KR20180054856A - 이중 dyrk1/clk1 억제제로서의 신규한 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
암, 신경변성 장애 및 대사 장애의 치료에 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물:
(화학식 I)
(화학식 I)
Description
본 발명은 신규한 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하며, 종양학 분야에서 매우 가치있는 약리학적 특징을 갖는다.
본 발명은 암, 신경변성 장애 및 대사 장애의 치료에서 이중 DYRK1/CLK1 억제제의 용도에 관한 것이다.
암에서, 이중-특이성 티로신-포스포릴화-조절된 키나제 DYRK1A 및 DYRK1B는 암 세포 증식, 이동 및 전이를 향상시키고, 세포 사멸에 대한 저항성을 유도하고, 통상적인 표적 항암 요법에 대한 반응을 억제하는 여러 경로를 제어하는 것으로 입증되었다 [Abbassi et al, Pharmacol Ther. 2015;151:87-98; Ionescu et al, Mini Rev Med Chem. 2012;12(13):1315-29; Friedman et al, J Cell Biochem. 2007;102(2):274-9; Yoshida et al, Biochem Pharmacol. 2008;76(11):1389-94]. 요법에 대한 내성 및 암 진행의 이러한 조절과 관련된 DYRK1A의 보고된 기질은 전사 인자 GLI1, STAT3 및 FOXO1을 포함한다 [Mao et al, J Biol Chem. 2002;277(38):35156-61; Matsuo et al, J Immunol Methods 2001;247:141-51; Woods et al, Biochem J. 2001;355(Pt 3):597-607]. DYRK1A는 또한, 단백질 Sprouty2와의 상호작용을 통해 EGFR 및 FGFR과 같은 암-관련 티로신 키나제 수용체를 안정화시키는 것으로 여겨진다 [Ferron et al, Cell Stem Cell. 2010;7(3):367-79; Aranda et al, Mol Cell Biol. 2008;28(19):5899-911]. DYRK1A 및 또한, DYRK1B는 화학요법제 및 표적 요법에 의한 암세포 치료에 반응하여 세포 휴지의 유도에 필요한 것으로 나타났다. 이는 휴지기 암 세포가 대부분의 항암 약물 및 방사선에 상대적으로 둔감한 것으로 알려져 있기 때문에 중요하다 [Ewton et al, Mol Cancer Ther. 2011;10(11):2104-14; Jin et al, J Biol Chem. 2009;284(34):22916-25]. 예를 들어, DYRK1A는 세포를 휴지 상태로 유지하고 아폽토시스에 대해 보호하는 DREAM 멀티서브유닛 단백질 복합체를 활성화시킨다 [Litovchick et al, Genes Dev. 2011; 25 (8): 801-13]. DYRK1B는 Cyclin D1의 포스포릴화를 통해 화학요법에 반응하여 세포-주기 종료를 방지하는 것으로 입증되었다 [Zou et al, J Biol Chem. 2004; 279 (26): 27790-8]. DYRK1B는 또한 반응성 산소 종의 함량을 감소시켜 화학요법에 대해 보호하는 것으로 나타났다 [Hu et al, Genes Cancer. 2010; 1 (8): 803-811].
따라서, DYRK1A/DYRK1B 억제제의 사용은 내성에 대항하기 위한 요법으로서 통상의 요법, 방사선 또는 표적 요법과 병행하여 사용되거나 단독으로 사용되는 경우 다양한 종류의 암에서 새로운 항암 치료를 구성한다는 것이 분명하다.
신경 장애에서의 DYRK1A의 역할은 잘 확립되어 있다. DYRK1A는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병은 물론 다운증후군, 정신 지체 및 운동 장애(motor defect)와 같은 신경변성 장애와 관련이 있다 [Abbassi et al, Pharmacol Ther. 2015, 151:87-98; Beker et al, CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014; 13 (1):26-33; Dierssen, Nat Rev Neurosci. 2012 Dec; 13 (12):844-58]. DYRK1A는 미세소관-연합 단백질 TAU를 인산화시켜 알츠하이머병에서 볼 수 있는 신경독성 신경미세섬유 엉킴 및 신경변성의 형성을 초래하는 주요 키나제로 확인되었다 [Azorsa et al, BMC Genomics. 2010; 11:25]. DYRK1A는 또한 TAU 프리-mRNA의 스플라이싱을 변경시켜 신경변성과 치매를 일으키기에 충분한 TAU 아아이소폼 사이의 불균형을 초래한다 [Liu et al, Mol Neurodegener. 2008; 3:8]. 따라서, DYRK1A 유전자의 3개 복사체가 21번 염색체에 존재하는 다운증후군 환자에서 DYRK1A는 알츠하이머-유사 신경변성 질환의 발병과 인과 관계에 있는 것으로 여겨지는 것은 놀랍지 않다. 이들 개체에서 증가된 DYRK1A 활성은 또한, 조기 신경 세포 분화 및 성숙 뉴런의 감소를 일으킨다 [Haemmerle et al, Development. 2011; 138 (12):2543-54].
