CN114853753B

CN114853753B - 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物及其在制备FGFR抑制剂中的用途

Info

Publication number: CN114853753B
Application number: CN202210417741.4A
Authority: CN
Inventors: 余洛汀
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2021-04-20
Filing date: 2022-04-20
Publication date: 2023-05-09
Anticipated expiration: 2042-04-20
Also published as: CN114853753A

Abstract

本发明提供了一种吡啶并[1,2‑a]嘧啶酮类似物及其在制备FGFR抑制剂中的用途，属于制药领域。该吡啶并[1,2‑a]嘧啶酮类似物的结构如式I所示。实验结果表明，该化合物能够有效抑制FGFR的活性，在制备FGFR抑制剂，以及预防和/或治疗与FGFR活性相关的疾病的药物中具有广阔的应用前景。

Description

吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物及其在制备FGFR抑制剂中的用途

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物及其在制备FGFR抑制剂中的用途。

背景技术

肿瘤分子靶向治疗通过利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子为靶点，使用能与这些靶分子特异性结合的药物，特异性地杀伤肿瘤细胞。以激酶抑制剂为代表的肿瘤靶向药物由于具有药效迅速、毒副作用轻微等优势而使近10年来恶性肿瘤的治疗发生了革命性变化。

成纤维细胞生长因子(FGF)家族及其四种受体酪氨酸激酶(FGFR1-4)在许多生理过程中起着重要作用，包括胚胎形成、组织内稳态、组织修复、伤口愈合和炎症等。据报道，近15％的激素受体阳性(HR+)乳腺癌和约5％的三阴性乳腺癌中存在FGFR1扩增；此外，大约10％的胃癌和4％的三阴性乳腺癌出现了FGFR2扩增；FGFR3通常在膀胱癌、宫颈癌、口腔癌和肝癌等中扩增；FGFR4在肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌和卵巢癌等存在扩增。因此，FGFR已成为有吸引力的靶向癌症治疗靶点。

但是，研究发现，在应用一代FGFR抑制剂进行治疗一段时间后，患者很容易产生耐药突变。因此，亟需开发出新的高效激酶抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物及其在制备FGFR抑制剂中的用途。

本发明提供了一种式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其溶剂合物：

其中，R¹选自氢、C_1～8烷基、C_1～8烷氧基、卤素、羟基、羧基、未取代或R^x取代的以下基团：3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、3～8元不饱和环烷基、3～8元不饱和杂环基；

R^x选自卤素、COOR^y、OCOR^y、CONHR^y、NHCOR^y、COR^y、SO₂R^y、NHR^y、未取代或R⁸取代的C_1～8烷氧基、未取代或R⁸取代的C_1～8烷基、未取代或R⁸取代的3～8元饱和环烷基、未取代或R⁸取代的3～8元饱和杂环基、未取代或R⁸取代的3～8元不饱和环烷基、未取代或R⁸取代的3～8元不饱和杂环基；R^y选自氢、C_1～8烷基；

R⁸选自卤素、羟基、C_1～8烷基、NR⁹R¹⁰、COR¹¹、SO₂R¹¹；R⁹、R¹⁰各自独立的选自氢、C_1～8烷基，或者R⁹与R¹⁰连接成环，所述环选自3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、3～8元不饱和环烷基、3～8元不饱和杂环基；R¹¹选自C_1～8烷基；

n选自0～5的整数；

R²各自独立的选自氢、C_1～8烷基、C_1～8烷氧基、卤素、羟基、羧基；

R³选自氢、C_1～8烷基、C_2～8烯基、C_2～8炔基、L¹R⁴；L¹选自无或C_1～4亚烷基，R⁴选自3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、3～8元不饱和环烷基、3～8元不饱和杂环基、羟基、NR⁵R⁶；

R⁵、R⁶各自独立的选自氢、未取代或R⁷取代的C_1～6烷基、未取代或R⁷取代的3～8元饱和环烷基、未取代或R⁷取代的3～8元饱和杂环基、未取代或R⁷取代的3～8元不饱和环烷基、未取代或R⁷取代的3～8元不饱和杂环基，或者，R⁵与R⁶连接成环，所述环选自未取代或R⁷取代的3～8元饱和环烷基、未取代或R⁷取代的3～8元饱和杂环基、未取代或R⁷取代的3～8元不饱和环烷基、未取代或R⁷取代的3～8元不饱和杂环基；

R⁷选自羟基、C_1～8烷基、C_1～8烷氧基、卤素。

进一步地，所述化合物的结构如式II所示：

其中，R³选自氢、C_1～6烷基、C_2～6烯基、C_2～6炔基、L¹R⁴；L¹选自无或C_1～4亚烷基，R⁴选自3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、羟基、NR⁵R⁶；

R⁵、R⁶各自独立的选自氢、未取代或R⁷取代的C_1～6烷基、未取代或R⁷取代的3～6元饱和环烷基、未取代或R⁷取代的3～6元饱和杂环基，或者，R⁵与R⁶连接成环，所述环选自未取代或R⁷取代的3～6元饱和环烷基、未取代或R⁷取代的3～6元饱和杂环基；

R⁷选自羟基、C_1～6烷基、卤素；

R^1a、R^1b、R^1c各自独立的选自氢、未取代或R⁸取代的C_1～6烷基、未取代或R⁸取代的3～6元饱和环烷基、未取代或R⁸取代的3～6元饱和杂环基；

R⁸选自卤素、羟基、C_1～6烷基、NR⁹R¹⁰、COR¹¹、SO₂R¹¹；R⁹、R¹⁰各自独立的选自氢、C_1～6烷基，或者R⁹与R¹⁰连接成环，所述环选自3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基；R¹¹选自C_1～6烷基；

n选自0～2的整数；

R^2a各自独立的选自氢、C_1～6烷基。

进一步地，所述化合物的结构如式III所示：

其中，R³选自氢、C_1～3烷基、C_2～3烯基、C_2～3炔基、L¹R⁴；L¹选自无或C_1～2亚烷基，R⁴选自3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、羟基、NR⁵R⁶；

R⁵、R⁶各自独立的选自氢、未取代或R⁷取代的C_1～3烷基、未取代或R⁷取代的3～6元饱和环烷基、未取代或R⁷取代的3～6元饱和杂环基，或者，R⁵与R⁶连接成环，所述环选自未取代或R⁷取代的3～6元饱和环烷基、未取代或R⁷取代的3～6元饱和杂环基；

R⁷选自羟基、C_1～3烷基、卤素。

进一步地，所述化合物的结构如式IV所示：

其中，R^1a、R^1b、R^1c各自独立的选自氢、未取代或R⁸取代的C_1～2烷基、未取代或R⁸取代的3～6元饱和环烷基、未取代或R⁸取代的3～6元饱和杂环基；

