TWI492949B - 結晶型激酶抑制劑 - Google Patents

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Description

結晶型激酶抑制劑
本發明係關於N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之結晶型、製備該等結晶型之方法、其醫藥調配物及治療癌症之方法。
本申請案主張於2010年6月09日申請之美國臨時申請案第61/353,058號之優先權，該專利之全文以引用方式併入。
有絲分裂係雙重基因組之完全拷貝被微管紡錘體(microtuble spindle apparatus)分離成兩個子細胞的過程。已發現極光激酶(Aurora-kinase)(基因組穩定所需之關鍵有絲分裂調控子)在人類腫瘤中過表現。因此，在治療技術中當前需要抑制極光激酶之化合物、包含該等抑制劑之組合物及治療發作期間極光激酶失調或過表現之疾病之方法。
蛋白之可逆磷酸化係調介真核細胞信號傳導之主要生化機制之一。此反應係藉由將ATP之g-磷酸根基團轉移至靶蛋白上之羥基的蛋白激酶催化。人類基因組中存在518種該等酶，其中約90種酶選擇性催化酪胺酸羥基之磷酸化。胞質酪胺酸激酶駐留於細胞內，而受體酪胺酸激酶(RTK)具有細胞外及細胞內兩種結構域且充當跨膜細胞表面受體。因此，RTK調介對環境信號之細胞反應且有利於多種細胞過程，包括增殖、遷移及存活。
RTK信號傳導途徑通常受高度調控，但已顯示其過活化會促進癌細胞生長、存活及轉移。失調RTK信號傳導經由基因過表現或突變而發生且與各種人類癌症之進展有關。
VEGF受體(VEGFR)家族由三種RTK組成：KDR(含有激酶插入結構域之受體；VEGFR2)、FLT1(Fms樣酪胺酸激酶；VEGFR1)及FLT4(VEGFR3)。該等受體調介血管內皮生長因子(VEGF-A、-B、-C、-D、-E及胎盤生長因子(PlGF))之生物功能，該等血管內皮生長因子係結合具有不同親和性之VEGF受體的同型二聚體糖蛋白之家族。
KDR係VEGF-A(下文稱為VEGF)之促有絲分裂、血管生成及滲透增強效應之主要調介劑。許多不同細胞類型能夠產生VEGF，但其生物活性經由KDR之內皮細胞選擇性表現而主要限於維管系統。毫無疑問，VEGF/KDR軸係血管生成之主要調介劑，藉此方式自預先存在之血管形成新血管。
FLT1結合VEGF、VEGF-B及胎盤生長因子。FLT1係表現於平滑肌細胞、單核細胞及造血幹細胞以及內皮細胞之表面上。FLT1信號傳導之活化可動員源自骨髓之內皮祖細胞，該等細胞被募集至腫瘤，在腫瘤中參與新血管形成。
FLT4調介VEGF-C及VEGF-D之信號傳導，VEGF-C及VEGF-D調介腫瘤相關淋巴管形成(淋巴管生成)。淋巴管係癌細胞在轉移期間自實體瘤散佈之途徑之一。
PDGF受體(PDGFR)家族由五種RTK組成：PDGFR-a及PDGFR-b、CSF1R、KIT及FLT3。
CSF-1R係由逆轉錄致癌基因v-fms之細胞同系物編碼且係巨噬細胞形成之主要調控子。巨噬細胞係腫瘤間質之常見組份且已顯示可以有利於腫瘤生長及轉移之方式修飾細胞外基質。
KIT係藉由造血祖細胞、肥大細胞、生殖細胞及腸內起搏細胞(Cajal間質細胞)表現。其藉由兩個一般機制促成腫瘤進展，即藉由其配體幹細胞因子(SCF)之自分泌刺激及經由產生不依賴於配體之激酶活性之突變。
FLT3通常係在造血幹細胞上表現，其中其與FLT3配體(FL)之相互作用會刺激幹細胞存活、增殖及分化。除了在各種白血病細胞中過表現外，FLT3亦通常在血液惡性腫瘤中突變，其中約三分之一患有急性髓樣白血病(AML)之患者具有活化突變。
因此，期望識別藉由調節酪胺酸激酶之活性以調控及調節異常或不適當細胞增殖、分化或代謝來特異性抑制信號轉導及細胞增殖之有效小化合物。具體而言，識別特異性抑制酪胺酸激酶之功能的方法及化合物可為有利的，酪胺酸激酶之功能對血管生成過程或導致水腫、腹水、滲漏液、分泌物及大分子外滲及基質沈積以及相關性病症之血管滲透性過高的形成至關重要。
人們已識別抑制蛋白激酶(例如極光激酶及VEGFR及PDGFR家族激酶)之化合物，包括N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲。此等化合物及製備其之方法揭示於美國專利申請案第12/632183號(下文「'183申請案」)中，該專利之全文以引用方式併入本文中。
現已發現可將N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲轉化為結晶型，該等結晶型在癌症療法中可有利地用作活性醫藥成份。出於該目的，將此等結晶型轉化為醫藥調配物。
結晶型係各分子相對於彼此之位置按照三維晶格結構組織之形式。多晶型物係同一化合物之不同結晶型，其係由呈固態之分子之不同排列而產生的。多晶型物彼此在其物理性質而非其化學組成上有所不同。
多晶型現象在適宜醫藥劑型之研發中尤其令人感興趣。某些多晶型可展示優異的穩定性及可存儲性，從而可延長醫藥產品之儲存期限。另外，某些多晶型較容易以高純度大量製造。
嚴格上講，活性醫藥成份之多晶型物可具有不同之水溶性及溶解速率，故因同一化合物多晶型物之間生物利用度之潛在差異可具有不同治療結果。
本發明提供N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之結晶型，其在一或多個以下特性方面具有有益性質：調配於醫藥劑型中之能力、在醫藥劑型中之適當儲存期限及/或以醫藥劑型有效投與之能力。
在一個實施例中，本發明提供呈固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼。
在又一實施例中，本發明提供N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼之晶體多晶型物，本文對其加以表徵並將其指定為游離鹼I型。
在又一實施例中，本發明提供游離鹼I型之水合形式(包括單水合物形式)。
在又一實施例中，本發明提供N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼之晶體多晶型物，本文對其加以表徵並將其指定為游離鹼II型。
本發明進一步提供醫藥組合物，其包含N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型或II型及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明進一步提供製備N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型之方法，其包含提供混合物，該混合物包含N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲、水及四氫呋喃；及在該混合物中產生N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型。
本發明進一步提供製備N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼II型之方法，其包含使I型單水合物脫水。
在又一實施例中，本發明提供治療哺乳動物癌症之方法，其包含向患有該疾病之個體投與治療有效量之呈固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲，其中該結晶型係I型或II型；或(b)包含呈固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲及一或多種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其中該結晶型係游離鹼I型或II型。該等癌症之實例包括脊髓發育不良症候群、急性髓樣白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌及卵巢癌。
本發明進一步提供治療哺乳動物癌症之方法，其包含將呈固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲溶於醫藥上可接受之溶劑或溶劑混合物中，其中該結晶型係游離鹼I型或II型；及將所得溶液以治療有效量投與患有該疾病之個體。
本發明進一步提供治療哺乳動物癌症之方法，其包含將呈固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲分散於醫藥上可接受之聚合物載劑中，其中該結晶型係游離鹼I型或II型；及將所得固體分散液以治療有效量投與患有該疾病之個體。
本發明之額外實施例(包括彼等上文所提供者之更具體態樣)可見於以下實施方式中或自其將顯而易見。
