摩尔)，室温下反应2小时。有机相经减压移除，制备高效液相色谱纯化得到30毫克化合物1，产率为20.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 12.27(s,1H),8.79(s,1H),8.19(d,J＝1.1Hz,1H),7.72(d,J＝11.8Hz,1H),6.65(s,1H),4.93–4.83(m,1H),3.68(d,J＝11.9Hz,2H),3.02–2.84(m,6H),2.65(s,3H),2.15(d,J＝11.3Hz,2H),1.83(dd,J＝12.4,3.4Hz,2H),1.63(d,J＝6.9Hz,6H).LC-MS m/z:470.7(M+1)。
实施例2
Figure GDA0003986754100000211
化合物A9：将化合物A1(100毫克,0.36毫摩尔)溶解于1,4-二氧六环(12毫升)和水(3毫升)的混合溶液中，然后加入化合物A8(72毫克,0.36毫摩尔)、磷酸三钾(152毫克,0.72毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(58毫克,0.07毫摩尔)。在氮气保护下70摄氏度反应18小时，然后冷却至室温，在真空下移除有机溶剂。剩余物加水(50毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次50毫升)。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到58毫克化合物A9(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，产率为52.6％。LC-MS m/z:307.91(M+1)。
化合物2：将化合物A9(58毫克,0.19毫摩尔)溶解于1,4-二氧六环(12毫升)和水(3毫升)的混合溶液中，然后加入化合物A4(93毫克,0.29毫摩尔)、碳酸钾(55毫克,0.39毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(32毫克,0.04毫摩尔)。在氮气保护下90摄氏度反应18小时，然后冷却至室温，在真空下移除有机溶剂。剩余物加水(50毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次50毫升)。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到21毫克化合物2(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，产率为24.0％。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.85(s,1H),8.22(d,J＝1.2Hz,1H),8.20–8.14(m,2H),8.11–8.03(m,2H),7.77(dd,J＝2.4，11.2Hz,1H),7.43(s,1H),4.97–4.91(m,1H),3.18(s,3H),2.71(s,3H),1.74(d,J＝6.9Hz,6H).LC-MS m/z:463.97(M+1)。
实施例3
Figure GDA0003986754100000221
化合物A12：在30毫升二甲基甲酰胺(DMF)中加入化合物A10(1.0克,3.93毫摩尔)，碘化亚铜(75毫克,0.39毫摩尔)、Pd(PPh3)2Cl2(321毫克,0.39毫摩尔)、三乙胺(795毫克,7.86毫摩尔)和化合物A11(826毫克,3.93毫摩尔)。在氮气保护下80摄氏度反应24小时，然后冷却至室温、减压移除有机溶剂，剩余物加水(50毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取两次(每次50毫升)。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到1.0克化合物A12(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，产率为75.5％。LC-MS m/z:335.8(M+1)。
化合物A13：在30毫升N-甲基吡咯烷酮(NMP)中加入化合物A12(1.0克,2.98毫摩尔)和叔丁醇钾(1.0克,8.93毫摩尔)。在室温下反应24小时后，加水(100毫升)稀释，并用乙酸乙酯萃取两次(每次100毫升)。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到500毫克化合物A13(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，产率为50％。LC-MS m/z:335.9(M+1)。
化合物A14：将化合物A13(200毫克,0.59毫摩尔)溶解于1,4-二氧六环(12毫升)和水(3毫升)的混合溶液中，然后加入化合物A4(284毫克,0.89毫摩尔)、碳酸钾(250毫克,1.78毫摩尔)和Pd(PPh3)4(69毫克,0.06毫摩尔)。在氮气保护下90摄氏度反应18小时，然后冷却至室温，在真空下移除有机溶剂。剩余物加水(30毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次30毫升)。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到50毫克化合物A14(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，产率为17.0％。LC-MS m/z:491.8(M+1)。
化合物3：将化合物A14(200毫克,0.31毫摩尔)溶解到10毫升二氯甲烷，然后加入2毫升三氟乙酸，室温反应4小时后加入饱和碳酸钠水溶液至pH＝9，然后用乙酸乙酯萃取3次(每次30毫升)，所得有机相经无水硫酸钠干燥，并减压旋干，经硅胶柱纯化(流动相：甲醇:二氯甲烷＝1:5)得到化合物3(60毫克)，产率为41.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 11.89(s,1H),8.39(s,1H),8.23(d,J＝4Hz,1H),7.77(s,1H),7.32(d,J＝12Hz,1H),7.23(d,J＝4Hz,1H),6.36(s,1H),4.88–4.81(m,1H),3.32–2.97(m,5H),2.63(s,3H),2.17–2.02(m,2H),1.92–1.90(m,2H),1.61(d,J＝8Hz,6H).LC-MSm/z:391.9(M+1)。
实施例4
Figure GDA0003986754100000231
Figure GDA0003986754100000241
化合物4：将化合物3(60毫克,0.153毫摩尔)和三乙胺(41.3毫克,0.41毫摩尔)溶解于二氯甲烷(10毫升)，然后在冰浴下加入甲基磺酰氯(28毫克,0.24毫摩尔)，室温下反应2小时。然后在真空下移除有机溶剂。剩余物加水(30毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次30毫升)。有机相经饱和食盐水洗(30毫升)、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到16.2毫克化合物4(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，产率为16.9％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.23(d,J＝4Hz,1H),7.86(s,1H),7.44(d,J＝12Hz,1H),7.29(d,J＝4Hz,1H),6.48(s,1H),4.96–4.91(m,1H),3.85(d,J＝12Hz,2H),3.03-2.87(m,6H),2.73(s,3H),2.22–2.19(m,2H),1.94–1.84(m,2H),1.72(d,J＝8Hz,6H).LC-MS m/z:469.6(M+1)。
实施例5
Figure GDA0003986754100000242
/>
化合物5：将化合物3(100毫克,0.25毫摩尔)和三乙胺(51毫克,0.5毫摩尔)溶解于二氯甲烷(5毫升)，然后在冰浴下加入化合物A15(45毫克,0.25毫摩尔)，室温下反应1小时。然后在真空下移除有机溶剂。剩余物加水(30毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次30毫升)。有机相经饱和食盐水洗(30毫升)、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到37.3毫克化合物5(流动相：二氯甲烷:甲醇＝10:1)，产率为27.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 11.73(d,J＝0.7Hz,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(d,J＝0.9Hz,1H),7.31(d,J＝12.1Hz,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),6.34(d,J＝1.5Hz,1H),4.87–4.80(m,1H),3.72(s,3H),3.69(s,2H),2.81–2.73(m,1H),2.63(s,3H),2.61(s,2H),2.08(d,J＝9.9Hz,2H),1.82–1.73(m,2H),1.61(s,3H),1.60(s,3H).LC-MS m/z:536.0(M+1)。
实施例6
Figure GDA0003986754100000251
化合物6：将100毫克化合物3溶解于20毫升二氯甲烷，然后在冰浴条件下加入三乙胺(78毫克,0.77毫摩尔)和化合物A16(43毫克,0.31毫摩尔)。在氮气保护下室温搅拌2小时后减压除去溶剂，并将剩余物用水稀释(30毫升)，然后用二氯甲烷萃取(50毫升)。有机相用饱和食盐水洗(30毫升)，经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂并进一步用硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到42毫克化合物6，产率为32.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.79(s,1H),8.22(d,J＝4.0Hz,1H),7.77(d,J＝0.6Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(d,J＝1.2Hz,1H),4.93–4.73(m,1H),3.71(d,J＝12Hz,2H),3.34(s,1H),3.02–2.94(m,2H),2.69–2.57(m,4H),2.13(d,J＝12.0Hz,2H),1.79-1.73(m,2H),1.61(d,J＝8Hz,6H),1.03–0.92(m,4H).LC-MS m/z:496.2(M+1)。
实施例7
Figure GDA0003986754100000261
化合物7：将100毫克化合物3溶解于20毫升二氯甲烷，然后在冰浴条件下加入三乙胺(78毫克,0.77毫摩尔)和化合物A17(55毫克,0.31毫摩尔)。在氮气保护下室温搅拌2小时后减压除去溶剂，并将剩余物用水稀释(30毫升)，然后用二氯甲烷萃取(50毫升)。有机相用饱和食盐水洗(30毫升)，经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂并进一步用硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到48毫克化合物7，产率为34.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.74(s,1H),8.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.96(d,J＝4Hz,1H),7.75(d,J＝1.0Hz,1H),7.31(d,J＝12Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝4Hz,1H),6.34(d,J＝1.6Hz,1H),4.87-4.80(m,1H),3.95(s,3H),3.73(d,J＝12Hz,2H),,2.80-2.77(m,1H),2.63(s,3H),2.51(m,2H),2.10(d,J＝2Hz,2H),1.79-1.73(m,2H),1.61(d,J＝4Hz,6H).LC-MS m/z:536.11(M+1).
