CN105026393A

CN105026393A - Cdk9激酶抑制剂

Info

Publication number: CN105026393A
Application number: CN201480012746.2A
Authority: CN
Inventors: 赖春球; A.马斯特拉基奥; J.M.米亚施罗; 陶志福; 童云松; K.W.伍兹; T.彭宁; A.J.索尔斯
Original assignee: AbbVie Inc
Current assignee: AbbVie Inc
Priority date: 2013-03-13
Filing date: 2014-03-13
Publication date: 2015-11-04
Also published as: BR112015023013A2; WO2014159999A1; MX2015012386A; JP2016512559A; US8969375B2; CA2901929A1; AU2014244263A1; US20140275153A1; EP2970268A1

Abstract

披露了具有化学式(Ia)的化合物，其中R^1A、R¹、R²、R¹⁰、J、L、T、X、Y以及Z是根据在说明书中所定义，及其药学上可接受的盐。这些化合物可以用作治疗疾病的药剂，这些疾病包括癌症。还提供了包含一种或多种具有化学式(Ia)的化合物的药物组合物。

Description

CDK9激酶抑制剂

发明背景

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其活性取决于被细胞周期蛋白配伍体结合与活化。这些异二聚体复合物可以响应于不同刺激物而磷酸化转录和细胞周期进程的控制中涉及的多种底物。CDK8和CDK9在RNA聚合酶II进行的转录控制中具有关键作用。CDK9特异性地响应于若干细胞因子(包括肿瘤坏死因子和白介素-6)，表明它在多种生理过程的调节中可能具有特定作用，这些生理过程尤其是免疫反应、炎症、细胞活化以及分化。

CDK活性失调是人类癌症的一个特点，并且多种遗传学和表观遗传学事件(如过度表达细胞周期蛋白、CDK抑制蛋白水平降低或CDK的功能获得性突变)已经被描述为导致这些酶的活性增加并且在肿瘤细胞中提供选择性生长优势。CDK9抑制导致短命mRNA转录物及其相关蛋白产物快速耗尽。编码在细胞生长、增殖和肿瘤发展中涉及的蛋白(Myc、细胞周期蛋白D1和Mcl-1)的许多基因由短命mRNA和蛋白表征并且因此CDK9抑制的结果包括通过在许多细胞途径处的功能缺失而产生的抗增殖和促凋亡作用。依赖于不稳定的促存活蛋白(例如，Mcl-1)的肿瘤类型将易受CDK9抑制影响，这些肿瘤类型包括多发性骨髓瘤、CLL、乳腺癌、黑素瘤和胰腺癌以及MYC驱动的肿瘤(多种癌症类型)。CDK9抑制剂与护理标准相结合在以下肿瘤中也可以是有效的，在这些肿瘤中NF-κB具组成型活性并促成耐药性。这包括恶性血液病以及实体肿瘤(乳腺瘤、结肠直肠瘤、前列腺瘤、黑素瘤以及胰腺瘤)。因此，CDK9抑制通过抑制单一蛋白而靶向多个癌症相关途径并且由此使得CDK9成为抗癌治疗的一种有吸引力的靶标。(Nature Reviews Cancer(癌症自然评论):2009,9,153-166)。

CDK9抑制剂还可以治疗性应用于心脏病学和病毒学中，因为许多病毒依赖于被感染的宿主转录其基因组。(Cyclin-dependent kinase 9:a keytranscriptional regulator and potential drug target in oncology,virology andcardiology(细胞周期蛋白依赖性激酶9：一种肿瘤学、病毒学和心脏病学中的关键转录调节剂和潜在的药物靶标).Trends in Pharmacol.Sci.(药理学趋势)2009,29.302-312；Pharmacological targeting of CDK9in cardiachypertrophy(心肌肥厚中的CDK9药理学靶向).Med Res.Rev.(医药研究评论)201030:646-66；Novel HIV-1therapeutics through targeting altered host cellpathways(通过靶向改变的宿主细胞途径的新颖HIV-1治疗剂).Expert OpinBiol Ther.(治疗术专利专家意见)20099:1369-82)。

CDK9抑制剂还已经被报道为用于治疗慢性、炎性和神经性疼痛的潜在的治疗剂(WO 2008/049856；WO 2009/047359)。

鉴于上文，在本领域中需要可以抑制CDK9活性的小分子治疗剂。本发明至少满足这一需求。

发明概述

在一个方面中，本发明涉及具有化学式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

Y与Z之间的键是单键或双键；

其中如果该键是双键，则Y是N或CR³，并且Z是N或CH；其中如果该键是单键，则Y是CH₂并且Z是CH₂；

J、X和T各自独立地是N或CR³；

R³选自下组，该组由以下各项组成：H、C₁-C₆烷基、卤素、CN以及C(N)OR^3A；

R^3A是C₁-C₅烷基；

L不存在或是C₁-C₅亚烷基；

R^1A是H、C₁-C₆烷基、CN或卤素；

R²是H、苯基、4至7元杂环烷基或五至六元杂芳基；其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：

OR¹¹、SR¹²、S(O)R¹³、SO₂R¹³、C(O)R¹⁴、CO(O)R¹⁴、OC(O)R¹⁴、NH₂、NHR¹⁵、NR¹⁶R¹⁷、NHC(O)R¹⁴、NR¹⁶C(O)R¹⁴、NHS(O)₂R¹³、NR¹⁵S(O)₂R¹³、NHC(O)OR¹⁴、NR¹⁵C(O)OR¹⁴、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR¹⁵、NHC(O)NR¹⁶R¹⁷、NR¹⁵C(O)NHR¹⁶、NR¹⁵C(O)NR¹⁶R¹⁷、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁵、C(O)NR¹⁶R¹⁷、C(O)NR¹⁵SO₂R¹³、SO₂NH₂、SO₂NHR¹⁵、SO₂NR¹⁶R¹⁷、OH、CN、卤素、C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基；其中每个R²芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR¹⁸、SR¹⁹、S(O)R²⁰、SO₂R²⁰、C(O)R²¹、CO(O)R²²、OC(O)R²¹、NH₂、NHR²³、NR²⁴R²⁵、NHC(O)R²¹、NR²³C(O)R²¹、NHS(O)₂R²⁰、NR²³S(O)₂R²⁰、NHC(O)OR²²、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR²³、NHC(O)NR²⁴R²⁵、NR²³C(O)NHR²³、NR²⁵C(O)NR²⁴R²⁵、C(O)NH₂、C(O)NHR²³、C(O)NR²⁴R²⁵、C(O)NR²³SO₂R²⁰、SO₂NH₂、SO₂NHR²³、SO₂NR²⁴R²⁵、OH、CN以及卤素；

R¹是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR²⁶、SR²⁷、S(O)R²⁸、SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、CO(O)R³⁰、OC(O)R²⁹、NH₂、NHR³¹、NR³²R³³、NHC(O)R²⁹、NR³¹C(O)R²⁹、NHS(O)₂R²⁸、NR³¹S(O)₂R²⁸、NHC(O)OR³⁰、NR³¹C(O)OR³⁰、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR³¹、NHC(O)NR³²R³³、NR³¹C(O)NHR³²、NR³¹C(O)NR³²R³³、C(O)NH₂、C(O)NHR³¹、C(O)NR³²R³³、C(O)NR³¹SO₂R²⁸、SO₂NH₂、SO₂NHR³¹、SO₂NR³²R³³、OH、CN、卤素、C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基、芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴、OR³⁴、SR³⁵、S(O)R³⁶、SO₂R³⁶、C(O)R³⁷、CO(O)R³⁸、OC(O)R³⁷、NH₂、NHR³⁹、NR⁴⁰R⁴¹、NHC(O)R³⁷、NR³⁹C(O)R³⁷、NHS(O)₂R³⁶、NR³⁹S(O)₂R³⁶、NHC(O)OR³⁸、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR³⁹、NHC(O)NR⁴⁰R⁴¹、NR³⁹C(O)NHR⁴⁰、NR³⁹C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NH₂、C(O)NHR³⁹、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NR³⁹SO₂R³⁶、SO₂NH₂、SO₂NHR³⁹、SO₂NR⁴⁰R⁴¹、OH、CN以及卤素；

R¹⁰是H或卤素；

R¹¹至R⁴¹各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₈烷基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基，其中每个R¹¹至R⁴¹ C₁-C₈烷基、芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR⁴²、SR⁴³、S(O)R⁴⁴、SO₂R⁴⁴、C(O)R⁴⁵、CO(O)R⁴⁶、OC(O)R⁴⁵、NH₂、NHR⁴⁷、NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)R⁴⁵、NR⁴⁷C(O)R⁴⁵、NHS(O)₂R⁴⁴、NR⁴⁷S(O)₂R⁴⁴、C(O)NH₂、C(O)NHR⁴⁷、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NR⁴⁷SO₂R⁴⁴、SO₂NH₂、SO₂NHR⁴⁷、SO₂NR⁴⁸R⁴⁹、OH、CN以及卤素；并且

R⁴²至R⁴⁹各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₅烷基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基。

在化学式(Ia)的一个实施例中，R^1A是H或卤素。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R¹⁰是H。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R^1A是H或卤素；并且R¹是杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R^1A是H或卤素；并且R¹是杂环烷基，其可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R^1A是H或卤素；并且R¹是杂环烯基，其可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R^1A是H或卤素；并且R¹是杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH；其中Y与Z之间的键是单键；Y是CH₂并且Z是CH₂；并且J、X和T各自独立地是CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R^1A是H或卤素；并且R¹是杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH；其中Y与Z之间的键是双键；Y是N；Z是CH；并且J、X和T各自独立地是CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R^1A是H或卤素；并且R¹是杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH；其中Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；Z是CH；并且J、X和T各自独立地是CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R^1A是H或卤素；并且R¹是杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH；其中Y与Z之间的键是双键；Y是N；Z是CH；并且T是N；并且J和X各自独立地是CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R^1A是H或卤素；并且R¹是杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH；其中Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；Z是CH；X是N；并且J和T各自独立地是CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R^1A是H或卤素；并且R¹是杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH；其中Y与Z之间的键是双键；Y是N；Z是N；并且J、X和T各自独立地是CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R^1A是H或卤素；并且R¹是杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH；其中Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；Z是CH；T是N；并且J和T各自独立地是CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R^1A是H或卤素；并且R¹是杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH；其中Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；Z是CH；J是N；并且X和T各自独立地是CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R^1A是H或卤素；并且R¹是杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH；其中L是C₁亚烷基；并且R²是苯基、4至7元杂环烷基或五至六杂芳基；其各自可以被一至三个卤素取代。

又另一个实施例涉及选自下组的具有化学式(Ia)的化合物，该组由以下各项组成

4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；

1-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑；

1-苄基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲腈；

1-(3-氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；

6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；

6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；

5-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；

1-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲腈；

4-[5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-6-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；

6-{2-[1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲腈；

1-(3-氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲腈；

1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑；

1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；

1-(3-氟苄基)-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑；

1-(3-氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；

4-(4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；

3-[4-(4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙烷-1,2-二醇；

5-氟-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；

3-(4-{4-[5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)丙烷-1,2-二醇；

4-{4-[5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；

1-(4-{4-[5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)-2-羟基乙酮；

1-苄基-6-[6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲腈；

5-氟-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；

4-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；

3-[4-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙烷-1,2-二醇；

N-(4-{[4-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)乙酰胺；

5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；

6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈；

1-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；

6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；

1-苄基-6-{6-[1-(2,3-二羟基丙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲腈；

1-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-苯并三唑；

6-[3-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑；

1-(3-氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；

1'-(3-氟苄基)-2-(哌啶-4-基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶-3'-甲腈；

1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-苯并三唑；

1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；

2-羟基-1-[4-{4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙酮；

6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑；

1-(3-氟苄基)-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；

甲基5-氟-1-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲亚氨酸酯；

5-氟-1-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲腈；

1'-(3-氟苄基)-2-(哌啶-4-基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶；

2-(哌啶-4-基)-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶；

4-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；

6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；

4-(4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；

1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；

1'-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(哌啶-4-基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶；

1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；

1'-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶；

4-{1'-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；

1'-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶；

4-{1'-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；

1'-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶；

1'-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶；及其药学上可接受的盐。

在另一个方面中，本发明涉及以下药物组合物，这些药物组合物包括一种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的具有化学式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面中，本发明涉及治疗患者的癌症的方法，这些方法包括向罹患癌症的患者给予治疗有效量的具有化学式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，该癌症选自下组，该组由以下各项组成：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、不典型增生、化生、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文氏瘤(Ewing’s tumor)、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、胶质母细胞瘤、头颈癌、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤以及子宫的恶性肿瘤和过度增生性障碍、T-细胞或B-细胞源的淋巴样恶性肿瘤、白血病、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外周T细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、睾丸肿瘤、子宫癌以及维尔姆斯瘤(Wilms’tumor)。在某些实施例中，这些方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。

发明详述

缩写与定义

除非在本文另外定义，否则与本发明结合使用的科学和技术术语应该具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。术语的含义和范围应该是清楚的，然而，如果存在任何潜在的歧义，本文提供的定义优先于任何词典或外来定义。在本申请中，“或者”的使用是指“和/或”，除非另外说明。此外，术语“包括”以及其他形式的使用(例如，“包含”和“含有”)不是限制性的。关于本专利申请(包括权利要求书)中的词语“包括(comprise或comprises或comprising)”的使用，除非上下文另外要求，否则申请人认为应该基于基础和清楚的理解来使用那些词语，它们将被解释为包含的而非排他的，并且申请人意图是那些词语中的每个都将在本专利申请(包括下面的权利要求)中被如此解释。对于在本文中的任一取代基或在本发明的化合物或任何其他化学式中出现一次以上的变量，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。仅当取代基的组合产生稳定化合物时才可允许此类组合。稳定化合物是可以按有用纯度从反应混合物中分离的化合物。

应该理解，本文中的所有组合保持适当的化合价，具有多于一个原子的一价部分是通过它们的左端连接，并且二价部分从左向右绘制。

如在本说明书和随附权利要求书中所使用的，下列术语具有所示含义，除非规定与此相反：

术语“烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指典型地含有从1至约10个碳原子的直链或支链的饱和烷烃基；或在另一个实施例中，含有从1至约8个碳原子；在另一个实施例中，含有从1至约6个碳原子；以及在另一个实施例中，含有从1至约4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、戊-3-基、2,2-二甲基丙-2-基、庚-4-基以及2,6-二甲基庚-4-基等。术语“C₁-C₅烷基”是指含有从1至5个碳原子的烷基取代基,“C₁-C₆烷基”是指含有从1至6个碳原子的烷基取代基，并且“C₁-C₈烷基”是指含有从1至8个碳原子的烷基取代基。

术语“亚烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指典型地含有从1至约10个碳原子的直链或支链的饱和烷烃二价基团；或在另一个实施例中，含有从1至约8个碳原子；在另一个实施例中，含有从1至约6个碳原子；以及在另一个实施例中，含有从1至约4个碳原子。术语“C₁-C₅亚烷基”是指含有从1至5个碳原子的亚烷基取代基。

术语“烯基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有一个或多个双键并且典型地含有从2至约10个碳原子的直链或支链的烯烃基；或在另一个实施例中，含有从2至约8个碳原子；在另一个实施例中，含有从2至约6个碳原子；以及在另一个实施例中，含有从2至约4个碳原子。此类取代基的实例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基以及3-丁烯基等。术语“C₂-C₆烯基”意指含有2-6个碳原子的烯基。

术语“炔基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有一个或多个三键并且典型地含有从2至约10个碳原子的直链或支链的炔烃基；或在另一个实施例中，含有从2至约8个碳原子；在另一个实施例中，含有从2至约6个碳原子；以及在另一个实施例中，含有从2至约4个碳原子。此类取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基以及3-丁炔基等。术语“C₂-C₆炔基”意指具有2至6个碳原子的炔基。

术语“环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有3个或以上碳环原子的饱和环烃基取代基(“环原子”是结合在一起以形成环状取代基的一个或多个环的原子)。环烷基可以是典型地含有从3至8个碳环原子的单碳环并且更典型地含有从3至6个环原子。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。可替代地，环烷基可以是多环的(含有一个以上的环)。多环环烷基的实例包括桥接、稠合和螺环环烷基。

术语“C₃-C₁₀环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有从3至10个碳环原子的环烷烃的饱和环状基团。环烷基的实例包括但不限于，环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环己基(环己烷基)以及环庚基。

术语“环烯基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有4个或以上碳环原子的部分不饱和环烃基取代基(“环原子”是结合在一起以形成一个或多个环状取代基的环的原子)。环烯基可以是典型地含有从4至8个碳环原子的单碳环并且更典型地含有从4至6个环原子。单环环烯基的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。可替代地，环烯基可以是多环的(含有一个以上的环)。多环环烯基的实例包括桥接、稠合和螺环环烯基。

术语“C₅-C₁₀环烯基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有从5至10个碳环原子的部分不饱和单环环烷烃基团。环烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。

术语“杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有碳原子和1个或多个独立地选自S、N或O的杂原子的非芳族饱和单环或多环杂环烷烃基团，其中当存在两个O原子或一个O原子和一个S原子时，该两个O原子或一个O原子和一个S原子不分别彼此结合。杂环烷基可以是典型地含有从3至8个环原子的单碳环并且更典型地含有从3至6个环原子。单环杂环烷基的实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、硫杂氧杂环己基(thioxanyl)、三噻烷基、氮杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂卓基、氧杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氧呯基(oxepinyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)以及2,3,4,5-四氢-1H-噻呯基(thiepinyl)、氮杂环辛基(azocanyl)、硫杂环辛基(thiocanyl)、氧杂环辛基(oxocanyl)、四氢-2H-噻喃基1,1-二氧化物以及3,4,5,6-四氢-2H-氧杂环辛三烯基(oxocinyl)。可替代地，杂环烷基可以是多环的(含有一个以上的环)。多环杂环烷基的实例包括桥联、稠合和螺环杂环烷基，其中至少一个环为杂环烷基并且其他环为杂环烷基或环烷基环。

术语“杂环烯基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有碳原子和1个或多个独立地选自S、N或O的杂原子的非芳族部分不饱和单环或多环杂环烯烃基团，其中当存在两个O原子或一个O原子和一个S原子时，该两个O原子或一个O原子和一个S原子不分别彼此结合。杂环烯基可以是典型地含有从3至8个环原子的单碳环并且更典型地含有从3至6个环原子。单环杂环烯基的实例包括1,2,3,6-四氢吡啶基和4,5-二氢-1H-咪唑基。可替代地，杂环烯基可以是多环的(含有一个以上的环)。多环杂环烯基的实例包括桥联、稠合和螺环杂环烯基，其中至少一个环为杂环烯基并且其他环为杂环烯基、杂环烷基、环烯基或环烷基环。可替代地，多环杂环烯基可以由一个或多个杂环烷基环和一个或多个环烯基环组成。多环杂环烯基的实例包括8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基。

术语“5至7元杂环烯基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有从3至7个环原子的杂环烯基。

术语“4至7元杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指4元、5元、6元或7元杂环烷基。

术语“5至7元杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指5元、6元或7元杂环烷基。

术语“4元单环杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有3个碳原子和1个选自下组的杂原子的4元单环基团，该组由以下各项组成：1个O；1个S；和1个N。4元单环杂环烷基的说明性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁基和硫杂环丁基。

术语“5元单环杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从1至4个碳原子和从1至3个选自下组的杂原子的5元单环基团，该组由以下各项组成：1个O；1个S；1个N；2个N；3个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个O和1个N；以及1个O和2个N。5元单环杂环烷基的说明性实例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基以及3-吡咯啉基。

术语“6元单环杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从3至5个碳原子和从1至3个选自下组的杂原子的6元单环基团，该组由以下各项组成：1个O；2个O；3个O；1个S；2个S；3个S；1个N；2个N；3个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；以及1个O和2个N。6元单环杂环烷基的说明性实例包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、硫杂氧杂环己基以及三噻烷基。

术语“7元单环杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从5或6个碳原子和从1至3个选自下组的杂原子的7元单环基团，该组由以下各项组成：1个O；2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；以及1个O和2个N。7元单环杂环烷基的说明性实例包括氮杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂卓基、氧杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氧呯基、硫杂环庚基以及2,3,4,5-四氢-1H-噻呯基。

术语“8元单环杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从5至7个碳原子和从1至3个选自下组的杂原子的8元单环基团，该组由以下各项组成：1个O；2个O；3个O；1个S；2个S；3个S；1个N；2个N；3个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；以及1个O和2个N。8元单环杂环烷基的说明性实例包括氮杂环辛基、硫杂环辛基、氧杂环辛基、3,4,5,6-四氢-2H-氧杂环辛三烯基等。

杂环烷基环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如1,1-二氧化四氢噻吩基、1,2-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基)并且氮原子可以任选地被季铵化(quarternized)。除非另有指明，否则上述杂环烷基可在可能且引起产生稳定结构的情况下为C-附接的或N-附接的。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基(N-附连的)或哌啶-4-基(C-附连的)。

术语“芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指芳族烃基团。此外，术语“芳基”包括多环芳基，如二环的，例如萘基。典型的芳基包括苯基和萘基。术语芳基还包括“9至12元二环芳基”，它是由苯环与以下项融合而形成的环结构：(1)环烷基或环烯基(例如，茚满基；1,2,3,4-四氢-萘基；6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基等)；(2)另一个苯环(例如，萘基)；其中融合接合点位于苯环上的相邻碳处；或(3)杂环烷基或杂环烯基(例如，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、异二氢吲哚基)。

术语“杂芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指单环的5或6元杂芳基或二环的杂芳基。

术语“五至六元杂芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指单环5或6元杂芳基。

术语“5元杂芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从1至4个碳原子和从1至4个选自下组的杂原子的5元单环芳族环，该组由以下各项组成：1个O；1个S；1个N；2个N；3个N；4个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个O和1个N；以及1个O和2个N。5元杂芳基的说明性实例包括但不限于，呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基以及三唑基。

术语“6元杂芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从3至5个碳原子和从1至3个选自下组的杂原子的6元单环芳族环，该组由以下各项组成：1个N；2个N；以及3个N。6元杂芳基的说明性实例包括但不限于，吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基、2-吡嗪基以及三嗪基。