本發明涵蓋N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼之結晶型。舉例而言，N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼係如上文所引用美國專利申請案第12/632183號之實例1中所述進行製備，該專利之全部揭示內容以引用方式併入本文中。
本文出於方便所用之術語「游離鹼」係指不同於N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲任一鹽之其母體化合物。
熟習此項技術者亦應瞭解，當提及N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲時，術語「單水合物」意味著每分子N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲具有一個水分子。
在一個實施例中，本發明涵蓋N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼之結晶型(本文稱為I型)，其特徵至少在於以下位置中任一或多個位置之粉末X射線繞射峰：7.20、8.37、11.38、16.75、16.95、19.60、22.04及22.86° 2θ，±0.2° 2θ。
本發明之另一態樣涵蓋N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型之結晶型，其特徵至少在於以下位置中每一位置之粉末X射線繞射峰：7.20、8.37、11.38、16.75、16.95、19.60、22.04及22.86° 2θ，±0.2° 2θ。
本發明之另一態樣涵蓋N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型之結晶型，其特徵至少在於以下位置中每一位置之粉末X射線繞射峰：4.36、7.20、8.37、11.38、14.40、14.86、15.02、16.75、16.95、19.60、21.66、22.04、22.31及22.86° 2θ，±0.2° 2θ。
在另一實施例中，本發明涵蓋呈單水合物形式之游離鹼I型。
在另一實施例中，本發明涵蓋呈固體結晶型之化合物N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲，其中該結晶型係游離鹼II型，其特徵至少在於以下位置中任一或多個位置之粉末X射線繞射峰：7.30、8.81、11.32、15.08、16.79、19.46、22.22、22.70、23.37、24.29、24.61、25.07° 2θ，±0.2° 2θ。
本發明之另一態樣涵蓋N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼II型之結晶型，其特徵至少在於以下位置中每一位置之粉末X射線繞射峰：7.30、8.81、11.32、15.08、16.79、19.46、22.22、22.70、23.37、24.29、24.61、25.07° 2θ，±0.2° 2θ。
本發明之另一態樣涵蓋N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼II型之結晶型，其特徵至少在於以下位置中每一位置之粉末X射線繞射峰：4.51、7.30、8.39、8.81、11.32、14.63、15.08、15.82、16.79、19.46、22.22、22.70、23.37、24.29、24.61、25.07° 2θ，±0.2° 2θ。
在另一實施例中，本發明提供製備呈固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之方法，其中該結晶型係游離鹼I型。該方法包含a)提供混合物，該混合物包含(i)N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲、水及四氫呋喃，其中N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲完全溶於共溶劑中；b)在該混合物中產生N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲結晶型I。該方法可進一步包含分離呈固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲，其中該結晶型係游離鹼I型。
在另一實施例中，本發明提供製備呈固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之方法，其中該結晶型係游離鹼II型，該方法包含使I型脫水。
本發明進一步包含醫藥組合物，其包含N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明進一步包含醫藥組合物，其包含N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼II型及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼之結晶型(例如I型或II型)可用作API，以用於製備適於以任一途徑(包括經口)投與有需要的個體之醫藥組合物。其他投與途徑包括但不限於非經腸、舌下、經頰、鼻內、經肺、局部、經皮、真皮內、經眼、經耳、經直腸、經陰道、胃內、顱內、滑膜內及關節內途徑。
期望提供呈溶液形式之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲，例如呈用於經口或非經腸投與之液體調配物，當然，N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼將不會以結晶型存於此一調配物中；實際上，通常不期望在此一調配物中存在晶體。然而，儘管如此，在製備此一調配物之方法中，本發明結晶型N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼作為API仍甚為重要。
儘管期望調配物係含有呈非晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼者，例如固體分散液調配物，但在製備此一調配物之方法中，結晶型N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼仍可用作API。
N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼之結晶型(例如I型或II型)作為API具有優於非晶型之優點。舉例而言，當將API純化至大多數管理機構所要求高純度時，結晶型API比非晶型更有效率，且因此成本更低。結晶型API固體之物理及化學穩定性且因此儲存期限通常亦優於非晶型。處理之容易性比非晶型有所改良，非晶型往往為油性或黏性。在結晶材料之情形下，其乾燥過程比在非晶形材料之情形下更為簡單且更容易控制，結晶材料具有明確界定之乾燥及去溶劑化溫度，非晶形材料對有機溶劑具有更大之親和力且無明確界定之乾燥溫度。使用結晶API之下游處理可以加強製程控制。此等優點為示例性，並無限制性。
N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲係以當根據適當方案向有需要的個體投與組合物時可為治療有效之量存於本發明醫藥組合物中。通常，可依適宜頻率(例如，每日2次至每週1次)投與的單位劑量(一次投與量)為約10 mg至約1,000 mg，此端視所涉及化合物而定。若投與頻率係每日1次(q.d.)，則單位劑量與每日劑量相同。舉例而言，劑量通常為約25 mg至約1,000 mg，更通常為約50 mg至約500 mg，例如約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450或約500 mg。
賦形劑包括但不限於(例如)囊封材料及添加劑，例如吸收加速劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、塗佈劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、矯味劑、助流劑、保濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、潤濕劑、其混合物及諸如此類。