实施例8
Figure GDA0003986754100000262
Figure GDA0003986754100000271
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化合物8：将100毫克化合物3溶解于20毫升二氯甲烷，然后在冰浴条件下加入三乙胺(78毫克,0.77毫摩尔)和化合物A18(55毫克,0.31毫摩尔)。在氮气保护下室温搅拌2小时后减压除去溶剂，并将剩余物用水稀释(30毫升)，然后用二氯甲烷萃取(50毫升)。有机相用饱和食盐水洗(30毫升)，经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂并进一步用硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到36.1毫克化合物8，产率为25.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.85(s,1H),8.23(d,J＝4.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.38(d,J＝12Hz,1H),7.25(d,J＝4.0Hz,1H),6.37(d,J＝1.3Hz,1H),4.90-4.83(m,1H),3.75(d,J＝12Hz,4H),2.88(t,J＝12Hz,1H),2.65(d,J＝8Hz,6H),2.36(s,3H),2.13(d,J＝12Hz,2H),1.80-1.76(m,2H),1.62(d,J＝4Hz,6H).LC-MS m/z:551.20(M+1)。
实施例9
Figure GDA0003986754100000272
化合物9：将100毫克化合物3溶解于20毫升二氯甲烷，然后在冰浴条件下加入三乙胺(78毫克,0.77毫摩尔)和化合物A19(46毫克,0.31毫摩尔)。在氮气保护下室温搅拌2小时后减压除去溶剂，并将剩余物用水稀释(30毫升)，然后用二氯甲烷萃取(50毫升)。有机相用饱和食盐水洗(30毫升)，经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂并进一步用硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到56.2毫克化合物实施例9，产率为42.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.74(s,1H),8.18(d,J＝8Hz,1H),7.72(s,1H),7.29(d,J＝12Hz,1H),7.19(d,J＝8Hz,1H),6.34(s,1H),5.08(s,2H),4.80(t,J＝8Hz,1H),3.84–3.71(m,2H),3.10(t,J＝12Hz,2H),3.00–2.86(m,1H),2.59(s,3H),2.07(d,J＝12Hz,2H),1.72(m,2H),1.57(d,J＝8Hz,6H).LC-MS m/z:504.20(M+1)。
实施例10
Figure GDA0003986754100000281
化合物A21：将100毫克化合物3溶解于20毫升二氯甲烷，然后在冰浴条件下加入三乙胺(78毫克,0.77毫摩尔)和化合物A20(54毫克,0.31毫摩尔)。在氮气保护下室温搅拌2小时后减压除去溶剂，并将剩余物用水稀释(30毫升)，然后用二氯甲烷萃取(50毫升)。有机相用饱和食盐水洗(30毫升)，经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得到120毫克化合物A21，产率为79％，直接用于下一步。LC-MS m/z:531.19(M+1)。
化合物10：将化合物A21(100毫克,0.23毫摩尔)溶于20毫升乙腈，然后在室温下加入二甲胺(102毫克,2.26毫摩尔)、碘化钠(34毫克,0.23毫摩尔)和碳酸钾(94毫克,0.68毫摩尔)。在60摄氏度反应24小时后，减压旋干溶剂，并用水稀释(30毫升)，然后用二氯甲烷萃取(50毫升)。所得有机相用饱和食盐水洗(30毫升)，经无水硫酸钠干燥并减压旋干溶剂，最后用硅胶柱纯化(流动相：二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到56毫克化合物10，产率为42.3％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 11.78(s,1H),8.22(d,J＝4.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.76(s,1H),7.33(d,J＝12Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(s,1H),4.88-4.81(m,1H),3.70(d,J＝12Hz,2H),3.08(t,J＝8Hz,2H),2.96(t,J＝12Hz,3H),2.63(s,3H),2.46-2.43(m,2H),2.24(s,6H),2.12(d,J＝12Hz,2H),1.89-1.69(m,4H),1.61(d,J＝8Hz,6H).LC-MSm/z:541.30(M+1)。
实施例11
Figure GDA0003986754100000291
化合物A23：将化合物A22(4克,21.36毫摩尔)加入到100毫升二氯甲烷中，然后在冰浴下加入戴斯马丁试剂(DMP,10.87克,25.64毫摩尔)，在室温搅拌3小时。然后将反应液置于冰浴上，慢慢加入硫代硫酸钠水溶液(2摩尔/升,80毫升)，在室温搅拌30分钟。然后加水稀释(50毫升)，并用二氯甲烷萃取3次(每次50毫升)，所得有机相进一步用饱和食盐水洗(30毫升)，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，用硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到化合物A23(3.18克)，产率为80.4％。LC-MS m/z:186.11(M+1)。
化合物A25：将化合物A23(3克,16.2毫摩尔)溶于甲醇(50毫升)中，然后在冰浴下加入化合物A24(3.7克,19.44毫摩尔)和碳酸钾(6.24克,45.17毫摩尔)，在室温搅拌5小时后减压旋干溶剂，然后将剩余物加水(50毫升)稀释，并用乙酸乙酯萃取3次(每次50毫升)。有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干溶剂然后用硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到化合物A25(2.2克)，产率为74.5％。LC-MS m/z:182.13(M+1).