따라서, DYRK1A 억제제의 사용이 신경변성 장애, 특히 알츠하이머병은 물론 신경 장애 예컨대, 다운증후군의 치료를 위한 신규한 치료학적 접근법을 제공할 것임이 명백하다.
CDC2-유사 키나제 (CLK) 계열은 스플라이세오솜 복합체의 기능을 조절하는데 중요한 4개의 아아이소폼 (CLK1-4)을 함유한다 [Fedorov et al, Chem Biol. 2011; 18 (1):67-76]. 작은 핵 RNA (snRNA) 및 많은 수의 관련 단백질로 구성된 이러한 복합체는 성숙한 단백질-엔코딩 mRNA를 제공하기 위해 프리-mRNA의 스플라이싱을 조절한다. CLK1은 구성성분 세린-아르기닌-풍부 (SR) 단백질의 포스포릴화를 통한 스플라이세오솜의 활성을 조절하는 것으로 알려져 있다 [Bullock et al, Structure. 2009; 17 (3):352-62]. 이러한 방식으로 스플라이세오솜의 활성을 조절함으로써, 많은 유전자가 하나 초과의 mRNA를 발현하여 번역된 단백질에서 다양성을 유도할 수 있다. 동일한 유전자로부터 전사된 대안적 단백질 아이소폼은 종종 상이한 활성 및 생리학적 기능을 가질 것이다. 선택적 스플라이싱의 탈조절은 암과 관계되며, 여기에서 다수의 암-관련 단백질이 선택적으로 스플라이싱되는 것으로 알려져 있다 [Druillennec et al, J Nucleic Acids. 2012;2012:639062]. 암에서 선택적으로 스플라이싱된 단백질의 예는 Cyclin D1이며, 세포 주기를 통한 암 세포의 진행에 중요하다 [Wang et al, Cancer Res. 2008;68(14):5628-38].
따라서, CLK1 억제제의 사용은 통상의 요법, 방사선 또는 표적 요법과 병행하여 사용되거나 단독으로 사용되는 경우 다양한 종류의 암에서 새로운 항암 치료를 구성함이 분명하다.
CLK1에 의해 조절되는 선택적 스플라이싱은 또한 스플라이세오솜의 SR 단백질의 포스포릴화를 통해 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함하는 신경변성 질환에서 일정한 역할을 하는 것으로 기술되었다 [Jain et al, Curr Drug Targets. 2014;15(5):539-50]. 알츠하이머병의 경우, CLK1은 신경변성 및 치매를 일으키기에 충분한 TAU 아이소폼 간의 불균형을 초래하는 미세소관-관련 단백질 TAU의 선택적 스플라이싱을 조절하는 것으로 알려져 있다 [Liu et al, Mol Neurodegener. 2008; 3: 8].
따라서, CLK1 억제제의 사용이 신경변성 장애, 특히 알츠하이머병은 물론 파킨슨병과 같은 다른 신경계 장애의 치료를 위한 신규한 치료학적 접근법을 제공할 것임이 명백하다.
따라서, 암 및 신경계 질환 둘 모두의 치료에서, 다른 밀접하게 관련된 키나제에 영향을 미치지 않으면서 DYRK1 및 CLK1을 강력하게 억제하는 화합물에 대한 시급한 요구는 의심할 여지가 없다. DYRK1 및 CLK1 키나제는 CDK 및 GSK 키나제를 포함하는 CMGC 군의 구성원이며, 이의 만성 억제는 환자에게 독성의 원인으로 여겨진다. 예를 들어, CDK 억제로 클리닉에서 관찰된 일반적인 독성은 통상적인 세포독성 치료법으로 관찰된 것과 유사하며, 혈액 독성 (백혈구 감소증 및 혈소판 감소증), 위장관 독성 (메스꺼움 및 설사), 및 피로를 포함한다 [Kumar et al, Blood. 2015;125(3):443-8]. 본 발명은 이들 다른 키나제에 비해 DYRK1 및 CLK1에 대해 고도로 선택적이며, 따라서 이러한 병리학의 치료에 사용하기에 적합한 새로운 부류의 DYRK1/CLK1 억제제를 기술한다.
타입 1 및 타입 2 당뇨병 둘 모두는 기능성 췌장 인슐린-생산 베타 세포의 결핍을 수반한다. 따라서, 기능성 베타-세포 질량 복원은 전세계 3억 8천만 명의 사람들에게 영향을 미치는 이러한 질병에 대한 중요한 치료 목표이다. 최근의 연구에 따르면 DYRK1A 억제가 시험관내 및 생체내에서 인간 베타-세포 증식을 촉진하고, 장기간 처리 후에 글루코스-의존성 인슐린 분비를 증가시킬 수 있음이 밝혀졌다 [Dirice et al, Diabetes. 2016, 65 (6):1660-71]; Wang et al, Nat Med. 2015, 21 (4):383-8]. 이러한 관찰은 강력하고 선택적인 DYRK1A 억제제의 사용이 당뇨병 및 비만을 포함하는 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 새로운 치료학적 접근법을 제공할 것으로 분명하게 시사한다.