R⁸选自卤素、羟基、C_1～2烷基、NR⁹R¹⁰、COR¹¹、SO₂R¹¹；R⁹、R¹⁰各自独立的选自氢、C_1～3烷基，或者R⁹与R¹⁰连接成环，所述环选自3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基；R¹¹选自C_1～3烷基；

R^2a选自氢、C_1～3烷基。

进一步地，所述化合物的结构如式V所示：

其中，A环选自3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基；优选的，A环选自

R^a选自氢、卤素、羟基、C_1～2烷基、COR¹¹、SO₂R¹¹；R¹¹选自C_1～3烷基。

进一步地，所述化合物的结构如式VI所示：

其中，L²选自无或C_1～2亚烷基；

R^3a、R^3b各自独立的选自氢、C_1～3烷基；

R¹选自未取代或R¹²取代的5～6元不饱和环烷基、未取代或R¹²取代的5～6元不饱和杂环基；优选的，所述5～6元不饱和杂环基选自

R¹²选自C_1～3烷基、卤素、COOR¹³、OCOR¹³、COR¹³、SO₂R¹³，R¹³选自氢、C_1～4烷基。

进一步地，所述化合物的结构选自：

本发明还提供了一种抑制FGFR的药物组合物，它是以上述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。

进一步地，所述制剂为口服制剂、注射制剂、局部给药制剂。

进一步地，所述口服制剂为汤剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或片剂；

和/或，所述局部给药制剂为洗剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂或栓剂。

本发明还提供了上述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其溶剂合物在制备FGFR抑制剂中的用途。

进一步地，所述FGFR抑制剂为FGFR1抑制剂、FGFR2抑制剂、FGFR3抑制剂和/或FGFR4抑制剂，优选为FGFR1抑制剂和/或FGFR4抑制剂。

进一步地，所述FGFR抑制剂为预防和/或治疗与FGFR活性有关疾病的药物。

进一步地，所述FGFR抑制剂为预防和/或治疗癌症、纤维化疾病、自身免疫性疾病、器官移植疾病、感染性疾病或细胞增殖紊乱的药物。

进一步地，所述癌症选自淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、肾癌、脑癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、神经元癌、肺癌、子宫癌或胃肠道肿瘤；

和/或，所述纤维化疾病为肺纤维化、肝纤维化。

本发明还提供了一种联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的上述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其溶剂合物和其它药物，以及药学上可接受的载体；

所述其它药物选自烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂的药物、抗增生的药物、抗病毒剂、aurora激酶抑制剂、Bcl-xL抑制剂、BCL-W抑制剂、BFL-1抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE的抗体、抗体药物偶联物、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVDs、白血病病毒癌基因同源基因受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白-90抑制剂、组蛋白乙酰化酶抑制剂、免疫制剂、细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、JAK2抑制剂、雷帕霉素抑制剂、小RNA、丝裂原活化的细胞外信号调节的激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇类抗炎药、PARP抑制剂、铂类化疗药物、polo样激酶抑制剂、磷酸肌醇3激酶抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇/三角肌植物生物碱、小核糖核酸抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂中的一种或两种以上。

关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀C_a～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C_1～8烷基是指包含1～8个碳原子的直链或支链的烷基。

本文“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。

“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。

“不饱和环烷基”指不饱和的环烷基，例如“3～8元不饱和环烷基”。不饱和环烷基包括芳基。

“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。

杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个环杂原子(包括但不限于O、S或N)。

“不饱和杂环基”指不饱和的杂环基，例如“3～8元不饱和杂环基”。不饱和杂环基包括杂芳基。

“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。

“同位素化合物”指化合物中的一个或两个以上的原子被其对应的同位素替换后得到的化合物。比如化合物中的一个或两个以上的氢(H)被氘(D)或氚(T)替换后得到的化合物；比如化合物中的一个或两个以上的碳¹²被碳¹¹或碳¹³替换后得到的化合物。

“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。

“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。

本发明中所述“其药学上可接受的盐”可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。

“其溶剂合物”指本发明化合物与溶剂形成溶剂合物，其中，所述溶剂包括(但并不限于)：水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙二醇、四氢呋喃、二氯甲烷。

卤素为氟、氯、溴或碘。

本发明提供的化合物能够用来制备预防和/或治疗与FGFR活性有关的疾病的药物。与FGFR活性有关的疾病包括但不限于：癌性增殖性疾病(例如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、肾、卵巢、前列腺、结肠、表皮、食道、睾丸、妇科或甲状腺癌)；非癌性增殖性疾病(例如良性皮肤增生(如银屑病)、再狭窄和良性前列腺肥大(BPH))；胰腺炎；肾脏疾病；疼痛；防止胚细胞植入；治疗与血管发生或血管生成相关疾病(例如肿瘤血管生成、急性和慢性感染性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤病如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌)；哮喘；中性粒细胞趋化性(例如，心肌梗死和中风的再灌注损伤和炎症性关节炎)；感染性休克；T细胞接到的疾病，其中免疫抑制很有价值(如预防器官移植排斥、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、多发性硬化和类风湿关节炎)；动脉粥样硬化；抑制对生长因子混合物反应的角质细胞；肺慢性阻塞性疾病(COPD)和其他疾病。

一般地，本发明所述化合物将以治疗有效量经由任何本领域已知的普通及可接受的方式，单独或与一个或多个治疗药物合用给药。治疗有效量可以广泛变化，取决于受试者的疾病严重性、年龄和相对健康状况，所用化合物的药效以及其他本领域已知的一般技能。例如，对于肿瘤性疾病和免疫系统疾病的治疗，所需剂量将根据给药模式，待治疗的具体病症和所需效果而异。

一般地，每日剂量为0.001至100mg/kg体重时可达到满意的结果，具体来说，从约0.03至2.5mg/kg体重。较大型哺乳动物的日剂量，如人类，可从约0.5mg至约2000mg，或更具体来说，从0.5mg至1000mg，以方便的形式给药，例如，以分剂量最多每日四次或以缓释形式。合适的口服给药的单位剂量形式包含约1至50mg活性成分。

本发明所述化合物可以以药学组合物形式给药，通过任何常规途径给药；例如经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，肠胃外，例如以可注射溶液或混悬液形式；或局部给药，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂，或者以鼻或栓剂形式。

含有本发明所述的以游离碱或药学可接受盐型的化合物与至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药学组合物，可以常规方式通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥流程来制造。例如，药学组合物包含一个本发明所述化合物与至少一个药学可接受载体或稀释剂组合，可以以常规方式通过与药学可接受载体或稀释剂混合制成。用于口服的单位剂量形式包含，例如，从约0.1mg至约500mg活性物质。