术语“二环杂芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指由5或6元杂芳基与以下项融合而形成的环结构：(1)独立选择的5元杂芳基；(2)独立选择的6元杂芳基(例如，萘啶基、蝶啶基、酞嗪基、嘌呤基等)；(3)环烷基或环烯基；(4)杂环烷基或杂环烯基；或(5)苯环(例如，苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基或2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基基、异吲哚基以及异喹啉基)，其中融合接合点位于相邻环原子处。融合接合点可以位于5或6元杂芳基中的氮(例如，吲嗪)或碳原子处。

术语“氢”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指氢基，并且可以被描绘为-H。

术语“羟基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指-OH。

术语“羧基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指-C(O)-OH。

术语“氨基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指-NH₂。

术语“卤素(halogen或halo)”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指氟基(其可描绘为-F)、氯基(其可描绘为-Cl)、溴基(其可描绘为-Br)或碘基(其可描绘为-I)。

如果取代基被描述为“被取代”，则非氢基团代替取代基的碳或氮上的氢基。因此，例如，被取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替该烷基取代基上的氢基的烷基取代基。用于说明，单氟烷基是被氟基取代的烷基，并且二氟烷基是被两个氟基取代的烷基。应该认识到，如果在取代基上存在一个以上的取代，则每个非氢基团可以相同的或不同的(除非另有说明)。

如果取代基被描述为“任选地被取代”，则取代基可以是(1)未被取代的或(2)被取代的。如果取代基被描述为任选地被至多具体数目的非氢基团取代，则该取代基可以(1)未被取代；或(2)被至多该具体数目的非氢基团或在取代基的至多最大数目的可取代位置被取代，两者取小者。因此，例如，如果取代基被描述为任选地被至多3个非氢基团取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被至多仅仅与杂芳基具有可取代位置一样多的非氢基团取代。用于说明，四唑基(其仅仅具有一个可取代位置)将任选地被至多一个非氢基团取代。用于进一步说明，如果氨基氮被描述为任选地被至多2个非氢基团取代，则伯氨基氮将任选地被至多2个非氢基团取代，而仲氨基氮将任选低被至多仅仅1个非氢基团取代。如果取代基被描述为任选地被一个或多个非氢基团取代，则该取代基可以(1)未被取代；或(2)在取代基的至多最大数目的可取代位置被取代。因此，例如，如果取代基被描述为任选地被一个或多个非氢基团取代的杂芳基，则具有3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被一个、两个或三个非氢基团取代。用于说明，四唑基(其仅仅具有一个可取代位置)将任选地被至多一个非氢基团取代。

本专利申请可互换地使用术语“取代基”和“基团”。

前缀“卤代(halo)”表示与该前缀相连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基意指其中至少一个氢基被卤素基团置换的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基以及1,1,1-三氟乙基。应该认识到，如果取代基被一个以上的卤素基团取代，则那些卤素基团可以相同或不同(除非另有说明)。

与多组分取代基连接的前缀仅适用于第一组分。用于说明，术语“烷基环烷基”含有两个组分：烷基和环烷基。因此，C₁-C₆-烷基环烷基上的C₁-C₆-前缀意指该烷基环烷基的烷基组分含有从1至6个碳原子；C₁-C₆-前缀不描述环烷基组分。用于进一步说明，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”表示只有该烷氧基烷基取代基的烷氧基组分被一个或多个卤素基团取代。如果卤素取代可以可替代地或另外地出现在烷基组分上，则该取代基将改为被描述为“卤素取代的烷氧基烷基”而非“卤代烷氧基烷基”。并且最后，如果卤素取代仅仅可以出现在烷基组分上，则该取代基将改为被描述为“烷氧基卤代烷基”。

术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。

术语“预防(prevent、preventing和prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止受试者患病的方法。如本文中使用的，“预防(prevent、preventing和prevention)”还包括延迟疾病和/或其伴随的症状的发作和降低受试者患病风险。

术语“治疗有效量”是指足以预防被治疗的病症或障碍的症状中的一种或多种的发展或者在一定程度上使其缓解的所给予的化合物的量。

如本文中使用的术语“组合物”意图涵盖以所说明的量包括所说明的成分的产品，以及以所说明的量直接或间接获自所说明的成分的组合的任何产品。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与配制品的其他组分相容并且对其接受者无害。

“受试者”在本文中被定义为包括动物如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施例中，受试者是人。

化合物

几何异构体可以存在于本发明化合物中。本发明的化合物可以含有呈E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语“E”表示碳-碳或碳-氮双键的对侧上的高阶取代基并且术语“Z”表示碳-碳或碳-氮双键的同侧上的高阶取代基，如由卡恩-英格-普利洛优先法则(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)所确定的。本发明的化合物还可以作为“E”和“Z”异构体的混合物存在。环烷基或杂环烷基周围的取代基还可以被指定为顺式或反式构型。

本发明的化合物可以含有呈R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”是如IUPAC 1974基础立体化学章节E的规定(Recommendationsfor Section E,Fundamental Stereochemistry)，Pure Appl.Chem.(纯粹与应用化学)(1976)45,13-10所定义。具有等量R和S构型的具有不对称取代的碳原子的化合物在这些碳原子上是外消旋的。一种构型相较于另一种构型过量的原子被指定为以较高量呈现的构型，优选约85％-90％过量，更优选约95％-99％过量，并且仍更优选大于约99％过量。因此，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体以及相对和绝对立体异构体的混合物。

同位素富集或标记化合物

本发明的化合物可以按同位素标记或富集形式存在，该形式含有一或多个原子质量或质量数不同于自然界中最丰富地存在的原子质量或质量数的原子。同位素可以是放射性或非放射性同位素。原子(如氢、碳、磷、硫、氟、氯及碘)的同位素包括但不限于，²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl以及¹²⁵I。含有这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本发明的范围内。

在另一个实施例中，同位素标记的化合物含有氘(²H)、氚(³H)或¹⁴C同位素。本发明的同位素标记化合物可以通过本领域技术人员熟知的通用方法来制备。此类同位素标记的化合物可以通过进行在本文披露的实例中披露的程序和方案通过用可易得的同位素标记的试剂替代非标记试剂而方便地制备。在一些情况下，化合物可以用同位素标记的试剂处理，以将正常原子交换为其同位素，例如，可以通过含氘酸(如D₂SO₄/D₂O)的作用将氢交换为氘。除上文之外，例如在Lizondo,J(里佐多，J)等人，Drugs Fut(未来药物)，21(11),1116(1996)；Brickner,S J(布里克纳，S J)等人，J MedChem(药物化学杂志)，39(3),673(1996)；Mallesham,B(马莱沙姆，B)等人，Org Lett(有机快报)，5(7),963(2003)；PCT公开WO 1997010223、WO 2005099353、WO 1995007271、WO 2006008754；美国专利号7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；以及美国专利申请公开号20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；及20090082471中披露了有关程序和中间体，将这些方法通过引用而特此结合。

可以将本发明的同位素标记的化合物用作标准品，以在结合测定中确定CDK9抑制剂的有效性。含有同位素的化合物已经在药物研究中用于通过评估非同位素标记的亲本化合物的作用机理和代谢途径而研究化合物的体内代谢命运(metabolic fate)(Blake(布莱克)等人J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)64,3,367-391(1975))。此类代谢研究在安全有效的治疗性药物的设计中是重要的，因为给予给患者的体内活性化合物或因为由亲本化合物产生的代谢物被证明是有毒的或致癌的(Foster(福斯特)等人，Advances in DrugResearch(药物研究进展)第14卷，第2-36页，学术出版社(Academicpress)，伦敦，1985；Kato(加藤)等人，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.(标记化合物与放射性药物杂志)，36(10):927-932(1995)；Kushner(库什涅尔)等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.(加拿大生理学与药理学杂志)，77,79-88(1999))。

另外，含有非放射性活性同位素的药物(如称为“重型药物(heavydrug)”的氘化药物)可用于治疗与CDK9活性有关的疾病和病症。使化合物中存在的同位素的量增加高于其天然丰度称为富集。富集量的实例包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100mol％。已经在哺乳动物(包括啮齿动物和犬类)中实现用重同位素置换多达约15％的正常原子并维持数天至数周时间，其中观察到最少副作用(Czajka D M(扎杰卡D M)和Finkel A J(芬克尔A J)，Ann.N.Y.Acad.Sci.(纽约科学院年刊)196084:770；Thomson J F(汤姆森J F)，纽约科学院年刊196084:736；扎杰卡D M等人，Am.J.Physiol.(美国生理学杂志)1961201:357)。发现在人类体液中用氘剧烈置换高达15％-23％并不会导致毒性(Blagojevic N(布拉戈耶维奇N)等人在“Dosimetry&Treatment Planning for NeutronCapture Therapy(中子俘获疗法的剂量学&治疗计划)”中，Zamenhof R(柴门霍夫R)，Solares G(索拉雷斯G)和Harling O(哈林O)编辑1994.先进医学出版(Advanced Medical Publishing)，麦迪逊威斯康星州第125-134页；Diabetes Metab.(糖尿病代谢)23:251(1997))。

药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质，例如pKa和脂溶性。如果同位素取代影响参与配体受体间相互作用的区域，这些效应和改变都可以影响药物分子的药效动力学反应。虽然被稳定同位素标记的分子的一些物理特性不同于未标记分子，但化学和生物特性相同，其中有一个重要特性例外：因为重同位素的质量增加，所以涉及重同位素与另一原子的任何键将强于轻同位素与该原子之间的相同键。因此，相对于无同位素的化合物，在代谢或酶转化位点处掺入同位素将减缓所述反应，从而潜在地改变药代动力学特性或功效。

为具有化学式(I)的化合物中的R¹、R²、R¹⁰、X、Y、Z、L、J及T，具有化学式(Ia)的化合物中的R¹、R^1A、R²、R¹⁰、X、Y、Z、L、J及T，具有化学式(IIa)的化合物中的R¹、R^1A、R²、R¹⁰、X、Y、Z、L及T以及具有化学式(IIIa)的化合物中的R^1X、R^1A、R²、R¹⁰、X、Y、Z、L及T选择适合的基团。可以将本发明的描述实施例组合。此类组合被考虑且在本发明的范围内。例如，应该考虑到可以将针对具有化学式(Ia)的化合物中的R¹、R^1A、R²、R¹⁰、X、Y、Z、L、J及T的任一项的实施例与针对具有化学式(Ia)的化合物中的R¹、R^1A、R²、R¹⁰、X、Y、Z、L、J及T的任何其他项定义的实施例组合。

化学式(I)的实施例

在一个方面中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Y与Z之间的散键是单键或双键，

其中如果该散键是双键，则Y是N或CR³，Z是N或CH，并且R³选自下组，该组由以下各项组成：-CN和H；

其中如果该该散键是单键，则Y是CH₂并且Z是CH；

J、X、Y以及T各自独立地选自N或CH；

L不存在或是C₁-C₅亚烷基；

R²是苯基、5至7元杂环烷基、五至七元杂芳基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：

-OR¹¹、SR¹²、S(O)R¹³、SO₂R¹³、C(O)R¹⁴、CO(O)R¹⁴、OC(O)R¹⁴、NH₂、NHR¹⁵、NR¹⁶R¹⁷、NHC(O)R¹⁴、NR¹⁶C(O)R¹⁴、NHS(O)₂R¹³、NR¹⁵S(O)₂R¹³、NHC(O)OR¹⁴、NR¹⁵C(O)OR¹⁴、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR¹⁵、NHC(O)NR¹⁶R¹⁷、NR¹⁵C(O)NHR¹⁶、NR¹⁵C(O)NR¹⁶R¹⁷、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁵、C(O)NR¹⁶R¹⁷、C(O)NR¹⁵SO₂R¹³、SO₂NH₂、SO₂NHR¹⁵、SO₂NR¹⁶R¹⁷、OH、CN、卤素、C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基；其中每个R²芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR¹⁸、SR¹⁹、S(O)R²⁰、SO₂R²⁰、C(O)R²¹、CO(O)R²²、OC(O)R²¹、NH₂、NHR²³、NR²⁴R²⁵、NHC(O)R²¹、NR²³C(O)R²¹、NHS(O)₂R²⁰、NR⁵S(O)₂R²⁰、NHC(O)OR²²、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR²³、NHC(O)NR²⁴R²⁵、NR²³C(O)NHR²³、NR²⁵C(O)NR²⁴R²⁵、C(O)NH₂、C(O)NHR²³、C(O)NR²⁴R²⁵、C(O)NR²³SO₂R²⁰、SO₂NH₂、SO₂NHR²³、SO₂NR²⁴R²⁵、OH、CN以及卤素；

R¹是C₄-C₇环烷基、5至7元杂环烷基或5至7元杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：–OR²⁶、SR²⁷、S(O)R²⁸、SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、CO(O)R³⁰、OC(O)R²⁹、NH₂、NHR³¹、NR³²R³³、NHC(O)R²⁹、NR³¹C(O)R²⁹、NHS(O)₂R²⁸、NR³¹S(O)₂R²⁸、NHC(O)OR³⁰、NR³¹C(O)OR³⁰、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR³¹、NHC(O)NR³²R³³、NR³¹C(O)NHR³²、NR³¹C(O)NR³²R³³、C(O)NH₂、C(O)NHR³¹、C(O)NR³²R³³、C(O)NR³¹SO₂R²⁸、SO₂NH₂、SO₂NHR³¹、SO₂NR³²R³³、OH、CN、卤素、C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基；其中每个R¹芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR³⁴、SR³⁵、S(O)R³⁶、SO₂R³⁶、C(O)R³⁷、CO(O)R³⁸、OC(O)R³⁷、NH₂、NHR³⁹、NR⁴⁰R⁴¹、NHC(O)R³⁷、NR³⁹C(O)R³⁷、NHS(O)₂R³⁶、NR⁴⁷S(O)₂R⁴⁴、NHC(O)OR³⁸、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR³⁹、NHC(O)NR⁴⁰R⁴¹、NR³⁹C(O)NHR⁴⁰、NR³⁹C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NH₂、C(O)NHR³⁹、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NR³⁹SO₂R³⁶、SO₂NH₂、SO₂NHR³⁹、SO₂NR⁴⁰R⁴¹、OH、CN以及卤素；

R¹⁰是H或卤素；并且

R¹¹至R⁴⁰各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：

-C₁-C₅烷基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基。

在某些实施例中，J、X、Y以及T各自是CH，并且L是C₁-C₃亚烷基。在某些实施例中，L是C₁-亚烷基。在某些实施例中，R¹是5至7元杂环烷基，其任选地被以下取代基之一取代：SO₂-C₁-C₃烷基；任选地被一个或两个羟基取代的C₁-C₅；-C(O)-NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵独立地选自H和-C₁-C₃烷基；以及-C(O)-C₁-C₃亚烷基-OH。在某些实施例中，该散键是双键。在某些实施例中，Y是N并且Z是CH。在某些实施例中，Y是CR³并且Z是CH。在某些实施例中，R²是苯基，其可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素或C₁-C₃烷基。在某些实施例中，R²是五至七元杂芳基，其可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素或C₁-C₃烷基。在某些实施例中，R²是5至7元杂环烷基，其可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素或C₁-C₃烷基。在某些实施例中，R¹是哌啶基或1,2,3,6-四氢吡啶基，其任选地被以下取代基之一取代：SO₂-C₁-C₃烷基；任选地被一个或两个羟基取代的C₁-C₅烷基；-C(O)-NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵独立地选自H和-C₁-C₃烷基；以及-C(O)-C₁-C₃亚烷基-OH。在某些实施例中，R¹选自下组，该组由以下各项组成：哌啶-4-基、1-甲基磺酰基-哌啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-甲基磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基、1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基以及1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-4-基。在某些实施例中，R²选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基和四氢吡喃基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素或C₁-C₃烷基。在某些实施例中，R²选自下组，该组由以下各项组成：3-氟-苯基、5-氟-吡啶-3-基和四氢吡喃-4-基。在某些实施例中，一种具有化学式I的化合物选自下组，该组由以下各项组成：

1-苄基-6-[6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲腈；以及

5-氟-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；或其药学上可接受的盐。

化学式(Ia)的实施例

其中

Y与Z之间的键是单键或双键；

J、X和T各自独立地是N或CR³；

R^3A是C₁-C₅烷基；

L不存在或是C₁-C₅亚烷基；

R^1A是H、C₁-C₆烷基、CN或卤素；

R¹⁰是H或卤素；

在化学式(Ia)的一个实施例中，Y与Z之间的键是单键或双键。在化学式(Ia)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是单键。在化学式(Ia)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键。

在化学式(Ia)的一个实施例中，Y与Z之间的键是单键；并且Y是CH₂并且Z是CH₂。在化学式(Ia)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N或CR³；并且Z是N或CH。在化学式(Ia)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N；并且Z是CH。在化学式(Ia)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；并且Z是CH。在化学式(Ia)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N；并且Z是N。

在化学式(Ia)的一个实施例中，J、X和T各自独立地是N或CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，J、X和T各自独立地是CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，J是N；并且X和T各自独立地是CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，X是N；并且J和T各自独立地是CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，T是N；并且J和X各自独立地是CR³。

在化学式(Ia)的一个实施例中，Y与Z之间的键是单键；Y是CH₂并且Z是CH₂；并且J、X和T各自独立地是CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N；并且Z是CH；并且J、X和T各自独立地是CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；并且Z是CH；并且J、X和T各自独立地是CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N；并且Z是CH；并且J和X各自独立地是CR³；并且T是N。在化学式(Ia)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；并且Z是CH；并且J和T各自独立地是CR³；并且X是N。在化学式(Ia)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N；并且Z是CH；并且J、X和T各自独立地是CR³。在化学式(Ia)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；并且Z是CH；并且J和X各自独立地是CR³；并且T是N。在化学式(Ia)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；并且Z是CH；并且T和X各自独立地是CR³；并且J是N。

在化学式(Ia)的一个实施例中，R³选自下组，该组由以下各项组成：H、C₁-C₆烷基、卤素、CN以及C(N)OR^3A；并且R^3A是C₁-C₅烷基。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R³选自下组，该组由以下各项组成：H、CN和C(N)OR^3A；并且R^3A是C₁-C₅烷基。

在化学式(Ia)的一个实施例中，R^1A是H、C₁-C₆烷基、CN或卤素。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R^1A是H或卤素。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R^1A是H。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R^1A是卤素。

在化学式(Ia)的一个实施例中，R¹⁰是H或卤素。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R¹⁰是H。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R¹⁰是卤素。

在化学式(Ia)的一个实施例中，L不存在或是C₁-C₅亚烷基；并且R²是H、苯基、4至7元杂环烷基或五至七元杂芳基；其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：

OR¹¹、SR¹²、S(O)R¹³、SO₂R¹³、C(O)R¹⁴、CO(O)R¹⁴、OC(O)R¹⁴、NH₂、NHR¹⁵、NR¹⁶R¹⁷、NHC(O)R¹⁴、NR¹⁶C(O)R¹⁴、NHS(O)₂R¹³、NR¹⁵S(O)₂R¹³、NHC(O)OR¹⁴、NR¹⁵C(O)OR¹⁴、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR¹⁵、NHC(O)NR¹⁶R¹⁷、NR¹⁵C(O)NHR¹⁶、NR¹⁵C(O)NR¹⁶R¹⁷、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁵、C(O)NR¹⁶R¹⁷、C(O)NR¹⁵SO₂R¹³、SO₂NH₂、SO₂NHR¹⁵、SO₂NR¹⁶R¹⁷、OH、CN、卤素、C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基；其中每个R²芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR¹⁸、SR¹⁹、S(O)R²⁰、SO₂R²⁰、C(O)R²¹、CO(O)R²²、OC(O)R²¹、NH₂、NHR²³、NR²⁴R²⁵、NHC(O)R²¹、NR²³C(O)R²¹、NHS(O)₂R²⁰、NR²³S(O)₂R²⁰、NHC(O)OR²²、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR²³、NHC(O)NR²⁴R²⁵、NR²³C(O)NHR²³、NR²⁵C(O)NR²⁴R²⁵、C(O)NH₂、C(O)NHR²³、C(O)NR²⁴R²⁵、C(O)NR²³SO₂R²⁰、SO₂NH₂、SO₂NHR²³、SO₂NR²⁴R²⁵、OH、CN以及卤素。在化学式(Ia)的另一个实施例中，L是C₁亚烷基；并且R²是苯基、4至7元杂环烷基或五至六元杂芳基；其各自可以被一至三个卤素取代。在化学式(Ia)的另一个实施例中，L是C₁亚烷基；并且R²是苯基；其可以被一至三个卤素取代。在化学式(Ia)的另一个实施例中，L是C₁亚烷基；并且R²是4至7元杂环烷基；其可以被一至三个卤素取代。在化学式(Ia)的另一个实施例中，L是C₁亚烷基；并且R²是五至六元杂芳基；其可以被一至三个卤素取代。

在化学式(Ia)的一个实施例中，R¹是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR²⁶、SR²⁷、S(O)R²⁸、SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、CO(O)R³⁰、OC(O)R²⁹、NH₂、NHR³¹、NR³²R³³、NHC(O)R²⁹、NR³¹C(O)R²⁹、NHS(O)₂R²⁸、NR³¹S(O)₂R²⁸、NHC(O)OR³⁰、NR³¹C(O)OR³⁰、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR³¹、NHC(O)NR³²R³³、NR³¹C(O)NHR³²、NR³¹C(O)NR³²R³³、C(O)NH₂、C(O)NHR³¹、C(O)NR³²R³³、C(O)NR³¹SO₂R²⁸、SO₂NH₂、SO₂NHR³¹、SO₂NR³²R³³、OH、CN、卤素、C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基、芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴、OR³⁴、SR³⁵、S(O)R³⁶、SO₂R³⁶、C(O)R³⁷、CO(O)R³⁸、OC(O)R³⁷、NH₂、NHR³⁹、NR⁴⁰R⁴¹、NHC(O)R³⁷、NR³⁹C(O)R³⁷、NHS(O)₂R³⁶、NR³⁹S(O)₂R³⁶、NHC(O)OR³⁸、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR³⁹、NHC(O)NR⁴⁰R⁴¹、NR³⁹C(O)NHR⁴⁰、NR³⁹C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NH₂、C(O)NHR³⁹、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NR³⁹SO₂R³⁶、SO₂NH₂、SO₂NHR³⁹、SO₂NR⁴⁰R⁴¹、OH、CN以及卤素。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R¹是杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R¹是杂环烷基，其可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R¹是杂环烯基，其可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH。