用於製備欲經口投與呈固體劑型之包含結晶N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型或II型或由其製得之調配物之賦形劑包括(例如)瓊脂、海藻酸、氫氧化鋁、苄醇、苯甲酸苄酯、1.3-丁二醇、卡波姆(carbomer)、蓖麻油、纖維素、纖維素乙酸酯、可可脂、共聚維酮(copovidone)、玉米澱粉、玉米油、棉籽油、交聯聚維酮、甘油二酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羥基丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露醇、單甘油酯、橄欖油、聚維酮、花生油、磷酸鉀、馬鈴薯澱粉、聚維酮、丙二醇、林格氏溶液(Ringer's solution)、紅花油、芝麻油、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉、月桂基硫酸鈉、山梨醇鈉、硬脂基富馬酸鈉、大豆油、硬脂酸、富馬酸硬脂酯、蔗糖、表面活性劑、滑石粉、黃芪膠、四氫糠醇、甘油三酯、維生素E及其衍生物、水、其混合物及諸如此類。
用於製備欲經眼或經口投與呈液體劑型之包含N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型或II型或由其製得之組合物之賦形劑包括(例如)1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、山梨聚糖之脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、其混合物及諸如此類。
用於製備欲經滲透壓投與之包含N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型或II型或由其製得之組合物之賦形劑包括(例如)氯氟烴、乙醇、水、其混合物及諸如此類。
用於製備欲非經腸投與之包含N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型或II型或由其製得之組合物之賦形劑包括(例如)1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、花生油、脂質體、油酸、橄欖油、花生油、林格氏溶液、紅花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等滲氯化鈉溶液、水、其混合物及諸如此類。
用於製備欲經直腸或經陰道投與之包含N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型或II型或由其製得之組合物之賦形劑包括但不限於可可脂、聚乙二醇、蠟、其混合物及諸如此類。
通常以提供藥物之治療有效日劑量之量投與該組合物。在本文中，術語「日劑量」意指每日投與藥物之量，此與投與頻率無關。舉例而言，若個體接受每日2次150 mg單位劑量，則日劑量為300 mg。應瞭解，術語「日劑量」之使用並非意指必須每日1次投與規定劑量量。然而，在具體實施例中，給藥頻率係每日1次(q.d.)，且在此實施例中，日劑量與單位劑量相同。
決定治療有效劑量之因素取決於具體化合物、個體(包括該個體之種類及體重)、擬治療之疾病(例如，具體癌症類型)、疾病之階段及/或嚴重度、個別個體對該化合物之耐受性、該化合物係以單一療法投與抑或與一或多種其他藥物(例如，用於治療癌症之其他化學治療劑)組合投與及其他因素。因此，日劑量可在較寬範圍內變化，例如自約10 mg至約1,000 mg。在特定情形下，可能更高或更低之日劑量才適當。應瞭解，若僅投與單一該劑量，則本文所述「治療有效」劑量在本文中未必要求藥物具有治療有效性；通常治療效力取決於根據涉及適當投與頻率及投與持續時間之方案反覆投與之組合物。極佳地，所選日劑量足以在治療癌症方面提供益處，同時其不應足以引發不可接受或不可耐受之程度的不良副作用。根據本文揭示內容及本文所引用之技術，並考慮各種因素(例如彼等上述之因素)後，熟習此項技術之醫師無需過多實驗即可選擇適宜之治療有效劑量。舉例而言，醫師可從相對較低日劑量開始癌症患者之療程並經數日或數週之時間逐漸增加劑量，以降低不良副作用之風險。
舉例而言，N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之適宜劑量通常為約10 mg/天至約1,000 mg/天，更通常為約50 mg/天至約500 mg/天或約200 mg/天至約400 mg/天，例如約50 mg/天、約100 mg/天、約150 mg/天、約200 mg/天、約250 mg/天、約300 mg/天、約350 mg/天、約400 mg/天、約450 mg/天或約500 mg/天，以3至10天、或約4至8天、或約7天之平均劑量間隔投與。
本發明包含結晶N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型或II型之組合物(或製備以用作API)適用於單一療法或組合療法，例如與其他化學治療劑或與電離輻射一起使用。
包含結晶N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型或II型(或製備以用作API)之組合物可依組合療法，與一或多種治療劑一起投與，該等治療劑包括但不限於烷基化試劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增殖劑、抗病毒劑、極光激酶抑制劑、其他凋亡促進劑(例如，Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1抑制劑)、死亡受體途徑之活化劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞銜接體)抗體、抗體-藥物接合物、生物反應修飾劑、細胞週期調節蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑、細胞週期抑制劑、環氧合酶-2(COX-2)抑制劑、雙重可變結構域結合蛋白(DVD)、人類表皮生長因子受體2(ErbB2或HER/2neu)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白質(HSP)-90抑制劑、組蛋白去乙醯基酶(HDAC)抑制劑、激素治療劑、免疫劑、凋亡蛋白(IAP)抑制劑、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、JAK2抑制劑、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑制劑、微型RNA、分裂素活化胞外信號調控激酶(MEK)抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇消炎藥物(NSAID)、聚-ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視色素、維生素D類似物、植物生物鹼、小型抑制性核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及諸如此類。
BiTE抗體係藉由同時結合兩個細胞，引導T細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體。然後T細胞攻擊靶癌細胞。BiTE抗體之實例包括(但不限於)阿德木單抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、蘭妥莫單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及諸如此類。不受理論限制，T細胞誘發靶癌細胞凋亡之一種機制係藉由細胞溶解顆粒組份(其包括穿孔蛋白及粒酶B)之胞吐作用。就此而言，Bcl-2已顯示可減弱穿孔蛋白及粒酶B二者對於凋亡之誘導。此等數據顯示，抑制Bcl-2可增強T細胞在靶向癌細胞時所誘發之細胞毒性效應(Sutton等人(1997)J. Immunol. 158:5783-5790)。
SiRNA係具有內源性RNA鹼基或經化學修飾核苷酸之分子。該修飾法並不會消除細胞活性，而是賦予增大之穩定性及/或增大之細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基團、2'-去氧核苷酸、含有2'-OCH3 之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及諸如此類。siRNA可具有不同長度(例如，10-200 bp)及結構(例如，髮夾形、單鏈/雙鏈、凸起、凹痕/空隙、失配)且可在細胞中處理，以提供活性基因沉默。雙鏈siRNA(dsRNA)可在各鏈(鈍端)或不對稱端(突出端)上具有相同數量之核苷酸。1至2個核苷酸之突出端可存在於有義鏈及/或反義鏈上，亦可存在於指定鏈之5'-末端及/或3'-末端。舉例而言，已顯示靶向Mcl-1之siRNA可增強ABT-263或ABT-737在各種腫瘤細胞系中之活性(Tse等人(2008)Cancer Res. 68:3421-3428及其中參考文獻)。