在一个实施例中，药学组合物为活性成分的溶液，包含混悬剂或分散物，如等张水溶液。在仅包含活性成分或与如甘露醇的载体混合的冻干组合物的情况下，分散体或悬浮液可在使用前进行补充。药学组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。合适的防腐剂包括但不仅限于抗氧化剂如抗坏血酸，杀微生物剂，如山梨酸或苯甲酸。溶液或悬浮液还可以包含增粘剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶，或增溶剂，例如吐温80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。

悬浮液在油中可能包含作为油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用于注射目的。实施例包括含有作为酸组分的具有8至22个碳原子，或在一些实施方案中，从12至22个碳原子的长链脂肪酸的液体脂肪酸酯。合适的液体脂肪酸酯包括但不限于月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亚油酸，如果需要，可以含有抗氧化剂，例如维生素E、3-胡萝卜素或3,5-二-叔丁基-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分可以具有六个碳原子，并且可以是单价或多价的，例如单-、二-或三价的醇。合适的醇组分包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其异构体、乙二醇和甘油。

其它合适的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、

M2375，(聚氧乙烯甘油)、

M1944CS(通过醇解杏仁油的不饱和聚乙二醇化甘油酯和含有甘油酯和聚乙二醇酯)、的LABRASOLTM(通过醇解TCM制备的饱和聚乙二醇化甘油酯和包含甘油酯和聚乙二醇酯；均可从法国GaKefosse公司获得)，和/或

812(德国Hüls AG公司的链长为C8至C12的饱和脂肪酸甘油三酯)，以及植物油如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油或花生油。

用于口服给药的药物组合物可以通过，例如，通过将活性成分与一种或多种固体载体混合，如果需要，颗粒化所得的混合物，并通过加入另外的赋形剂加工所述混合物或颗粒，以形式片剂或片芯。

合适的载体包括但不限于填充剂，例如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，和还粘合剂，例如淀粉、玉米、小麦、大米或马铃薯淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其盐，如藻酸钠。另外的赋形剂包括流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。

可以为片剂芯提供合适的，可选肠溶的包衣，通过使用特别是，浓缩的糖溶液，其可包括阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或者荣誉合适有机溶剂或溶剂混合物的涂层溶液，或者，对于肠溶衣，合适的纤维素制品，如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液的制备。染料或颜料可以加入片剂或片剂包衣中，例如用于标识目的或指示不同剂量的活性成分。

用于口服给药的药物组合物还可以包括硬胶囊，包括明胶或含有明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇的软密封胶囊。硬胶囊剂可含有活性成分的颗粒的形式，例如与填充剂如玉米淀粉，粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，和任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮于合适的液体赋形剂如脂肪油，石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，向其中稳定剂和洗涤剂，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型，也可加入。

适用于直肠给药的药物组合物，例如栓剂，其包含活性成分和栓剂基质的组合。合适的栓剂基质是，例如，天然或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级链烷醇。

适于胃肠外给药的药物组合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性盐或包含增加粘度的物质的含水注射悬浮液，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，和，如果需要，稳定剂。将活性成分，任选地与赋形剂，也可以是在一个冷冻干燥的形式，并且可在非肠道给药前通过加入合适的溶剂制成的溶液。使用的解决方案，例如，用于胃肠外给药，也可以用作输注溶液。注射制剂的制备通常在无菌条件下，填充进，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。

本发明还提供了药物组合物，例如一种药盒，其包含a)是本发明所公开的化合物，可以为游离形式或药学可接受的盐形式，和b)至少一种共同药物。该药盒可以包含其使用说明书。

本专利所述化合物或药学可接受的盐可单独服用，或与其他治疗药物联合服用。

例如，服用辅佐药物可本发明中的化合物的治疗效果(例如，单独服用辅佐药物的治疗性获益极小，但与另一种药物合用时，可增强个体的治疗性获益)，或者，例如，本发明的化合物与另一个同样具有疗效的治疗药物合用可增强某个体的治疗获益。例如，治疗纤维化疾病时，服用本发明的化合物时，合并服用另一种治疗纤维化疾病的药物，有可能会增强临床获益。或者，例如，如果服用本发明化合物的不良反应是恶心，那么可合用抗恶心的药物。或者，还可以联合的疗法包括，但不仅限于物理疗法、心理疗法、放射疗法、疾病区域的压迫疗法、休息、膳食改善等。无论何种疾病、不适或症状，两种疗法使个体的治疗受益应具有加成效应或协同效应。

在本专利化合物与其他治疗药物合用情况下，本专利化合物的药物组合物给药途径可与其他药物相同，或由于物理和化学性质不同，给药途径可以不相同。例如，本专利化合物口服给药可产生并维持良好血药水平，而另一种治疗药物可能需要静脉给药。因此本专利化合物与另一合用药物可同时、先后或分别给药。

式(I)所示的化合物与如下一种或多种药物合用预期有效：烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂的药物、抗增生的药物、抗病毒剂、aurora激酶抑制剂、其他细胞凋亡的启动子(例如，Bcl-xL的，BCL-W和BFL-1)抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞衔接器)的抗体、抗体药物偶联物、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVDs、白血病病毒癌基因同源基因(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫制剂、细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂(IAPs)、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、JAK2抑制剂、针对哺乳动物的雷帕霉素抑制剂、小RNA、丝裂原活化的细胞外信号调节的激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇类抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂类化疗药物、polo样激酶(PLK)抑制剂、磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇/三角肌植物生物碱、小核糖核酸(siRNAs)抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂和类似物。

BiTE抗体是通过结合T细胞和癌细胞表面抗原攻击癌细胞的双特异性抗体。另外，T细胞再攻击目标癌细胞。BiTE抗体包括adecatumumab(Micromet MT201)、blinatumomab(Micromet MT103)等。不受理论的限制，其中的T细胞诱导靶细胞细胞凋亡的机制之一是通过对细胞颗粒的胞吐作用，其包括穿孔素和颗粒酶B。在这点上，Bcl-2的已被证实通过穿孔素和颗粒酶B诱导细胞凋亡。这些数据表明，抑制Bcl-2能增强T细胞在针对癌细胞时引起的细胞毒作用(V.R.Sutton,D.L.Vaux and J.A.Trapani,J.of Immunology 1997,158(12),5783)。

siRNA是具有内源RNA碱基或化学修饰的核苷酸的小分子RNA。这种修饰作用没有丢掉细胞活性，反而增加稳定性和/或细胞效力。化学修饰的例子包括硫代磷酸酯基、2'-脱氧核苷酸、含2-OCH3基团的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、它们的组合和类似物。所述siRNA可具有不同长度(例如，10-200个基点)和结构(例如，发夹，单/双股线，凸起，切口/间隙，错配)和在细胞进行处理，以提供活性基因沉默。双链的siRNA(双链RNA)，可以在每条链上(平端)或不对称端(突出端)有相同数量的核苷酸。在有义链和反义链都存在1-2个核苷酸突出端，以及存在于5'和/或3'-端的定义链。例如，siRNA的靶向Mcl-1显示出能增强多种肿瘤细胞中的ABT-263的活性，(即，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基磺酰基)甲基)-丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或ABT-737的活性(即，N-(4-(4-((4'-氯(1,R-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基磺酰基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)。