본 발명은 더욱 특히, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서:
◆ R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, -NR5R5 ' 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ W3은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, -O-(C0-C6)알킬렌-Cy1, -O-(C0-C6)알킬렌-Cy1-Cy2, -NRaRb, -NRa-(C0-C6)알킬렌-Cy1, -NRa-(C0-C6)알킬렌-Cy1-Cy2, -NRa-(C0-C6)알킬렌-Cy1-O-(C1-C6)알킬렌-Cy2, -Cy1, -Cy1-(C0-C6)알킬렌-Cy2 , -Cy1-O-(C0-C6)알킬렌-Cy2, -(C1-C6)알킬렌-Cy1, -(C2-C6)알케닐렌-Cy1, -(C2-C6)알키닐렌-Cy1, -(C1-C6)알킬렌-O-Cy1을 나타내며, 상기 정의된 알킬렌 모이어티는 선형 또는 분지형일 수 있음이 이해되며,
◆ W4는 시아노 기, 사이클로알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 사이클로알킬 기에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기를 나타내며,
◆ R5 및 R5'는 각각 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ Ra 및 Rb는 각각 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ A1 및 A2는 각각 서로 독립적으로, CH 또는 질소 원자를 나타내며,
◆ Cy1, Cy2 및 Cy3는 서로 독립적으로, 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,
여기에서:
-
"아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐 기를 의미하며,
-
"헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 가지며, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하며,
-
"사이클로알킬"은 융합된 고리 시스템, 브릿징된 고리 시스템 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는, 3 내지 11개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카보사이클릭 기를 의미하며,
-
"헤테로사이클로알킬"은 융합된 고리 시스템, 브릿징된 고리 시스템 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는, 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자 또는 기를 함유하며 3 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족의 축합된 기 또는 스피로 기를 의미하며,
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"-(C0-C6)알킬렌-"은 공유 결합 (-C0알킬렌-) 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 기를 나타내며,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, -NRcRd 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-ORc, -C(O)-Rc, -O-C(O)-Rd, -C(O)-NRcRd, -NRc-C(O)-Rd, -NRcRd, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환 가능하며, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해된다.
약학적으로 허용되는 산으로는 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염기으로는 비제한적으로, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
유리하게는, R1은 수소를 나타내며, R2는 -NH2 기를 나타낸다.
본 발명의 한 구체예에서, A1은 CH 기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A1은 질소 원자를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, A2는 질소 원자를 나타낸다.
대안적으로, A2는 CH 기를 나타낸다. A2가 CH 기를 나타내는 경우, A1은 바람직하게는, CH 기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, W3은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, -O-(C0-C6)알킬렌-Cy1, -O-(C0-C6)알킬렌-Cy1-Cy2 , -NRa-(C1-C6)알킬렌-Cy1-Cy2, -NRa-(C0-C6)알킬렌-Cy1-O-(C1-C6)알킬렌-Cy2, -Cy1-O-(C0-C6)알킬렌-Cy2, -(C1-C6)알킬렌-Cy1, -(C2-C6)알케닐렌-Cy1, -(C2-C6)알키닐렌-Cy1, -(C1-C6)알킬렌-O-Cy1을 나타내며, 상기 정의된 알킬렌 모이어티는 선형 또는 분지형일 수 있는 것으로 이해된다.
대안적으로, W3은 1,3-벤조디옥솔릴, 1H-인돌릴, 페닐, 피리디닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 1-벤조티오페닐, 1-벤조푸라닐, 3,4-디하이드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐로부터 선택되는 Cy1 기를 나타내며, 상기 기는 상기 언급된 정의에 따라 임의로 치환된다,
또 다른 구체예에서, W3은 (i) -NRa-Cy1 기 (여기에서, Cy1은 페닐, 2,3-디하이드로-1H-인덴 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌으로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 상기 언급된 정의에 따라 임의로 치환됨); 또는 (ii) -NRa-(C1-C6)알킬렌-Cy1 기 (여기에서, Cy1은 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 1H-피라졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2-옥사졸릴, 사이클로헥실, 사이클로프로필 및 1H-인돌릴로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 상기 언급된 정의에 따라 임의로 치환됨)를 나타낸다.
특정 구체예에서, W3은 -페닐렌-(C0-C6)알킬렌-Cy2을 나타낸다.
더욱 바람직하게는, W3은 -O-(C1-C6)알킬렌-Cy1 또는 -NRa-(C1-C6)알킬렌-Cy1을 나타내며, 여기에서 Cy1은 페닐 또는 피리디닐 기이며, 이러한 후자의 기는 메톡시, 메틸 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다.