化合物A26：在50毫升DMF中加入化合物A25(2.2克,12.14毫摩尔)，化合物A10(3.71克,14.57毫摩尔)、碘化亚铜(694毫克,3.64毫摩尔)、Pd(PPh3)Cl2(852毫克,1.21毫摩尔)和三乙胺(3.69克,36.42毫摩尔)，然后在氩气保护下室温反应12小时。减压去除溶剂，然后加水(50毫升)稀释，再用乙酸乙酯萃取两次(每次50毫升)。有机相经饱和食盐水洗(50毫升)，无水硫酸钠干燥后减压旋干，然后用硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到化合物A26(2.8克)，产率为74.5％。LC-MS m/z:308.11(M+1)。
化合物A27：将化合物A26(2.8克,9.1毫摩尔)溶解于20毫升NMP，然后加入叔丁醇钾(2.0克,18.19毫摩尔)在室温搅拌16小时。然后加水稀释(50毫升)，并用乙酸乙酯萃取3次(每次50毫升)，有机相分别用水(50毫升)和饱和食盐水(50毫升)洗，然后用无水硫酸钠干燥，并减压旋干，再用硅胶出纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝2:1)得到化合物A27(2克)，产率为71.4％。LC-MS m/z:308.10(M+1)。
化合物A28：将化合物A27(2克,6.5毫摩尔)溶解于1,4-二氧六环/水(20毫升/4毫升)的混合液，然后加入化合物A4(2.48克,7.8毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(475毫克,0.65毫摩尔)和磷酸三钾(6.9克,32.49毫摩尔)，在氩气保护下90摄氏度反应5小时，然后冷却至室温，减压旋干溶剂。剩余物加水(30毫升)稀释，再用二氯甲烷萃取两次(每次50毫升)。有机相经饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥后减压旋干，再经硅胶柱纯化(流动相：甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到化合物A28(1.9克)，产率为63.1％。LC-MS m/z:464.22(M+1)。
化合物A29：将化合物A28(1.9克,4.1毫摩尔)溶于10毫升乙醚，然后加入盐酸的乙醚溶液(2摩尔/升,20毫升)，室温反应2小时后减压旋干溶剂，加水稀释(30毫升)，用二氯甲烷洗两次(每次50毫升)，水相经减压旋干得到化合物A29(500毫克)，产率为33.6％。LC-MSm/z:364.20(M+1)。
化合物11：将化合物A29(100毫克,0.275毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)，在冰浴下加入三乙胺(84毫克,0.825毫摩尔)和甲磺酰氯(38毫克,0.33毫摩尔)，然后在室温继续反应2小时，减压除去溶剂，加水稀释(30毫升)，并用二氯甲烷萃取两次(每次30毫升)。有机相经饱和食盐水洗(30毫升)和无水硫酸钠干燥，减压旋干后再用硅胶柱纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物11(34.2毫克)，产率为26.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.89(s,1H),8.27(s,1H),7.78(d,J＝4.0Hz,1H),7.36(d,J＝12Hz,1H),7.27(d,J＝4Hz,1H),6.67(s,1H),4.94–4.78(m,1H),4.23-4.19m,2H),4.16–4.04(m,3H),3.08(s,3H),2.64(s,3H),1.61(d,J＝8Hz,6H).LC-MS m/z:442.21(M+1)。
实施例12
Figure GDA0003986754100000311
化合物12：将化合物A29(100毫克,0.275毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)，在冰浴下加入三乙胺(84毫克,0.825毫摩尔)和化合物A15(60毫克,0.33毫摩尔)，然后在室温继续反应2小时，减压除去溶剂，加水稀释(30毫升)，并用二氯甲烷萃取两次(每次30毫升)。有机相经饱和食盐水洗(30毫升)和无水硫酸钠干燥，减压旋干后再用硅胶柱纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物12(35.3毫克)，产率为24.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(s,1H),8.23(d,J＝4Hz,1H),7.93(d,J＝4Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.31(d,J＝12Hz,1H),7.25(d,J＝4.0Hz,1H),6.30(s,1H),4.94–4.74(m,1H),4.23(t,J＝8Hz,2H),4.06–3.95(m,2H),3.91-3.87(m,1H),3.59(s,3H),2.65(s,3H),1.62(d,J＝12Hz,6H).LC-MS m/z:508.1(M+1)。
实施例13
Figure GDA0003986754100000312
Figure GDA0003986754100000321
化合物13：将化合物A29(100毫克,0.275毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)，在冰浴下加入三乙胺(84毫克,0.825毫摩尔)和乙酰氯(26毫克,0.33毫摩尔)，然后在室温继续反应2小时，减压除去溶剂，加水稀释(30毫升)，并用二氯甲烷萃取两次(每次30毫升)。有机相经饱和食盐水洗(30毫升)和无水硫酸钠干燥，减压旋干后再用硅胶柱纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物13(42.7毫克)，产率为38.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.97(s,1H),8.25(d,J＝4.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.34(d,J＝12Hz,1H),7.25(d,J＝8Hz,1H),6.58(s,1H),4.88-4.81(m,1H),4.49(t,J＝8Hz,1H),4.32-4.20(m,2H),4.07-3.93(m,2H),2.63(s,3H),1.79(s,3H),1.61(d,J＝4Hz,6H).LC-MS m/z:406.2(M+1)。
实施例14
Figure GDA0003986754100000322
化合物14：将化合物A29(100毫克,0.275毫摩尔)溶于20毫升二甲基甲酰胺(DMF)，然后加入DIEA(107毫克,0.825毫摩尔)、HATU(157毫克,0.413毫摩尔)和化合物A30(42毫克,0.33毫摩尔)，并在室温下搅拌2小时，然后减压旋干溶剂，加水稀释(30毫升)，并用二氯甲烷萃取两次(每次30毫升)。有机相再用饱和食盐水洗，并减压旋干，然后用硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到化合物14(27.7毫克)，产率为21.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.98(s,1H),8.24(d,J＝4.0Hz,1H),7.77-7.70(m,3H),7.36(d,J＝12Hz,1H),7.25(d,J＝4Hz,1H),6.58(d,J＝4Hz,1H),4.98–4.75(m,2H),4.68–4.58(m,1H),4.39(s,1H),4.14-4.18(m,2H),3.69(s,3H),2.63(s,3H),1.59(d,J＝8Hz,6H).LC-MS m/z:472.23(M+1)。
实施例15
Figure GDA0003986754100000331
/>
化合物A31：将化合物A30(4克,19.87毫摩尔)溶于二氯甲烷(100毫升)，然后在冰浴下加入戴斯马丁氧化剂(DMP,10.12克,23.85毫摩尔)，然后在室温反应3小时。反应结束后在冰浴下加入硫代硫酸钠水溶液(2摩尔/升,80毫升)，并在室温搅拌30分钟，然后加水稀释(50毫升)，并再加入50毫升二氯甲烷萃取，所得有机相再用饱和食盐水洗(30毫升)，并用无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂后用硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到化合物A31(3.1克)，产率为78.3％。LC-MS m/z:200.11(M+1)。
化合物A32：将化合物A31(3克,16.2毫摩尔)溶解于甲醇(50毫升)，然后在冰浴下加入化合物A24(3.44克,18.07毫摩尔)和碳酸钾(6.24克,45.17毫摩尔)，并在室温反应5小时，然后减压旋干溶剂，加水稀释(50毫升)，并用乙酸乙酯萃取3次(每次50毫升)，所得有机相再用饱和食盐(30毫升)水洗和无水硫酸钠干燥，加压除去溶剂后用硅胶(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)柱纯化得到化合物A32(2.1克)，产率为71.4％。LC-MS m/z:196.13(M+1)。