多价结合蛋白包含两个或更多个抗原结合位点。多价结合蛋白改造成具有三个或更多抗原结合位点的非天然存在的抗体。“多特异性结合蛋白”指能够结合2种或更多相关或无关的靶蛋白。双重可变结构域(DVD)结合蛋白是四价或多价结合蛋白结合蛋白包含两个或更多个抗原结合位点。这样DVDs可以是单特异性的(即能够结合一种抗原)或多特异性(即，能够结合2种或更多种抗原)。包括两条DVD多肽重链和2条DVD多肽轻链的DVD结合蛋白被称为DVD Ig的。在DVD Ig的每一半包括1条DVD多肽重链，1条DVD多肽轻链，和2个抗原结合部位。每个结合部位包含1条重链可变域和1条轻链可变域，每个抗体结合位点都有6CDRS参与。

烷化剂包括：六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、carboquone、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、

(laromustine，VNP40101M)、环磷酰胺、达卡巴、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、mitobronitol、mitolactol、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、

(苯达莫司汀)、苏消安、rofosfamide等。

血管生成抑制剂包括：内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2的)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的抑制剂、基质金属蛋白酶9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。

抗代谢药物包括

(培美曲塞二钠，LY231514，MTA)、5-阿扎胞苷、

(卡培他滨)、卡莫氟、

(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、阿糖胞苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基LP-D-ribofuranosyl咪唑并le-4-甲酰胺)、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合5-氟尿嘧啶、

(吉西他滨)、羟基脲、

(美法仑)、巯嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、氨甲喋呤、麦考酚酸、奈拉滨、洛拉曲克、十八烷基磷酸盐、pelitrexol、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapine、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。

抗病毒剂包括利托那韦、羟基氯喹等。

Aurora激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、Aurora A特异性激酶抑制剂、Aurora B特异性激酶抑制剂和泛Aurora激酶抑制剂等。

Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉酚)、

(G3139或奥利默森(靶向Bcl-2反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)-磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(obatoclax)等。

Bcr-Abl激酶抑制剂包括

(BMS-354825)、

(伊马替尼)等。

CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202，R-roscovitine)、ZK-304709等。

COX-2抑制剂包括ABT-963、

(艾托考昔)、

(伐地考昔)、BMS347070、

(塞来考昔)、COX-189(芦米考昔)、CT-3，

(deracoxib)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、

(罗非考昔)等。

EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、

(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、

(吉非替尼)，

(厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、

(拉帕替尼)等。

ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼)、

(曲妥珠单抗)、

(拉帕替尼)、

(2C4，petuzumab)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、单克隆抗体AR-209、单克隆抗体2B-1等。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。

HSP-90抑制剂包括17-AAG-NAB、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、

(HSP90人重组抗体)、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等。

抑制细胞凋亡蛋白的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。

抗体药物结合物包含抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75和死亡受体途径等活化剂包括TRAIL，抗体或其他靶向TRAIL或死亡受体(例如，DR4和DR5)的药物，如Apomab、conatumumab、ETR2-ST01、GDC0145(lexatumumab)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。

驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，例如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂如GSK923295A等。

JAK-2抑制剂包括CEP-701(lesaurtinib)、XL019和INCBO18424等。

MEK抑制剂包括GSK1120212、ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。

mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、西罗莫司，ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103，PP242，PP30，Torin 1等。

非甾体抗炎药包括

(双水杨酯)、

(difiunisal)、

(布洛芬)、

(酮洛芬)、

(萘丁美酮)、

(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、

(萘普生)和

(萘普生)、

(双氯芬酸)、

(消炎痛)、

(舒林酸)、

(托美汀)、

(依托度酸)、

(酮咯酸)、

(奥沙普秦)等。

PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。

铂类化疗药物包括顺铂、

(奥沙利铂)、依他铂、洛铂、奈达铂、

(卡铂)、沙铂、吡铂等。

Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。

血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。

VEGFR抑制剂包括

(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME^TM(抑制血管生成的核酶(核酶制药公司(科罗拉多州博尔德)和凯龙(埃默里维尔，加利福尼亚))、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(pegaptamib)、多吉美(索拉非尼，BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787，ZK-222584)、

(舒尼替尼，SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMA^TM(凡德他尼，ZD-6474)等。抗生素包括插入性抗生素类阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、安那霉素、阿霉素、

(博来霉素)、柔红霉素、

或

(脂质体阿霉素)、依沙芦星、epirbucin、glarbuicin、

(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、利拜卡霉素、stimalamer、链佐星、

(戊柔比星)、zinostatin等。

拓扑异构酶抑制剂包括阿克拉霉素、9-氨基喜树碱、安吖啶、becatecarin、贝洛替、BN-80915、

(盐酸伊立替康)、喜树碱、

(dexrazoxine)、diflomotecan、edotecarin、

或

(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、lurtotecan、米托蒽醌、orathecin、pirarbucin、pixantrone、卢比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托泊替康等。

抗体包括

(贝伐单抗)、CD40的特异性抗体、chTNT-1/B、狄诺塞麦、

(西妥昔单抗)、

(zanolimumab)、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗，

(依决洛单抗)、

(WX G250)、

利妥昔单抗)、ticilimumab、trastuzimab、CD20I型和II型抗体等。

激素疗法包括

(阿那曲唑)、

(依西美坦)、阿佐昔芬、

(比卡鲁胺)、

(西曲瑞克)、地加瑞克、洛瑞林、

(曲洛司坦)、地塞米松、

(氟他胺)、

(雷洛昔芬)、AFEMA^TM(法倔)、

(托瑞米芬)、

(氟维司群)、

(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、

(度骨化醇)、

(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林乙酸盐、

(megesterol)、

(米非司酮)、NILANDRON^TM(尼鲁米特)、

(他莫昔芬柠檬酸盐)、PLENAXIS^TM(阿巴瑞克)、强的松、

(非那雄胺)、rilostane、

(布舍瑞林)、

(促黄体激素释放激素(LHRH))、

(植入组氨瑞林)、

(曲洛司坦或modrastane)、

(fosrelin，戈舍瑞林)等。

三角肌和维甲酸包括seocalcitol(EB1089，CB1093)、lexacalcitrol(KH1060)、芬维A胺、

(aliretinoin)、

(脂质体维甲酸)、

(贝沙罗汀)、LGD-1550等。

PARP抑制剂包括ABT-888(veliparib)、olaparib、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。