바람직한 W4 기는 하기와 같다: 메틸; 프로판-2-일; 프로프-1-엔-2-일; 에테닐; 시아노; 에티닐; 사이클로프로필; 사이클로프로필에티닐. 메틸 기가 더욱 더 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물에는 하기 군 및 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 포함된다:
-
5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2-메톡시벤질)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
-
4-[2-메틸-4-(티오펜-3-일메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]피리딘-2-아민,
-
5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2,6-디클로로벤질)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
-
5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
-
5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메틸-N-(2-메틸벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
-
5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
-
5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
-
5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
-
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 출발 물질로서 하기 화학식 (II)의 화합물을 사용하고,
화학식 (II)의 화합물을 적절한 알코올 또는 아민 유도체의 존재하에 친핵성 치환 처리하거나 적절한 보론산 유도체와 커플링 처리하여 하기 화학식 (III)의 화합물을 생성시키고;
화학식 (III)의 화합물을
(i)
T가 메탄설파닐 기를 나타내는 경우, 이의 메탄설포닐 유도체로 전환시킨 후 NaCN와 반응시키고 추가로 적절한 보론산 유도체와 커플링 처리하거나,
(ii)
직접 적절한 보론산 유도체와 커플링 처리하거나,
(iii) 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란과 커플링 처리하여
하기 화학식 (III')의 화합물을 생성시키고, 화학식 (III')의 화합물을 적절한 할라이드와 추가로 반응시켜
하기 화학식 (IV)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (IV)의 화합물을
-
T'가 할로겐 원자를 나타내는 경우, 적절한 알키닐 (또는 알케닐) 보론산 유도체 또는 알키닐 (또는 알케닐) (트리플루오로)보레이트 유도체 염과 커플링 처리항 화학식 (I)의 화합물을 생성시킬 수 있음을 특징으로 하며,
화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있으며, 이는 필요에 따라 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염으로 전환되며, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 임의로 분리되며,
상기 기재된 과정의 경로에서 적절하다고 여겨지는 임의의 시점에서, 합성의 시약 또는 중간체의 특정 기 (하이드록시, 아미노...)는 합성 요구 조건에 따라 보호된 다음 탈보호될 수 있는 것으로 이해되는, 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
상기 식에서, T는 할로겐 원자, 메탄-설파닐 기, 사이클로알킬 기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
T'는 할로겐 원자, 시아노 기, 사이클로알킬 기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
A1, A2, R1, R2 및 W3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물의 대안적인 제조 방법으로서, 상기 방법은 출발 물질로서 하기 화학식 (II)의 화합물을 사용하고,
화학식 (II)의 화합물을 적절한 보론산 유도체와 커플링 처리하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (V)의 화합물을 친핵성 치환으로 처리하거나, 적절한 보론산 유도체와 커플링 반응 처리하거나, 화학식 
(여기에서, R3은 수소 또는 Cy1을 나타냄)의 화합물과 커플링 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하며,
화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있으며, 이는 필요에 따라 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염으로 전환되며, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 임의로 분리되며,
상기 기재된 과정의 경로에서 적절하다고 여겨지는 임의의 시점에서, 합성의 시약 또는 중간체의 특정 기 (하이드록시, 아미노...)는 합성 요구 조건에 따라 보호된 다음 탈보호될 수 있는 것으로 이해되는, 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
A1, A2, R1, R2, 및 W4는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
상기 언급된 화학식 (II)의 화합물, 알코올 및 아미노 유도체, 보론산 유도체, 보레이트 염 유도체 및 
은 시중에서 입수 가능하거나 문헌에 기술된 통상적인 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약동학적 연구는 이들이 다른 키나제 예컨대, CDK9에 비해 DYRK1 및 CLK1에 대해 고도로 선택성인 강력한 DYRK1/CLK1 억제제임을 보여주었다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 화합물은 화학- 또는 방사성-내성 암의 치료에 유용할 것이다.
예상되는 암 치료로는 비제한적으로, 혈액암(림프종 및 백혈병) 및 암종, 육종, 또는 모세포종을 포함하는 고형 종양이 언급될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 급성 거대모구성 백혈병(AMKL), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 난소암, 췌장암, 위장관 기질 종양(GIST), 골육종(OS), 결장직장 암종(CRC), 신경모세포종 및 아교모세포종이 언급될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 신경변성 장애 예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병은 물론, 다운증후군, 정신 지체 및 운동 장애(motor defect)의 치료에 유용할 것이다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 비만을 포함하는 대사 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 약학적 조성물로는 경구, 비경구, 비, 경피 또는 피부통과, 직장, 설하, 눈 또는 호흡기 투여에 적합한 것들, 특히 정제 또는 당의정, 설하 정제, 샤셋, 파켓(paquet), 캡슐, 글로젯, 로젠즈, 좌약, 크림, 연고, 피부 젤, 및 식음가능하거나 주사가능한 앰플이 언급될 수 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료적 징후의 특성, 또는 임의의 관련 치료의 특성에 따라 다양하며, 1회 이상의 투여로 24시간 당 0.01 mg 내지 5 g의 범위이다.
또한, 본 발명은 또한 유전자 독성 물질, 유사 분열 독물, 항-대사물질, 프로테아좀 억제제, 키나제 억제제, 신호전달 경로 억제제, 포스파타제 억제제, 아폽토시스 유도제 및 항체로부터 선택되는 항암제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물에 관한 것이며, 또한 상기 유형의 회합물을 포함하는 약학적 조성물 및 암 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물과 항암제의 조합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 경로는 바람직하게는, 경구 경로이며, 상응하는 약학적 조성물은 활성 성분의 순간 방출 또는 지연 방출을 허용할 수 있다. 게다가, 조합물의 화합물은 각각 활성 성분 중 하나를 함유하는 2개의 별개의 약학적 조성물 형태, 또는 활성 성분이 혼합된 단일의 약학적 조성물 형태로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 암 치료에서 방사선 요법과 관련하여 사용될 수 있다.