在化学式(Ia)的一个实施例中，R¹¹至R⁴¹各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₈烷基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基，其中每个R¹¹至R⁴¹ C₁-C₈烷基、芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR⁴²、SR⁴³、S(O)R⁴⁴、SO₂R⁴⁴、C(O)R⁴⁵、CO(O)R⁴⁶、OC(O)R⁴⁵、NH₂、NHR⁴⁷、NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)R⁴⁵、NR⁴⁷C(O)R⁴⁵、NHS(O)₂R⁴⁴、NR⁴⁷S(O)₂R⁴⁴、C(O)NH₂、C(O)NHR⁴⁷、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NR⁴⁷SO₂R⁴⁴、SO₂NH₂、SO₂NHR⁴⁷、SO₂NR⁴⁸R⁴⁹、OH、CN以及卤素；并且R⁴²至R⁴⁹各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₈烷基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R¹¹至R⁴¹各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₈烷基和芳基；其中每个R¹¹至R⁴¹ C₁-C₈烷基和芳基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：NHC(O)R⁴⁵和OH；并且R⁴²至R⁴⁹各自独立地是C₁-C₈烷基。在化学式(Ia)的另一个实施例中，R²⁸、R²⁹、R³¹以及R³⁴各自独立独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₈烷基和芳基；其中每个R²⁸、R²⁹、R³¹以及R³⁴ C₁-C₈烷基和芳基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：NHC(O)R⁴⁵和OH；并且每个R⁴⁵独立地是C₁-C₈烷基。

在化学式(Ia)的一个实施例中，

Y与Z之间的键是单键或双键；

J、X和T各自独立地是N或CR³；

R³选自下组，该组由以下各项组成：H、CN和C(N)OR^3A；

R^3A是C₁-C₅烷基；

L是C₁-C₅亚烷基；

R^1A是H或卤素；

R²是H、苯基、4至7元杂环烷基或五至六元杂芳基；其各自可以被一至三个卤素取代；

R¹是杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH；

R¹⁰是H或卤素；

R²⁸、R²⁹、R³¹以及R³⁴各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₈烷基和芳基；其中每个R²⁸、R²⁹、R³¹以及R³⁴ C₁-C₈烷基和芳基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：NHC(O)R⁴⁵和OH；并且

R⁴⁵是C₁-C₅烷基。

1'-(3-氟苄基)-2-(哌啶-4-基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶；

化学式(IIa)的实施例

在一个方面中，本发明涉及具有化学式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

Y与Z之间的键是单键或双键；

X和T各自独立地是N或CR³；

R^3A是C₁-C₅烷基；

L不存在或是C₁-C₅亚烷基；

R^1A是H、C₁-C₆烷基、CN或卤素；

R¹⁰是H或卤素；

在化学式(IIa)的一个实施例中，Y与Z之间的键是单键或双键。在化学式(IIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是单键。在化学式(IIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键。

在化学式(IIa)的一个实施例中，Y与Z之间的键是单键；并且Y是CH₂并且Z是CH₂。在化学式(IIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N或CR³；并且Z是N或CH。在化学式(IIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N；并且Z是CH。在化学式(IIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；并且Z是CH。在化学式(IIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N；并且Z是N。

在化学式(IIa)的一个实施例中，X和T各自独立地是N或CR³。在化学式(IIa)的另一个实施例中，X和T各自独立地是CR³。在化学式(IIa)的另一个实施例中，X是N；并且T独立地是CR³。在化学式(IIa)的另一个实施例中，T是N；并且X独立地是CR³。

在化学式(IIa)的一个实施例中，Y与Z之间的键是单键；Y是CH₂并且Z是CH₂；并且X和T各自独立地是CR³。在化学式(IIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N；并且Z是CH；并且X和T各自独立地是CR³。在化学式(IIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；并且Z是CH；并且X和T各自独立地是CR³。在化学式(IIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N；并且Z是CH；并且X独立地是CR³；并且T是N。在化学式(IIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；并且Z是CH；并且T独立地是CR³；并且X是N。在化学式(IIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N；并且Z是CH；并且X和T各自独立地是CR³。在化学式(IIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；并且Z是CH；并且X独立地是CR³；并且T是N。在化学式(IIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；并且Z是CH；并且T和X各自独立地是CR³。

在化学式(IIa)的一个实施例中，R³选自下组，该组由以下各项组成：H、C₁-C₆烷基、卤素、CN以及C(N)OR^3A；并且R^3A是C₁-C₅烷基。在化学式(IIa)的另一个实施例中，R³选自下组，该组由以下各项组成：H、CN和C(N)OR^3A；并且R^3A是C₁-C₅烷基。

在化学式(IIa)的一个实施例中，R^1A是H、C₁-C₆烷基、CN或卤素。在化学式(IIa)的另一个实施例中，R^1A是H或卤素。在化学式(IIa)的另一个实施例中，R^1A是H。在化学式(IIa)的另一个实施例中，R^1A是卤素。

在化学式(IIa)的一个实施例中，R¹⁰是H或卤素。在化学式(IIa)的另一个实施例中，R¹⁰是H。在化学式(IIa)的另一个实施例中，R¹⁰是卤素。

在化学式(IIa)的一个实施例中，L不存在或是C₁-C₅亚烷基；并且R²是H、苯基、4至7元杂环烷基或五至七元杂芳基；其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：

OR¹¹、SR¹²、S(O)R¹³、SO₂R¹³、C(O)R¹⁴、CO(O)R¹⁴、OC(O)R¹⁴、NH₂、NHR¹⁵、NR¹⁶R¹⁷、NHC(O)R¹⁴、NR¹⁶C(O)R¹⁴、NHS(O)₂R¹³、NR¹⁵S(O)₂R¹³、NHC(O)OR¹⁴、NR¹⁵C(O)OR¹⁴、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR¹⁵、NHC(O)NR¹⁶R¹⁷、NR¹⁵C(O)NHR¹⁶、NR¹⁵C(O)NR¹⁶R¹⁷、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁵、C(O)NR¹⁶R¹⁷、C(O)NR¹⁵SO₂R¹³、SO₂NH₂、SO₂NHR¹⁵、SO₂NR¹⁶R¹⁷、OH、CN、卤素、C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基；其中每个R²芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR¹⁸、SR¹⁹、S(O)R²⁰、SO₂R²⁰、C(O)R²¹、CO(O)R²²、OC(O)R²¹、NH₂、NHR²³、NR²⁴R²⁵、NHC(O)R²¹、NR²³C(O)R²¹、NHS(O)₂R²⁰、NR²³S(O)₂R²⁰、NHC(O)OR²²、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR²³、NHC(O)NR²⁴R²⁵、NR²³C(O)NHR²³、NR²⁵C(O)NR²⁴R²⁵、C(O)NH₂、C(O)NHR²³、C(O)NR²⁴R²⁵、C(O)NR²³SO₂R²⁰、SO₂NH₂、SO₂NHR²³、SO₂NR²⁴R²⁵、OH、CN以及卤素。在化学式(IIa)的另一个实施例中，L是C₁ _亚烷基；并且R²是苯基、4至7元杂环烷基或五至六元杂芳基；其各自可以被一至三个卤素取代。在化学式(IIa)的另一个实施例中，L是C₁亚烷基；并且R²是苯基；其可以被一至三个卤素取代。在化学式(IIa)的另一个实施例中，L是C₁亚烷基；并且R²是4至7元杂环烷基；其可以被一至三个卤素取代。在化学式(IIa)的另一个实施例中，L是C₁亚烷基；并且R²是五至六元杂芳基；其可以被一至三个卤素取代。

在化学式(IIa)的一个实施例中，R¹是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR²⁶、SR²⁷、S(O)R²⁸、SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、CO(O)R³⁰、OC(O)R²⁹、NH₂、NHR³¹、NR³²R³³、NHC(O)R²⁹、NR³¹C(O)R²⁹、NHS(O)₂R²⁸、NR³¹S(O)₂R²⁸、NHC(O)OR³⁰、NR³¹C(O)OR³⁰、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR³¹、NHC(O)NR³²R³³、NR³¹C(O)NHR³²、NR³¹C(O)NR³²R³³、C(O)NH₂、C(O)NHR³¹、C(O)NR³²R³³、C(O)NR³¹SO₂R²⁸、SO₂NH₂、SO₂NHR³¹、SO₂NR³²R³³、OH、CN、卤素、C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基、芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴、OR³⁴、SR³⁵、S(O)R³⁶、SO₂R³⁶、C(O)R³⁷、CO(O)R³⁸、OC(O)R³⁷、NH₂、NHR³⁹、NR⁴⁰R⁴¹、NHC(O)R³⁷、NR³⁹C(O)R³⁷、NHS(O)₂R³⁶、NR³⁹S(O)₂R³⁶、NHC(O)OR³⁸、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR³⁹、NHC(O)NR⁴⁰R⁴¹、NR³⁹C(O)NHR⁴⁰、NR³⁹C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NH₂、C(O)NHR³⁹、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NR³⁹SO₂R³⁶、SO₂NH₂、SO₂NHR³⁹、SO₂NR⁴⁰R⁴¹、OH、CN以及卤素。在化学式(IIa)的另一个实施例中，R¹是杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH。在化学式(IIa)的另一个实施例中，R¹是杂环烷基，其可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH。在化学式(IIa)的另一个实施例中，R¹是杂环烯基，其可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH。

在化学式(IIa)的一个实施例中，R¹¹至R⁴¹各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₈烷基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基，其中每个R¹¹至R⁴¹ C₁-C₈烷基、芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR⁴²、SR⁴³、S(O)R⁴⁴、SO₂R⁴⁴、C(O)R⁴⁵、CO(O)R⁴⁶、OC(O)R⁴⁵、NH₂、NHR⁴⁷、NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)R⁴⁵、NR⁴⁷C(O)R⁴⁵、NHS(O)₂R⁴⁴、NR⁴⁷S(O)₂R⁴⁴、C(O)NH₂、C(O)NHR⁴⁷、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NR⁴⁷SO₂R⁴⁴、SO₂NH₂、SO₂NHR⁴⁷、SO₂NR⁴⁸R⁴⁹、OH、CN以及卤素；并且R⁴²至R⁴⁹各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₈烷基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基。在化学式(IIa)的另一个实施例中，R¹¹至R⁴¹各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₈烷基和芳基；其中每个R¹¹至R⁴¹ C₁-C₈烷基和芳基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：NHC(O)R⁴⁵和OH；并且R⁴²至R⁴⁹各自独立地是C₁-C₈烷基。在化学式(IIa)的另一个实施例中，R²⁸、R²⁹、R³¹以及R³⁴各自独立独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₈烷基和芳基；其中每个R²⁸、R²⁹、R³¹以及R³⁴ C₁-C₈烷基和芳基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：NHC(O)R⁴⁵和OH；并且每个R⁴⁵独立地是C₁-C₈烷基。

在化学式(IIa)的一个实施例中，

Y与Z之间的键是单键或双键；

X和T各自独立地是N或CR³；

R³选自下组，该组由以下各项组成：H、CN和C(N)OR^3A；

R^3A是C₁-C₅烷基；

L是C₁-C₅亚烷基；

R^1A是H或卤素；

R²是H、苯基、4至7元杂环烷基或五至六元杂芳基；

其各自可以被一至三个卤素取代；

R¹⁰是H或卤素；

R⁴⁵是C₁-C₅烷基。

又另一个实施例涉及选自下组的具有化学式(IIa)的化合物，该组由以下各项组成

1'-(3-氟苄基)-2-(哌啶-4-基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶；

化学式(IIIa)的实施例

在一个方面中，本发明涉及具有化学式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

Y与Z之间的键是单键或双键；

X和T各自独立地是N或CR³；

R^3A是C₁-C₅烷基；

L不存在或是C₁-C₅亚烷基；

R^1A是H、C₁-C₆烷基、CN或卤素；

是单键或双键；

R^1X是OR²⁶、SR²⁷、S(O)R²⁸、SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、CO(O)R³⁰、OC(O)R²⁹、NH₂、NHR³¹、NR³²R³³、NHC(O)R²⁹、NR³¹C(O)R²⁹、NHS(O)₂R²⁸、NR³¹S(O)₂R²⁸、NHC(O)OR³⁰、NR³¹C(O)OR³⁰、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR³¹、NHC(O)NR³²R³³、NR³¹C(O)NHR³²、NR³¹C(O)NR³²R³³、C(O)NH₂、C(O)NHR³¹、C(O)NR³²R³³、C(O)NR³¹SO₂R²⁸、SO₂NH₂、SO₂NHR³¹、SO₂NR³²R³³、OH、CN、卤素、C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基或C₅-C₁₀环烯基；其中每个R^1X C₁-C₈烷基、芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴、OR³⁴、SR³⁵、S(O)R³⁶、SO₂R³⁶、C(O)R³⁷、CO(O)R³⁸、OC(O)R³⁷、NH₂、NHR³⁹、NR⁴⁰R⁴¹、NHC(O)R³⁷、NR³⁹C(O)R³⁷、NHS(O)₂R³⁶、NR³⁹S(O)₂R³⁶、NHC(O)OR³⁸、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR³⁹、NHC(O)NR⁴⁰R⁴¹、NR³⁹C(O)NHR⁴⁰、NR³⁹C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NH₂、C(O)NHR³⁹、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NR³⁹SO₂R³⁶、SO₂NH₂、SO₂NHR³⁹、SO₂NR⁴⁰R⁴¹、OH、CN以及卤素；

R¹⁰是H或卤素；

在化学式(IIIa)的一个实施例中，Y与Z之间的键是单键或双键。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是单键。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键。

在化学式(IIIa)的一个实施例中，Y与Z之间的键是单键；并且Y是CH₂并且Z是CH₂。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N或CR³；并且Z是N或CH。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N；并且Z是CH。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；并且Z是CH。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N；并且Z是N。

在化学式(IIIa)的一个实施例中，X和T各自独立地是N或CR³。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，X和T各自独立地是CR³。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，X是N；并且T独立地是CR³。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，T是N；并且X独立地是CR³。

在化学式(IIIa)的一个实施例中，Y与Z之间的键是单键；Y是CH₂并且Z是CH₂；并且X和T各自独立地是CR³。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N；并且Z是CH；并且X和T各自独立地是CR³。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；并且Z是CH；并且X和T各自独立地是CR³。在化学式(IIIa)另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N；并且Z是CH；并且X独立地是CR³；并且T是N。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；并且Z是CH；并且T独立地是CR³；并且X是N。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是N；并且Z是CH；并且X和T各自独立地是CR³。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；并且Z是CH；并且X独立地是CR³；并且T是N。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；并且Z是CH；并且T和X各自独立地是CR³。

在化学式(IIIa)的一个实施例中，R³选自下组，该组由以下各项组成：H、C₁-C₆烷基、卤素、CN以及C(N)OR^3A；并且R^3A是C₁-C₅烷基。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，R³选自下组，该组由以下各项组成：H、CN和C(N)OR^3A；并且R^3A是C₁-C₅烷基。

在化学式(IIIa)的一个实施例中，R^1A是H、C₁-C₆烷基、CN或卤素。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，R^1A是H或卤素。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，R^1A是H。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，R^1A是卤素。

在化学式(IIIa)的一个实施例中，R¹⁰是H或卤素。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，R¹⁰是H。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，R¹⁰是卤素。

在化学式(IIIa)的一个实施例中，L不存在或是C₁-C₅亚烷基；并且R²是H、苯基、4至7元杂环烷基或五至六元杂芳基；其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR¹¹、SR¹²、S(O)R¹³、SO₂R¹³、C(O)R¹⁴、CO(O)R¹⁴、OC(O)R¹⁴、NH₂、NHR¹⁵、NR¹⁶R¹⁷、NHC(O)R¹⁴、NR¹⁶C(O)R¹⁴、NHS(O)₂R¹³、NR¹⁵S(O)₂R¹³、NHC(O)OR¹⁴、NR¹⁵C(O)OR¹⁴、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR¹⁵、NHC(O)NR¹⁶R¹⁷、NR¹⁵C(O)NHR¹⁶、NR¹⁵C(O)NR¹⁶R¹⁷、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁵、C(O)NR¹⁶R¹⁷、C(O)NR¹⁵SO₂R¹³、SO₂NH₂、SO₂NHR¹⁵、SO₂NR¹⁶R¹⁷、OH、CN、卤素、C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基；其中每个R²芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR¹⁸、SR¹⁹、S(O)R²⁰、SO₂R²⁰、C(O)R²¹、CO(O)R²²、OC(O)R²¹、NH₂、NHR²³、NR²⁴R²⁵、NHC(O)R²¹、NR²³C(O)R²¹、NHS(O)₂R²⁰、NR²³S(O)₂R²⁰、NHC(O)OR²²、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR²³、NHC(O)NR²⁴R²⁵、NR²³C(O)NHR²³、NR²⁵C(O)NR²⁴R²⁵、C(O)NH₂、C(O)NHR²³、C(O)NR²⁴R²⁵、C(O)NR²³SO₂R²⁰、SO₂NH₂、SO₂NHR²³、SO₂NR²⁴R²⁵、OH、CN以及卤素。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，L是C₁亚烷基；并且R²是苯基、4至7元杂环烷基或五至六元杂芳基；其各自可以被一至三个卤素取代。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，L是C₁亚烷基；并且R²是苯基；其可以被一至三个卤素取代。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，L是C₁亚烷基；并且R²是4至7元杂环烷基；其可以被一至三个卤素取代。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，L是C₁亚烷基；并且R²是五至六元杂芳基；其可以被一至三个卤素取代。

在化学式(IIIa)的一个实施例中，R^1X是OR²⁶、SR²⁷、S(O)R²⁸、SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、CO(O)R³⁰、OC(O)R²⁹、NH₂、NHR³¹、NR³²R³³、NHC(O)R²⁹、NR³¹C(O)R²⁹、NHS(O)₂R²⁸、NR³¹S(O)₂R²⁸、NHC(O)OR³⁰、NR³¹C(O)OR³⁰、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR³¹、NHC(O)NR³²R³³、NR³¹C(O)NHR³²、NR³¹C(O)NR³²R³³、C(O)NH₂、C(O)NHR³¹、C(O)NR³²R³³、C(O)NR³¹SO₂R²⁸、SO₂NH₂、SO₂NHR³¹、SO₂NR³²R³³、OH、CN、卤素、C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基或C₅-C₁₀环烯基；其中每个R^1X C₁-C₈烷基、芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴、OR³⁴、SR³⁵、S(O)R³⁶、SO₂R³⁶、C(O)R³⁷、CO(O)R³⁸、OC(O)R³⁷、NH₂、NHR³⁹、NR⁴⁰R⁴¹、NHC(O)R³⁷、NR³⁹C(O)R³⁷、NHS(O)₂R³⁶、NR³⁹S(O)₂R³⁶、NHC(O)OR³⁸、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR³⁹、NHC(O)NR⁴⁰R⁴¹、NR³⁹C(O)NHR⁴⁰、NR³⁹C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NH₂、C(O)NHR³⁹、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NR³⁹SO₂R³⁶、SO₂NH₂、SO₂NHR³⁹、SO₂NR⁴⁰R⁴¹、OH、CN以及卤素。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，R^1X选自下组，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹ C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH。

在化学式(IIIa)的一个实施例中，是单键或双键。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，是单键。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，是双键。

在化学式(IIIa)的一个实施例中，R¹¹至R⁴¹各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₈烷基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基，其中每个R¹¹至R⁴¹ C₁-C₈烷基、芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR⁴²、SR⁴³、S(O)R⁴⁴、SO₂R⁴⁴、C(O)R⁴⁵、CO(O)R⁴⁶、OC(O)R⁴⁵、NH₂、NHR⁴⁷、NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)R⁴⁵、NR⁴⁷C(O)R⁴⁵、NHS(O)₂R⁴⁴、NR⁴⁷S(O)₂R⁴⁴、C(O)NH₂、C(O)NHR⁴⁷、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NR⁴⁷SO₂R⁴⁴、SO₂NH₂、SO₂NHR⁴⁷、SO₂NR⁴⁸R⁴⁹、OH、CN以及卤素；并且R⁴²至R⁴⁹各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₈烷基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，R¹¹至R⁴¹各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₈烷基和芳基；其中每个R¹¹至R⁴¹ C₁-C₈烷基和芳基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：NHC(O)R⁴⁵和OH；并且R⁴²至R⁴⁹各自独立地是C₁-C₈烷基。在化学式(IIIa)的另一个实施例中，R²⁸、R²⁹、R³¹以及R³⁴各自独立独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₈烷基和芳基；其中每个R²⁸、R²⁹、R³¹以及R³⁴ C₁-C₈烷基和芳基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：NHC(O)R⁴⁵和OH；并且每个R⁴⁵独立地是C₁-C₈烷基。

在化学式(IIIa)的一个实施例中，

Y与Z之间的键是单键或双键；

X和T各自独立地是N或CR³；

R³选自下组，该组由以下各项组成：H、CN和C(N)OR^3A；

R^3A是C₁-C₅烷基；

L是C₁-C₅亚烷基；

R^1A是H或卤素；

R²是H、苯基、4至7元杂环烷基或五至六元杂芳基；

其各自可以被一至三个卤素取代；

R^1X选自下组，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R^1X C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH；