物生物碱包括但不限于，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。蛋白酶体抑制剂包括

(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。

免疫制剂包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2A、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-LA、

(干扰素γ-磅)或干扰素γ-NL及其组合等。其它试剂包括

(IFN-a)、BAM-002(氧化型谷胱甘肽)、

(tasonermin)、

(托西莫单抗)、

(阿仑单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氮烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、

(来格司亭)、香菇菌多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010(CTLA-4抗体)、黑色素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG^TM(吉姆单抗奥佐米星)、

(非格司亭)、OncoVAC-CL、

(oregovomab)、pemtumomab(Y-muHM FGL)、

(sipuleucel-T)、sargaramostim、sizofilan、teceleukin、

(芽孢杆菌卡介苗)、乌苯美司、

(免疫治疗，Lorus制药公司)、Z-100(特定物质(SSM))、WF-10(Tetrachlorodecaoxide(TCDO))、

(aldesleukin)、

(胸腺法新)、

(达克珠单抗)、

(90Y-替伊莫单抗)等。

生物反应调节剂是用于修饰生物防御机制或生物应答的药物，例如生物的存活、生长或组织细胞的分化，以引导其具有抗肿瘤活性，包括云芝、蘑菇多糖、sizofren、溶链菌PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。

嘧啶类似物包括阿糖胞苷(阿糖胞苷或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、

(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、

(吉西他滨)、

(雷替曲塞)、TROXTEL^TM(三乙酰尿苷曲沙他滨)等。

嘌呤类似物包括

(鸟嘌呤)和

(6-巯基嘌呤)。

抗有丝分裂剂包括batabulin、埃坡霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS247550)、紫杉醇、

(多西他赛)、PNU100940(109881)、帕妥匹隆，XRP-9881(larotaxel)、长春氟宁、ZK-EPO(合成埃博霉素)等。

泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，如nutlin，NEDD8抑制剂如MLN4924等。本发明的化合物也可以用作放射增敏剂可增强放疗的功效。放疗的实例包括外照射放疗，远距治疗，近距治疗和密封的，非密封放射源治疗等。

此外，式(I)所示的化合物可以与以下所列的化疗药物合用，例如，ABRAXANE^TM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、

(Ad5CMV-p53疫苗)、

或

(洛伐他汀)、

(不等分子错位配对的聚肌苷酸聚胞苷酸，一种人工合成RNA)、

(依昔舒林)、

(帕米膦酸)、小白菊内酯衍生物、左旋天门冬酰胺酶、阿他美坦(l-甲基-3,17-二酮-雄甾-l,4-二烯)、

(他扎罗汀)、AVE-8062(考布他汀衍生物)、BEC2(米妥莫单抗)、恶病质素(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)、

(肿瘤疫苗)、

(西莫白介素)、

(二氢氯组胺)、

(人乳头瘤病毒疫苗)、

(C:

(环磷酰胺)；H:

(羟基多柔比星)；O:长春新碱

)；P:波尼松)、CYPAT^TM(环丙孕酮乙酸盐)、微管蛋白A4P、DAB(389)EGF(通过融合连接His-Ala人类表皮生长因子催化和异位白喉毒素位点)或TransMID-107R^TM(白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON^TM(角鲨胺乳酸)、

(T4N5脂质体洗剂)、圆皮海绵内酯、DX-8951f(依沙替康甲磺酸)、enzastaurin、EPO906(埃博霉素B)、

(四价人乳头状瘤病毒(Types 6,11,16,18)重组疫苗)、

GMK(神经节苷脂结合疫苗)、

(前列腺癌疫苗)、溴氯哌喹酮、组氨瑞林、羟基尿素、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素γ、JUNO VAN^TM或MEPACT^TM(米伐木肽)、lonafarnib、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷胆碱磷酸)、

(AE-941)、

(三甲曲葡糖醛)、

(喷司他丁)、

(核糖核酸酶)、

(黑色素瘤疫苗治疗)、

(IL-2疫苗)、ORATHECIN^TM(卢比替康)、

(基于抗体的细胞药物)、

MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉酚、PANDIMEX^TM(人参皂甙的糖苷配基包括20(S苷元皂苷)原人参二醇(aPPD)和20(S)人参三醇(aPPT))、帕尼单抗、

-VF(研究性癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔、甲基苄肼、rebimastat、

(catumaxomab)、

(来那度胺)、RSR13(efaproxiral)、

LA(兰瑞肽)、

(阿维A)、星形孢菌素(链霉菌星形孢子)、talabostat(PT100)、

(蓓萨罗丁)、

(DHA紫杉醇)、

(莰佛，TLK286)、temilifene、

(替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、

(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADE^TM(腺病毒载体：含有该基因的肿瘤坏死因子-α)、

或

(波生坦)、维甲酸(雷廷-A)、粉防己碱、

(三氧化二砷)、

ukrain(来源于白屈菜植物的生物碱衍生物)、vitaxin(抗素αVβ3抗体)、

(莫特沙芬钆)、XINLAY^TM(阿曲生坦)、XYOTAX^TM(紫杉醇聚谷氨酸)、

(曲贝)、ZD-6126、

(右丙亚胺)、

(唑来膦酸)、佐柔比星等。

本领域技术人员公知的，FGFR1抑制剂对治疗包括胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、胰腺癌、口腔鳞状细胞癌、肾细胞癌等在内的多种疾病具有良好的前景；FGFR4抑制剂对治疗包括肝癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等在内的多种疾病具有良好的前景。实验结果表明，本发明提供的化合物能够有效抑制FGFR1和/或FGFR4的活性，能够用于制备FGFR1抑制剂和/或FGFR4抑制剂。

对于FGFR1-4都过表达的疾病(例如晚期非小细胞肺癌)，能够同时抑制多种FGFR活性的泛FGFR抑制剂对FGFR1-4总活性的抑制效果提高，在相同剂量下对疾病的治疗效果更佳。实验结果表明，本发明大部分化合物能够同时抑制有效抑制FGFR1和FGFR4的活性，可以作为泛FGFR抑制剂来治疗与FGFR1和FGFR4过表达相关的疾病。

本发明提供的化合物在制备FGFR抑制剂，以及预防和/或治疗与FGFR活性相关的疾病的药物中具有广阔的应用前景。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。

本发明的式I化合物的合成路线如下所示。以2-氨基吡啶I-A为起始物，在原甲酸三乙酯的存在下与丙二酸环(亚)异丙酯反应生成I-B，I-B在高温下发生脱羧关环得到I-C，I-C碘代得到I-D后与相应的硼酸酯或硼酸取代物通过Suzuki偶联反应制得I-E，I-E与取代苯胺发生Buchwald反应得到I-F，I-F的仲胺氮上发生亲核取代反应得到式I化合物。