약어 목록
약어
명칭
Ac
아세틸
aq.
수성
Bn
벤질
Boc
3차-부틸옥시카르보닐 보호기
dppf
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DCM
디클로로메탄
DEAD
디에틸 아조디카르복실레이트
DIBAL
디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMAP
4-디메틸아미노피리딘
DMF
N,N-디메틸포름아미드
DMSO
디메틸 설폭사이드
dtbpf
1,1'-비스(디-3차-부틸포스피노)페로센
eq.
당량
Et
에틸
IPA
이소프로판올
HPLC-MS
액체 크로마토그래피-질량 분광법
LiHMDS
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
mCBPA
메타-클로로퍼옥시벤조산
Me
메틸
NBS
N-브로모석신이미드
nBu
n-부틸
nBuPAd2
N-부틸디아데만틸포스핀
Pd/C
탄소상 팔라듐
Ph
페닐
PPh3
트리페닐포스핀
pTSA
파라-톨루엔설폰산
RT
체류 시간
sat.
포화
SEM
[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸
t Bu
3차-부틸
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라하이드로푸란
일반적 절차
시중의 공급원으로부터 수득된 모든 시약은 추가의 정제 없이 사용하였다. 무수성 용매를 시중의 공급원으로부터 수득하였으며 추가의 건조 없이 사용하였다. 플래시 크로마토그래피는 예비-충전된 실리카 겔 카트리지 (Strata SI-1; 61Å, Phenomenex, Cheshire UK 또는 1ST Flash II, 54Å, Argonaut, Hengoed, UK)로 또는 RediSep Rf 예비충전된 실리카 칼럼(Teledyne Isco Inc.) 또는 SilaSep 예비-충전된 칼럼 (Silicycle Inc.)을 사용하는 Combiflash Rf 장치 (Teledyne Isco Inc.)를 사용하여 자동화된 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 박층 크로마토그래피는 Merck Type 60 F254 실리카 겔로 코팅된 5 x 10cm 플레이트로 수행하였다.
본 발명의 화합물은 Agilent HP1200 Rapid Resolution Mass 검출기 6140 멀티모드 소스 M/z 범위 150 내지 1000 amu 또는 Agilent HP1100 Mass 검출기 1946D ESI 소스 M/z 범위 150 내지 1000 amu 상에서 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광법 (HPLC-MS)에 의해 특성 규명되었다. 하기 열거된 조건 및 방법은 두 기계 모두에 대해 동일하다.
7.5분 주행 칼럼: GeminiNX, 5 μm, C18, 30 x 2.1 mm (Phenomenex) 또는 Zorbax Eclipse Plus, 3.5 μm, C18, 30 x 2.1 mm (Agilent). 온도: 35℃.
3.75분 주행 칼럼: GeminiNX, 5 μm, C18, 30 x 2.1 mm (Phenomenex) 또는 Zorbax Eclipse Plus, 3.5 μm, C18, 30 x 2.1 mm (Agilent). 온도: 35℃.
1.9분 주행 칼럼: Kinetex, 2.5 μm, C18, 50 x 2.1 mm (Phenomenex) 또는 Accucore, 2.6 μm, C18, 50 x 2.1 mm.
온도: 55℃.
이동 상: A - H20 + 10 mmol/암모늄 포르메이트 + 0.08% (v/v) 포름산, pH 약 3.5.
B - 95% 아세토니트릴 + 5% A + 0.08% (v/v) 포름산.
주입 용적: 1 μL
방법 A "쇼트(Short)" 방법 구배 표, 양성(pos) 또는 양성과 음성 (pos/neg) 이온화
방법 B "슈퍼 숏" 방법 구배 표, 양성 (pos) 또는 양성과 음성 (pos/neg) 이온화
검출: 230, 254 및 270 nm에서의 UV 검출.
본 발명의 화합물은 또한 핵 자기 공명 (NMR)에 의해 특성 규명되었다. 분석은 Bruker DPX-400 분광기로 수행하였고, 양성자 NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 측정하였다. 스펙트럼 기준은 용매의 알려진 화학적 이동이었다. 양성자 NMR 데이터는 하기와 같이 보고된다: ppm 단위의 화학적 이동 (δ) 다음에 다중도 (여기에서 s = 싱글렛, d = 더블렛, t = 트리플렛, q = 쿼트텟, m = 멀티플렛, dd = 더블렛의 더블렛, dt = 트리플렛의 더블렛, dm = 멀티플렛의 더블렛, ddd = 이중 더블렛의 더블렛, td = 더블렛의 트리플렛, qd = 더블렛의 쿼트텟 및 br = 브로드) 및 최종적으로 통합.