R¹⁰是H或卤素；

R⁴⁵是C₁-C₅烷基。

又另一个实施例涉及选自下组的具有化学式(IIIa)的化合物，该组由以下各项组成

1'-(3-氟苄基)-2-(哌啶-4-基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶；

1'-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶；及其药学上可接受的盐。

方案

可以通过应用本领域已知的合成方法和下文阐述的方案中概述的合成方法来制备本发明的化合物(例如，具有化学式I的化合物)。

方案1

如方案1所示，可以在铃木(Suzuki)偶联反应条件下使具有化学式(1)的化合物(其中X¹是Cl或Br)与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)反应而由具有化学式(1)的化合物制备具有化学式(2)的化合物(其中R^1A如在本文所描述，J是N或CH，并且是单键或双键)(N.Miyama(N.深山)和A.Suzuki(A.铃木)，Chem.Rev.(化学综述)1995,95:2457-2483,J.Organomet.Chem.(有机金属化学杂志)1999,576:147-148)。例如，可以在高温(约80℃至约150℃)下，在钯催化剂和碱的存在下，并且任选地在配体的存在下，并且在适合的溶剂中进行偶联反应。可以通过微波辐射来促进该反应。钯催化剂的实例包括但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)、二氯化双(三苯基膦)钯(II)以及乙酸钯(II)。可以使用的适合的碱的实例包括但不限于，钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐，钠或钾的乙酸盐以及氟化铯。适合的配体的实例包括但不限于，2-(二环己基膦)联苯、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(phosphaadamante)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(X-phos)以及1,1'-双(二苯基磷烷基)二茂铁。适合的溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、四氢吡喃以及水或其混合物。具有化学式(2)的化合物可以与具有化学式(3)的化合物(其中R¹⁰、Y、L及R²如在本文针对化学式(Ia)所描述并且X²是适当的卤化物或三氟甲磺酸酯)在本文所述的铃木偶联反应条件下反应，以提供具有化学式(4)的化合物。可以通过在本文所述条件下(例如在溶剂(如二噁烷、乙醇或乙酸乙酯)中用酸(如盐酸)或在溶剂(如二氯甲烷)中用三氟乙酸)将具有化学式(4)的化合物脱保护而制备具有化学式(5)的化合物。可以通过使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(6)或(7)的化合物在适当的烷基化条件下反应而制备具有化学式(8)的化合物，其表示具有化学式(Ia)的化合物并且其中R³⁴如在本文中在化学式(Ia)中所述。可以通过使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(9)的化合物在适当的脲形成条件下反应而制备具有化学式(10)的化合物，其表示具有化学式(Ia)的化合物并且其中R³¹如在本文中在化学式(Ia)中所述。可以通过使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(11)的化合物在适当的磺酰胺化条件下反应而制备具有化学式(12)的化合物，其表示具有化学式(Ia)的化合物并且其中R²⁸如本文所述。可以通过使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(13)或(14)的化合物在适当的酰化条件下反应而制备具有化学式(15)的化合物，其表示具有化学式(Ia)的化合物并且其中R²⁹如在本文中在化学式(Ia)中所述。

药学上可接受的盐已经描述于S.M.Berge(S.M.贝格)等人J.Pharmaceutical Sciences(药物科学杂志)，1977,66:1-19中。

具有化学式(I)的化合物可以含有碱性或酸性官能度或两者，并且希望时，可以通过使用适合的酸或碱而被转化为药学上可接受的盐。可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备这些盐。

酸加成盐的实例包括但不限于，乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫化羟酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。此外，可以用下列试剂将碱性含氮基团季铵化，如，低级烷基卤化物，如但不限于甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，像二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸酯；长链卤化物，如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，像苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括下列无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸；以及下列有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸及柠檬酸。

可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备碱加成盐，通过含羧酸部分与适合的碱(如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或与氨水或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于，基于碱金属或碱土金属的阳离子，如但不限于锂、钠、钾、钙、镁及铝盐等，以及无毒季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。有用于形成碱加成盐的有机胺的其他实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

如本文中使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”表示在可靠的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等，与合理的效益/风险比相称并且可有效用于其预期用途的本发明的化合物的那些前药。

本发明考虑了通过合成手段形成或通过前药的体内生物转化形成的具有化学式(I)的化合物。

本文中所述的化合物可以按非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，如半水合物。通常，出于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂(尤其是如水和乙醇)形成的溶剂化形式相当于非溶剂化形式。

药物组合物

本发明还提供了以下药物组合物，这些药物组合物包括治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。短语“药物组合物”是指适于给予用于医学或兽医学用途的组合物。

包括具有化学式(I)的化合物(单独地或与第二活性药学试剂组合地)的药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊或作为口服或鼻喷雾而给予给受试者。如本文中使用的术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射和输注的给药方式。

如本文中使用的术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或配制助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖类，如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末化黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如但不限于如可可油和栓剂蜡；油，如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇及磷酸盐缓冲液，以及根据配制者的判断，其他无毒的相容润滑剂，如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于该组合物中。

用于胃肠外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液以及无菌粉末，以便恰在使用前重构成无菌可注射溶液或分散体。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或运载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、注射用有机酯(如油酸乙酷)及其适合的混合物。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持恰当的流动性。

这些组合物还可以含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。可以通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来防止微生物的作用。还可以令人希望的是包括等渗剂，如糖、氯化钠等。可以通过加入延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来引起可注射药物形式的延长吸收。

在一些情况下，为了延长药物的作用，令人希望的是减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬液液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，反过来，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮于油运载体中而实现。

可以通过在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微囊基质来制备可注射长效(depot)形式。取决于药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射配制品还通过将药物包陷入和人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。

可注射配制品可以例如通过细菌性截留过滤器过滤或通过将灭菌剂以无菌固体组合物(其可以恰在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)形式掺入而进行杀菌。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂以及颗粒。在某些实施例中，固体剂型可以含有从1％至95％(w/w)的具有化学式I的化合物。在某些实施例中，具有化学式I的化合物可以按从5％至70％(w/w)的范围存在于固体剂型中。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)湿润剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收加速剂，如季铵化合物；g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包括缓冲剂。

药物组合物可以是单位剂型。在这种剂型中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是一种包装的制剂，该包装含有不连续量的制剂，如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或它可以是呈包装形式的适当数目的任何这些剂型。根据具体应用以及活性组分的效能，单位剂量制剂中的活性组分的量可以变化或被调整为从0.1mg至1000mg、从1mg至100mg或从1％至95％(w/w)的单位剂量。希望的话，组合物还可以含有其他相容治疗剂。

有待给予给受试者的剂量可以由所用的特定化合物的功效和受试者的条件以及有待治疗的受试者的体重或表面积确定。也由特定受试者体内伴随特定化合物的给药的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定剂量大小。在确定有待给予用于治疗或预防所治疗的障碍的化合物的有效量时，医师可以评估如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进展等的因素。通常，对于典型受试者，化合物的剂量当量是从约1μg/kg至100mg/kg。

对于给药，具有化学式I的化合物可以按由以下因素所确定的速率进行给药，按照受试者的体重和整体健康所适用的情况，这些因素可以包括但不限于，化合物的LD₅₀、化合物的药代动力学特性、禁忌药物以及化合物在不同的浓度下的副作用。给药可以经由单次或多次剂量实现。

在本发明的药物方法中所使用的这些化合物能够以每日约0.001mg/kg至约100mg/kg的初始剂量进行给药。在某些实施例中，每日剂量范围是从约0.1mg/kg至约10mg/kg。然而，这些剂量可以取决于受试者的要求、所治疗的病症的严重程度以及所使用的化合物而变化。针对具体情况来确定适当的剂量是在执业者的技能之内的。治疗可以按小于化合物的最佳剂量的更小剂量来开始。此后，以小的增量来增加剂量，直到在多个情况下达到最佳效果。为了方便起见，希望的话，可以将总体每日剂量分开，并且在该天内以多个部分给药。

类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，这些明胶胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugar)的载体以及高分子量聚乙二醇等。

片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂以及粒剂的固体剂型可以用包衣和包壳，如肠溶包衣以及其他的在药物配制领域中熟知的包衣来制备。它们可以可任选地含有遮光剂并且还可以是这样一种组合物，该组合物在肠道的某一部分可任选地以延迟方式仅或者优先释放一种或多种活性成分。可以使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。

活性化合物还可以呈微囊化形式，如果适当，具有一种或多种上述载体。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体地，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。

除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。

除活性化合物之外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。

用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适合的非刺激性载体或如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡的载体混合来制备，这些载体在室温下为固体，但在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物。

具有化学式I的化合物也可以按脂质体形式给予。脂质体通常可以来源于磷脂或其他脂质物质。由分散于水性介质中的单层或多层水合液晶形成脂质体。任何能够形成脂质体的无毒、生理学上可接受的且可代谢的脂质均可以使用。除了具有化学式(I)的化合物之外，处于脂质体形式的本发明组合物还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括但不限于单独或共同使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

用于形成脂质体的方法已经得以描述，参见例如，Prescott(普雷斯科特)编辑，Methods in Cell Biology(细胞生物学方法)，第XIV卷，学术出版社，纽约，纽约(l976)，第33页及以下。

用于局部给予本文所描述的化合物的剂型包括粉剂、喷雾、软膏以及吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉剂和溶液也被考虑在本发明的范围内。

使用方法

可以向罹患CDK9介导的障碍或病症的受试者给予具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐以及包含具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。“CDK9介导的障碍或病症”由一种或多种CDK9激酶参与障碍或病症的一种或多种症状或疾病标记物、严重程度或进展的起始，表现来表征。CDK9介导的障碍或病症的一个实例是癌症，包括以下癌症，如不限于，听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核及早幼粒细胞)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌(包括雌激素受体阳性乳腺癌)、支气管癌、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞(myelocytic/granulocytic)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、不良增生性改变(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文氏瘤、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、胶质母细胞瘤、头颈癌、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤(淋巴瘤，包括弥漫性大B-细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤以及子宫的恶性肿瘤和过度增生性障碍、T-细胞或B-细胞源的淋巴样恶性肿瘤、白血病、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外周T细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌(包括激素-不敏感型(难治性)前列腺癌)、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌、维尔姆斯瘤等。

术语“给予(administering或administered)”是指使化合物与受试者接触的方法。因此，可以通过注射(即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、胃肠外或腹膜内)给予具有化学式I的化合物。在某些实施例中，可以口服给予具有化学式I的化合物。此外，可以通过吸入(例如经鼻)给予在本文描述的化合物。另外，可以经皮、局部、经由植入、经皮、局部以及经由植入给予具有化学式I的化合物。在某些实施例中，可以口服递送具有化学式I的化合物。还可以经直肠、经颊、阴道内、经眼、经耳(andially)或通过吹入递送该化合物。取决于障碍或病症的性质，可以使用具有化学式I的化合物预防性地、急性地和慢性地治疗CDK9介导的障碍和病症。典型地，在这些方法的每种方法中宿主或受试者是人类，尽管其他哺乳动物也可以受益于具有化学式I的化合物的给予。

可以向受试者共给予具有化学式I的化合物。术语“共给予”意指给予两种或更多种不同的药学试剂或治疗(例如，辐射治疗)，其是通过组合于同一药物组合物或单独药物组合物中而给予给受试者。因此，共给予涉及同时给予包含两种或更多种药学试剂的单一药物组合物或在相同或不同时间向同一受试者给予两种或更多种不同组合物。

本发明的化合物可以与治疗有效量的一种或多种用于治疗癌症的药剂共给予，其中这些药剂的实例包括，如辐射、烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢剂、抗有丝分裂剂、抗增生剂、抗病毒剂、极光激酶抑制剂、细胞凋亡促进剂(例如，Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞接合剂)抗体、抗体药物缀合物、生物反应改良剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVD(双可变域抗体)、白血病病毒致癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组织蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫剂、细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶标、微小RNA、有丝分裂原活化细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体抗炎药(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化学疗法、polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(溴结构域)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄素(etinoid)/三角肌植物碱、小型抑制性核糖核酸(siRNA)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等，以及与这些药剂中的一种或多种组合。

BiTE抗体是通过同时结合两种细胞来引导T-细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。然后T-细胞攻击靶癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、布尔莫单抗(blinatumomab)(Micromet MT103)等。不受理论限制，T-细胞引起靶癌细胞出现细胞凋亡的机理之一是通过胞外分泌细胞溶解性颗粒组分(包括穿孔素和颗粒酶B)。在此方面，已经显示Bcl-2会削弱穿孔素和颗粒酶B对细胞凋亡的诱导。这些数据表明，抑制Bcl-2可增强T-细胞在靶向癌细胞时所引起的细胞毒作用(V.R.Sutton(V.R.萨顿)，D.L.Vaux(D.L.沃克斯)和J.A.Trapani(J.A.特拉帕尼)，J.ofImmunology(免疫学杂志)1997,158(12),5783)。

siRNA是具有内源性RNA碱基或经化学修饰的核苷酸的分子。这些修饰不会消除细胞活性，反而可赋予增加的稳定性和/或增加的细胞效能。化学修饰的实例包括硫代磷酸酯基、2'-脱氧核苷酸、含有2'-OCH₃的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其组合等。siRNA可以具有不同长度(例如，10-200bp)和结构(例如，发夹、单/双链、凸起、切口/缺口、不匹配)并且在细胞中被加工而提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)可以在各链上具有相同数目的核苷酸(钝端)或具有不对称末端(突出端)。1-2个核苷酸的突出端可以存在于有义和/或反义链上，以及存在于给定链的5’-端和/或3'-端。

多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被工程化为具有三个或更多个抗原结合位点并且通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”意指能够结合两个或更多个相关或不相关靶标的结合蛋白。双可变域(DVD)结合蛋白是四价或多价结合蛋白，其包含两个或更多个抗原结合位点。这样的DVD可以是单特异性的(即，能够结合一种抗原)或多特异性的(即，能够结合两种或更多种抗原)。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig。DVD Ig的每一半都包括一个重链DVD多肽、一个轻链DVD多肽以及两个抗原结合位点。每个结合位点都包括一个重链可变域和一个轻链可变域，其中每个抗原结合位点总计6个CDR参与抗原结合。多特异性DVD包括结合DLL4和VEGF、或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。

烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕兹酮(apaziquone)、苯达莫司汀、布洛利辛(brostallicin)、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、(拉莫司汀(laromustine)、VNP 40101M)、环磷酰胺、达喀尔巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、(苯达莫司汀)、曲奥舒凡、曲磷胺(rofosfamide)等。

血管生成抑制剂包括内皮-特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、凝血栓蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。

抗代谢剂包括(培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)，LY231514，MTA)、5-阿扎胞苷、(卡培他滨)、卡莫氟、(克拉屈滨)、克罗拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、脱氧氟尿苷、依氟鸟氨酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙炔胞苷(ethnylcytidine)、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、(吉西他滨)、羟基脲、(美法仑)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、甲胺喋呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲特、十八烷基磷酸盐、培利曲索(pelitrexol)、喷司他汀、雷替曲塞、病毒唑、三安平(triapine)、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、喃氟啶、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。

抗病毒剂包括利托那韦、羟氯奎等。

极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A特异性激酶抑制剂、极光B特异性激酶抑制剂以及全极光激酶抑制剂等。

Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉子酚)、(G3139或奥利默森(oblimersen))(靶向Bcl-2的反义寡核苷酸)、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯基)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(奥巴克拉(obatoclax))、ABT-199等。

Bcr-Abl激酶抑制剂包括(BMS-354825)、(伊马替尼)等。

CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、弗拉派多(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利希布(CYC-202、R-洛斯维汀(R-roscovitine))、ZK-304709等。

COX-2抑制剂包括ABT-963、(依托昔布)、(伐地考昔)、BMS347070、(塞来昔布)、COX-189(罗美昔布)、CT-3、(德拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依托昔布)、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、(罗非昔布)等。

EGFR抑制剂包括EGFR抗体、ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、(吉非替尼)、(埃罗替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白质、(拉帕替尼)等。

ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡拉替尼)、(曲妥珠单抗)、(拉帕替尼)、(2C4，帕妥珠单抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、ASHER2三功能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。

组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、曲普欣(trapoxin)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。

HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、(针对HSP-90的人类重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等。

细胞凋亡蛋白抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。

抗体药物缀合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am、SGN-35、SGN-75等。

死亡受体途径活化剂包括TRAIL，靶向TRAIL或死亡受体(例如，DR4和DR5)的抗体或其他药剂，如阿扑单抗(Apomab)、康纳木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762以及曲妥珠单抗。

驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，如GSK923295A等。

JAK-2抑制剂包括CEP-701(来他替尼(lesaurtinib))、XL019以及INCB018424等。

MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。

mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、替西罗莫司(temsirolimus)、ATP竞争性TORC1/TORC2抑制剂(包括PI-103、PP242、PP30、托林(Torin)1)等。

非甾体抗炎药包括(双水杨酸酯)、(二氟尼柳)、(布洛芬)、(酮洛芬)、(萘丁美酮)、(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、(萘普生)和(萘普生)、(双氯芬酸)、(吲哚美辛)、(舒林酸)、(托美汀)、(依托度酸)、(酮咯酸)、(噁丙嗪)等。

PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。

铂化学治疗剂包括顺铂、(奥沙利铂)、依铂、洛铂、奈达铂、(卡铂)、赛特铂、吡铂(picoplatin)等。

Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。

磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。

凝血栓蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。

VEGFR抑制剂包括(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME^TM(抑制血管生成的核糖核酸酶(核糖核酸酶制药公司(Ribozyme Pharmaceuticals)(博尔德，科罗拉多州)和凯龙公司(Chiron)(埃默里维尔，加州))、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(哌加他尼(pegaptamib))、(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787、ZK-222584)、(舒尼替尼、SU-11248)、VEGF捕获剂、ZACTIMA^TM(凡德他尼、ZD-6474)、GA101、奥法木单抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体以及C-met特异性抗体等。

抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、脂质体蒽环霉素(annamycin)、阿霉素、(博莱霉素)、道诺霉素、或(脂质体多柔比星(liposomal doxorubicin))、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星(epirbucin)、格拉比星(glarbuicin)、(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、司替拉姆(stimalamer)、链佐星、(戊柔比星(valrubicin))、净司他汀(zinostatin)等。

拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝克咔啉(becatecarin)、贝洛替康(belotecan)、BN-80915、(盐酸依立替康)、喜树碱、(右雷佐生(dexrazoxine))、二氟替康、艾特咔啉(edotecarin)、或(表柔比星)、依托泊苷、依喜替康(exatecan)、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、奥拉热星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹蒽醌(pixantrone)、卢比替康、索布佐生、SN-38、他弗泊苷(tafluposide)、拓扑替康等。

抗体包括(贝伐单抗)、CD40特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、(西妥昔单抗)、(扎木单抗(zanolimumab))、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗、(依决洛单抗)、(WX G250)、(利妥昔单抗)、替西木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗(trastuzimab)、I型和II型CD20抗体等。

激素疗法包括(阿那曲唑)、(依西美坦)、阿佐昔芬、(比卡鲁胺)、(西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、(曲洛司坦)、地塞米松、(氟他胺)、(雷洛昔芬)、AFEMA^TM(法屈唑)、(托瑞米芬)、(氟维司群)、(来曲唑)、福美司坦、糖皮质激素、(度骨化醇)、(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、(甲地孕酮(megesterol))、(米非司酮)、NILANDRONTM(尼鲁米特)、(柠檬酸他莫昔芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克(abarelix))、泼尼松、(非那雄胺)、利洛司坦(rilostane)、(布舍瑞林(buserelin))、(促黄体激素释放激素(LHRH))、(组胺瑞林植入物)、(曲洛司坦或莫达司坦(modrastane))、(福司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林)等。

Deltoid和类视黄素包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、来沙骨化醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬维A胺(fenretinide)、(阿利维A酸(aliretinoin))、(脂质维甲酸)、(贝沙罗汀)、LGD-1550等。

PARP抑制剂包括ABT-888(维利帕尼(veliparib))、奥拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。

植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。

蛋白酶体抑制剂包括(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。

免疫剂的实例包括干扰素以及其他免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、其组合等。其他药剂包括(IFN-α)、BAM-002(氧化型谷胱甘肽)、(他索纳明)、(托西莫单抗)、(阿仑单抗)、CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4)、达喀尔巴嗪、地尼白介素(denileukin)、依帕珠单抗(epratuzumab)、(来格司亭)、香菇多醣、白血球α干扰素、咪喹莫特、MDX-010(抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米图单抗(mitumomab)、莫拉司亭、MYLOTARG^TM(吉妥珠单抗奥唑米星)、(非格司亭)、OncoVAC-CL、(奥戈伏单抗(oregovomab))、派图单抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、(希普希勒-T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargaramostim)、裂裥多糖(sizofilan)、替西白介素、(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、乌苯美司(ubenimex)、(免疫治疗剂，洛斯制药公司(Lorus Pharmaceuticals))、Z-100(丸山特异性物质(Specific Substance of Maruyama(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、(阿地白介素)、(胸腺法新(thymalfasin)、(达利珠单抗)、(90Y-替坦异贝莫单抗(90Y-Ibritumomab tiuxetan))等。

生物反应修饰剂是修饰活生物体的防御机制或组织细胞的生物反应(如存活、生长或分化)以指导其具有抗肿瘤活性的药剂，并且包括云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、毕西巴尼、PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。

嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、脱氧氟尿苷、(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、(吉西他滨)、(雷替曲赛)、TROXATYL^TM(三乙酰尿苷曲沙他滨)等。

嘌呤类似物包括(硫鸟嘌呤)和(巯基嘌呤)。

抗有丝分裂剂包括巴他布林(batabulin)、埃博霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS247550)、紫杉醇、(多西他赛)、PNU100940(109881)、帕妥匹隆、XRP-9881(拉洛他赛(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO(合成埃博霉素)等。

泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂(如努特林(nutlins))、NEDD8抑制剂(如MLN4924)等。

本发明的化合物还可以作为增强放疗功效的辐射敏化剂使用。放射疗法的实例包括外粒子束放射疗法、远距放射疗法、近距离放射疗法以及密封型、非密封型源放射疗法等。

另外，具有化学式(I)的化合物可以与其他化学治疗剂组合，如ABRAXANE^TM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、(Ad5CMV-p53疫苗)、或(洛伐他汀)、(poly I：poly C12U，一种合成RNA)、(依昔舒林)、(帕米膦酸)、阿加来滨(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、(他扎罗汀)、AVE-8062(康普瑞汀衍生物)、BEC2(米妥莫单抗(mitumomab))、恶病质素或恶病质蛋白(cachexin)(肿瘤坏死因子)、康维辛(canvaxin)(疫苗)、(癌症疫苗)、(西莫白介素)、(组胺二盐酸盐)、(人乳头瘤病毒疫苗)、(C：(环磷酰胺)；H：(羟基多柔比星)；O：长春新碱P：泼尼松)、CYPAT^TM(醋酸环丙孕酮)、康普瑞丁A4P(combrestatin A4P)、DAB(389)EGF(经由His-Ala连接物融合于人类表皮生长因子的白喉毒素的催化和转运结构域)或TransMID-107R^TM(白喉毒素)、达喀尔巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON^TM(乳酸角鲨胺)、(T4N5脂质体洗剂)、圆皮海绵内酯(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依喜替康)、恩扎妥林(enzastaurin)、EPO906(埃博霉素B)、(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、 GMK(神经节苷脂结合疫苗)、(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组胺瑞林(histerelin)、羟基尿素、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(辛曲德开贝舒托(cintredekin besudotox))、IL-13假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN^TM或MEPACT^TM(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、(AE-941)、(葡萄糖醛酸三甲曲沙)、(喷司他汀)、(一种核糖核酸酶)、(黑素瘤疫苗治疗)、(IL-2疫苗)、ORATHECIN^TM(鲁比替康)、(基于抗体的细胞药物)、Mab(鼠类单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEX^TM(来自人参的包含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的糖苷配基皂素)、帕尼单抗、(研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔(phenoxodiol)、丙卡巴肼、瑞马司他(rebimastat)、(卡妥索单抗)、(来那度胺)、RSR13(乙丙昔罗(efaproxiral))、LA(兰瑞肽)、(阿曲汀)、星形孢菌素(链霉菌星状孢子(Streptomyces staurospores))、塔拉司他(talabostat)(PT100)、(贝沙罗汀)、(DHA-紫杉醇)、(堪佛司非米德(canfosfamide)，TLK286)、特米利芬(temilifene)、(替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、(STn-KLH)、赛米他(thymitaq)(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADE^TM(腺病毒载体：含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、或(波生坦)、维甲酸(瑞汀-A(Retin-A))、粉防己碱、(三氧化二砷)、伍克兰(ukrain)(来自白屈菜植物的生物碱的衍生物)、维他欣(vitaxin)(抗-αvβ3抗体)、(莫特沙芬钆)、XINLAY^TM(阿曲生坦)、XYOTAX^TM(聚谷氨酸紫杉醇)、(曲贝替定)、ZD-6126、(右雷佐生)、(唑来膦酸(zolendronic acid))、佐柔比星等。