在某些情况下，为了促进反应或避免不必要的反应产物产生，上述合成方案可根据情况调整顺序。为了使本发明被更充分地理解，提供了以下实施例。这些实施例只是示例，不应将其理解成是对本发明的限制。

中间体的制备

1、中间体A:7-溴-3-碘-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

(1)制备(E)-5-(((5-溴吡啶-2-基)亚胺基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(A-1)

将原甲酸三乙酯(8.5g,0.08mol)和丙二酸环(亚)异丙酯(11.5g,0.08mol)置于圆底烧瓶中，60℃搅拌反应2小时。向上述混合物中滴加2-氨基-5-溴吡啶(13.8g,0.08mol)的乙醇(80mL)溶液，滴加完后60℃再搅拌反应2小时。将反应冷却至室温，过滤，虑饼用乙醇(30mL×3)淋洗后得到白色固体状化合物A-1(16.6g,产率64％)。MS-ESI(m/z):327.1(M+1)⁺。

(2)制备7-溴-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(A-2)

将二苯醚(55mL)置于250mL圆底烧瓶中，加热至220℃后，搅拌下将(E)-5-(((5-溴吡啶-2-基)亚胺基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(A-1)(16.6g,0.051mol)分批次缓慢加入，加完后220℃下反应0.5小时。TLC显示反应完全，将反应液冷却至室温，用硅胶柱色谱法纯化得到化合物A-2(11.5g,产率100％)。MS-ESI(m/z):225.0(M+1)⁺。

(3)制备7-溴-3-碘-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(A)

搅拌下，将N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(10.4g，0.046mol)缓慢加入到7-溴-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(A-2)(7.4g，0.033mol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，80℃反应5小时。TLC显示反应完全后，将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤收集析出来的固体，虑饼用水(20mL×2)和石油醚(30mL×3)洗涤，干燥得到化合物A(12.1g，收率104％)。MS-ESI(m/z):350.9(M+1)⁺。

2、中间体B:7-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶基[1,2-a]嘧啶-4-酮

(1)制备7-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶基[1,2-a]嘧啶-4-酮(B-1)

将中间体A(14.1g，40mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸嚬哪醇酯(8.3g，40mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.9g，0.15mmol)和碳酸钠(8.5g，6mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)和水(25mL)的混合溶剂中，氮气保护下100℃反应4-6小时。TLC检测显示反应完全后，减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，用二氯甲烷/异丙醇(4/1，×3)萃取。合并的萃取液经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥和减压浓缩。残留物经柱层析纯化，用DCM/MeOH(300:1到100:1)洗脱得到化合物B-1(8.0g，收率66％)。MS-ESI(m/z):305.1(M+1)⁺。(2)制备7-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶基[1,2-a]嘧啶-4-酮(B)

将B-1(8.0g，26.3mmol)、3,5-二甲氧基苯胺(4.8g，31.6mmol)、Pd₂(dba)₃(2.4g，2.63mmol)、BINAP(2.5g，3.95mmol)和碳酸铯(12.9g，39.5mmol)溶于甲苯(120mL)中，氮气保护下100℃反应过夜。TLC检测显示反应完全后，垫硅藻土过滤，虑饼经DCM/MeOH(10/1)洗涤后弃去，浓缩滤液。残留物经柱层析纯化，用MeOH/DCM(0-20％)洗脱得到化合物B(5.6g，收率56％)。MS-ESI(m/z):377.4(M+1)⁺。

以下为制备本发明目标化合物1-36的实施例。

实施例1制备7-((3,5-二甲氧基苯基)(甲基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1)

将中间体B(60mg,0.16mmol)溶于干燥的DMF(3mL)溶液中，冷却至0℃，缓慢加入含量为60％的氢化钠(13mg，0.32mmol)，0℃继续反应10分钟后，加入碘甲烷(20μL，0.32mmol)，加完后升温至室温反应过夜。TLC监测反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残余物用制备板纯化得到化合物1(淡黄色固体，产率65％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.67(d,J＝2.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.23(s,1H),7.89(s,1H),7.36(d,J＝9.6Hz,1H),7.25(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),6.28-6.16(m,3H),3.86(s,3H),3.74(s,6H),3.47(s,3H).HRMS:calculatedforC₂₁H₂₁N₅O₃[(M+H)⁺],392.1717；found 392.1718.

实施例2制备7-((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2)

合成方法参照实施例1，区别仅在于用溴甲基环丙烷替代碘甲烷。化合物2为淡黄色固体，产率57％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.55(d,J＝2.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.19(s,1H),7.82(s,1H),7.29(d,J＝9.6Hz,1H),7.20(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),6.18-6.04(m,3H),3.96(s,3H),3.62(s,6H),3.41(d,J＝6.6Hz,2H),0.69-0.60(m,1H),0.38-0.32(m,2H),0.10-0.00(m,2H).HRMS:calculatedfor C₂₄H₂₅N₅O₃[(M+H)⁺],432.2031；found 432.2033.

实施例3制备7-((3,5-二甲氧基苯基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3)

合成方法参照实施例1，区别仅在于用3-溴丙炔替代碘甲烷。化合物3为黄色固体，产率77％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.88(d,J＝2.6Hz,1H),8.62(s,1H),8.32(s,1H),8.00(s,1H),7.53(d,J＝9.6Hz,1H),7.43(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),6.34(s,3H),4.48(d,J＝2.2Hz,2H),3.97(s,3H),3.77(s,6H),2.37(d,J＝2.2Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):δ161.83,155.19,148.05,147.31,145.87,138.04,136.44,131.39,129.77,126.12,115.50,112.56,109.44,102.97,97.57,77.71,74.19,55.47,42.79,39.03.HRMS:calculatedforC₂₃H₂₁N₅O₃[(M+H)⁺],416.1718；found 416.1722.

实施例4制备7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-羟乙基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶基[1,2-a]嘧啶-4-酮(4)

将中间体B(4.0g，10.6mmol)溶于干燥的DMF(60mL)中，0℃搅拌下分批次缓慢加入氢化钠(933mg，23.32mmol)，0℃继续搅拌1小时后加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(4.6mL，21.2mmol)，然后将反应液移至室温，反应过夜。缓慢滴加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(×3)，合并的萃取液经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品7-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(4a)，未经进一步纯化直接用于下一步。

将上一步得到的粗品4a溶于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1Min THF，21.2mL，21.2mmol)后室温搅拌过夜。TLC检测反应完全后，浓缩除去溶剂，残余物经柱层析纯化，用MeOH/DCM(0-20％)洗脱得到化合物4(2.5g，收率56％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.77-8.71(m,2H),8.38(s,1H),8.12(s,1H),7.68(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.61(d,J＝9.6Hz,1H),6.43-6.32(m,3H),4.96(t,J＝5.0Hz,1H),3.93-3.83(m,5H),3.71(s,6H),3.68-3.61(m,2H).HRMS:calculatedfor C₂₂H₂₃N₅O₄[(M+H)⁺],422.1824；found422.1821.