본 발명의 일부 화합물은 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이러한 작업은 Penomenex로부터의 Gemini® 5 μm C18(2), 100 mm Х 20 mm i.d. 칼럼으로 Waters FractionLynx MS 자동정제 시스템에서 수행하였으며, 이는 UV 다이오드 어레이 검출 (210-400 nm) 및 질량-지향 수집과 20cm3min-1의 유속으로 진행시켰다.
pH 4 : 용매 A = HPLC 등급 물중의 10 mM 암모늄 아세테이트 + 0.08% v/v 포름산. 용매 B = 95% v/v HPLC 등급 아세토니트릴 + 5% v/v 용매 A + 0.08% v/v 포름산.
pH 9 : 용매 A = HPLC 등급 물중의 10 mM 암모늄 아세테이트 + 0.08% v/v 암모니아 용액. 용매 B = 95% v/v HPLC 등급 아세토니트릴 + 5% v/v 용매 A + 0.08% v/v 암모니아 용액.
질량 분광계는 Waters Micromass ZQ2000 분광계이며, 양성 또는 음성 이온 전자분무 이온화 모드에서 작동하며, 분자량 스캔 범위는 150 내지 1000이다.
본 발명의 일부 화합물은 ESI 소스를 갖는 Aglient TOF 6230 단일 사중극자에 연결된 Agilent 1290 Infinity II 시리즈 장치를 사용하여 특성 규명되었다. 고해상도 질량 스펙트럼은 달리 명시하지 않는 한 양성-음성 스위칭 모드 이온화로 기록되었다. UV 검출은 다이오드 어레이 검출기에 의해 230, 254 및 270nm에서 수행되었다. 칼럼 : 55℃ 칼럼 온도에서 Thermo Accucore 2.6 μM C18, 50 x 2 mm. 완충액 A: 물/10 mM 암모늄 포르메이트/0.04% (v/v) 포름산 pH = 3.5. 완충액 B: 아세토니트릴/ 5.3% (v/v) A/ 0.04% (v/v) 포름. (주입량: 1 μL).
하기 제조 및 실시예는 본 발명을 예시하며 어떤 방식으로든 제한하지 않는다.
일반적 절차 I
일반적 절차 II
일반적 절차 III
일반적 절차 I, II 및 III에서:
- R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며,
- R3은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -(C0-C6)알킬렌-Cy1, -(C0-C6)알킬렌-Cy1-Cy2을 나타내며, Cy1 및 Cy2은 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 것으로 이해된다.
실시예
1:
4
-
메톡시
-2-
메틸
-5-(피리딘-4-일)-7
H
-
피롤로[2,3-
d
]피리미딘
단계
1:
5
-
브로모
-4-
클로로
-2-
메틸
-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
(
제조 1
)
DMF (30 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1 g, 4.06 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 1 eq)을 0℃에서 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 0℃에서 SEM-Cl (1.1 eq)을 첨가하고 N2하에 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하고, 염수 (4 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (1.18 g, 3.13 mmol, 77%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.67-3.57 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 0.98-0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.59 min; m/z = RT = 1.59 min; m/z = 377 [M+H]+
단계
2:
5
-
브로모
-4-
메톡시
-2-
메틸
-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-7H-
피롤로
[2,3-d]피리미딘 (
제조 2
)
THF (10 mL) 중의 NaH (미네랄 오일 중 60%, 2 eq)의 현탁액에 0℃에서 N2하에 MeOH (1.3 eq)를 적가하였다. 10분 동안 교반시킨 후 THF (3 mL) 중의 단계 1에서 수득한 화합물 (0.5 g, 1.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물 (0.494 g, 1.3 mmol, 100%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.64-3.55 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.53 min; m/z = 374 [M+H]+
단계
3: 4
-
메톡시
-2-
메틸
-5-(피리딘-4-일)-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
(제조 3)
단계 2에서 수득한 화합물 및 (피리딘-4-일)보론산 (1.5 eq)을 N2하에 THF/물 (6:1, 5 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (3 eq) 및 Pd(dtbpf)Cl2 (10중량%)를 첨가하고, 생성 혼합물을 N2하에 5분간 탈기시켰다. 반응 혼합물을 120℃에서 CEM 마이크로파 반응기로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (0.11 g, 0.30 mmol, 44 %)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.67-8.61 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 0.99 - 0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 A): RT = 1.37 min; m/z = 371 [M+H]+
단계
4: 4
-
메톡시
-2-
메틸
-5-(피리딘-4-일)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
(제조 4)
THF (3 mL) 중의 단계 3에서 수득한 화합물 (0.11 g, 0.3 mmol)의 용액에 에틸렌디아민 (5 eq), 이어서 TBAF (THF 중 1M 용액, 5 eq)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 CEM 마이크로파 반응기로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 EtOAc로 분쇄시켜 생성물 (15 mg, 0.06 mmol, 21%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 8.58 - 8.50 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
LC/MS (방법 A): RT = 1.49 min; m/z = 241 [M+H]+
실시예
6:
2
-
메틸
-5-(2-
메틸피리딘
-4-일)-4-[(3
R
)-
페피리딘
-3-
일메톡시
]-7
H
-피롤로[2,3-
d
]피리미딘
단계
1:
4
-(
벤질옥시
)-5-
브로모
-2-
메틸
-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
제조 2에 기술된 절차에 따라 5-브로모-4-클로로-2-메틸-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 1, 단계 1) (5 g, 13.27 mmol) 및 벤질 알코올 (1.3 eq)로부터 출발하여, 목적 생성물 (5.4 g, 12 mmol, 91%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 A): RT = 3.04 min; m/z = 450 [M+H]+
단계
2:
4
-(
벤질옥시
)-2-
메틸
-5-(2-
메틸피리딘
-4-일)-7-{[2-(
트리메틸실릴
)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