以下实例可以用于说明性目的并且不应被视为限制本发明的范围。

实例

给出下列实施例以提供被认为是最有用和容易理解的本发明方法和概念方面的描述。使用ACD/ChemSketch版本5.06(2001年6月5日，先进化学发展股份有限公司(Advanced Chemistry Development Inc.)，多伦多，安大略)、ACD/ChemSketch版本12.01(2009年5月13日，先进化学发展股份有限公司，多伦多，安大略)或版本9.0.5(剑桥软件公司(CambridgeSoft)，剑桥，马萨诸塞州)命名示例化合物。使用版本9.0.5(剑桥软件公司(CambridgeSoft)，剑桥，马萨诸塞州)命名中间体。

实例1

4-[1-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

实例1A

叔丁基(4-氯-3-碘吡啶-2-基)氨基甲酸酯

在-70℃下，经30分钟，向四氢呋喃(200mL)中的叔丁基(4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸酯(10g，43.7mmol)和四甲基乙二胺(12mL)的溶液中添加己烷中的2.5M正丁基锂(52mL，131mmol)。将混合物在-70℃下搅拌1小时并在-70℃下用100mL四氢呋喃中的碘(27g，109mmol)溶液处理。将混合物在-70℃下搅拌30分钟并加温至室温。添加饱和水性亚硫酸氢钠(200mL)并将混合物搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并从乙酸乙酯/己烷中沉淀，以提供标题化合物。LCMS:298.9(M+H-NCOOH)⁺。

实例1B

叔丁基4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯

在0℃下，向二氯甲烷(100mL)中的哌啶-4-基甲醇(5g，43.4mmol)的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(11.09mL，47.8mmol)并将混合物在室温下搅拌12小时。浓缩后，通过硅胶柱层析( 柱)纯化残余物(用己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物。

实例1C

叔丁基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯

向二氯甲烷(50mL)中的实例1B(5g，23.22mmol)的溶液中添加氯铬酸吡啶鎓(10.01g，46.4mmol)并将混合物搅拌12小时。将混合物与二氯甲烷一起通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶柱层析( 柱)纯化(用己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物。LCMS:213.9(M+H)⁺。

实例1D

叔丁基4-乙炔基哌啶-1-甲酸酯

向甲醇(20mL)中的实例1C(1g，4.69mmol)的溶液中添加碳酸钾(3.89g，28.1mmol)并将混合物搅拌30分钟。添加二甲基1-重氮-2-氧代丙基膦酸酯(3.60g，18.76mmol)并将混合物搅拌12小时。将混合物与甲醇一起通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶柱层析( 柱)纯化(用己烷中的15％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物。LCMS:110(M+H-Boc)⁺。

实例1E

叔丁基4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸酯

向四氢呋喃(15mL)中的实例1A(2.033g，5.73mmol)的脱气溶液中添加碘化铜(I)(46mg，0.239mmol)和双(三苯膦钯)氯化钯(II)(168mg，0.239mmol)，随后添加三乙胺(1.998mL，14.33mmol)和实例1D(1g，4.78mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时并与乙酸乙酯一起通过硅藻土过滤。将混合物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析( 柱)纯化残余物(用己烷中的15％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物。LCMS:335.9(M+H-Boc)⁺。

实例1F

叔丁基4-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯

向甲苯(5mL)中的实例1E的产物(800mg，1.83mmol)的溶液中添加叔丁醇钾(515mg，4.59mmol)和18-冠-6(48mg，0.182mmol)并将混合物在65℃下加热12小时。将混合物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析( 柱)纯化残余物(用己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物。LCMS:335.8(M+H)⁺。

实例1G

6-溴-1-(3-氟苄基)二氢吲哚

将N,N-二甲基甲酰胺(7.573mL)中的6-溴二氢吲哚(750mg，3.79mmol)、1-(溴甲基)-3-氟苯(697μL，5.68mmol)和碳酸铯(1.851g，5.68mmol)的混合物在110℃下搅拌2小时。将混合物冷却，用100mL乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析( 柱)纯化(用2％-50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)，提供标题化合物。LCMS:306(M+H)⁺。

实例1H

将三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(40.9mg，0.045mmol)、2-(二环己基膦)-2',4',6'-三异丙基联苯(170mg，0.357mmol)、双(频哪醇合)二硼(454mg，1.787mmol)、乙酸钾(351mg，3.57mmol)以及实例1F(600mg，1.787mmol)的混合物用氮冲洗并在氮下经由注射器添加1,4-二噁烷(7.147mL)。在110℃下搅拌3小时后，添加0.25mL 1,4-二噁烷中的实例1G(422mg，1.379mmol)的溶液，随后添加5M水性磷酸钾(0.25mL)并将混合物在110℃下加热3小时。冷却后，将混合物与乙酸乙酯一起通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶快速层析( 柱)纯化(用10％-100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)，以给出受BOC保护的中间体。向4mL二氯甲烷中的此中间体的溶液中添加4mL三氟乙酸并将混合物在环境温度下搅拌10分钟。浓缩后，将粗三氟乙酸盐溶解于50mL乙酸乙酯中并用10％水性碳酸钾(40mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯洗涤并将有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析( 柱)纯化(用添加有2％三乙胺的乙酸乙酯中的2％-60％2:1甲醇/水的梯度洗脱)，提供标题化合物。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ8.12(d,J＝5.1,1H),7.43–7.30(m,1H),7.26–7.12(m,3H),7.09(d,J＝5.1,1H),7.05–6.95(m,2H),6.77(d,J＝1.2,1H),6.29(s,1H),4.34(s,2H),3.55–3.39(m,3H),3.26–2.94(m,6H),2.35–2.19(m,2H),1.99–1.83(m,2H)。MS(ESI)m/e 427.5(M+H)⁺。

实例2

1-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑

实例2A

5-溴-N-(3-氟苄基)-2-硝基苯胺

将N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的4-溴-2-氟-1-硝基苯(500mg，2.273mmol)和3-氟苄胺(370mg，2.95mmol)的混合物用碳酸钾(1.00g，7.24mmol)处理并在80℃下加热1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以给出粗标题化合物，将其无需进一步纯化而使用。

实例2B

5-溴-N1-(3-氟苄基)苯-1,2-二胺

向甲醇(10mL)中的实例2A(700mg，2.153mmol)的悬浮液中添加一水合肼(0.2mL，4.08mmol)，随后添加水中的50％雷尼镍(nickel)(100mg)。将混合物在50℃下搅拌2小时，与二氯甲烷一起通过硅藻土过滤并浓缩。通过快速层析( 柱)纯化(用100％二氯甲烷洗脱)，给出标题化合物。

实例2C

6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑

将甲酸(500μL，13.25mmol)中的实例2B(299mg，1.013mmol)的混合物在90℃下搅拌1小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析( 柱)纯化(用80％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)，提供标题化合物。MS(ESI)m/e 306(M+H)⁺。

实例2D

使用实例2C代替实例1G，如实例1H所述制备标题化合物。通过硅胶快速层析( 柱)纯化(用己烷中的50％-100％乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯中的10％2:1甲醇/水的梯度洗脱)，随后通过反相HPLC(菲罗门(Phenomenex)Luna C8 AXIA柱，)进一步纯化(用水中的10％-95％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)，给出受BOC保护的中间体。将中间体溶解于0.5mL乙酸乙酯中并添加二乙醚中的5mL 2M氯化氢。将混合物在50℃下搅拌2小时。冷却后，将混合物过滤，用5mL二乙醚洗涤并在真空下干燥，以给出呈双盐酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.73(s,1H),8.46(d,J＝6.2,1H),8.30(s,1H),8.15(s,2H),7.72(d,J＝6.2,1H),7.55–7.42(m,1H),7.38–7.31(m,2H),7.25–7.12(m,1H),6.71(s,1H),5.96(s,2H),3.61–3.51(m,2H),3.39–3.32(m,1H),3.29–3.20(m,2H),2.42–2.31(m,2H),2.18–2.02(m,2H)。MS(ESI)m/e 426.4(M+H)⁺。

实例3

1-苄基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲腈

实例3A

苄基-6-溴-1H-吲哚-3-甲腈

将甲苯(5mL)中的6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(400mg，1.81mmol)、2-(三丁基亚正膦基(tributylphosphoranylidene))乙腈(655mg，2.71mmol)和苯甲醇(282μL，2.71mmol)的溶液在75℃下加热过夜并浓缩。在二氧化硅(IntelliFlash Varian 971-FP)上通过快速层析纯化残余物(用乙酸乙酯中的30％庚烷洗脱)，以提供标题化合物。LCMS:312.4(M+H)⁺。

实例3B

叔丁基4-(4-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯

将二噁烷(5mL)中的实例3A(420mg，1.350mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(377mg，1.485mmol)和乙酸钾(397mg，4.05mmol)的混合物用氮冲洗并添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(66.1mg，0.08mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜，冷却并添加实例1F(0.42g，1.25mmol)、三环己基膦(0.023g，0.10mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.07g，0.10mmol)、碳酸铯(0.815g，2.50mmol)、1M水性碳酸钠(1mL)以及2mL二噁烷。将混合物在100℃下搅拌过夜，过滤并浓缩。在二氧化硅(IntelliFlash Varian971-FP)上通过快速层析纯化残余物(用庚烷中的45％-80％乙酸乙酯的梯度洗脱)，以提供标题化合物。LCMS:532.2(M+H)⁺。

实例3C

1-苄基-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈

将二氯甲烷(10mL)中的实例3B(400mg，0.75mmol)的溶液用三氟乙酸(3mL)处理30分钟并浓缩。通过反相层析(IntelliFlash Varian 971-FP，Grace Reveleris C18柱)纯化残余物(用水中的10％-70％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)，以提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ1.67-1.86(m,2H)2.21(d,2H)2.99-3.16(m,3H)3.41(d,2H)5.64(s,2H)6.16(s,1H)7.20(d,1H)7.29-7.34(m,3H)7.34-7.42(m,2H)7.61-7.71(m,1H)7.83(d,1H)7.96(s,1H)8.24(d,1H)8.31-8.45(m,1H)8.60(s,1H)8.70(d,1H)11.87(s,1H)。LCMS:431.7(M+H)⁺。

实例4

1-(3-氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑

向N,N-二甲基甲酰胺(2.43mL)中的实例2D(260mg，0.486mmol)的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(509μL，2.92mmol)，随后添加甲磺酰氯(56.8μL，0.729mmol)并且将混合物在环境温度下搅拌2小时。向浆料中添加7.5mL水、0.5mL 10％水性碳酸钾和2.5mL二乙醚并将混合物搅拌30分钟并过滤。将固体用水和庚烷洗涤并在50℃下在真空下干燥16小时，以给出标题化合物。¹H NMR(300MHz,二甲亚砜-d₆)δ11.69(s,1H),8.53(s,1H),8.19(d,J＝4.9,1H),7.88–7.76(m,2H),7.57(dd,J＝8.3,1.6,1H),7.48–7.34(m,1H),7.26–7.09(m,4H),6.10(s,1H),5.63(s,2H),3.73–3.65(m,2H),2.91(s,3H),2.90–2.80(m,3H),2.12–2.02(m,2H),1.81–1.64(m,2H)。MS(ESI)m/e 504.4(M+H)⁺。

实例5

6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑

实例5A

5-溴-2-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯胺

将N,N-二甲基甲酰胺(130mL)中的4-溴-2-氟-1-硝基苯(6.5g，29.5mmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷胺(4.25g，36.9mmol)和碳酸钾(16.33g，118mmol)的混合物在80℃下加热1小时。冷却后，将混合物用400mL乙酸乙酯稀释。将混合物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以给出粗标题化合物，将其无需进一步纯化而使用。

实例5B

5-溴-N1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯-1,2-二胺

将实例5A(9.30g，29.5mmol)悬浮于甲醇(150mL)中并添加水合肼(5g，100mmol)，随后添加水中的50％雷尼镍(nickel)(1.00g，5.84mmol)并将混合物在50℃下加热1小时。冷却后，添加硅藻土并将浆料与二氯甲烷一起通过硅藻土过滤。浓缩提供粗标题化合物，将其无需进一步纯化而使用。MS(ESI)m/z 287.2(M+H)⁺。

实施例5C

6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑

将甲酸(10mL，261mmol)中的实例5B(8.41g，29.5mmol)的粗产物的溶液在95℃下加热1小时。冷却后，将混合物浓缩并溶解于乙酸乙酯中。将混合物用10％水性碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析( 柱)纯化(用50％-100％乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯中的10％2:1甲醇/水的梯度洗脱)，随后从乙酸乙酯/己烷中重结晶，提供标题化合物。MS(ESI)m/z 297(M+H)⁺。

实例5D

将三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.170g，0.186mmol)、2-(二环己基膦)-2',4',6'-三异丙基联苯(0.355g，0.744mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.945g，3.72mmol)、乙酸钾(0.731g，7.44mmol)以及实例1F(1.25g，3.72mmol)的混合物用氮冲洗并在氮下经由注射器添加1,4-二噁烷(14.89ml)。在110℃下搅拌3小时后，添加0.5mL二噁烷中的实例5C(1.099g，3.72mmol)的溶液，随后添加5M水性磷酸钾(3.72mL，18.61mmol)并将混合物在110℃下加热3小时。冷却后，将混合物与乙酸乙酯一起通过硅藻土过滤并浓缩。通过硅胶快速层析( 柱)纯化残余物(用50％-100％乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯中的10％2:1甲醇/水的梯度洗脱)，以给出受BOC保护的中间体。将4mL 1:1甲醇/二氯甲烷中的此中间体的溶液冷却至0℃并添加二乙醚中的8mL 2M氯化氢。在环境温度下搅拌2小时后，添加甲醇(3mL)并将混合物浓缩并在真空下干燥，以获得呈双盐酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.68(s,1H),8.54(s,1H),8.48(d,J＝6.2,1H),8.21–8.08(m,2H),7.80(d,J＝6.2,1H),6.87(s,1H),4.62(d,J＝7.4,2H),3.99–3.91(m,2H),3.61–3.52(m,2H),3.47–3.36(m,3H),3.29–3.17(m,2H),2.45–2.31(m,3H),2.20–2.04(m,2H),1.66–1.44(m,4H)。MS(ESI)m/z416.4(M+H)⁺。

实例6

6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑

在0℃下，向N,N-二甲基甲酰胺(1.524mL)中的实例5D(200mg，0.381mmol)的溶液中添加三乙胺(319μL，2.286mmol)，随后添加甲磺酰氯(44.5μL，0.572mmol)并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。添加三氟乙酸(0.1mL)，随后添加甲醇(1mL)。通过反相HPLC(菲罗门LunaC8 AXIA柱，)纯化(用水中的10％-95％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)，给出呈三氟乙酸盐的标题化合物。将材料溶解于甲醇中并装载在BondMEGA BE-SCX(5GM)柱体(用二氯甲烷中的30mL 50％甲醇预洗涤)上并用甲醇洗涤，随后用甲醇中的2M氨水洗涤。浓缩后，通过硅胶快速层析( 柱)进一步纯化产物(用50％-100％乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯中的10％2:1(甲醇/水)的梯度洗脱)，以给出标题化合物。¹H NMR(300MHz,二甲亚砜-d₆)δ11.71(s,1H),8.30(s,1H),8.22(d,J＝5.0,1H),7.99(d,J＝1.0,1H),7.79(d,J＝8.4,1H),7.60(dd,J＝8.4,1.5,1H),7.22(d,J＝5.0,1H),6.42(d,J＝1.5,1H),4.25(d,J＝7.1,2H),3.89–3.79(m,2H),3.72–3.61(m,2H),3.29–3.17(m,2H),2.95–2.79(m,5H),2.22–2.04(m,3H),1.86–1.65(m,2H),1.49–1.23(m,4H)。MS(ESI)m/z 493.9(M+H)⁺。

实例7

5-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

实例7A

6-氯-3-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺

将四氢呋喃(22.83mL)中的2,6-二氯-3-硝基吡啶(1g，5.18mmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷胺(1.044g，9.07mmol)和三乙胺(2.167mL，15.55mmol)的混合物在0℃下搅拌30分钟并在环境温度下搅拌2小时。添加甲醇(10mL)，随后添加硅胶并将混合物浓缩并通过硅胶快速层析( 柱)纯化(用2％-30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)，以提供标题化合物。MS(ESI)m/z 272(M+H)⁺。

实例7B

6-氯-N2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2,3-二胺

在耐压瓶中，将四氢呋喃(1mL)中的实例7A(1.057g，3.89mmol)的溶液添加至水中的50％雷尼镍(nickel)(335.5mg，5.72mmol)中。将混合物在室温下在60psi氢下搅拌13小时。将混合物通过聚丙烯膜过滤并浓缩，以给出粗标题化合物，将其无需进一步纯化而使用。

实例7C

5-氯-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

将甲酸(2mL，52.1mmol)中的实例7B(0.979g，4.05mmol)的粗产物的溶液在95℃下加热持续1小时。冷却后，将混合物浓缩并溶解于乙酸乙酯中。将混合物用稀碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，提供标题化合物。MS(ESI)m/z 252(M+H)⁺。

实施例7D

使用实例7C代替实例5C，如实例5D所述制备标题化合物。将混合物与乙酸乙酯一起通过硅藻土过滤并浓缩。通过硅胶快速层析(Redi-柱)纯化(用50％-100％乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯中的10％2:1甲醇/水的梯度洗脱)，随后通过反相HPLC(菲罗门Luna C8 AXIA柱， )进一步纯化(用水中的10％-95％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)，给出BOC中间体。将中间体溶解于甲醇中并装载在BondMEGA BE-SCX(5GM)柱体(用二氯甲烷中的30mL 50％甲醇预洗涤)上并用甲醇洗涤。将柱体用甲醇中的2M氨水洗涤并浓缩。将残余物溶解于1mL甲醇中并添加二乙醚中的5mL 2M氯化氢并将混合物在50℃下搅拌2小时。冷却后，将混合物浓缩，以给出呈双盐酸盐的标题化合物。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ8.48(s,1H),8.25(d,J＝5.2,1H),8.20(d,J＝8.4,1H),8.02(d,J＝8.4,1H),7.63(d,J＝5.3,1H),6.95(d,J＝0.7,1H),4.38(d,J＝7.3,2H),4.01–3.89(m,2H),3.46–3.33(m,4H),3.20–2.95(m,3H),2.48–2.25(m,3H),1.99–1.80(m,2H),1.64–1.40(m,4H)。MS(ESI)m/z 417.1(M+H)⁺。

实例8

1-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲腈

实例8A

6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲腈

使用3-氟苯甲醇代替苯甲醇，使用描述于实例3A中的程序制备标题化合物。LCMS:330.8(M+H)⁺。

实例8B

叔丁基4-(4-(3-氰基-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯

使用实例8A代替实例3A，使用描述于实例3B中的程序制备标题化合物。LCMS:550.2(M+H)⁺。

实例8C

1-(3-氟苄基)-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈

使用实例8B代替实例3B，使用描述于实例3C中的程序制备呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(500MHz,二甲亚砜-d₆)δ1.72-1.88(m,2H)2.22(d,2H)3.09(q,3H)3.42(d,2H)5.68(s,2H)6.20(s,1H)7.14(d,1H)7.16-7.22(m,2H)7.26(d,1H)7.43(q,1H)7.68(d,1H)7.86(d,1H)8.00(s,1H)8.29(d,1H)8.52(d,1H)8.62(s,1H)8.83(d,1H)12.04(s,1H)LCMS:450.1(M+H)⁺。

实例9

4-[5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-6-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

实例9A

6-溴-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚

分别使用3-氟苯甲醇和6-溴-5-氟-1H-吲哚代替苯甲醇和6-溴-1H-吲哚-3-甲腈，使用描述于实例3A中的程序制备标题化合物。LCMS:323.8(M+H)⁺。

实例9B

叔丁基4-(4-(5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯

使用实例9A代替实例3A，使用描述于实例3B中的程序制备标题化合物。LCMS:543.2(M+H)⁺。

实例9C

4-(5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用实例9B代替实例3B，使用描述于实例3C中的程序制备呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(500MHz,二甲亚砜-d₆)δ1.68-1.80(m,2H)2.18(d,2H)3.06(q,3H)3.38(d,2H)5.53(s,2H)5.92(s,1H)6.60(d,1H)7.02(d,2H)7.09-7.14(m,2H)7.35-7.41(m,1H)7.54(d,1H)7.64(d,1H)7.73(d,1H)8.23(d,1H)8.38(s,1H)8.70(s,1H)11.83(s,1H)。LCMS:443.1(M+H)⁺。