化合物A33：将化合物A32溶解于50毫升DMF，然后加入化合物A10(3.13克,12.29毫摩尔)、碘化亚铜(585毫克,3.07毫摩尔)、Pd(PPh3)2Cl2(1.08克,3.54毫摩尔)和三乙胺(3.11克,30.73毫摩尔)，然后在氩气保护下室温反应12小时后减压旋干溶剂。将剩余物加水稀释(50毫升)，并用乙酸乙酯萃取2次(每次50毫升)，所得有机相用饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后用硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到化合物A33(2.6克)，产率为78.9％。LC-MS m/z:322.11(M+1)。
化合物A34：将化合物A33(2.5克,7.77毫摩尔)溶解于NMP(20毫升)，然后加入叔丁醇钾(1.7克,15.54毫摩尔)，在室温反应16小时后加水稀释(50毫升)，并用乙酸乙酯萃取3次(每次50毫升)，所得有机相用饱和食盐水洗(30毫升)，减压旋干后用硅胶柱纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得到化合物A34(1.85克)，产率为74.0％。LC-MS m/z:322.10(M+1)。
化合物A35：将化合物A34(1.5克,4.55毫摩尔)溶解于1,4-二氧六环/水(20毫升/4毫升)的混合溶液，然后加入化合物A4(1.32克,5.59毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(341毫克,0.466毫摩尔)和磷酸三钾(4.95克,23.31毫摩尔)，在氩气保护下90摄氏度反应5小时。冷却至室温后减压除去溶剂然后加水稀释(30毫升)，用乙酸乙酯萃取3次(每次50毫升)。所得有机相经饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，然后减压旋干经硅胶柱纯化(流动相：甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到化合物A35(1.45克)，产率为65.1％。LC-MS m/z:478.20(M+1)。
化合物A36：将化合物A35(1.2克,2.51毫摩尔)溶解于10毫升乙醚中，然后加入盐酸的乙醚溶液(2摩尔/升，20毫升)，在室温反应2小时后减压旋干溶剂，加水稀释(50毫升)，并用二氯甲烷萃洗3次(每次50毫升)，所得水相经减压旋干后得到化合物A36(500毫克)，产率为52.7％。LC-MS m/z:378.31(M+1)。
化合物15：将化合物A36(100毫克,0.265毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)，在冰浴下加入三乙胺(84毫克,0.825毫摩尔)和甲磺酰氯(38毫克,0.33毫摩尔)，然后在室温继续反应2小时，减压除去溶剂，加水稀释(30毫升)，并用二氯甲烷萃取两次(每次30毫升)。有机相经饱和食盐水洗(30毫升)和无水硫酸钠干燥，减压旋干后再用硅胶柱纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物15(47.1.2毫克)，产率为37.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.85(s,1H),8.24(d,J＝4Hz,1H),7.76(s,1H),7.34(d,J＝12Hz,1H),7.25(d,J＝4Hz,1H),6.51(s,1H),4.87-4.81(m,1H),3.82–3.70(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.53–3.43(m,1H),3.38(t,J＝8Hz,2H),2.95(s,3H),2.63(s,3H),2.40-2.34(m,1H),2.23–2.10(m,1H),1.61(d,J＝8Hz,6H).LC-MS m/z:456.20(M+1)。
实施例16
Figure GDA0003986754100000351
化合物16：将化合物A36(100毫克,0.265毫摩尔)溶解于20毫升二氧六环，然后加入化合物A37(30毫克,0.318毫摩尔)，在100摄氏度回流12小时，然后减压去除溶剂，加水稀释(30毫升)，并用二氯甲烷萃取(50毫升)。所得有机相经饱和食盐水洗(30毫升)和无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后经硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到化合物16(25毫克)，产率为20.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.84(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.33(d,J＝8Hz,1H),7.24(d,J＝4Hz,1H),6.81(s,2H),6.48(s,1H),4.87-4.80(m,1H),3.68-3.58(m,2H),3.39-3.23(m,3H),2.63(s,3H),2.35-2.31(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.61(d,J＝8Hz,6H).LC-MS m/z:457.20(M+1)。
实施例17
Figure GDA0003986754100000361
化合物17：将化合物A36(100毫克,0.265毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)，在冰浴下加入三乙胺(84毫克,0.825毫摩尔)和化合物A15(60毫克,0.33毫摩尔)，然后在室温继续反应2小时，减压除去溶剂，加水稀释(30毫升)，并用二氯甲烷萃取两次(每次30毫升)。有机相经饱和食盐水洗(30毫升)和无水硫酸钠干燥，减压旋干后再用硅胶柱纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到实施例17(33.2毫克)，产率为24.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.78(s,1H),8.22(d,J＝8Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(s,1H),7.70(d,J＝4Hz,1H),7.81-7.69(m,1H),7.23(d,J＝8Hz,1H),6.36(s,1H),4.89-4.79(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.63(s,3H),3.53-3.29(m,4H),2.62(d,J＝8Hz,3H),2.34
-2.13(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.61(d,J＝8Hz,6H).LC-MS m/z:522.2(M+1)。
实施例18
Figure GDA0003986754100000362
Figure GDA0003986754100000371
化合物A38：将化合物A37(5克,36.76毫摩尔)溶于80毫升二氯甲烷中，然后在冰浴下分批加入mCPBA(75％,16.8克,98.03毫摩尔)，在室温反应4小时后加入100毫升二氯甲烷和100毫升水，并再用二氯甲烷萃取3次(每次50毫升)。所得有机相经饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥后减压除去，然后经硅胶柱纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物A38(3克)，产率为53.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.61(s,1H),8.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.53(m,2H),6.60-6.58(m,1H).LC-MS m/z:153.11(M+1)。
化合物A39：将化合物A38(3克,19.73毫摩尔)加入到20毫升三氯氧磷中，然后在90摄氏度搅拌5小时，然后在冰浴中向其中慢慢加入100毫升冰水，然后向其中加入2摩尔/升的氢氧化钠溶液直到pH＝10。然后用乙酸乙酯萃取三次(每次50毫升)，所得有机相用饱和食盐水洗(30毫升)和无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后经硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝2:1)得到化合物A39(1克)，产率为29.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.18(s,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.71-7.70(m,1H).LC-MS m/z:171.12(M+1)。
化合物A40：将化合物A39(1克,5.88毫摩尔)溶解于20毫升DMF中，然后在冰浴下加入氢化钠(0.705克,29.4毫摩尔)，并继续在冰浴中搅拌1小时后，加入SEM-Cl(1.17克,7.05毫摩尔)。在室温下继续反应5小时后，加入50毫升冰水，并用乙酸乙酯萃取3次(每次1000毫升)，所得有机相经饱和食盐水洗(50毫升)和无水硫酸钠干燥后，减压旋干，然后用硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:5)得到化合物A40(1.2克)，产率为68％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝3.6Hz,1H),6.59(d,J＝3.6Hz,1H),5.82(s,2H),3.48-3.44(m,2H),0.78-0.74(m,2H),0.16(s,9H).LC-MSm/z:301.21(M+1).