제조 3에 기재된 절차에 따라 단계 1에서 수득한 화합물 (2 g, 4.46 mmol) 및 (2-메틸피리딘-4-일)보론산 (1.2 eq)으로부터 출발하였다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (1.311 g, 2.8 mmol, 64%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 - 7.40 (m, 7H), 5.67 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계
3:
2
-
메틸
-5-(2-
메틸피리딘
-4-일)-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-올 (
제조 5
)
EtOH (40 mL) 중의 단계 2에서 수득된 화합물 (1.311 g, 2.8 mmol) 및 Pd/C (10 wt%)의 현탁액을 실온에서 H2하에 2h 동안 진탕시켰다. 현탁액을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산으로 분쇄시켜 생성물 (0.886 g, 2.39 mmol, 84%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 3.62 (dd, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 0.92 (dd, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계
4:
3차
-부틸 (3R)-3-({[2-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)페피리딘-1-카르복실레이트 (
제조 6
)
THF (5 mL) 중의 단계 3에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.27 mmol) 및 3차-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 eq)의 용액에 실온에서 N2하에 PPh3 (1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반되게 한 후, 빙-조에서 냉각시킨 후 DEAD (1.5 eq)를 첨가하였다. 빙-조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (122 g, 0.214 mmol, 80%)을 투명 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.51 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.43 (s, 9H), 2.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.88 (d, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.47 - 1.19 (m, 7H), 0.99 - 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계
5:
2
-
메틸
-5-(2-
메틸피리딘
-4-일)-4-[(3R)-
페피리딘
-3-
일메톡시
]-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
(
제조 7
)
DCM (5 mL) 중의 단계 4에서 수득한 화합물 (78 mg, 0.137 mmol)의 용액에 실온에서 N2하에 TFA (3 mL)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 scx-2 칼럼 (10g)에 직접 로딩하고, MeOH 및 DCM으로 세척하고, MeOH 중 1N NH3 용액으로 용리시켰다. 분획물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH 중의 2N NH3 용액을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (18 mg, 0.024 mmol, 17%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 4.30 (qd, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.84 (dt, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 (dd, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.02 (m, 3H).
LC/MS (방법 A): RT = 1.35 min; m/z = 338 [M+H]+
실시예
20:
4
-[2-
메틸
-4-(1-
페닐에톡시
)-7
H
-
피롤로[2,3-
d
]피리미딘
-5-일] 피리딘-2-아민
단계
1:
4
-(4-
클로로
-2-
메틸
-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-7H-
피롤로
[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-아민
제조 3에 기재된 절차에 따라 5-브로모-4-클로로-2-메틸-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.91 g, 2.42 mmol) 및 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1.1 eq)으로부터 출발하여, 목적 생성물 (0.257 g, 0.659 mmol, 27%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (t, 2H), 6.74 - 6.63 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.66 (dd, 2H), 2.76 (s, 3H), 0.99 - 0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 A): RT = 2.16 min; m/z = 390 [M+H]+
단계
2:
4
-[2-
메틸
-4-(1-
페닐에톡시
)-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]피리딘-2-아민
제조 2에 기재된 절차에 따라 단계 1에서 수득한 화합물 (100mg, 0.25mmol) 및 1-페닐에탄-1-올 (1.3eq)로부터 출발하여, 생성물 (107mg, 0.224mmol, 90 %)을 오일로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.38 min; m/z = 476 [M+H]+
단계
3:
4
-[2-
메틸
-4-(1-
페닐에톡시
)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-5-일]피리딘-2-
아민
제조 4에 기재된 절차에 따라 단계 2에서 수득한 화합물 (107 mg, 0.224 mmol)로부터 출발하여, 목적 생성물 (40 mg, 0.115 mmol)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.54 (q, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.76 (d, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.09 min; m/z = 346 [M+H]+
하기 표 1의 실시예 1-28은 적절한 시중에서 입수가능한 보로네이트 에스테르 및 알코올을 사용하여 일반적 절차 I-III에 개략된 방법으로 제조하였다. 실시예 1, 6, 20의 화합물이 또한 포함된다.
표 1:
HRMS
(
TOF
,
ESI
) 데이터
일반적 절차 IV, V 및 VI에서:
- R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며,
- R3은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -(C0-C6)알킬렌-Cy1, -(C0-C6)알킬렌-Cy1-Cy2, -(C0-C6)알킬렌-Cy1-O-(C1-C6)알킬렌-Cy2을 나타내며, Cy1 및 Cy2는 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 것으로 이해되며,
R'3은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
R3과 R'3은 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하며,
- G는 화학식 (I)에서 정의된 치환기 목록으로부터 선택되는 기를 나타내며, 페닐은 1 내지 4개의 독립된 G 기로 치환될 수 있음이 이해된다.