实施例5制备7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶基[1,2-a]嘧啶-4-酮(5)

将实施例4(2.5g，5.9mmol)和三乙胺(2.1mL，14.75mmol)混合于二氯甲烷(30mL)中，冰水浴下冷却至0℃后缓慢滴加甲磺酰氯(0.917mL，11.8mmol)，滴加完后室温反应2小时。TLC检测反应完全后，加水淬灭反应，分液，水层用二氯甲烷萃取(×2)。合并的萃取液用饱和盐水洗涤、无水浓酸钠干燥和减压浓缩。残余物经柱层析纯化，用MeOH/DCM(0-20％)洗脱得到2-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-7-基)氨基)甲基磺酸乙酯(5a)(2.2g，收率75％)。MS-ESI(m/z):499.5(M+1)+。

将5a(1.0g，2mmol)、异丙基胺(1.7mL，20mmol)和乙腈(25mL)置于封管中，100℃反应过夜。TLC检测反应完全后，冷却至室温，加水稀释，用二氯甲烷萃取(×3)。合并的萃取液用饱和盐水洗涤、无水浓酸钠干燥和减压浓缩。残余物经柱层析纯化，用MeOH/DCM(0-20％)洗脱得到化合物5(770mg，收率83％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.72(s,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.12(s,1H),7.66(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),7.61(d,J＝9.6Hz,1H),6.38(d,J＝2.0Hz,2H),6.33-6.29(m,1H),3.90(s,3H),3.82(t,J＝6.7Hz,2H),3.72(s,6H),2.78(t,J＝6.7Hz,2H),2.75-2.67(m,1H),0.96(d,J＝6.2Hz,6H).HRMScalculatedfor C₂₅H₃₀N₆O₃[(M+H)⁺],463.2453；found,463.2453.

实施例6-15制备化合物6-15

参照实施例5的制备方法，使用相应的取代基胺合成表1中的化合物6-15，这些取代基胺均可商业购买或者使用文献已知的方法合成。化合物6-15的结构式和化学名见表1。

表1本发明化合物6-15的结构鉴定数据

实施例16制备4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)-4-氧代-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(16)

将中间体A(14.1g，40mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(12.4g，40mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(2.9g，0.15mmol)和碳酸钠(8.5g，6mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)和水(25mL)的混合溶液中，氮气置换10分钟后，氮气保护下100℃反应5小时。反应完全后，反应液加乙酸乙酯和水稀释，然后分离有机相，有机相依次用水和饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残余物经柱层析纯化得到4-(7-溴-4-氧-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(16a)。白色固体，10.7g，产率66％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.72(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),7.53(d,J＝9.4Hz,1H),6.61(s,1H),4.18-4.11(m,2H),3.66(t,J＝5.5Hz,2H),2.63-2.54(m,2H),1.50(s,9H).ESI-MS m/z 406.1[M+H]⁺.

将16a(10.7g，26.3mmol3)、3,5-二甲氧基苯胺(4.8g，31.6mmol)、Pd₂(dba)₃(2.4g，2.63mmol)、(±)-BINAP(2.5g，3.95mmol)和碳酸铯(12.9g，39.5mmol)溶于干燥的甲苯(120mL)溶液中，氮气置换10分钟后，氮气保护下100℃反应过夜。反应完全后，趁热过滤，滤饼用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗涤，收集滤液，浓缩至干。残余物用柱层析纯化制得4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-4-氧代-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(16b)。淡黄色固体，7.1g，产率56％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.65(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),6.55(s,1H),6.25(d,J＝2.0Hz,2H),6.17(t,J＝2.0Hz,1H),6.10(s,1H),4.15-4.09(m,2H),3.77(s,6H),3.65(d,J＝5.0Hz,2H),2.67-2.56(m,2H),1.49(s,9H).ESI-MS m/z 479.2[M+H]⁺.

将氢氧化钾(14mg，0.24mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(2mL)和水(0.1mL)的混合溶剂中，加入16b(77mg，0.16mmol)和四丁基溴化铵(13mg，0.04mmol)，50℃搅拌1小时后，再加入N-(2-氯乙基)丙-2-胺盐酸盐(46mg,0.29mmol)，50℃继续反应18小时。反应完全后，加水稀释，乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经饱和盐水洗、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残余物经柱层析纯化得到化合物16(黄色固体，55mg,收率61％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.72(s,1H),8.24(s,1H),7.53-7.44(m,2H),6.55(s,1H),6.30(s,3H),4.13(brs,2H),3.88(t,J＝6.6Hz,2H),3.77(s,6H),3.67(d,J＝5.8Hz,2H),2.93(t,J＝6.6Hz,2H),2.84-2.76(m,1H),2.62(brs,2H),1.50(s,9H),1.05(d,J＝6.2Hz,6H).HRMS:calculatedfor C₃₁H₄₁N₅O₅[(M+H)⁺],564.3182；found 564.3179.

实施例17制备7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(17)

将16(85mg，0.15mmol)溶于4M的HCl/MeOH(4mL)溶液中，室温搅拌过夜。减压浓缩反应液，残余物用制备硅胶板纯化得到化合物17(黄色固体，38mg，产率55％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.72(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.51-7.44(m,2H),6.64-6.59(m,1H),6.29(s,3H),3.87(t,J＝6.7Hz,2H),3.77(s,6H),3.63-3.58(m,2H),3.15(t,J＝5.6Hz,2H),2.93(t,J＝6.7Hz,2H),2.83-2.75(m,1H),2.57(s,2H),1.04(d,J＝6.2Hz,6H).HRMS:calculatedfor C₂₆H₃₃N₅O₃[(M+H)⁺],464.2657；found 464.2655.