化合物A41：将化合物A40(1.2克,4毫摩尔)溶解于干燥的四氢呋喃(30毫升)，然后在-78摄氏度下加入正丁基锂的四氢呋喃溶液(1.6毫摩尔/升，4毫摩尔)，并在-78摄氏度继续搅拌1小时，然后加入碘单质(1.02克,4毫摩尔)，继续在-78摄氏度搅拌3小时。然后加入氯化铵饱和水溶液(50毫升)，并用乙酸乙酯萃取3次(每次50毫升)，再经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂和硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:8)得到化合物A41(1克)，产率为70.5％。LC-MS m/z:426.81(M+1).
化合物A42：将化合物A41(1克,2.35毫摩尔)溶解于1,4-二氧六环/水(20毫升/4毫升)的混合溶液，然后加入化合物A2(3.48克,11.2毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(171毫克,0.235毫摩尔)和碳酸钠(748毫克,7.05毫摩尔)，在氩气保护下90摄氏度反应3小时。冷却至室温后减压除去溶剂然后加水稀释(30毫升)，用乙酸乙酯萃取3次(每次50毫升)。所得有机相经饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，然后减压旋干经硅胶柱纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物A42(700毫克)，产率为61.8％。LC-MS m/z:482.31(M+1).
化合物A43：将化合物A42(700毫克,1.45毫摩尔)溶解于1,4-二氧六环/水(20毫升/4毫升)的混合溶液，然后加入化合物A4(412毫克,1.74毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(106毫克,0.145毫摩尔)和碳酸钠(462毫克,4.36毫摩尔)，在氩气保护下90摄氏度反应3小时。冷却至室温后减压除去溶剂然后加水稀释(30毫升)，用乙酸乙酯萃取3次(每次50毫升)。所得有机相经饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，然后减压旋干经硅胶柱纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物A43(400毫克)，产率为43.1％。LC-MS m/z:581.21(M+1).
化合物A44：将化合物A43(400毫克,0.63毫摩尔)溶解到10毫升甲醇中，然后加入钯碳(40毫克,10％)，并在1个大气压的氢气下室温反应4小时，然后过滤除去钯碳得到化合物A44(200毫克)，产率为49.8％。LC-MS m/z:640.31(M+1).
化合物18：将化合物A44(200毫克,0.31毫摩尔)溶解到10毫升二氯甲烷，然后加入2毫升三氟乙酸，室温反应4小时后加入饱和碳酸钠水溶液至pH＝9，然后用乙酸乙酯萃取3次(每次30毫升)，所得有机相经无水硫酸钠干燥，并减压旋干，经硅胶柱纯化(流动相：甲醇:二氯甲烷＝1:5)得到化合物实施例18(20毫克)，产率为15.6％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.50(s,1H),8.15(d,J＝3.6Hz,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.24(d,J＝11.2Hz,1H),6.31(s,1H),4.75-4.65(m,1H),3.49-3.46(m,2H),3.17-3.10m,3H),2.67(s,3H),2.31(d,J＝12.4Hz,2H),2.01-1.87(m,2H),1.65(d,J＝6.8Hz,6H).LC-MS m/z:410.10(M+1)。
实施例19
Figure GDA0003986754100000391
化合物19：将化合物18(20毫克,0.04毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)，在冰浴下加入三乙胺(14.8毫克,0.12毫摩尔)和甲磺酰氯(6.68毫克,0.058毫摩尔)，然后在室温继续反应2小时，减压除去溶剂，加水稀释(30毫升)，并用二氯甲烷萃取两次(每次30毫升)。有机相经饱和食盐水洗(30毫升)和无水硫酸钠干燥，减压旋干后再用硅胶柱纯化(流动相：甲醇:二氯甲烷＝1:10)得到化合物19(2毫克)，产率为8.3％。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δppm 8.15(s,1H),7.78(s.1H),7.32(d,J＝11.2Hz,1H),6.30(s,1H),4.93–4.88(m,1H),3.83(d,J＝12Hz,2H),2.93–2.90(m,3H),2.86(s,3H),2.66(s,3H),2.03(m,2H),1.84–1.81(m,2H),1.68(d,J＝6.8Hz,6H).LC-MS m/z:488.21(M+1)。
实施例20
Figure GDA0003986754100000392
/>
Figure GDA0003986754100000401
化合物A47：将化合物A45(2克,10.58毫摩尔)溶解于20毫升二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入化合物A46(3.34克,21.16毫摩尔)和碳酸钾(4.39克,31.73毫摩尔)，在60摄氏度搅拌12小时后，减压去除溶剂，加水稀释(50毫升)，再用乙酸乙酯萃取2次(每次50毫升)。所得有机相经饱和食盐水洗(50毫升)和无水硫酸钠干燥后减压浓缩，最后经硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到化合物A47(2.6克)，产率为89.63％。LC-MS m/z:274.11(M+1)。
化合物A48：将化合物A47(2.5克,9.12毫摩尔)加入甲醇/水(20毫升/10毫升)的混合溶液，然后在冰浴下加入Oxone(6.73克,10.94毫摩尔)，并在室温继续反应5小时，然后减压去除溶剂，加水稀释(50毫升)，再用乙酸乙酯萃取2次(每次50毫升)。所得有机相经饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，然后经硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝2:1)得到化合物A48(2.0克)，产率为71.64％。LC-MS m/z:306.12(M+1)。
化合物A49：将化合物A48(2克,6.53毫摩尔)加入30毫升二氧六环中，然后加入联硼酸频哪醇酯(3.32克,13.06毫摩尔)、醋酸钾(2.56克,26.13毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(717毫克,0.98毫摩尔)，并在氩气保护下90摄氏度反应5小时，然后冷却至室温，减压除去溶剂，加水稀释(30毫升)，并用二氯甲烷萃取(50毫升)，所得有机相经饱和食盐水洗(30毫升)和无水硫酸钠干燥后用硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝3：1)得到化合物A49(0.8克)，产率为34.7％。LC-MS m/z:354.18(M+1)。
化合物A51：将化合物A50(2克,10.25毫摩尔)加入到20毫升二甲基甲酰胺(DMF)中，然后在冰浴中加入氢化钠(365毫克,15.23毫摩尔)并继续在冰浴中搅拌30分钟，然后慢慢加入对甲基苯磺酰氯(TsCl,3.87克,20.30毫摩尔)并在室温继续反应12小时。然后加水猝灭反应，并用二氯甲烷萃取2次(每次5毫升)，将所得有机相经饱和食盐水洗(30毫升)和无水硫酸钠干燥，然后经过硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到化合物A51(1.9克)，产率为53.3％。LC-MS m/z:351.01(M+1)。
化合物A52：将化合物A51(1.8克,5.13毫摩尔)加入到二氧六环/水(20毫升/4毫升)的混合溶液中，然后加入化合物A4(1.96克,6.15毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(562毫克,0.769毫摩尔)和碳酸钠(5.44克,25.63毫摩尔)，然后在氩气保护下90摄氏度反应5小时。冷却至室温后减压除去溶剂，剩余物用水稀释(30毫升)，并用二氯甲烷萃取2次(每次30毫升)。所得有机相经饱和食盐水洗(30毫升)和无水硫酸钠干燥后再经硅胶柱纯化(流动相：甲醇:二氯甲烷＝1:10)得到化合物A52(700毫克)，产率为29.53％。LC-MS m/z:463.11(M+1)。