实例10

6-{2-[1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲腈

向二氯甲烷(5mL)和甲醇(0.5mL)中的实例8C(100mg，0.22mmol)的溶液中添加三乙胺(93μL，0.67mmol)、2,3-二羟基丙醛(200mg，2.22mmol)、乙酸(63.7μL，1.11mmol)以及MP-氰基硼氢化物(2.49mmol/g，358mg，0.89mmol)。将混合物搅拌过夜并过滤。将滤液浓缩并通过反相层析(IntelliFlash Varian 971-FP，Grace Reveleris C18柱)纯化残余物(用水中的10％-70％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)，以提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ1.75-2.06(m,2H)2.15-2.35(m,2H)2.95-3.29(m,5H)3.29-3.52(m,3H)3.53-3.76(m,3H)5.66(s,2H)6.14(s,1H)7.04-7.24(m,4H)7.34-7.48(m,1H)7.67(t,1H)7.84(d,1H)7.98(s,1H)8.25(d,1H)8.61(s,1H)9.21(s,1H)11.85(s,1H)。LCMS:524.1(M+H)⁺。

实例11

1-(3-氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲腈

在0℃下，向二氯甲烷(3mL)中的实例8C(200mg，0.29mmol)和三乙胺(206μL，1.48mmol)的溶液中滴加甲磺酰氯(34.28μL，0.45mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，用冰水淬灭并浓缩。通过反相层析(IntelliFlash Varian 971-FP，Grace Reveleris C18柱)纯化残余物(用水中的10％-70％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)，以提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(500MHz,二甲亚砜-d₆)δ1.66-1.78(m,2H)2.00-2.09(m,2H)2.82-2.90(m,3H)2.92(s,3H)3.48-3.77(m,2H)5.67(s,2H)6.11(d,1H)7.11(d,1H)7.14-7.25(m,3H)7.36-7.47(m,1H)7.66(dd,1H)7.84(d,1H)7.96(s,1H)8.24(d,1H)8.61(s,1H)11.90(s,1H)。LCMS:528.1(M+H)⁺。

实例12

1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑

实例12A

5-溴-N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-硝基苯胺

将N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的4-溴-2-氟-1-硝基苯(1.20g，5.45mmol)、(5-氟吡啶-3-基)甲烷胺(757mg，6.0mmol)和碳酸钾(3.015g，21.82mmol)的混合物在80℃下加热1小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释并将混合物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以给出粗标题化合物，将其无需进一步纯化而使用。MS(ESI)m/z 327(M+H)⁺。

实例12B

5-溴-N1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)苯-1,2-二胺

向甲醇(30mL)中的实例12A(1.777g，5.45mmol)的溶液中添加水合肼(0.74g，15.26mmol)，随后添加水中的50％雷尼镍(nickel)(200mg)并且将混合物在50℃下加热60分钟。冷却后，添加硅藻土并将浆料与二氯甲烷一起通过硅藻土过滤。浓缩提供粗标题化合物，将其无需进一步纯化而使用。MS(ESI)m/z 295.9(M+H)⁺。

实例12C

6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑

将甲酸(4.53mL，120mmol))中的实例12B(1.615g，5.45mmol)的溶液在95℃下加热1小时。冷却后，将混合物浓缩并溶解于乙酸乙酯中。将混合物用10％水性碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析( 柱)纯化(用50％-100％乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯中的10％2:1甲醇/水的梯度洗脱)，随后从乙酸乙酯/己烷中重结晶，提供标题化合物。MS(ESI)m/z 305.8(M+H)⁺。

实例12D

使用实例12C代替实例5C，如实例5D所述制备标题化合物。将混合物与乙酸乙酯一起通过硅藻土过滤并浓缩。通过硅胶快速层析( 柱)纯化残余物(用50％-100％乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯中的10％2:1甲醇/水的梯度洗脱)，随后通过反相HPLC(菲罗门Luna C8 AXIA柱，)进一步纯化(用水中的10％-95％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)，以给出受BOC保护的中间体。将中间体用二氯甲烷(6mL)中的50％三氟乙酸处理并浓缩，以给出呈三氟乙酸盐的标题化合物。将此盐的一部分(120mg)溶解于甲醇中并装载在BondMEGA BE-SCX(5GM)柱体(用二氯甲烷中的30mL的50％甲醇预洗涤)上并用甲醇洗涤，随后用甲醇中的2M氨水洗涤并浓缩，以给出标题化合物。¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ11.79(s,1H),8.61–8.55(m,3H),8.23(d,J＝5.0,1H),7.95(d,J＝1.1,1H),7.83(d,J＝8.4,1H),7.80–7.76(m,1H),7.60(dd,J＝8.4,1.6,1H),7.17(d,J＝5.0,1H),6.17(d,J＝1.4,1H),5.71(s,2H),3.45–3.36(m,2H),3.19–3.03(m,3H),2.31–2.19(m,2H),1.88–1.72(m,2H)。MS(ESI)m/z 427.1(M+H)⁺。

实例13

1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑

使用实例12D代替实例5，如实例6所述制备标题化合物。添加三氟乙酸(0.1mL)，随后添加甲醇(1mL)，并且通过反相HPLC(菲罗门LunaC8 AXIA柱，)纯化混合物(用水中的10％-95％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)。将三氟乙酸盐溶解于甲醇中并装载在BondMEGA BE-SCX(5GM)柱体(用二氯甲烷中的30mL的50％甲醇预洗涤)上并用甲醇洗涤，随后用甲醇中的2M氨水洗涤。浓缩后，通过硅胶快速层析( 柱)纯化残余物(用50％-100％乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯中的10％2:1甲醇/水的梯度洗脱)，以给出标题化合物。¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ1.74-1.90(m,2H)2.21-2.31(m,2H)3.02-3.20(m,3H)3.36-3.45(m,2H)5.71(s,2H)6.17(d,J＝1.53Hz,1H)7.17(d,J＝5.19Hz,1H)7.60(dd,J＝8.39,1.68Hz,1H)7.75-7.81(m,1H)7.83(d,J＝8.24Hz,1H)7.95(s,1H)8.23(d,J＝4.88Hz,1H)8.54-8.63(m,3H)11.79(s,1H)。MS(ESI)m/e 427(M+H)⁺。

实例14

1-(3-氟苄基)-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑

实例14A

叔丁基4-(4-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

将N,N-二甲基甲酰胺(160mL))中的4-氯-2-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7.50g，17.33mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(6.43g，20.80mmol)、四(三苯基膦)钯(0.801g，0.693mmol)以及水性碳酸氢钠(40mL)的混合物用氮冲洗并在85℃下加热24小时。将混合物用水和盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并在二氧化硅(ISCO康帕宁公司(ISCO Companion))上通过快速层析纯化(用8:2至7:3庚烷/乙酸乙酯的梯度洗脱)，以给出标题化合物。MS(ESI⁺)m/z 488.0(M+H)⁺。

实例14B

叔丁基4-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

将二噁烷(80mL)中的实例14A(6.500g，13.32mmol)和20％氢氧化钠(6mL)的混合物在90℃下加热7小时。将混合物浓缩并将残余物用乙酸乙酯处理并用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将沉淀物过滤，用乙酸乙酯/醚洗涤并在真空下干燥，以给出标题化合物。将滤液浓缩并在二氧化硅(ISCO康帕宁公司)上通过快速层析纯化(用3:7至2:8庚烷/乙酸乙酯的梯度洗脱)，以给出另外量的标题化合物。MS(ESI⁺)m/z 333.9(M+H)⁺。

实例14C

叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

将二噁烷(40mL)中的实例14B(0.834g，2.50mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(0.952g，3.75mmol)、乙酸钯(II)(0.045g，0.20mmol)、2-(二环己基膦)联苯(0.070g，0.200mmol)以及乙酸钾(0.736g，7.50mmol)的混合物用氮冲洗并在100℃下加热过夜。冷却后，将混合物浓缩并将残余物用乙酸乙酯处理并用水和盐水洗涤。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并在二氧化硅(ISCO康帕宁公司)上通过快速层析纯化(用20:80至15:85庚烷/乙酸乙酯的梯度洗脱)，以给出标题化合物。MS(ESI⁺)m/z 426.2(M+H)⁺。

实例14D

叔丁基4-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

将N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的实例14C(500.0mg，1.18mmol)、实例2C(395mg，1.29mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(57.6mg，0.071mmol)以及水性碳酸氢钠(5mL)的混合物用氮冲洗并在80℃下加热2.5小时。将混合物浓缩并将残余物用乙酸乙酯处理并用水性碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并在二氧化硅(ISCO康帕宁公司)上通过快速层析纯化(用10:90至0:100庚烷/乙酸乙酯，随后是5:95甲醇/乙酸乙酯的梯度洗脱)，以给出标题化合物。MS(ESI⁺)m/z 524.1(M+H)⁺。

实例14E

将二氯甲烷(4mL)中的实例14D(92.0mg，0.176mmol)的溶液用三氟乙酸(0.14mL，1.8mmol)处理并将混合物搅拌3小时并浓缩。将残余物溶解于2mL的甲醇中并用醚中的3mL 2M氯化氢缓慢处理。将悬浮液搅拌15分钟并用醚稀释。将固体过滤，用醚洗涤，用水性碳酸氢钠处理，过滤，用水洗涤并浓缩，以给出标题化合物。¹H NMR(500MHz,二甲亚砜-d₆)δ2.23–2.29(m,2H),2.92(t,J＝5.6Hz,2H),3.38–3.46(m,1H),5.64(s,2H),6.33(d,J＝1.9Hz,1H),6.53(s,1H),7.11–7.17(m,3H),7.19–7.25(m,1H),7.40(td,J＝7.9,6.1Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),8.22(d,J＝5.0Hz,1H),8.54(s,1H),11.81(bs,1H)MS(ESI⁺)m/z424.2(M+H)⁺。

实例15

1-(3-氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑

向N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的实例14(61.5mg，0.145mmol)的悬浮液中添加甲磺酰氯(0.023mL，0.29mmol)和三乙胺(0.061mL，0.436mmol)并将混合物搅拌3小时。添加水并将沉淀物过滤，用水洗涤，并使用15％-100％甲醇/0.1％水性三氟乙酸的梯度，通过反相HPLC(Zorbax RX-C18柱)纯化，以提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δppm 2.63(d,J＝3.5Hz,2H),2.94(s,3H),3.54(t,J＝5.7Hz,2H),4.02–4.07(m,2H),5.83(s,2H),6.48–6.54(m,1H),6.56(s,1H),7.16(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.20–7.27(m,2H),7.40–7.50(m,2H),8.00(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(s,1H),8.32(d,J＝5.6Hz,1H),9.36(s,1H)。MS(ESI⁺)m/z502.2(M+H)⁺。

实例16

4-(4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺

向N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中的实例12D三氟乙酸盐(30.0mg，0.070mmol)的溶液中添加三乙胺(0.05ml，0.352mmol)和异氰酸甲烷(6.0mg，0.106mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并通过反相HPLC(菲罗门Luna C8 AXIA柱，)纯化(用含有10mM乙酸铵的水中的10％-95％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)，以提供标题化合物。¹HNMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ1.51-1.66(m,2H)1.87-1.98(m,2H)2.61(d,J＝4.58Hz,3H)2.74-2.91(m,3H)4.04(m,2H)5.66(s,2H)6.11(s,2H)7.10(d,J＝4.88Hz,1H)7.57(dd,J＝8.54,1.53Hz,1H)7.61-7.68(m,1H)7.76-7.83(m,2H)8.16(d,J＝5.19Hz,1H)8.42(s,1H)8.47-8.52(m,2H)11.32(s,1H)。MS(ESI)m/e 484(M+H)⁺。

实例17

3-[4-(4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙烷-1,2-二醇

向二氯甲烷(2mL)中的实例12D三氟乙酸盐(60mg)、三乙胺(0.06mL，0.422mmol)和乙酸(42mg，0.703mmol)的混合物中添加2,3-二羟基丙醛(25.3mg，0.281mmol)和MP-氰基硼氢化物(224mg，0.563mmol)并将混合物在室温下搅拌2天。将固体过滤并用10mL 50％甲醇/二氯甲烷漂洗。将滤液浓缩并通过反相HPLC(菲罗门Luna C8 AXIA柱， )纯化(用含有10mM乙酸铵的水中的10％-95％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)，以提供标题化合物。¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ1.65-1.79(m,2H)1.91-1.98(m,2H)2.12-2.25(m,2H)2.29-2.43(m,2H)2.65-2.76(m,1H)2.95-3.05(m,2H)3.33-3.46(m,2H)3.60-3.71(m,1H)5.67(s,2H)6.11(s,1H)7.09(d,J＝4.88Hz,1H)7.57(dd,J＝8.54,1.53Hz,1H)7.61-7.68(m,1H)7.75-7.86(m,2H)8.15(d,J＝4.88Hz,1H)8.42(s,1H)8.46-8.51(m,2H)11.29(s,1H)。MS(ESI)m/e 501(M+H)⁺。

实例18

5-氟-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑

实例18A

6-溴-5-氟-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑

使用1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯代替4-溴-2-氟-1-硝基苯，如实例5A-C所述制备标题化合物。MS(ESI)m/z 313.1(M+H)⁺。

实例18B

使用实例18A的产物代替实例5C，如实例5D所述制备标题化合物。将混合物与乙酸乙酯一起通过硅藻土过滤，浓缩并通过反相HPLC(菲罗门Luna C8 AXIA柱，)纯化(用水中的10％-95％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)，以提供呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ1.25-1.50(m,4H)1.80-1.94(m,2H)2.09-2.20(m,1H)2.25(dd,J＝13.73,2.44Hz,2H)2.98-3.16(m,3H)3.21-3.31(m,2H)3.36(d,J＝12.82Hz,2H)3.78-3.88(m,2H)4.24(d,J＝7.02Hz,2H)6.13(d,J＝1.53Hz,1H)7.15(dd,J＝5.04,1.37Hz,1H)7.63(d,J＝10.68Hz,1H)7.88(d,J＝6.41Hz,1H)8.26(d,J＝4.88Hz,1H)8.33(s,1H)8.50(s,1H)8.63(s,1H)11.58(s,1H)。MS(ESI)m/e 434(M+H)⁺。

实例19

3-(4-{4-[5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)丙烷-1,2-二醇

使用实例18代替实例12D，如实例17所述制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ1.22-1.51(m,4H)1.64-1.78(m,2H)1.92-2.03(m,2H)2.06-2.24(m,3H)2.26-2.43(m,2H)2.66-2.79(m,1H)2.88–3.03(m 2H)3.20-3.30(m,2H)3.32-3.43(m,2H)3.58-3.67(m,1H)3.76-3.87(m,2H)4.19(d,J＝7.32Hz,2H)6.08(d,J＝1.22Hz,1H)7.09(dd,J＝4.88,1.53Hz,1H)7.55(d,J＝10.99Hz,1H)7.78(d,J＝6.41Hz,1H)8.18(d,J＝5.19Hz,1H)8.25(s,1H)11.32(s,1H)。MS(ESI)m/e 508(M+H)⁺。

实例20

4-{4-[5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺

使用实例18代替实例12D，如实例16所述制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ1.23-1.38(m,2H)1.39-1.49(m,2H)1.52-1.64(m,2H)1.93-2.02(m,2H)2.06-2.20(m,1H)2.59(s,3H)2.74-2.85(m,2H)2.87-2.94(m,1H)3.17-3.33(m,2H)3.79-3.88(m,2H)3.94-4.05(m,2H)4.19(d,J＝7.02Hz,2H)6.08(s,2H)7.09(dd,J＝4.88,1.53Hz,1H)7.55(d,J＝10.99Hz,1H)7.78(d,J＝6.71Hz,1H)8.19(d,J＝4.88Hz,1H)8.26(s,1H)11.35(s,1H)。MS(ESI)m/e 491(M+H)⁺。

实例21

1-(4-{4-[5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)-2-羟基乙酮

向N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的实例18(100mg，0.231mmol)的溶液中添加水中的70％2-羟基乙酸(37.6mg，0.346mmol)、N¹-((乙基亚氨基)亚甲基)-N³,N³-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(66.3mg，0.346mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(53.0mg，0.346mmol)以及三乙胺(0.193mL，1.384mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。将混合物浓缩并通过反相HPLC(菲罗门Luna C8 AXIA柱，)纯化残余物(用含有10mM乙酸铵的水中的10％-95％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)，以提供标题化合物。¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ1.25-1.38(m,2H)1.41-1.50(m,2H)1.57-1.72(m,2H)1.99-2.19(m,3H)2.98-3.12(m,3H)3.20-3.31(m,2H)3.77-3.87(m,2H)4.06-4.17(m,4H)4.19(d,J＝7.02Hz,2H)6.10(s,1H)7.10(dd,J＝4.88,1.53Hz,1H)7.55(d,J＝10.99Hz,1H)7.78(d,J＝6.71Hz,1H)8.20(d,J＝4.88Hz,1H)8.25(s,1H)11.37(s,1H)。MS(ESI)m/e 492(M+H)⁺。

实例22

1-苄基-6-[6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲腈

实例22A

叔丁基4-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

将四氢呋喃(50mL)和水(8.33mL)中的碳酸铯(7.45g，22.88mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.778g，0.95mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(3.98g，12.87mmol)以及4-氯-6-碘-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5g，9.53mmol)的混合物在65℃下加热16小时，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，滤过并浓缩。在二氧化硅(IntelliFlash Varian 971-FP)上通过快速层析纯化残余物(用庚烷中的5％-80％乙酸乙酯的梯度洗脱)，以提供标题化合物。ESI MS:497.1(M+Na)⁺。

实例22B

苄基-6-溴-1H-吲哚-3-甲腈

将甲苯(5mL)中的6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(400mg，1.81mmol)、2-(三丁基亚正膦基)乙腈(655mg，2.71mmol)和苯甲醇(282μL，2.71mmol)的溶液在75℃下加热过夜并浓缩。在二氧化硅(IntelliFlash Varian971-FP)上通过快速层析纯化残余物(用乙酸乙酯中的30％庚烷洗脱)，以提供标题化合物。LCMS:312.4(M+H)⁺。

实施例22C

叔丁基4-(4-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-6-基)-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

将二噁烷(5mL)中的实例22B(350mg，1.12mmol)、4,4,4',4',5,5,5',2.5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(314mg，1.24mmol)和乙酸钾(331mg，3.37mmol)的混合物用氮冲洗并添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(55.1mg，0.07mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜并冷却。向此混合物中添加实例22A(504mg，1.06mmol)、1M碳酸钠(3.18mL，3.18mmol)、2mL二噁烷以及1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(87mg，0.106mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜，过滤，浓缩并在二氧化硅(IntelliFlash Varian 971-FP)上通过快速层析纯化(用庚烷中的25％-80％乙酸乙酯的梯度洗脱)，以提供标题化合物。LCMS:671.3(M+H)⁺。

实例22D

叔丁基4-(4-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

向四氢呋喃(5mL)和甲醇(3mL)中的实例22C(500mg，0.75mmol)的溶液中添加1M氢氧化钠(2.24mL，2.24mmol)并将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供标题化合物。LCMS:531.2(M+H)⁺。

实施例22E

向二氯甲烷(5mL)中的实例22D(350mg，0.66mmol)的溶液中添加三氟乙酸(1.5mL)并将混合物搅拌30分钟并浓缩。通过反相层析(IntelliFlash Varian 971-FP，Grace Reveleris C18柱)纯化残余物(用水中的10％-70％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)，以提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ2.73(s,2H)3.42(d,2H)3.89(s,2H)5.71(s,2H)6.58(s,1H)6.78(d,1H)7.26-7.33(m,3H)7.34-7.40(m,2H)7.87(d,1H)8.11(dd,1H)8.30(s,1H)8.66(s,1H)8.85(s,1H)9.04(s,2H)12.63(s,1H)。LCMS:431.1(M+H)⁺。

实例23

5-氟-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑

使用实例18代替实例2D，如实例4所述制备标题化合物。通过反相HPLC(菲罗门Luna C8 AXIA柱，)纯化(用水中的10％-95％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)，提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ1.25-1.40(m,2H)1.42-1.52(m,2H)1.68-1.84(m,2H)2.03-2.22(m,3H)2.86(s,3H)2.87-2.96(m,3H)3.20-3.33(m,2H)3.61-3.72(m,2H)3.77-3.88(m,2H)4.26(d,J＝7.32Hz,2H)6.14(s,1H)7.14(dd,J＝5.19,1.53Hz,1H)7.64(d,J＝10.68Hz,1H)7.91(d,J＝6.10Hz,1H)8.24(d,J＝4.88Hz,1H)8.57(s,1H)11.54(s,1H)。MS(ESI)m/e 512(M+H)⁺。

实例24

4-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺

向N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的实例14E(65.0mg，0.131mmol)和N-琥珀酰亚胺基-N-甲基氨基甲酸酯(33.8mg，0.196mmol)的悬浮液中添加三乙胺(0.110mL，0.786mmol)。将反应搅拌16小时。将反应混合物用盐水和水性NaHCO₃处理并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并通过HPLC纯化(参见实例15中的方案)，以给出呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δppm 2.47–2.56(m,2H),2.77(s,3H),3.67(t,J＝5.6Hz,2H),4.11–4.16(m,2H),5.82(s,2H),6.46–6.52(m,1H),6.53(s,1H),7.14–7.28(m,3H),7.41–7.50(m,2H),7.99(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(d,J＝1.4Hz,1H),8.31(d,J＝5.7Hz,1H),9.34(s,1H)。MS(ESI⁺)m/z 481(M+H)⁺。

实例25

3-[4-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙烷-1,2-二醇

向二氯甲烷(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的实例14E(70.0mg，0.141mmol)、三乙胺(0.043mL，0.310mmol)和乙酸(0.040mL，0.705mmol)的混合物中添加2,3-二羟基丙醛(25.4mg，0.282mmol)和MP-CNBH₃(Biotage 2.48mmol/mg，227mg，0.564mmol)。将反应混合物在40℃下加热4小时。将固体材料过滤并用二氯甲烷/甲醇漂洗。将滤液浓缩并通过HPLC纯化(参见实例15中的方案)，以给出呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 2.88–2.96(m,2H),3.33–3.45(m,2H),3.56-3.66(m,2H),3.76–4.32(m,4H),5.84(s,2H),6.47–6.52(m,1H),6.69(s,1H),7.17(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.21–7.28(m,2H),7.40–7.51(m,2H),7.99–8.09(m,2H),8.12(s,1H),8.37(d,J＝5.5Hz,1H),9.40(s,1H)。MS(ESI⁺)m/z498(M+H)⁺。