实施例18-36制备化合物18-36

参照实施例16的合成方法，使用相应的硼酸酯或硼酸替换N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯合成表2中的化合物18-36，这些硼酸酯或硼酸均可商业购买或者使用文献已知的方法合成。化合物18-36的结构式和化学名见表2。

表2本发明化合物18-36的结构鉴定数据

以下通过实验例证明本发明的有益效果。

实验例1、体外抑制FGFR活性的实验

1.实验方法

化合物配制：化合物用100％DMSO溶解为10mM存储液，-20℃避光冻存。

反应步骤：

(1)配制1×Kinase buffer。

(2)化合物浓度梯度的配制：化合物测试浓度为1000nM，3倍稀释，10个浓度，在384source板中稀释成100倍浓度的100％DMSO溶液，用Precision 3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板OptiPlate-384F转移250nL 100倍终浓度的化合物。

(3)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的FGFR1和FGFR4激酶溶液。

(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。

(5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育60分钟。

(6)用1×Kinase buffer配制25/15倍终浓度的ATP和Kinase substrate22的混合溶液。

(7)加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合液，起始反应。

(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。

(9)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。

(10)用Caliper EZ Reader读取转化率。

数据分析：

计算公式

其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min是阴性对照孔均值，代表没有酶活性的转化率读数；Conversion％_max是阳性对照孔比值均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。

拟合量效曲线

以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism5的log(inhibitor)vs.response–Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC₅₀值。计算公式是Y＝Bottom+(Top–Bottom)/(1+10^((LogIC₅₀–X)*HillSlope))。

2.实验结果

实验结果见表3：

表3本发明化合物对FGFR1和FGFR4的IC₅₀值

可以看出，本发明化合物能够有效抑制FGFR的活性。并且，本发明大部分化合物能够同时有效抑制FGFR1和FGFR4的活性，能够用于制备FGFR1和FGFR4抑制剂。

综上，本发明提供了一种吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物及其在制备FGFR抑制剂中的用途，该化合物能够有效抑制FGFR的活性，在制备FGFR抑制剂，以及预防和/或治疗与FGFR活性相关的疾病的药物中具有广阔的应用前景。

Claims

1.式I所示化合物、其药学上可接受的盐：

其中，R¹选自未取代或R^x取代的以下基团：3～8元不饱和杂环基；

R^x选自COOR^y、甲基、乙基、R⁸取代的乙基、未取代或R⁸取代的3～8元饱和杂环基；R^y选自叔丁基；

R⁸选自卤素、羟基、乙基、NR⁹R¹⁰、COR¹¹、SO₂R¹¹；R⁹、R¹⁰各自独立的选自甲基，或者R⁹与R¹⁰连接成环，所述环为3～8元饱和杂环基；R¹¹选自甲基；

n选自0～5的整数；

R²各自独立的选自甲氧基、羟基；

R³选自甲基、丙炔基、L¹R⁴；L¹选自无或C_1～4亚烷基，R⁴选自环丙烷基、羟基、NR⁵R⁶；

R⁵、R⁶各自独立的选自氢、未取代或R⁷取代的甲基或异丙基、未取代或R⁷取代的3～8元饱和环烷基、未取代或R⁷取代的3～8元饱和杂环基，或者，R⁵与R⁶连接成环，所述环选自未取代或R⁷取代的3～8元饱和杂环基；

R⁷选自羟基。

2.式II所示化合物、其药学上可接受的盐：

其中，R³选自甲基、丙炔基、L¹R⁴；L¹选自无或C_1～4亚烷基，R⁴选自环丙烷基、羟基、NR⁵R⁶；

R⁵、R⁶各自独立的选自氢、未取代或R⁷取代的甲基或异丙基、未取代或R⁷取代的3～6元饱和环烷基、未取代或R⁷取代的3～6元饱和杂环基，或者，R⁵与R⁶连接成环，所述环选自未取代或R⁷取代的3～6元饱和杂环基；

R⁷选自羟基；

R^1a、R^1b、R^1c各自独立的选自氢、未取代或R⁸取代的甲基或乙基、未取代或R⁸取代的3～6元饱和杂环基；

R⁸选自卤素、羟基、乙基、NR⁹R¹⁰、COR¹¹、SO₂R¹¹；R⁹、R¹⁰各自独立的选自氢、甲基，或者R⁹与R¹⁰连接成环，所述环选自3～6元饱和杂环基；R¹¹选自甲基；

n选自0～2的整数；

R^2a各自独立的选自甲基。

3.式III所示化合物、其药学上可接受的盐：

其中，R³选自C_1～3烷基、C_2～3炔基、L¹R⁴；L¹选自无或C_1～2亚烷基，R⁴选自环丙烷基、羟基、NR⁵R⁶；

R⁵、R⁶各自独立的选自未取代或R⁷取代的C_1～3烷基、未取代或R⁷取代的3～6元饱和环烷基、未取代或R⁷取代的3～6元饱和杂环基，或者，R⁵与R⁶连接成环，所述环选自未取代或R⁷取代的3～6元饱和杂环基；

R⁷选自羟基。

4.式IV所示化合物、其药学上可接受的盐：

其中，R^1a、R^1b、R^1c各自独立的选自氢、未取代或R⁸取代的C_1～2烷基、未取代或R⁸取代的3～6元饱和杂环基；

R⁸选自卤素、羟基、C_1～2烷基、NR⁹R¹⁰、COR¹¹、SO₂R¹¹；R⁹、R¹⁰各自独立的选自氢、C_1～3烷基，或者R⁹与R¹⁰连接成环，所述环选自3～6元饱和杂环基；R¹¹选自C_1～3烷基；

R^2a选自氢、C_1～3烷基。

5.式V所示化合物、其药学上可接受的盐：

其中，A环选自3～6元饱和杂环基；

R^a选自氢、C_1～2烷基、COR¹¹、SO₂R¹¹；R¹¹选自C_1～3烷基。

6.根据权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐，其特征在于：A环选自

7.式VI所示化合物、其药学上可接受的盐：

其中，L²选自无或C_1～2亚烷基；

R^3a、R^3b各自独立的选自氢、C_1～3烷基；

R¹选自未取代或R¹²取代的5～6元不饱和杂环基；

R¹²选自C_1～3烷基、COOR¹³，R¹³选自氢、C_1～4烷基；

R^2b为甲基。

8.根据权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐，其特征在于：所述5～6元不饱和杂环基选自

9.以下化合物、其药学上可接受的盐：

10.一种抑制FGFR的药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为口服制剂、注射制剂、局部给药制剂。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于：所述口服制剂为汤剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或片剂；

所述局部给药制剂为洗剂、凝胶剂、软膏剂或栓剂。

13.权利要求1～9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐在制备FGFR抑制剂中的用途。

14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于：所述FGFR抑制剂为FGFR1抑制剂、FGFR2抑制剂、FGFR3抑制剂和/或FGFR4抑制剂。

15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于：所述FGFR抑制剂为FGFR1抑制剂和/或FGFR4抑制剂。

16.根据权利要求14所述的用途，其特征在于：所述FGFR抑制剂为预防和/或治疗与FGFR活性有关疾病的药物。

17.根据权利要求14所述的用途，其特征在于：所述FGFR抑制剂为预防和/或治疗癌症、纤维化疾病的药物。

18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于：所述癌症选自淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤、乳腺癌、肝癌、肾癌、脑癌、前列腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、神经元癌、肺癌、子宫癌或胃肠道肿瘤；

所述纤维化疾病为肺纤维化、肝纤维化。