化合物A53：将化合物A52(700毫克,1.51毫摩尔)溶解于20毫升干燥的四氢呋喃溶液中，然后在-78摄氏度下慢慢滴加1.3毫升正丁基锂的正己烷溶液(2.4摩尔/升,3.04毫摩尔)，20分钟后在同样的温度下向其中加入碘(1.15克,4.54毫摩尔)的四氢呋喃溶液(5毫升)，并继续在-78摄氏度反应5小时。然后用饱和氯化铵溶液(50毫升)猝灭反应，再用二氯甲烷萃取两次(每次30毫升)，所得有机相经饱和食盐水洗(30毫升)和无水硫酸钠干燥后经硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到化合物A53(400毫克)，产率为44.92％。LC-MS m/z:589.01(M+1)。
化合物A54：将化合物A53(400毫克,0.68毫摩尔)溶于二氧六环/水(20毫升/4毫升)的混合溶液，然后加入化合物A49(360毫克,1.02毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(75毫克,0.102毫摩尔)、和碳酸钠(721毫克,3.4毫摩尔)，然后在氩气保护下90摄氏度反应5小时，冷却至室温后减压除去溶剂。剩余物加水稀释(30毫升)，并用二氯甲烷萃取(50毫升)。所得有机相经饱和食盐水洗(30毫升)和无水硫酸钠干燥后经硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝5：1)后得到化合物A54(150毫克)，产率为32.1％。LC-MS m/z:688.15(M+1)。
化合物20：将化合物A54(150毫克,0.218毫摩尔)溶解于10毫升乙醇中，然后加入氢氧化钠的水溶液(2摩尔/升,10毫升)，并在90摄氏度回流5小时，冷却至室温后减压除去溶剂，加水稀释(20毫升)并用乙酸乙酯萃取(30毫升)。所得有机相经饱和食盐水洗(30毫升)和无水硫酸钠干燥后再经硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝2：1)得到化合物20(25毫克)，产率为21.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.56(s,1H),8.37(d,J＝4Hz,1H),8.28-8.24(m,2H),7.96(d,J＝12Hz,2H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.45-7.22(m,1H),7.36-7.33(m,2H),4.98-4.74(m,1H),3.36(s,2H),2.65(s,3H),2.25(t,J＝8Hz,2H),2.06(s,6H),1.74-1.65(m,2H),1.63(d,J＝4Hz,6H).LC-MS m/z:534.17(M+1)。
比较例1
Figure GDA0003986754100000421
化合物A56：将化合物A13(300毫克,0.89毫摩尔)溶解于1,4-二氧六环(12毫升)和水(3毫升)的混合溶液中，然后加入化合物A55(246毫克,0.89毫摩尔)、碳酸钠(189毫克,1.78毫摩尔)和Pd(pcy)Cl2(131毫克,0.18毫摩尔)。在氮气保护下90摄氏度反应6小时，然后冷却至室温，加水(50毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次50毫升)。有机相经饱和食盐水洗(50毫升)、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到250毫克化合物A56(流动相：二氯甲烷:甲醇＝10:1)，产率为62％。LC-MS m/z:450.1(M+1)。
化合物A57：将化合物A56(250毫克,0.56毫摩尔)溶解于二氯甲烷(12毫升)，然后加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4毫升)，室温下反应0.5小时。有机相经减压移除得到160毫克化合物A57粗产品直接用于下一步。LC-MS m/z:350.1(M+1)。
化合物21：将化合物A57(60毫克,0.17毫摩尔)和三乙胺(35毫克,0.34毫摩尔)溶解于二氯甲烷(5毫升)，然后在冰浴下加入甲基磺酰氯(19.4毫克,0.17毫摩尔)，室温下反应1小时。然后在真空下移除有机溶剂。剩余物加水(30毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次30毫升)。有机相经饱和食盐水洗(30毫升)、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到14.4毫克化合物21(流动相：二氯甲烷:甲醇＝10:1)，产率为19.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 11.68(d,J＝1.3Hz,1H),8.61(s,1H),8.27(d,J＝0.5Hz,1H),8.11(d,J＝5.0Hz,1H),7.26(d,J＝5.1Hz,1H),6.53(d,J＝1.6Hz,1H),5.22(q,J＝9.2Hz,2H),3.68(d,J＝12.0Hz,2H),2.92(s,3H),2.88(d,J＝2.6Hz,2H),2.85(d,J＝1.9Hz,1H),2.14(dd,J＝13.5,2.6Hz,2H),1.82(dd,J＝12.4,3.6Hz,2H).LC-MS m/z:428.0(M+1)。
比较例2
Figure GDA0003986754100000431
化合物22：将化合物A57(60毫克,0.17毫摩尔)和三乙胺(35毫克,0.34毫摩尔)溶解于二氯甲烷(5毫升)，然后在冰浴下加入化合物A15(30.6毫克,0.17毫摩尔)，室温下反应1小时。然后在真空下移除有机溶剂。剩余物加水(30毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次30毫升)。有机相经饱和食盐水洗(30毫升)、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到26.2毫克化合物22(流动相：二氯甲烷:甲醇＝10:1)，产率为36.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 11.63(d,J＝1.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.25(d,J＝0.5Hz,1H),8.10(d,J＝5.0Hz,1H),7.85(d,J＝1.3Hz,1H),7.84(d,J＝1.1Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),6.48(d,J＝1.6Hz,1H),5.22(q,J＝9.1Hz,2H),3.74(s,1H),3.73(s,3H),3.71(s,1H),2.81-2.71(m,1H),2.67-2.56(m,2H),2.10(t,J＝10.3Hz,2H),1.79(dt,J＝11.9,8.9Hz,2H).LC-MS m/z:493.9(M+1)。
比较例3
Figure GDA0003986754100000432
Figure GDA0003986754100000441
化合物A59：将化合物A13(200毫克,0.60毫摩尔)溶解于1,4-二氧六环(12毫升)和水(3毫升)的混合溶液中，然后加入化合物A58(159毫克,0.60毫摩尔)、碳酸钠(127毫克,1.2毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(88毫克,0.12毫摩尔)。在氮气保护下90摄氏度反应10小时，然后冷却至室温，加水(50毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次50毫升)。有机相经饱和食盐水洗(50毫升)、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到120毫克化合物A59(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，产率为46％。LC-MS m/z:439.2(M+1)。
化合物A60：将化合物A59(100毫克,0.23毫摩尔)溶解于二氯甲烷(12毫升)，然后加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4毫升)，室温下反应0.5小时。有机相经减压移除得到80毫克化合物A60粗产品直接用于下一步。LC-MS m/z:339.15(M+1)。