多價結合蛋白係包含兩個或更多個抗原結合位點之結合蛋白。將多價結合蛋白改造為具有三個或更多個抗原結合位點且通常為不天然存在之抗體。術語「多特異性結合蛋白」意指能夠結合兩個或更多個相關或不相關標靶之結合蛋白。雙重可變結構域(DVD)結合蛋白係結合包含兩個或更多個抗原結合位點之蛋白質的四價或多價結合蛋白。該等DVD可具有單特異性(即，能夠結合一種抗原)或多特異性(即，能夠結合兩種或更多種抗原)。包含兩個重鏈DVD多肽及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱為DVD Ig。DVD Ig之每一半部皆包含重鏈DVD多肽、輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。各結合位點包含重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域，每個抗原結合位點具有總計6個參與抗原結合之CDR。
烷基化劑包括六甲嘧胺、AMD-473、AP-5280、阿普淨醌(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CloretazineTM (拉莫司汀(laromustine)、VNP 40101M)、環磷醯胺、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、麥磺醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替哌(thiotepa)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲磷胺(trofosfamide)及諸如此類。
血管發生抑制劑包括表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板源生長因子受體(PDGFR)抑制劑、凝血酶敏感蛋白類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及諸如此類。
抗代謝物包括AlimtaTM (培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、LY231514、MTA)、5-阿紮胞苷(azacitidine)、XelodaTM (卡培他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LeustatTM (克拉屈濱(cladribine))、氯苯吩嗪(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-核糖呋喃基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔基胞苷(ethnylcytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、單獨5-氟尿嘧啶(5-FU)或其與甲醯四氫葉酸(leucovorin)之組合、GemzarTM (吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲、AlkeranTM (美法侖)、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、胺甲蝶呤(methotrexate)、黴酚酸(mycophenolic acid)、耐拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽、培利曲索(pelitrexol)、噴司他丁(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、利巴韋林(ribavirin)、S-1、非洛地平(triapine)、曲美沙特(trimetrexate)、TS-1、噻唑呋林(tiazofurin)、替加氟(tegafur)、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及諸如此類。
抗病毒劑包括利托那韋(ritonavir)、羥氯喹(hydroxychloroquine)及諸如此類。
極光激酶抑制劑包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、極光A-特異性激酶抑制劑、極光B-特異性激酶抑制劑、泛極光激酶抑制劑及諸如此類。
除ABT-263或本文式I化合物以外，Bcl-2家族蛋白抑制劑亦包括AT-101((-)棉酚)、GenasenseTM 靶向Bcl-2之反義寡核苷酸(G3139或奧利默森(oblimersen))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-二苯基)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、GX-070(奧巴克拉(obatoclax))及諸如此類。
Bcr-Abl激酶抑制劑包括達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)、GleevecTM (伊馬替尼(imatinib))及諸如此類。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-387032、CVT-2584、夫拉平度(flavopiridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、斯利西克(seliciclib)(CYC-202或R-羅克韋汀(R-roscovitine))、ZK-304709及諸如此類。
COX-2抑制劑包括ABT-963、ArcoxiaTM (依託考昔)、BextraTM (伐地考昔(valdecoxib))、BMS-347070、CelebrexTM (塞來考昔(celecoxib))、COX-189(魯米考昔(lumiracoxib))、CT-3、DeramaxxTM (地拉考昔(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基)-1H-吡咯、MK-663(依託考昔)、NS-398、帕瑞考昔(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VioxxTM (羅非考昔(rofecoxib))及諸如此類。
EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂質體、EGF-疫苗、EMD-7200、ErbituxTM (西土西單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、IressaTM (吉非替尼(gefitinib))、TarcevaTM (埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TykerbTM (拉帕替尼(lapatinib))及諸如此類。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724714、CI-1033(卡納替尼(canertinib))、HerceptinTM (曲司佐單抗(trastuzumab))、TykerbTM (拉帕替尼)、OmnitargTM (2C4、帕妥珠單抗(pertuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(ionafarmib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER2疫苗)、抗-HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及諸如此類。
組蛋白去乙醯酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275、曲普辛(trapoxin)、辛二醯基苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸(valproic acid)及諸如此類。
HSP-90抑制劑包括17AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MycograbTM (人類重組HSP-90抗體)、nab-17AAG、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090、VER-49009及諸如此類。