实例26

N-(4-{[4-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)乙酰胺

向二氯甲烷(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的实例14E(70.0mg，0.141mmol)、三乙胺(0.043mL，0.310mmol)和乙酸(0.040mL，0.705mmol)的混合物中添加N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(46.0mg，0.282mmol)和MP-CNBH₃(Biotage 2.48mmol/mg，227mg，0.564mmol)。将反应混合物在40℃下加热4小时。将固体材料过滤并用二氯甲烷/甲醇漂洗。将滤液浓缩并通过HPLC纯化(参见实例15中的方案)，以给出呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 2.15(s,3H),2.90(dt,J＝7.2,3.7Hz,2H),3.40–3.96(m,2H),3.96–4.02(m,2H),4.45(s,2H),5.82(s,2H),6.46(bs,1H),6.68(s,1H),7.09–7.18(m,1H),7.20–7.27(m,2H),7.37–7.47(m,2H),7.51-7.53(m,2H),7.69–7.75(m,2H),7.98-8.05(m,2H),8.10(s,1H),8.36(d,J＝5.5Hz,1H),9.36(s,1H)。MS(ESI⁺)m/z 571(M+H)⁺。

实例27

5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑

用1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯取代4-溴-2-氟-1-硝基苯，如实例5所述制备标题化合物。将反应混合物浓缩并使用水中的10％至95％乙腈:10mM乙酸铵的梯度，通过在菲罗门Luna C8 AXIA柱(30x 75mm，)上进行的反相HPLC纯化残余物，以提供标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.18-1.65(m,7H)1.91-2.01(m,2H)2.02-2.16(m,1H)2.59-3.09(m,7H)3.76-3.87(m,2H)4.17(d,J＝7.02Hz,2H)5.89(s,1H)7.02(d,J＝5.19Hz,1H)7.73(s,1H)7.85(s,1H)8.18(d,J＝4.88Hz,1H)8.27(s,1H)11.32(s,1H)。MS(ESI)m/e 450(M+H)⁺。

实例28

6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈

实例28A

6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈

向N,N-二甲基甲酰胺(4.5mL)中的6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(500mg，2.252mmol)的混合物中添加氢化钠(矿物油中的60％分散体)(59.4mg，2.477mmol)，随后添加4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(444mg，2.477mmol)。将混合物在100℃下加热2小时。将反应用50mL的乙酸乙酯稀释并将有机混合物用碳酸氢钠水溶液(1x 50mL)、水(1x 50mL)和盐水(1x 30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶快速层析( 柱)纯化(用30％-100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)，以提供标题化合物。

实例28B

叔丁基4-(4-(3-氰基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯

向烘干的烧瓶中填充三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.057g，0.062mmol)、2-(二环己基膦)-2',4',6'-三异丙基联苯(0.118g，0.247mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.314g，1.236mmol)、乙酸钾(0.243g，2.471mmol)以及实例1F(0.415g，1.236mmol)，然后用氩吹扫。添加二噁烷(4.94mL)并将反应混合物在110℃下搅拌三小时。添加2.0mL二噁烷中的实例28A(0.356g，1.112mmol)，随后添加5M水性磷酸钾(1.2mL，6.18mmol)并将混合物在110℃下加热3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并用20mL的乙酸乙酯漂洗。将滤液浓缩，然后经由纯化硅胶快速层析( 柱)纯化(用50％-100％乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯中的10％的2:1甲醇:水混合物的梯度洗脱)，以给出标题化合物。

实例28C

将实例28B(200mg，0.37mmol)溶解于4mL 1:1三氟乙酸:二氯甲烷中并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。将反应浓缩，然后使用水中的10％-95％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度，通过反相HPLC(菲罗门Luna C8(2)AXIA柱)纯化，以提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.27–1.47(m,4H),1.77–1.95(m,2H),2.06–2.22(m,1H),2.24–2.36(m,2H),3.00–3.19(m,3H),3.19–3.29(m,2H),3.34–3.49(m,2H),3.77–3.92(m,2H),4.31(d,J＝7.2Hz,2H),6.37–6.52(m,1H),7.34(d,J＝5.0Hz,1H),8.32(d,J＝5.0Hz,1H),8.36–8.52(m,1H),8.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.66(s,1H),8.69–8.79(m,1H),8.92(d,J＝1.8Hz,1H),11.97(s,1H)。MS(ESI⁺)m/z 441.3(M+H)⁺。

实例29

1-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

实例29A

6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

将4mL N,N-二甲基甲酰胺中的6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(400mg，2.030mmol)和氢化钠(60％，在矿物油中)(89mg，2.233mmol)的混合物在环境温度下搅拌10分钟并添加1-(溴甲基)-3-氟苯(384mg，2.030mmol)。将混合物在100℃下加热3小时。将混合物冷却至环境温度，用100mL的乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。在Analogix IntelliFlash²⁸⁰上通过快速层析纯化残余物(用10％至70％乙酸乙酯/己烷洗脱)，以给出标题化合物。

实例29B

用实例29A取代实例1G，如实例1H所述制备标题化合物。将反应混合物浓缩并使用水中的10％至95％乙腈:0.1％三氟乙酸的梯度，通过在菲罗门Luna C8 AXIA柱(30x 75mm，)上进行的反相HPLC纯化残余物，以提供呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.77-1.97(m,2H)2.20-2.29(m,2H)3.00-3.20(m,3H)3.32-3.46(m,2H)5.62(s,2H)6.26(s,1H)6.79(d,J＝3.36Hz,1H)7.03-7.15(m,3H)7.23(d,J＝4.88Hz,1H)7.32-7.46(m,1H)8.01(d,J＝3.36Hz,1H)8.26(d,J＝5.19Hz,1H)8.39(s,1H)8.64(s,1H)8.80(d,J＝1.83Hz,1H)11.62(s,1H)。MS(ESI)m/e 426(M+H)⁺。

实例30

6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

实例30A

6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

用4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃取代1-(溴甲基)-3-氟苯，如实例29A所述制备标题化合物。

实例30B

用实例30A取代实例1G，如实例1H所述制备标题化合物。将反应混合物浓缩并使用水中的10％至95％乙腈:10mM乙酸铵的梯度，通过在菲罗门LunaC8 AXIA柱(30x 75mm，)上进行的反相HPLC纯化残余物，以提供标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.25-1.71(m,6H)1.93-2.19(m,3H)2.59-3.32(m,7H)3.77-3.89(m,2H)4.18(d,J＝7.02Hz,2H)6.33(s,1H)6.62(d,J＝2.44Hz,1H)7.20(d,J＝4.88Hz,1H)7.68(d,J＝3.36Hz,1H)8.16-8.22(m,2H)8.70(d,J＝1.83Hz,1H)11.35(s,1H)。MS(ESI)m/e 416(M+H)⁺。

实例31

1-苄基-6-{6-[1-(2,3-二羟基丙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲腈

向二氯甲烷(3mL)和甲醇(0.5mL)中的实例22E(150mg，0.35mmol)的溶液中添加三乙胺(0.15mL，1.04mmol)、2,3-二羟基丙醛(157mg，1.74mmol)、乙酸(0.1mL，1.74mmol)以及MP-CNBH₃(Biotage，2.49mmol/g)(560mg，1.39mmol)。将混合物搅拌16小时并过滤。将滤液浓缩并用0.1％TFA水溶液中的10％-70％乙腈洗脱，使用IntelliFlash Varian971-FP系统(柱：Grace Reveleris C18，120g)，通过反相层析纯化残余物，以提供标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 2.74-2.99(m,2H)3.11-3.25(m,1H)3.29-3.43(m,3H)3.46-3.51(m,1H)3.72-3.85(m,1H)3.93-4.08(m,2H)4.09-4.24(m,1H)5.71(s,2H)6.55(s,1H)6.78(s,1H)7.31(t,3H)7.37(t,2H)7.87(d,1H)8.09-8.15(m,1H)8.31(s,1H)8.66(s,1H)8.85(s,1H)9.85(s,1H)12.62(s,1H)。LCMS:505(M+H)⁺。

实例32

1-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-苯并三唑

实例32A

5-溴-N-(3-氟苯乙基)-2-硝基苯胺

将7mL N,N-二甲基甲酰胺中的4-溴-2-氟硝基苯(500mg，2.27mmol)、2-(3-氟苯基)乙胺(411mg，2.95mmol)和碳酸钾(1.0g，7.24mmol)的混合物在80℃下加热1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水漂洗(三次)，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以给出标题化合物。

实例32B

5-溴-N1-(3-氟苯乙基)苯-1,2-二胺

向10mL甲醇中的实例32A(730mg，2.15mmol)中添加一水合肼(0.25mL，5.15mmol)和大约50mg雷尼镍。将混合物在55℃下加热2小时，通过硅藻土过滤并浓缩，以产生标题化合物。

实例32C

6-溴-1-(3-氟苯乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑

向3mL冰乙酸中的实例32B(300mg，0.97mmol)中添加6M水性亚硝酸钠(0.5mL，3mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟，用水稀释，并萃取进乙酸乙酯中(三次)。将合并的萃取物用水和盐水漂洗，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以给出标题化合物。

实例32D

将实例1F(89mg，0.26mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(68mg，0.27mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(13mg，0.014mmol)、乙酸钾(52mg，0.53mmol)以及2-(二环己基膦)-2',4',6'-三异丙基联苯(26mg，0.06mmol)溶解于3mL二噁烷中，用N₂冲洗并在110℃下加热3小时。冷却至室温后，添加实例32C(85mg，0.26mmol)和磷酸钾溶液(5M，0.3mL)。将反应在110℃下加热3小时，冷却至室温并浓缩。通过反相HPLC(Sunfire 5μM，50X 250mm)纯化(用水(含有0.1％三氟乙酸)中的5％-50％乙腈洗脱)，提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ1.86(m,2H),2.26(m,2H),3.10(m,3H),3.33(t,2H),3.39(br d,2H),5.08(t,2H),6.40(s,1H),6.99(m,2H),7.10(d,1H),7.25(m,2H),7.75(d,1H),8.12(s,1H),8.16(d,1H),8.29(d,1H),8.40(m,1H),8.72(m,1H),11.93(br s,1H)。MS(ESI)m/e 441.2(M+H)⁺。

实例33

6-[3-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1H-苯并三唑

将实例32(147mg；0.26mmol)溶解于5mL甲醇中并添加醚中的2MHCl，直到溶液变浑浊。搅拌15分钟后，将混合物浓缩并通过反相HPLC(Sunfire 5μM，50X 250mm)纯化(用水(含有0.1％三氟乙酸)中的5-50％乙腈洗脱)，以提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ1.97(m,2H),2.09(m,2H),3.09(br q,2H),3.31(m,2H),3.41(br d,3H),5.03(t,2H),6.98(m,2H),7.08(m,2H),7.25(q,1H),7.50(d,1H),7.98(s,1H),8.07(d,1H),8.34(d,1H),8.42(m,1H),8.78(m,1H),12.35(br s,1H)。MS(ESI)m/e 475.1(M+H)⁺。

实例34

1-(3-氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

向1mL N,N-二甲基甲酰胺中的实例29B(77mg，0.118mmol)中添加甲磺酰氯(0.016mL，0.212mmol)和三乙胺(0.098mL，0.705mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并使用水中的10％至95％乙腈:0.1％三氟乙酸的梯度，通过在菲罗门Luna C8 AXIA柱(30x 75mm，)上进行的反相HPLC纯化残余物，以提供呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.70-2.14(m,4H)2.88(s,3H)2.88-2.97(m,3H)3.66-3.77(m,2H)5.64(s,2H)6.20(s,1H)6.81(d,J＝3.05Hz,1H)7.05-7.15(m,3H)7.23(d,J＝4.88Hz,1H)7.32-7.44(m,1H)8.06(d,J＝3.36Hz,1H)8.24(d,J＝4.88Hz,1H)8.44(s,1H)8.81(d,J＝1.83Hz,1H)11.58(s,1H)。MS(ESI)m/e 504(M+H)⁺。

实例35

1'-(3-氟苄基)-2-(哌啶-4-基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶-3'-甲腈

实例35A

6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈

使用6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈代替6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈并使用1-(溴甲基)-3-氟苯代替4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃，如实例28A所述制备标题化合物。

实例35B

叔丁基4-(3'-氰基-1'-(3-氟苄基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯

使用实例35A代替实例28A，如实例28B所述制备标题化合物。

实例35C

将1mL的二氯甲烷和1mL的甲醇中的实例35B(150mg，0.272mmol)冷却至0℃并添加醚中的5mL的2M盐酸。移除冷却浴并将反应在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，以获得呈双盐酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.79–2.00(m,2H),2.12–2.29(m,2H),2.91–3.24(m,3H),3.29–3.45(m,2H),5.74(s,2H),6.91(d,J＝1.9Hz,1H),7.06–7.26(m,3H),7.35–7.49(m,1H),7.87(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.34–8.50(m,2H),8.85(s,1H),9.01–9.24(m,1H),9.24–9.44(m,1H),12.64(s,1H)。MS(ESI⁺)m/z 451.4(M+H)⁺。

实例36

1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-苯并三唑

实例36A

4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

向甲苯(200mL)中的4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15g，76mmol)和对甲苯磺酰氯(21.77g，114mmol)的悬浮液中添加水(10mL)中的四丁基硫酸氢铵(2.58g，7.61mmol)的溶液并将混合物冷却至0℃。添加水(30mL)中的氢氧化钠(9.13g，228mmol)的溶液并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并将溶液用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出标题化合物。

实例36B

4-溴-2-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在-78℃下，向四氢呋喃(600mL)中的实例36A(25g，71.2mmol)的溶液中缓慢添加庚烷/四氢呋喃/乙苯中的2M二异丙氨基锂(39.1mL，78mmol)并将混合物在-78℃下搅拌1小时。缓慢添加四氢呋喃(100mL)中的碘(19.87g，78mmol)溶液并允许将反应逐渐加温至室温。将反应混合物在室温下搅拌3小时。添加饱和水性硫代硫酸钠和水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出标题化合物。

实施例36C

叔丁基4-(4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

向N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的实例36B(20g，41.9mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(16.85g，54.5mmol)和四(三苯基膦)钯(4.84g，4.19mmol)的溶液中添加水(40mL)中的碳酸氢钠(7.04g，84mmol)溶液并将混合物在80℃下搅拌12小时。添加饱和水性硫代硫酸钠和水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出标题化合物。

实施例36D

叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

将1,2-二甲氧基乙烷(200mL)中的乙酸钾(5.53g，56.3mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.920g，1.127mmol)、双(频哪醇合)二硼(11.92g，47.0mmol)以及实例36C(10g，18.78mmol)的混合物在80℃下搅拌6小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x 200mL)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并从乙酸乙酯/石油醚(1:4)中再结晶，以给出标题化合物。

实施例36E

叔丁基4-(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

将N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的实例36D(0.800g，1.380mmol)、6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(0.450g，1.519mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.045g，0.055mmol)以及水性碳酸氢钠(6mL，1.380mmol)的混合物脱气并将混合物在80℃下加热2.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水性NaHCO₃/盐水和水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并使用ISCO康帕宁闪蒸系统在40g柱上纯化(用庚烷/乙酸乙酯(4:6至3:7)洗脱)，以给出标题化合物。

实施例36F

叔丁基4-(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

将二噁烷(8mL)中的实例36E(0.530g，0.792mmol)和5M水性氢氧化钠(0.555mL，2.77mmol)的混合物在90℃下加热8小时。将溶剂蒸发并将残余物用乙酸乙酯处理并用水性NaHCO₃洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，直到蒸发掉大部分溶剂。将所得沉淀物过滤，用乙酸乙酯/醚洗涤，并真空烘干，以给出标题化合物。将滤液浓缩并使用ISCO康帕宁闪蒸系统在4g柱上纯化(用乙酸乙酯洗脱)，以给出另外的标题化合物。

实例36G

将二氯甲烷(8mL)中的实例36F(0.315g，0.612mmol)的溶液用三氟乙酸(0.472mL，6.12mmol)处理。将混合物在室温下搅拌16小时，然后在40℃下加热4小时。将反应浓缩并将残余物溶解于2mL的甲醇中并用醚中的1.5mL的2M HCl缓慢处理。将悬浮液搅拌15分钟，然后用醚稀释。将固体过滤，用醚洗涤，并真空烘干，以给出呈盐酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 1.41–1.60(m,4H),2.33–2.50(m,1H),2.80–2.95(m,2H),3.40(dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.51(t,J＝6.1Hz,2H),3.87–4.01(m,4H),4.74(d,J＝7.1Hz,2H),6.55(dt,J＝3.5,2.0Hz,1H),6.91(s,1H),7.53(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),8.11–8.28(m,2H),8.40(d,J＝5.6Hz,1H)。MS(ESI⁺)m/z 415.2(M+H)⁺。

实例37

1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

实例37A

6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

用3-(氯甲基)-5-氟吡啶取代1-(溴甲基)-3-氟苯，如实例29A所述制备标题化合物。

实例37B

用实例37A取代实例1G，如实例1H所述制备标题化合物。将反应混合物浓缩并使用水中的10％至95％乙腈:0.1％三氟乙酸的梯度，通过在菲罗门Luna C8 AXIA柱(30x 75mm，)上进行的反相HPLC纯化残余物，以提供呈三三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.80-1.95(m,2H)2.26(d,J＝11.90Hz,2H)3.01-3.18(m,3H)3.34-3.43(m,2H)5.66(s,2H)6.26(s,1H)6.76(d,J＝3.05Hz,1H)7.22(d,J＝4.88Hz,1H)7.55-7.61(m,1H)7.98(d,J＝3.05Hz,1H)8.25(d,J＝4.88Hz,1H)8.36(s,1H)8.45(s,1H)8.48(d,J＝2.75Hz,1H)8.61(s,1H)8.74-8.81(m,1H)11.58(s,1H)。MS(ESI)m/e 427(M+H)⁺。

实例38

2-羟基-1-[4-{4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙酮

将实例36G(75.0mg，0.154mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(PyBOP)(96mg，0.185mmol)、三乙胺(86μL，0.615mmol)以及2-羟基乙酸(70％，在水中)(11.23μL，0.185mmol)的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用盐水和水性NaHCO₃处理并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，浓缩并通过HPLC纯化(参见实例15中的方案)，以给出呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 1.42–1.60(m,4H),2.31–2.47(m,1H),2.61–2.75(m,2H),3.40(dd,J＝11.5,2.9Hz,2H),3.67(t,J＝5.7Hz,1H),3.80–3.99(m,3H),4.21(d,J＝3.7Hz,1H),4.24–4.35(m,3H),4.74(d,J＝7.1Hz,2H),6.48–6.58(m,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.51–7.57(m,1H),7.88(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),8.22–8.26(m,1H),8.36(d,J＝5.6Hz,1H)。MS(ESI⁺)m/z 473.2(M+H)⁺。

实例39

6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑

向N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的实例36G(75.0mg，0.154mmol)的溶液中添加甲磺酰氯(0.024mL，0.308mmol)和三乙胺(0.129mL，0.923mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水处理。将所得固体过滤，用水洗涤，并通过HPLC纯化(参见实例15中的方案)，以给出呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 1.42–1.60(m,4H),2.31–2.47(m,1H),2.72–2.80(m,2H),2.92(s,3H),3.40(dd,J＝11.4,2.9Hz,2H),3.54(t,J＝5.7Hz,2H),3.90–3.98(m,2H),4.03–4.08(m,2H),4.75(d,J＝7.1Hz,2H),6.54–6.60(m,1H),6.89(s,1H),7.58(d,J＝5.8Hz,1H),7.89(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.37(d,J＝5.7Hz,1H)。MS(ESI⁺)m/z 493.1(M+H)⁺。

实例40

1-(3-氟苄基)-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

用实例29A取代实例2C，如实例14D-14E所述述制备标题化合物。将反应混合物浓缩，用二乙醚研磨并干燥，以提供呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 2.67-2.74(m,2H)3.37(t,J＝6.10Hz,2H)3.85(m,2H)5.61(s,2H)6.45-6.52(m,1H)6.57(s,1H)6.76(d,J＝3.36Hz,1H)7.04-7.13(m,3H)7.24(d,J＝4.88Hz,1H)7.34-7.41(m,1H)7.97(d,J＝3.05Hz,1H)8.28-8.35(m,2H)8.80(d,J＝1.83Hz,1H)8.86-8.90(m,1H)11.85(s,1H)。MS(ESI)m/e 424(M+H)⁺。

实例41

甲基5-氟-1-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲亚氨酸酯

实例41A

6-溴-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲腈

使用6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-甲腈代替6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈并使用1-(溴甲基)-3-氟苯代替4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃，如实例28A所述制备标题化合物。

实例41B

叔丁基4-(4-(3-氰基-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯

使用实例41A代替实例28A，如实例28B所述制备标题化合物。

实施例41C

将1mL的二氯甲烷和1mL的甲醇中的实例41B(120mg，0.211mmol)冷却至0℃并添加醚中的5mL的2M盐酸。移除冷却浴并将反应在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并使用水中的10％-95％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度，通过反相HPLC(菲罗门Luna C8(2)AXIA柱)纯化残余物，以提供呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 1.87–2.02(m,2H),2.26–2.37(m,2H),3.10–3.27(m,3H),3.48–3.61(m,2H),4.42(s,3H),5.66(s,2H),6.21(s,1H),7.04–7.14(m,3H),7.37–7.44(m,2H),7.85(d,J＝5.8Hz,1H),7.95(d,J＝11.0Hz,1H),8.29–8.36(m,1H),8.68(s,1H)。MS(ESI⁺)m/z 500.4(M+H)⁺。

实例42

5-氟-1-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲腈

将1mL的二氯甲烷和1mL的甲醇中的实例41B(120mg，0.211mMol)冷却至0℃并添加醚中的5mL的2M盐酸。移除冷却浴并将反应在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并使用水中的10％-95％乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度，通过反相HPLC(菲罗门Luna C8(2)AXIA柱)纯化残余物，以提供呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 1.84–2.01(m,2H),2.25–2.36(m,2H),3.14–3.28(m,3H),3.48–3.60(m,2H),5.59(s,2H),6.23(d,J＝1.8Hz,1H),6.96–7.14(m,3H),7.30–7.48(m,2H),7.64(d,J＝10.2Hz,1H),7.76(d,J＝5.8Hz,1H),8.26–8.40(m,2H)。MS(ESI⁺)m/z 468.4(M+H)⁺。