化合物23：将化合物A60(80毫克,0.24毫摩尔)和三乙胺(250毫克,2.48毫摩尔(溶解于二氯甲烷(5毫升)，然后在冰浴下加入甲基磺酰氯(27.6毫克,0.24毫摩尔)，室温下反应1小时。然后在真空下移除有机溶剂。剩余物加水(30毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次30毫升)。有机相经饱和食盐水洗(30毫升)、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到12.1毫克化合物23(流动相：二氯甲烷:甲醇＝10:1)，产率为12.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 11.87(s,1H),8.24(d,J＝5.0Hz,1H),7.84–7.79(m,2H),7.72(s,1H),7.68(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.64(dd,J＝11.6,1.6Hz,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),6.43(d,J＝1.6Hz,1H),3.67(d,J＝11.9Hz,2H),2.91(s,3H),2.90(d,J＝2.3Hz,1H),2.88–2.82(m,2H),2.12(d,J＝16.6Hz,2H),1.85–1.76(m,2H).LC-MS m/z:417.0(M+1)。
比较例4
Figure GDA0003986754100000442
Figure GDA0003986754100000451
化合物A62：将化合物A61(1克,3.5毫摩尔)溶于15毫升二氯甲烷，然后在冰浴下加入二氯亚砜(533毫克,4.3毫摩尔)。室温反应2.5小时后，减压除去溶剂，然后将剩余物溶于四氢呋喃(5毫升)，并在冰浴条件下加入28％浓度的氨水溶液(1.5毫升)，室温继续反应半小时。加水稀释(30毫升)，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取，并将有机相用饱和食盐水洗三次(每次30毫升)，再经无水硫酸钠干燥，经硅胶柱纯化得到800毫克化合物A62(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，产率为80.4％。LC-MS m/z:284.90(M+1)。
化合物A63：将化合物A62(800毫克,2.81毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(15毫升)，然后加入化合物联硼酸频哪醇酯(1.07克,4.2毫摩尔)、醋酸钾(552毫克,5.62毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(230毫克,0.28毫摩尔)。在氩气保护下100摄氏度反应3小时，然后冷却至室温，减压除去溶剂。加水稀释(30毫升)，用二氯甲烷萃取(50毫升)，有机相再用饱和食盐水洗(30毫升)，经无水硫酸钠干燥和硅胶柱纯化得到800毫克化合物A63(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，产率为85.9％。LC-MS m/z:332.2(M+1)。
化合物A64：将化合物A63(150毫克,0.32毫摩尔)溶解于1,4-二氧六环(12毫升)和水(3毫升)的混合溶液中，然后加入化合物A13(212毫克,0.64毫摩尔)、碳酸钾(69毫克,0.64毫摩尔)和Pd(PPh3)4(37毫克,0.032毫摩尔)。在氮气保护下100摄氏度反应16小时，然后冷却至室温，减压除去溶剂，加水(50毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次50毫升)。有机相经饱和食盐水洗(50毫升)、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到250毫克化合物A64(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，产率为83.6％。LC-MS m/z:635.1(M+1)。
化合物A65：将化合物A64(270毫克,0.424毫摩尔)溶解于二氯甲烷(6毫升)，然后加入三氟乙酸(3毫升)，室温下反应12小时。有机相经减压移除，然后加饱和碳酸钠溶液(30毫升)并用乙酸乙酯萃取(30毫升)、饱和食盐水洗(30毫升)、无水硫酸钠干燥，得到100毫克化合物A65粗产品直接用于下一步。LC-MS m/z:405.17.1(M+1)。
化合物24：将化合物A65(100毫克,0.25毫摩尔)和三乙胺(50毫克,0.49毫摩尔)溶解于二氯甲烷(6毫升)，然后在冰浴下加入化合物A15(54毫克,0.3毫摩尔)，室温下反应1小时。然后在真空下移除有机溶剂。剩余物加水(30毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次30毫升)。有机相经饱和食盐水洗(30毫升)、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用制备高效液相色谱柱纯化得到21.0毫克化合物24，产率为15.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 11.90(s,1H),8.26(d,J＝5.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.87-7.82(m,3H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝6.5Hz,2H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),6.32(s,1H),3.71(d,J＝10.7Hz,5H),2.79(s,1H),2.61(t,J＝11.0Hz,2H),2.08(d,J＝11.0Hz,2H),1.76(dd,J＝12.4,3.5Hz,2H).LC-MS m/z:549.0(M+1)。
比较例5
Figure GDA0003986754100000461
将化合物A65(50毫克,0.11毫摩尔)和三乙胺(25毫克,0.25毫摩尔)溶解于二氯甲烷(6毫升)，然后在冰浴下加入甲基磺酰氯(17毫克,0.15毫摩尔)，室温下反应5小时。然后在真空下移除有机溶剂。剩余物加水(30毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次30毫升)。有机相经饱和食盐水洗(30毫升)、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用制备高效液相色谱柱纯化得到1.2毫克化合物25，产率为2.5％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.27(s,1H),7.88(s,2H),7.76(s,1H),7.30(d,J＝5.0Hz,1H),6.47(s,1H),5.33(d,J＝4.7Hz,1H),3.86(d,J＝11.8Hz,2H),2.87(s,3H),2.66(s,1H),2.18(d,J＝7.6Hz,2H),2.03(d,J＝5.8Hz,2H),1.89(dt,J＝12.3,8.5Hz,2H),1.60(s,2H).LC-MS m/z:483.0(M+1)。
比较例6
Figure GDA0003986754100000471
化合物A68：将化合物A66(500毫克,2.45毫摩尔)加入二甲基甲酰胺(DMF，3毫升)，然后加入化合物A67(625毫克,2.7毫摩尔)和碳酸铯(1.6克,4.9毫摩尔)，在100摄氏度反应12小时。然后冷却至室温，加入50毫升乙酸乙酯，然后依次用水(30毫升)和饱和食盐水洗(30毫升)。有机相经无水硫酸钠干燥和硅胶柱纯化得到500毫克化合物A68(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝1:1，产率为71.3％。LC-MS m/z:286.0(M+1)。