凋亡蛋白抑制劑包括HGS-1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及諸如此類。
抗體-藥物接合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19A、SGN-35、SGN-75及諸如此類。
死亡受體途徑活化劑包括TRAIL及靶向TRAIL或死亡受體(例如，DR4及DR5)之抗體或其他藥劑，例如阿普單抗(apomab)、可那妥單抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762、曲司佐單抗及諸如此類。
驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑(例如AZD-4877及ARRY-520)、CENPE抑制劑(例如GSK-923295A)及諸如此類。
JAK2抑制劑包括CEP-701(來他替尼(lestaurtinib))、XL019、INCB-018424及諸如此類。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059及諸如此類。
mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素、替西羅莫司(temsirolimus)、ATP-競爭性TORC1/TORC2抑制劑(包括PI-103、PP242、PP30及Torin 1)及諸如此類。
非類固醇消炎藥物包括AmigesicTM (雙水楊酯(salsalate))、DolobidTM (二氟尼柳(diflunisal))、MotrinTM (布洛芬(ibuprofen))、OrudisTM (酮洛芬(ketoprofen))、RelafenTM (萘丁美酮(nabumetone))、FeldeneTM (吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳霜、AleveTM 及NaprosynTM (萘普生(naproxen))、VoltarenTM (雙氯芬酸(diclofenac))、IndocinTM (吲哚美辛(indomethacin))、ClinorilTM (舒林酸(sulindac))、TolectinTM (托美汀(tolmetin))、LodineTM (依託度酸(etodolac))、ToradolTM (酮咯酸(ketorolac))、DayproTM (奧沙普秦(oxaprozin))及諸如此類。
PDGFR抑制劑包括CP-673451、CP-868596及諸如此類。
鉑化學治療劑包括順鉑、EloxatinTM (奧沙利鉑(oxaliplatin))、依鉑(eptaplatin)、樂鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、ParaplatinTM (碳鉑(carboplatin))、吡鉑(picoplatin)、沙鉑(satraplatin)及諸如此類。
Polo-樣激酶抑制劑包括BI-2536及諸如此類。
磷脂醯肌醇-3激酶抑制劑包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY-294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及諸如此類。
凝血酶敏感蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及諸如此類。
VEGFR抑制劑包括AvastinTM (貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、AngiozymeTM (抑制血管發生之核酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder公司)及Chiron(Emeryville,CA))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547632、IM-862、MacugenTM (培加尼布(pegaptanib))、NexavarTM (索拉非尼(sorafenib)，BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787或ZK-222584)、SutentTM (舒尼替尼(sunitinib)或SU-11248)、VEGF trap、ZactimaTM (凡德他尼(vandetanib)或ZD-6474)及諸如此類。
抗生素包括嵌入抗生素，例如阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、AdriamycinTM (多柔比星(doxorubicin))、BlenoxaneTM (博萊黴素(bleomycin))、柔紅黴素(daunorubicin)、CaelyxTM 及MyocetTM (脂質體多柔比星)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、加柔比星(glarubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycinC)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新製癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、瑞必克黴素(rebeccamycin)、替馬拉美(stimalamer)、鏈脲菌素(streptozocin)、ValstarTM (戊柔比星(valrubicin))、淨司他汀(zinostatin)及諸如此類。
拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)、胺萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝特卡林(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、CamptosarTM (鹽酸伊立替康)、喜樹鹼、CardioxaneTM (右雷佐生(dexrazoxane))、雙氟莫替康(diflomotecan)、艾特卡林(edotecarin)、EllenceTM 及PharmorubicinTM (表柔比星)、依託泊苷、依沙替康(exatecan)、10-羥基喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉塞星(orathecin)、吡柔比星、匹杉瓊(pixantrone)、魯比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、他氟普沙(tafluposide)、托泊替康(topotecan)及諸如此類。
抗體包括AvastinTM (貝伐單抗)、CD40-特異性抗體、chTNT-1/B、地舒單抗(denosumab)、ErbituxTM (西土西單抗)、Humax-CD4TM (紮木單抗(zanolimumab))、IGF1R-特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、PanorexTM (依決洛單抗(edrecolomab))、RencarexTM (WX G250)、RituxanTM (利妥昔單抗)、替西木單抗(ticilimumab)、曲司佐單抗、CD20抗體I型及II型及諸如此類。
激素治療劑包括ArimidexTM (阿那曲唑(anastrozole))、AromasinTM (依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、CasodexTM (比卡魯胺(bicalutamide))、CetrotideTM (西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、DesopanTM (曲洛司坦(trilostane))、地塞米松、DrogenilTM (氟他胺(flutamide))、EvistaTM (雷洛昔芬(raloxifene))、AfemaTM (法屈唑(fadrozole))、FarestonTM (托瑞米芬(toremifene))、FaslodexTM (氟維司群(fulvestrant))、FemaraTM (來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素、HectorolTM (度骨化醇(doxercalciferol))、RenagelTM (碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、MegaceTM (甲地孕酮(megesterol))、MifeprexTM (米非司酮(mifepristone))、NilandronTM 尼魯米特(nilutamide)、他莫昔芬(tamoxifen)(包括NolvadexTM (檸檬酸他莫昔芬))、PlenaxisTM (阿巴瑞克(abarelix))、潑尼松、PropeciaTM (非那雄胺(finasteride))、瑞樂司坦(rilostane)、SuprefactTM (布舍瑞林(buserelin))、黃體生成激素釋放激素(LHRH)(包括TrelstarTM (曲普瑞林(triptorelin)))、組氨瑞林(Histrelin)(包括VantasTM (組氨瑞林植入物))、ModrastaneTM (曲洛司坦)、ZoladexTM (戈舍瑞林(goserelin))及諸如此類。