实例43

1'-(3-氟苄基)-2-(哌啶-4-基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶

实例43A

6-溴-1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

用6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶取代6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶，如实例29A所述制备标题化合物。

实例43B

1'-(3-氟苄基)-2-(哌啶-4-基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶

用实例43A取代实例1G，如实例1H所述制备标题化合物。将反应混合物浓缩并使用水中的10％至95％乙腈:0.1％三氟乙酸的梯度，通过在菲罗门Luna C8 AXIA柱(30x 75mm，)上进行的反相HPLC纯化残余物，以提供呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.74-1.99(m,2H)2.15-2.28(m,2H)2.99-3.19(m,3H)3.32-3.45(m,2H)5.62(s,2H)6.61(d,J＝3.36Hz,1H)6.83(s,1H)6.98-7.14(m,3H)7.31-7.40(m,1H)7.60(d,J＝5.19Hz,1H)7.68(d,J＝3.66Hz,1H)7.81(d,J＝8.24Hz,1H)8.13(d,J＝8.24Hz,1H)8.25(d,J＝5.19Hz,1H)8.69(s,1H)11.54(s,1H)。MS(ESI)m/e 426(M+H)⁺。

实例44

2-(哌啶-4-基)-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶

实例44A

6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

用4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃取代1-(溴甲基)-3-氟苯，如实例43A所述制备标题化合物。

实例44B

用实例44A取代实例1G，如实例1H所述制备标题化合物。将反应混合物浓缩并使用水中的10％至95％乙腈:0.1％三氟乙酸的梯度，通过在菲罗门Luna C8 AXIA柱(30x 75mm，)上进行的反相HPLC纯化残余物，以提供呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.28-2.39(m,9H)3.03-3.45(m,7H)3.80-3.89(m,2H)4.30(d,J＝7.32Hz,2H)6.54(d,J＝3.36Hz,1H)7.00(s,1H)7.52-7.66(m,2H)7.79(d,J＝7.93Hz,1H)8.09(d,J＝7.93Hz,1H)8.26(d,J＝5.19Hz,1H)8.67(s,1H)11.56(s,1H)。MS(ESI)m/e 416(M+H)⁺。

实例45

4-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺

向0.6mL N,N-二甲基甲酰胺中的实例29B(30mg，约0.047mmol)中添加三乙胺(0.033mL，0.235mmol)和异氰酸甲烷(4.02mg，0.071mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时并浓缩。使用水中的10％至95％乙腈:0.1％三氟乙酸的梯度，通过在菲罗门Luna C8 AXIA柱(30x 75mm， )上进行的反相HPLC纯化残余物，以提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.51-1.66(m,2H)1.89-1.99(m,2H)2.62(s,3H)2.71-2.98(m,3H)3.99-4.10(m,2H)5.67(s,2H)6.17(s,1H)6.85(d,J＝2.44Hz,1H)7.05-7.17(m,3H)7.25(d,J＝5.19Hz,1H)7.33-7.44(m,1H)8.14(d,J＝3.05Hz,1H)8.24(d,J＝4.88Hz,1H)8.56(s,1H)8.85(d,J＝1.53Hz,1H)11.59(s,1H)。MS(ESI)m/e 483(M+H)⁺。

实例46

6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

向1mL N,N-二甲基甲酰胺中的实例30B(35mg，0.084mmol)中添加甲磺酰氯(0.012mL，0.152mmol)和三乙胺(0.070mL，0.505mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并使用水中的10％至95％乙腈:0.1％三氟乙酸的梯度，通过在菲罗门Luna C8 AXIA柱(30x 75mm，)上进行的反相HPLC纯化残余物，以提供呈三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.29-1.49(m,4H)1.74-1.89(m,2H)2.08-2.22(m,3H)2.87(s,3H)2.88-3.00(m,3H)3.20-3.32(m,2H)3.63-3.88(m,4H)4.29(d,J＝7.02Hz,2H)6.43(s,1H)6.75(d,J＝3.97Hz,1H)7.29(d,J＝4.88Hz,1H)7.94(d,J＝3.36Hz,1H)8.27(d,J＝5.19Hz,1H)8.58(s,1H)8.82(d,J＝1.83Hz,1H)11.59(s,1H)。MS(ESI)m/e 494(M+H)⁺。

实例47

4-(4-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺

用实例37B取代实例29B，如实例45所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.53-1.68(m,2H)1.90-2.01(m,2H)2.61(s,3H)2.76-3.00(m,3H)3.98-4.10(m,2H)5.74(s,2H)6.22(s,1H)6.86(d,J＝3.36Hz,1H)7.27(d,J＝4.88Hz,1H)7.57-7.67(m,1H)8.17(d,J＝3.36Hz,1H)8.25(d,J＝4.88Hz,1H)8.40-8.54(m,2H)8.65(s,1H)8.86(d,J＝1.83Hz,1H)11.60(s,1H)。MS(ESI)m/e 484(M+H)⁺。

实例48

1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

用实例37B取代实例30B，如实例46所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.72-1.86(m,2H)2.07-2.17(m,2H)2.88(s,3H)2.89-2.95(m,3H)3.64-3.77(m,2H)5.73(s,2H)6.27(s,1H)6.85(d,J＝3.36Hz,1H)7.27(d,J＝4.88Hz,1H)7.57-7.66(m,1H)8.15(d,J＝3.36Hz,1H)8.26(d,J＝4.88Hz,1H)8.43-8.51(m,2H)8.62(s,1H)8.85(d,J＝1.53Hz,1H)11.63(s,1H)。MS(ESI)m/e 505(M+H)⁺。

实例49

1'-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(哌啶-4-基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶

实例49A

6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

用3-(氯甲基)-5-氟吡啶取代1-(溴甲基)-3-氟苯，如实例43A所述制备标题化合物。

实例49B

用实例49A取代实例1G，如实例1H所述制备标题化合物。将反应混合物浓缩并使用水中的10％至95％乙腈:0.1％三氟乙酸的梯度，通过在菲罗门Luna C8 AXIA柱(30x 75mm，)上进行的反相HPLC纯化残余物，以提供呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.79-1.94(m,2H)2.20-2.30(m,2H)2.99-3.23(m,3H)3.32-3.45(m,2H)5.68(s,2H)6.62(d,J＝3.36Hz,1H)6.80(s,1H)7.50-7.59(m,1H)7.61(d,J＝5.19Hz,1H)7.75(d,J＝3.66Hz,1H)7.82(d,J＝8.24Hz,1H)8.14(d,J＝8.24Hz,1H)8.26(d,J＝5.19Hz,1H)8.40-8.52(m,2H)8.61(s,1H)11.57(s,1H)。MS(ESI)m/e 427(M+H)⁺。

实例50

1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

用实例37A取代实例2C，如实例14D-14E所述制备标题化合物。将反应混合物浓缩，用二乙醚研磨并干燥，以提供呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 2.70-2.77(m,2H)3.38(t,J＝6.10Hz,2H)3.82-3.86(m,2H)5.68(s,2H)6.45-6.54(m,1H)6.59(s,1H)6.78(d,J＝3.36Hz,1H)7.25(d,J＝5.19Hz,1H)7.54-7.65(m,1H)8.01(d,J＝3.05Hz,1H)8.31(d,J＝4.88Hz,1H)8.37-8.49(m,3H)8.80(d,J＝1.83Hz,1H)8.86-8.97(m,1H)11.86(s,1H)。MS(ESI)m/e 425(M+H)⁺。

实例51

1'-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶

用实例49A取代实例2C，如实例14D-14E所述制备标题化合物。将反应混合物浓缩，用二乙醚研磨并干燥，以提供呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 2.62-2.77(m,2H)3.36(t,J＝6.10Hz,2H)3.79-3.90(m,2H)5.70(s,2H)6.49(s,1H)6.63(d,J＝3.36Hz,1H)7.12(s,1H)7.51-7.57(m,1H)7.60(d,J＝5.19Hz,1H)7.75(d,J＝3.66Hz,1H)7.84(d,J＝8.24Hz,1H)8.15(d,J＝8.24Hz,1H)8.31(d,J＝4.88Hz,1H)8.39-8.53(m,2H)8.91(s,br,2H)11.77(s,1H)。MS(ESI)m/e 425(M+H)⁺。

实例52

4-{1'-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺

用实例49B取代实例29B，如实例45所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.50-1.67(m,2H)1.89-2.02(m,2H)2.61(s,3H)2.75-3.03(m,3H)3.98-4.08(m,2H)5.67(s,2H)6.62(d,J＝3.66Hz,1H)6.76(s,1H)7.50-7.63(m,2H)7.74(d,J＝3.36Hz,1H)7.82(d,J＝7.93Hz,1H)8.14(d,J＝8.24Hz,1H)8.23(d,J＝5.19Hz,1H)8.38-8.49(m,2H)11.51(s,1H)。MS(ESI)m/e 484(M+H)⁺。

实例53

1'-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶

用实例49B取代实例30B，如实例46所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.66-1.87(m,2H)2.01-2.20(m,2H)2.85-2.98(m,3H)2.87(s,3H)3.66-3.76(m,2H)5.68(s,2H)6.62(d,J＝3.36Hz,1H)6.80(s,1H)7.52-7.63(m,2H)7.74(d,J＝3.66Hz,1H)7.83(d,J＝8.24Hz,1H)8.14(d,J＝8.24Hz,1H)8.24(d,J＝5.19Hz,1H)8.39-8.52(m,2H)11.52(s,1H)。MS(ESI)m/e 505(M+H)⁺。

实例54

4-{1'-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺

用实例51取代实例29B，如实例45所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 2.39-2.46(m,2H)2.63(s,3H)3.53(t,J＝5.80Hz,2H)3.99-4.07(m,2H)5.69(s,2H)6.46-6.53(m,1H)6.63(d,J＝3.66Hz,1H)7.05(s,1H)7.51-7.63(m,2H)7.74(d,J＝3.66Hz,1H)7.85(d,J＝8.24Hz,1H)8.15(d,J＝8.24Hz,1H)8.27(d,J＝5.19Hz,1H)8.41-8.47(m,2H)11.66(s,1H)。MS(ESI)m/e 482(M+H)⁺。

实例55

1'-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶

用实例51取代实例30B，如实例46所述制备呈双三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 2.53-2.62(m,2H)2.92(s,3H)3.43(t,J＝5.80Hz,2H)3.91-3.97(m,2H)5.69(s,2H)6.44-6.57(m,1H)6.63(d,J＝3.36Hz,1H)7.07(s,1H)7.50-7.63(m,2H)7.74(d,J＝3.36Hz,1H)7.85(d,J＝8.24Hz,1H)8.14(d,J＝8.24Hz,1H)8.28(d,J＝5.19Hz,1H)8.38-8.49(m,2H)11.67(s,1H)。MS(ESI)m/e 503(M+H)⁺。

实例56

1'-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶

实例56A

叔丁基3-(4-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

用叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯取代叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯，如实例14A所述制备标题化合物。

实例56B

叔丁基3-(1'-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H,1'H-[4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶]-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

向耐压小瓶中填充实例56A(200mg，0.410mmol)、Pd₂(dba)₃(18.76mg，0.020mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦(39.1mg，0.082mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(104mg，0.410mmol)以及乙酸钾(80mg，0.820mmol)。将烧瓶加帽，抽真空并用氮回填。添加二噁烷(5mL)并将反应在105℃下搅拌2小时。添加实例49A(125mg，0.410mmol)，随后添加K₃PO₄水溶液(5M，0.410mL,2.049mmol)并将混合物在105C下加热2.5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩并在Analogix IntelliFlash²⁸⁰上通过快速层析纯化(用2％至15％甲醇/二氯甲烷洗脱)，以给出标题化合物。

实例56C

向5mL四氢呋喃和3.5mL甲醇中的实例56B(470mg，约0.55mmol)的溶液中添加水性氢氧化钠(1M，2.08mL，2.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并浓缩。向残余物中添加2mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸。将混合物在室温下搅拌40分钟。将反应浓缩，然后使用水中的10％至95％乙腈:10mM乙酸铵的梯度，通过在菲罗门Luna C8 AXIA柱(30x 75mm，)上进行的反相HPLC纯化残余物，以提供标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 2.24-2.36(m,2H)2.97(t,J＝5.65Hz,2H)3.66-3.71(m,2H)5.70(s,2H)6.60-6.69(m,2H)7.03(s,1H)7.54-7.69(m,2H)7.83(d,J＝3.36Hz,1H)7.88(d,J＝8.24Hz,1H)8.17(d,J＝8.24Hz,1H)8.28(d,J＝5.19Hz,1H)8.41-8.56(m,2H)11.86(s,1H)。MS(ESI)m/e 425(M+H)⁺。

生物学实例

CDK9酶方案

使用LANCE ULightTR-FRET激酶测定试剂(珀金埃尔默公司(PerkinElmer)，沃尔瑟姆，马萨诸塞州)测量CDK9酶活性。使用LabcyteEcho声学分配器将100％DMSO中的化合物直接添加进白色低容量测定板(珀金埃尔默Proxiplate 6008289)中。添加含有20mM HEPES、10mMMgCl₂、100mM Na₃VO₄及0.0075％Triton X-100的丝氨酸/苏氨酸激酶测定缓冲液中的测定试剂，使最终反应混合物浓度为1000μM ATP、100nM U-lightMBP肽(珀金埃尔默TRF0109M)并用4nM CDK9/细胞周期蛋白T1(卡尔纳生物科学(Carna Biosciences)04-110)起始反应。将激酶反应进行30分钟，随后添加终止缓冲液，至LANCE检测缓冲液(珀金埃尔默CR97-100)中的EDTA最终为20mM并且LANCE Ultra Europium抗磷酸MBP抗体(珀金埃尔默TRF0201M)为0.5nM。将反应平衡1小时并且在珀金埃尔默易美逊(Perkin Elmer Envision)中以TR-FRET模式读取信号(在320nm下激发并且在615/665nm下发射)。

细胞活力方案

使用A431或H929细胞进行细胞活力测定。将A431细胞以10,000个细胞/孔接种于96孔板中，并且孵育过夜后，用化合物以2倍终浓度处理，以产生从10μM至0.0005μM的3倍稀释物的剂量反应(50μL/孔，0.1％DMSO终浓度)。将H929细胞以10,000个细胞/孔接种于96孔板中并立即如上所述用化合物处理。在37℃下24小时后，通过发光读取器使用Cell TiterGlo试剂(普洛麦格公司)测量细胞活力。可替代地，以384孔格式进行细胞活力测定。将A431细胞以2500个细胞/孔接种于384孔板中，并且孵育过夜后，用化合物处理，以产生从10μM至0.0005μM的3倍稀释物的剂量反应(25nL/孔，0.1％DMSO终浓度)。对于H929活力测定，在如上所述的剂量反应中，将25nL/孔的化合物分配于384孔板中，并且立即将细胞以2500个细胞/孔接种于384孔板中。在37℃下24小时后，通过发光读取器使用CellTiterGlo试剂(普洛麦格公司)测量细胞活力。结果报告于表1中。

表1

ND＝未确定

异种移植物肿瘤生长抑制测定

评估实例1、4和5抑制植入小鼠体内的H929异种移植物肿瘤的生长的作用。将获得自培养物的NCI-H929细胞悬浮于细胞培养基(MEM，无钙、无谷氨酰胺，生命科技公司(Life Technologies Corporation))中并用Matrigel^TM(BD生物科学公司(BD Biosciences)，富兰克林湖，新泽西州)的溶液以1:1稀释。将每个部位5百万个肿瘤细胞皮下接种至雌性裸小鼠或SCID-beige小鼠(查尔斯河实验室(Charles River Labs))的右后胁腹中。当平均肿瘤体积达到大约200mm³时，随机分到处理组和运载体对照组(9-10只/组)。在2％DMSO、5％Tween80、20％PEG400、73％HPMC中配制化合物。在随机分配后当天开始给予化合物或运载体并持续指定的时间。在整个处理期间，使用一对卡规每周测量两次肿瘤并根据式V＝L×W²/2(V：体积，mm³；L：长度，mm.W：宽度，mm)计算肿瘤体积。根据式％TGI＝100-处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积x 100，基于在处理期结束时测量的平均肿瘤体积计算肿瘤生长抑制。将结果给出于表2中。

表2. H929人类多发性骨髓瘤癌症异种移植物模型。

实例

剂量

途径，方案

％TGI^a

％TGD^b

从研究中去除％^c

	mg/kg
						1	3.75	IP，TW^d x3	64**	55	0
1	7.50	IP，TW x3	66***	66***	11
						4	3.75	IP，TW x3	25	5	0
4	7.50	IP，TW x3	62**	45***	11
						5	7.50	IP，TW x3	39	20	22
5	15	IP，TW x3	58**	31**	11

a.p值(如由星号指示)来源于处理组与对照组的学生T检验比较：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

b.肿瘤生长延迟，％TGD＝(T–C)/C x 100，其中T＝处理组达到500mm³的中值时间并且C＝对照组达到终点的中值时间。基于1000mm³的终点，由处理组与处理对照组的卡普兰麦尔(Kaplan Meier)对数等级比较获得p值(如由星号指示)。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

c.由于发病率或体重减轻超过20％而从研究中去除的处理组的百分比。

d.每周两次，间隔3天和4天。

应该理解，在本文所描述的实例和实施例仅仅是用于说明性目的，并且它们的不同修改或变化对于本领域的普通技术人员是显而易见的并且应当被包括在随附权利要求书的精神和范围内。在此引用的所有公开物、专利和专利申请都出于所有目的以其全部内容而特此结合。

Claims

1.一种具有化学式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

Y与Z之间的键是单键或双键；

J、X和T各自独立地是N或CR³；

R^3A是C₁-C₅烷基；

L不存在或是C₁-C₅亚烷基；

R^1A是H、C₁-C₆烷基、CN或卤素；

R¹是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR²⁶、SR²⁷、S(O)R²⁸、SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、CO(O)R³⁰、OC(O)R²⁹、NH₂、NHR³¹、NR³²R³³、NHC(O)R²⁹、NR³¹C(O)R²⁹、NHS(O)₂R²⁸、NR³¹S(O)₂R²⁸、NHC(O)OR³⁰、NR³¹C(O)OR³⁰、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR³¹、NHC(O)NR³²R³³、NR³¹C(O)NHR³²、NR³¹C(O)NR³²R³³、C(O)NH₂、C(O)NHR³¹、C(O)NR³²R³³、C(O)NR³¹SO₂R²⁸、SO₂NH₂、SO₂NHR³¹、SO₂NR³²R³³、OH、CN、卤素、C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基；其中每个R¹C₁-C₈烷基、芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴、OR³⁴、SR³⁵、S(O)R³⁶、SO₂R³⁶、C(O)R³⁷、CO(O)R³⁸、OC(O)R³⁷、NH₂、NHR³⁹、NR⁴⁰R⁴¹、NHC(O)R³⁷、NR³⁹C(O)R³⁷、NHS(O)₂R³⁶、NR³⁹S(O)₂R³⁶、NHC(O)OR³⁸、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR³⁹、NHC(O)NR⁴⁰R⁴¹、NR³⁹C(O)NHR⁴⁰、NR³⁹C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NH₂、C(O)NHR³⁹、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NR³⁹SO₂R³⁶、SO₂NH₂、SO₂NHR³⁹、SO₂NR⁴⁰R⁴¹、OH、CN以及卤素；

R¹⁰是H或卤素；

R¹¹至R⁴¹各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₈烷基、芳基、杂芳基、5至7元杂环烷基、5至7元杂环烯基、C₃-C₁₀环烷基以及C₅-C₁₀环烯基，其中每个R¹¹至R⁴¹C₁-C₈烷基、芳基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、杂芳基、5至7元杂环烷基以及5至7元杂环烯基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：OR⁴²、SR⁴³、S(O)R⁴⁴、SO₂R⁴⁴、C(O)R⁴⁵、CO(O)R⁴⁶、OC(O)R⁴⁵、NH₂、NHR⁴⁷、NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)R⁴⁵、NR⁴⁷C(O)R⁴⁵、NHS(O)₂R⁴⁴、NR⁴⁷S(O)₂R⁴⁴、C(O)NH₂、C(O)NHR⁴⁷、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)NR⁴⁷SO₂R⁴⁴、SO₂NH₂、SO₂NHR⁴⁷、SO₂NR⁴⁸R⁴⁹、OH、CN以及卤素；并且

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^1A是H或卤素。

3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰是H。

4.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是杂环烷基或杂环烯基，其各自可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH。

5.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是杂环烷基，其可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH。

6.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是杂环烯基，其可以被一至三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：SO₂R²⁸、C(O)R²⁹、C(O)NHR³¹以及C₁-C₈烷基；其中每个R¹C₁-C₈烷基可以被一至三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：R³⁴和OH。

7.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y与Z之间的键是单键；Y是CH₂并且Z是CH₂；并且J、X和T各自独立地是CR³。

8.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y与Z之间的键是双键；Y是N；Z是CH；并且J、X和T各自独立地是CR³。

9.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；Z是CH；并且J、X和T各自独立地是CR³。

10.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y与Z之间的键是双键；Y是N；Z是CH；并且T是N；并且J和X各自独立地是CR³。

11.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；Z是CH；X是N；并且J和T各自独立地是CR³。

12.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y与Z之间的键是双键；Y是N；Z是N；并且J、X和T各自独立地是CR³。

13.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；Z是CH；T是N；并且J和X各自独立地是CR³。

14.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y与Z之间的键是双键；Y是CR³；Z是CH；J是N；并且X和T各自独立地是CR³。

15.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是C₁亚烷基；并且R²是苯基、4至7元杂环烷基或五至六元杂芳基；其各自可以被一至三个卤素取代。

16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下组，该组由以下各项组成：

1'-(3-氟苄基)-2-(哌啶-4-基)-1H,1'H-4,6'-二吡咯并[2,3-b]吡啶；

17.一种药物组合物，该药物组合物包括赋形剂以及治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。

18.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向该患者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、不典型增生、化生、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文氏瘤、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、胶质母细胞瘤、头颈癌、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤以及子宫的恶性肿瘤和过度增生性障碍、T-细胞或B-细胞源的淋巴样恶性肿瘤、白血病、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外周T细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌以及维尔姆斯瘤。

20.如权利要求19所述的方法，该方法进一步包括向该患者给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。