化合物A69：将化合物A68(400毫克,1.40毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(15毫升)，然后加入联硼酸频哪醇酯(5.33克,2.1毫摩尔)、醋酸钾(412毫克,4.2毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(114毫克,0.14毫摩尔)。在氩气保护下100摄氏度反应5小时，然后冷却至室温，减压除去溶剂。加水稀释(30毫升)，用二氯甲烷萃取(50毫升)，有机相再用饱和食盐水洗(30毫升)，经无水硫酸钠干燥和硅胶柱纯化得到300毫克化合物A69(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，产率为64.3％。LC-MS m/z:334.1(M+1)。
化合物A71：将化合物A69(60毫克,0.19毫摩尔)溶解于1,4-二氧六环(12毫升)和水(3毫升)的混合溶液中，然后加入化合物A70(64毫克,0.19毫摩尔)、三乙胺(194毫克,1.92毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(12毫克,0.019毫摩尔)。在氮气保护下70摄氏度反应16小时，然后冷却至室温，减压除去溶剂，加水(50毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取2次(每次50毫升)。有机相经饱和食盐水洗(50毫升)、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱纯化得到45毫克化合物A71(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，产率为48.4％。LC-MS m/z:484.7(M+1)。
化合物A72：将化合物A71(45毫克,0.093毫摩尔)溶于乙醇(8毫升)和水(2毫升)的混合溶液，然后加入氢氧化钠(7.4毫克,0.18毫摩尔)，在室温反应16小时。减压除去有机溶剂，用盐酸将pH调至6，用乙酸乙酯萃取3次(每次20毫升)。有机相经无水硫酸钠干燥，和减压移除，得到20毫克化合物A72的粗产品，直接用于下一步，产率为45.7％。LC-MS m/z:469.12(M-1)。
化合物26：将化合物A72(30毫克,0.06毫摩尔)和HOBT(10.4毫克,0.08毫摩尔)加入到15毫升二氯甲烷中，然后再加入EDCI(12毫克,0.08毫摩尔)，在室温搅拌10分钟后，再加入氯化铵(5毫克,0.096毫摩尔)和DIEA(12毫克,0.096毫摩尔)，然后继续在室温反应16小时。然后加入水(15毫升)，并用乙酸乙酯萃取3次(每次25毫升)。有机相经无水硫酸钠干燥和硅胶柱纯化得到2.1毫克化合物26(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，产率为5.8％。LC-MS m/z:470.0(M+1)。
药效实验部分
对实施例1-20和比较例1-6的各个化合物对CDK9激酶的抑制活性进行测试，并以已
Figure GDA0003986754100000481
知的CDK9抑制剂BAY-1143572(BAY-1143572)为对照，(ChemMedChem,2017,12:1776)测得对CDK9激酶的抑制活性为IC50＝15nM，,，测试方法根据上海睿智化学研究有限公司的Mobility Shift Assay标准操作(见文献Future Medicinal Chemistry 2018,11:3)，简要描述如下：
所用试剂和材料
Figure GDA0003986754100000491
试验方法：
1.配置1x激酶反应缓冲液(50mM HEPES,pH 7.5，0.0015％Brij-35)以及终止反应液(100mM HEPES,pH 7.5，0.015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#3，50M EDTA)；
2.配置化合物测试溶液：根据所要测试的化合物浓度，首先配置DMSO溶液，并按照3倍梯度稀释，最终测试反应时，DMSO含量不超过2％；
3.进行激酶反应：将激酶加入激酶反应缓冲液，加入化合物，在室温孵育10分钟，加入FAM标记的反应肽和ATP(所用浓度为其Km)，在28℃孵育后，加入终止缓冲液，终止反应；
4.将孔板至于Caliper读取、记录数据；
5.计算不同浓度下的激酶反应抑制率，利用曲线拟合计算IC50值。
实施例1-20和比较例1-6的各个化合物对CDK9激酶的抑制作用见下表：
化合物 IC50(nM)
1 <10
2 <3
3 <5
4 <3
5 <5
6 <5
7 <5
8 <10
9 <10
10 <5
11 <10
12 18
13 <10
14 <10
15 <10
16 <5
17 <5
18 <5
19 13
20 <3
21 >100
22 >100
23 >100
24 >100
25 >100
26 >100
细胞水平活性测试
所用试剂和材料
Figure GDA0003986754100000511
试验方法：
1)配置细胞完全培养基，充分混匀。复苏细胞，传至少一代后选择生长良好的细胞株。
2)将培养瓶从培养箱中取出，核对培养瓶上标记的细胞名称和培养基类型。贴壁细胞：吸掉培养基，用胰酶洗一遍，弃掉废液，加3ml新鲜胰酶于培养瓶消化。待细胞松动要脱离瓶壁时，加9ml完全培养基中止胰酶消化，并轻轻混匀。用移液管将细胞悬液移入离心管中，1000rpm的转速离心4分钟。悬浮细胞：吸取细胞悬液并移入离心管中，1000rpm的转速离心4分钟。弃上清。
3)向离心管中加适当体积的培养基，轻柔吹打使细胞重悬均匀。使用Vi-Cell XR细胞计数仪计数。将细胞悬液调至合适浓度。将细胞悬液加入96孔板中，100μl/孔。标记细胞名称，种板密度，日期等详细信息，将培养板放置于CO2培养箱中过夜。所用细胞株详细信息如下：
Figure GDA0003986754100000521
1)使用HDP300将测试化合物分配到细胞板中，继续培养4天后室温融化CellTiter-Glo Buffer。将冻干CellTiter Glo底物平衡至室温。将CellTiter-Glo Buffer加入CellTiter Glo底物中并充分混匀。将细胞板取出平衡至室温。每孔中加入混匀后的CellTiter Glo试剂100μl，避光振荡10min，孵育10min。
2)将培养板放入EnSpire读板，记录luminescence读值结果；计算抑制率，利用XLFit绘制药效抑制率曲线并计算GI50值。
代表性化合物对癌细胞的抑制作用见下表：
Figure GDA0003986754100000522
/>
Figure GDA0003986754100000531
由此，可以看出本申请提供的化合物1-20相对于比较例1-6可以有效地抑制CDK9激酶活性，同时可以明显抑制癌细胞生长。。
另外，根据文献(https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.05.008)中所用的测试溶解度和代谢稳定性的方法，可以测得本申请提供的化合物1-20相对于比较例1-6等其它化合物具有更好的溶解度或代谢稳定性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (7)

1.选自由以下组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004142040920000011
Figure FDA0004142040920000021
2.一种药物组合物，包含有效量的根据权利要求1所述的化合物。
3.根据权利要求2所述的组合物，还包含药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求2或3所述的组合物，还包含另一种治疗剂。
5.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2至4中任一项所述的药物组合物在制备用于预防或治疗CDK9相关疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述CDK9相关疾病选自由以下组成的组：白血病、淋巴癌、脑癌、肺癌、胃癌、食道癌、皮肤癌、结直肠癌、胰腺癌、骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、睾丸癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述CDK9相关疾病为：急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、急性T细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、肝细胞癌或黑色素瘤。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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