維生素D類似物及類視色素包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089或CB1093)、來沙骨化醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、PanretinTM (阿利維A酸(alitretinoin))、維A酸(tretinoin)(包括AtragenTM (脂質體維A酸)、TargretinTM (貝沙羅汀(bexarotene))、LGD-1550及諸如此類。
PARP抑制劑包括ABT-888、奧拉帕利(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及諸如此類。
植物生物鹼包括長春新鹼、長春鹼、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及諸如此類。
蛋白酶體抑制劑包括VelcadeTM (硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171及諸如此類。
免疫劑之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ActimmuneTM (干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1、其組合及諸如此類。其他試劑包括阿法福隆(Alfaferone)(IFN-α)、BAM-002(氧化麩胱甘肽)、BeromunTM (他索那敏(tasonermin))、BexxarTM (托西莫單抗(tositumomab))、CampathTM (阿侖珠單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪、地尼白介素(denileukin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、GranocyteTM (來格司亭(lenograstim))、蘑菇多糖(lentinan)、白細胞α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗-CTLA-4)、黑色素瘤疫苗、米妥莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MylotargTM (吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin))、NeupogenTM (非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OvarexTM (奧戈伏單抗(oregovomab))、皮托莫單抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、ProvengeTM (西普魯塞T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofilan)、替西白介素(teceleukin)、TheracysTM (BCG或卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司(ubenimex)、VirulizinTM (免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(Maruyama之特定物質或SSM)、WF-10(四氯十氧化物或TCDO)、ProleukinTM (阿地白介素(aldesleukin))、ZadaxinTM (胸腺法新(thymalfasin))、ZenapaxTM (達珠單抗(daclizumab))、ZevalinTM (90Y-替依莫單抗(90Y-Ibritumomab tiuxetan))及諸如此類。
生物反應修飾劑係可修飾活的有機體或生物反應(例如組織細胞之存活、生長或分化)之防禦機制以使其具有抗腫瘤活性的藥劑，且包括雲芝素(krestin)、蘑菇多糖、西佐喃、溶鏈菌素(picibanil)、PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司及諸如此類。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、ara C或阿拉伯糖苷C)、去氧氟尿苷、FludaraTM (氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷(floxuridine)、GemzarTM (吉西他濱)、TomudexTM (雷替曲塞)、三乙醯基尿苷、TroxatylTM (曲沙他濱(troxacitabine))及諸如此類。
嘌呤類似物包括LanvisTM (硫鳥嘌呤)、PurinetholTM (巰基嘌呤)及諸如此類。
抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃博黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS-247550)、紫杉醇、TaxotereTM (多西他賽(docetaxel))、拉羅他賽(larotaxel)(PNU-100940、RPR-109881或XRP-9881)、帕土匹隆(patupilone)、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃博黴素)及諸如此類。
泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑(例如陸特林(nutlin))、NEDD8抑制劑(例如MLN4924)及諸如此類。
包含結晶N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型或II型(或製備以用作API)之組合物亦可用作可增強輻射療法效力之輻射敏化劑。放射療法之實例包括(但不限於)體外射線放射療法(XBRT)、遠距療法、近距療法、密封源放射療法、非密封源放射療法及諸如此類。
另外或另一選擇為，包含結晶N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型(或製備以用作API)之組合物可以組合療法與一或多種選自以下之抗腫瘤劑或化學治療劑一起投與：AbraxaneTM (ABI-007)、ABT-100(法呢基轉移酶抑制劑)、AdvexinTM (Ad5CMV-p53疫苗或康土勁拉德洛韋(contusugene ladenovec))、AltocorTM 或MevacorTM (洛伐他汀(lovastatin))、AmpligenTM (聚(I)-聚(C12U)，合成RNA)、AptosynTM (依昔舒林(exisulind))、ArediaTM (帕米膦酸(pamidronic acid))、阿加來必(arglabin)、L-日冬醯胺酶、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄固-1,4-二烯)、AvageTM (他紮羅汀(tazarotene))、AVE-8062(考布他汀衍生物(combretastatin derivative))、BEC2(米妥莫單抗)、惡液質素(cachectin或cachexin)(腫瘤環死因子)、CanvaxinTM (黑色素瘤疫苗)、CeaVacTM (癌症疫苗)、CeleukTM (西莫白介素(celmoleukin))、組胺(包括CepleneTM (二鹽酸組胺))、CervarixTM (AS04佐劑吸附型人類乳頭瘤病毒(HPV)疫苗)、CHOP(CytoxanTM (環磷醯胺)+AdriamycinTM (多柔比星)+OncovinTM (長春新鹼)+潑尼松)、考布他汀A4P、CypatTM (環丙孕酮(cyproterone))、DAB(389)EGF(經由His-Ala鏈接體與人類表皮生長因子融合的白喉毒素之催化及易位結構域)、達卡巴嗪、更生黴素(dactinomycin)、DimericineTM (T4N5脂質體洗劑)、5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)、盤形德莫利得(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依沙替康)、恩尿嘧啶(eniluracil)(乙炔尿嘧啶)、角鯊胺(squalamine)(包括EvizonTM (乳酸角鯊胺)、因紮斯道寧(enzastaurin)、EPO-906(埃博黴素B)、GardasilTM (四價人類乳頭瘤病毒(6型、11型、16型、18型)重組疫苗)、GastrimmuneTM 、GenasenseTM (奧利默森)、GMK(神經節苷脂接合疫苗)、GVAXTM (前列腺癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基脲、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(辛曲貝舒(cintredekin besudotox))、IL-13-假單胞菌外毒素、干擾素-α、干擾素-γ、JunovanTM 及MepactTM (米伐木肽(mifamurtide))、氯萘法尼、5,10-亞甲基四氟葉酸、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼)、NeovastatTM (AE-941)、NeutrexinTM (三甲曲沙(trimetrexate glucuronate))、NipentTM (噴司他丁)、OnconaseTM (豹蛙酶，一種核糖核酸酶)、OncophageTM (維特斯朋(vitespen)，黑色素瘤疫苗治療)、OncoVAXTM (IL-2疫苗)、OrathecinTM (魯比替康)、OsidemTM (基於抗體之細胞藥物)、OvarexTM MAb(鼠類單株抗體)、經紫杉醇白蛋白穩定之奈米微粒、紫杉醇、PandimexTM (來自包含20(S)-原人參二醇(aPPD)及20(S)-原人參三醇(aPPT)之人參之苷元皂苷)、帕尼單抗(panitumumab)、PanvacTM -VF(研究性癌症疫苗)、培門冬酶(pegaspargase)、培干擾素α(peginterferon alfa)(PEG干擾素A)、去氫雌馬酚(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、瑞馬司他(rebimastat)、RemovabTM (凱妥昔單抗(catumaxomab))、RevlimidTM (來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙法昔羅(efaproxiral))、SomatulineTM LA(蘭瑞肽(lanreotide))、SoriataneTM (阿維A(acitretin))、星狀孢子素(staurosporine)(鏈黴菌星狀孢子(Streptomyces staurospore))、塔那司他(talabostat)(PT100)、TargretinTM (貝沙羅汀)、TaxoprexinTM (二十二碳六烯酸(DHA)+紫杉醇)、TelcytaTM (堪佛司非米德(canfosfamide)，TLK-286)、TemodarTM (替莫唑胺)、替米利芬(tesmilifene)、粉防己鹼(tetrandrine)、沙立度胺(thalidomide)、TheratopeTM (STn-KLH疫苗)、ThymitaqTM (二鹽酸諾拉曲塞)、TNFeradeTM (腺病毒載體：含腫瘤壞死因子α之基因之DNA載體)、TracleerTM 或ZavescaTM (波生坦(bosentan))、TransMID-107RTM (KSB-311，白喉毒素)、維A酸(蕾婷-A(retin-A))、TrisenoxTM (三氧化二砷)、UkrainTM (白屈菜植物之生物鹼之衍生物)、VirulizinTM 、VitaxinTM (抗-αvβ3抗體)、XcytrinTM (莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XinlayTM (阿曲生坦(atrasentan))、XyotaxTM (聚麩胺酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、YondelisTM (曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126(N-乙醯基秋水仙醇-O-磷酸酯)、ZinecardTM (右雷佐生(dexrazoxane))、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)及諸如此類。
在一個實施例中，將包含結晶N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型或II型(或製備以用作API)之組合物以治療有效量投與有需要的個體以治療癌症。
實例包括哺乳動物之以下疾病：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(單核細胞白血病、成髓細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、枝氣管癌、宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞(粒細胞)性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌散性大B細胞淋巴瘤、增殖不良病變(dysproliferative change)(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雄激素受體呈陽性之乳癌、自發性血小板增多、尤因氏瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴細胞性白血病、淋巴瘤(何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非何傑金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚及子宮之惡性腫瘤及過度增殖性病症、T-細胞或B-細胞源之惡性淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅細胞增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌(small cell lung carcinoma)、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrm's macroglobulinemia)、睪丸腫瘤、子宮癌及維爾姆斯瘤(Wilms' tumor)。
在更具體實施例中，將包含結晶N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型或II型(或製備以用作API)之組合物以治療有效量投與有需要的個體以治療脊髓發育不良症候群、急性髓樣白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌及卵巢癌。
在本發明又一些實施例中，提供治療哺乳動物癌症之方法，其包含將呈固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲溶於醫藥上可接受之溶劑或溶劑混合物中，其中該結晶型係游離鹼I型或II型；及將所得溶液以治療有效量投與患有該疾病之個體。
在本發明又一些實施例中，提供治療哺乳動物癌症之方法，其包含將呈固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲分散於醫藥上可接受之聚合物載劑中，其中該結晶型係游離鹼I型或II型；及將所得固體分散液以治療有效量投與患有該疾病之個體。
實例
以下實例僅為說明性，且並非以任何方式對本揭示內容加以限制。
使用安裝有彎曲位置靈敏探測器及平行光束光學裝置之G3000繞射儀(Inel公司，Artenay,France)收集PXRD數據。使用銅陽極管(1.5 kW，微對焦)在40 kV及30 mA下操作繞射儀。入射光束鍺單色儀提供單色輻射。使用衰減直射光束以1度間隔校準繞射儀。使用矽粉線位置參考標準(NIST 640c)檢查校準情況。使用Symphonix軟體(Inel公司，Artenay,France)以電腦控制儀器並使用Jade軟體(6.5版，Materials Data公司，Livermore,CA)分析數據。將樣品裝載於鋁樣品基座上並使用載玻片整平。
N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并 [3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型之製備
將N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼固體(100 mg)懸浮於THF/水混合物(80/20 v/v，500 μL)中。在環境條件下平衡三天後藉由過濾來收集固體。
表1. PXRD峰列表：N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型
N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼II型之製備
在130℃下使N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型單水合物(10 mg)脫水。脫水後觀察到無水游離鹼之新多晶型物。
表2. PXRD峰列表：N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼II型
圖1係晶體多晶型I N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼之PXRD掃描。
圖2係晶體多晶型II N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼之PXRD掃描。
(無元件符號說明)

Claims (22)

  1. 一種呈固體結晶型之化合物，該化合物係N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲，其中該結晶型係游離鹼I型，其特徵至少在於以下位置中任一或多個位置之粉末X射線繞射峰：7.20、8.37、11.38、16.75、16.95、19.60、22.04及22.86° 2θ，±0.2° 2θ。
  2. 如請求項1之化合物，其中該結晶型係游離鹼I型，其特徵至少在於該等位置中每一位置之粉末X射線繞射峰。
  3. 如請求項1之化合物，其中該結晶型係游離鹼I型，其特徵至少在於該等位置中每一位置之粉末X射線繞射峰：4.36、7.20、8.37、11.38、14.40、14.86、15.02、16.75、16.95、19.60、21.66、22.04、22.31及22.86° 2θ，±0.2° 2θ。
  4. 如請求項1之化合物，其中該結晶型係單水合物。
  5. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  6. 一種製備如請求項1至4中任一項之呈固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之方法，其中該結晶型係游離鹼I型，該方法包含：a)提供混合物，該混合物包含(i)N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲、水及四氫呋喃，其中該 N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲完全溶於共溶劑中；b)在該混合物中產生N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型。
  7. 如請求項6之方法，其進一步包含分離呈固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲，其中該結晶型係游離鹼I型。
  8. 一種呈固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲於製造治療哺乳動物癌症醫藥品之用途，其中該結晶型係游離鹼I型，其特徵至少在於以下位置中任一或多個位置之粉末X射線繞射峰：7.20、8.37、11.38、16.75、16.95、19.60、22.04及22.86° 2θ，±0.2° 2θ。
  9. 如請求項8之用途，其中該醫藥品係藉由經口、非經腸、舌下、經頰、鼻內、經肺、局部、經皮、真皮內、經眼、經耳、經直腸、經陰道、胃內、顱內、滑膜內或關節內途徑投與。
  10. 如請求項8之用途，其中該癌症係脊髓發育不良症候群、急性髓樣白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌及卵巢癌。
  11. 如請求項8之用途，其中該醫藥品包含溶於醫藥上可接 受之溶劑或溶劑混合物中之該固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲。
  12. 如請求項8之用途，其中該醫藥品包含分散於醫藥上可接受之聚合物載劑中之該固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲。
  13. 一種呈固體結晶型之化合物，該化合物係N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲，其中該結晶型係游離鹼II型，其特徵至少在於以下位置中任一或多個位置之粉末X射線繞射峰：7.30、8.81、11.32、15.08、16.79、19.46、22.22、22.70、23.37、24.29、24.61、25.07° 2θ，±0.2° 2θ。
  14. 如請求項13之化合物，其中該結晶型係游離鹼II型，其特徵至少在於該等位置中每一位置之粉末X射線繞射峰。
  15. 如請求項13之化合物，其中該結晶型係游離鹼II型，其特徵至少在於該等位置中每一位置之粉末X射線繞射峰：4.51、7.30、8.39、8.81、11.32、14.63、15.08、15.82、16.79、19.46、22.22、22.70、23.37、24.29、24.61、25.07° 2θ，±0.2° 2θ。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項13至15中任一項之化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  17. 一種製備如請求項13至15中任一項之呈固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之方法，其中該結晶型係游離鹼II型，該方法包含：a)提供N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型單水合物；及b)使N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼I型單水合物脫水。
  18. 一種呈固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲於製造治療哺乳動物癌症醫藥品之用途，其中該結晶型係游離鹼II型，其特徵至少在於以下位置中任一或多個位置之粉末X射線繞射峰：7.30、8.81、11.32、15.08、16.79、19.46、22.22、22.70、23.37、24.29、24.61、25.07° 2θ，±0.2° 2θ。
  19. 如請求項18之用途，其中該結晶N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼II型或醫藥組合物係藉由經口、非經腸、舌下、經頰、鼻內、經肺、局部、經皮、真皮內、經眼、經耳、經直腸、經陰道、胃內、顱內、滑膜內或關節內途徑投與。
  20. 如請求項18之用途，其中該癌症係脊髓發育不良症候 群、急性髓樣白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌及卵巢癌。
  21. 如請求項18之用途，其中該醫藥品包含溶於醫藥上可接受之溶劑或溶劑混合物中之呈該固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲。
  22. 如請求項18之用途，其中該醫藥品包含分散於醫藥上可接受之聚合物載劑中之呈該固體結晶型之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲。
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