실시예
30
: 4
-[2-
메틸
-4-(
피롤리딘
-1-일)-7
H
-
피롤로[2,3-
d
]피리미딘
-5-일]피리딘-2-아민
단계
1:
4
-[2-
메틸
-4-(
피롤리딘
-1-일)-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]피리딘-2-아민 (
제조 8)
THF (3 mL) 중의 4-(4-클로로-2-메틸-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-아민 (실시예 20, 단계 1)(50 mL, 0.128 mmol)의 용액에 피롤리딘 (3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 CEM 마이크로파 반응기에서 90℃에서 가열하였다 (반응은 LC-MS에 의해 모니터링 됨). 반응 혼합물을 DCM (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 목적 생성물 (58 mg, >100%)을 수득하였다. LCMS에 의해 순도는 약 90%로 추정되었다. 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 A): RT = 2.08 min; m/z = 425 [M+H]+
단계
2:
4
-[2-
메틸
-4-(
피롤리딘
-1-일)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-5-일]피리딘-2-
아민
제조 4에 기술된 절차에 따라 단계 1에서 수득한 화합물 (58 mg)로부터 출발하여, 목적 생성물 (23 mg, 0.078 mmol, 2 단계에 걸쳐 61%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.71 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.56 - 6.44 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 4H)
실시예
32
:
5
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-
N
-
벤질
-2-
메틸
-7
H
-
피롤로[2,3-
d
]피리미딘
-4-아민
단계 1:
N-
벤질
-5-
브로모
-2-
메틸
-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-아민
제조 8에 기술된 절차에 따라 5-브로모-4-클로로-2-메틸-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 1, 단계 1) (1 g, 2.65 mmol) 및 페닐메탄아민 (4 eq)으로부터 출발하였다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (1.08 g, 2.41 mmol, 91%)을 투명 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.26 (m, 5H), 7.04 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 0.99 - 0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 A): RT = 2.95 min; m/z = 449 [M+H]+
단계
2:
5
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-N-
벤질
-2-
메틸
-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
제조 3에 기술된 절차에 따라 단계 1에서 수득된 화합물(0.702 g, 1.57 mmol) 및 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1.1 eq)으로부터 출발하여, 목적 생성물 (0.335 g, 0.727 mmol, 46%)을 연갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (dd, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 5H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 6.65 - 6.56 (m, 2H), 6.09 (t, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.77 (d, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.98 - 0.84 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 A): RT = 2.33 min; m/z = 461 [M+H]+
단계
3:
5
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-N-
벤질
-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-
아민
제조 4에 기술된 절차에 따라 단계 2에서 수득된 화합물(0.335 g, 0.727 mmol)로부터 출발하여, 목적 생성물 (51 mg, 0.154 mmol, 21%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 4H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.60 - 6.49 (m, 2H), 5.92 (d, 3H), 4.70 (d, 2H), 2.42 (s, 3H).
LC/MS (방법 A): RT = 1.65 min; m/z = 331 [M+H]+
실시예
52
:
5
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-
N
-(2,6-
디플루오로벤질
)-2-
메틸
-7
H
-
피롤로[2,3-
d
]피리미딘
-4-아민
단계
1: 5
-
브로모
-N-[(2,6-
디플루오로페닐
)
메틸
]-2-
메틸
-7-{[2-(
트리메틸실릴
)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
제조 8에 기술된 절차에 따라 5-브로모-4-클로로-2-메틸-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 1, 단계 1) (1.2 g, 3.19 mmol) 및 (2,6-디플루오로페닐)메탄아민 (4 eq)으로부터 출발하였다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 생성물을 투명 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.46 (tt, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.81 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.92 (d, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 A): RT = 2.96 min; m/z = 485 [M+H]+
단계
2:
5
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-N-(2,6-
디플루오로벤질
)-2-
메틸
-7-{[2-(
트리메틸실릴
)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
제조 3에 기술된 절차에 따라 단계 1에서 수득된 화합물 (1 g, 2.07 mmol) 및 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1.1 eq)으로부터 출발하여 목적 생성물 (0.422 g, 0.849 mmol, 41%)을 연갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (dd, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.61 - 6.53 (m, 2H), 6.05 (d, 3H), 5.57 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.00 - 0.86 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.32 min; m/z = 497 [M+H]+
단계
3:
5
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-N-(2,6-
디플루오로벤질
)-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-아민
제조 4에 기술된 절차에 따라 단계 2에서 수득된 화합물 (0.422 g, 0.849 mmol)로부터 출발하여 생성물 (0.104 g, 0.284 mmol, 33%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.37 (tt, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (t, 2H), 6.54 - 6.45 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.85 (t, 1H), 4.77 (d, 2H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.96 min; m/z = 367 [M+H]+
실시예
129:
5
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-2-
메틸
-
N
-페닐-7
H
-
피롤로[2,3-
d
]피리미딘
-4-아민
단계
1: 5
-
브로모
-2-
메틸
-N-페닐-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-아민 (
제조 9
)
DMF (2 mL) 중의 5-브로모-4-클로로-2-메틸-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 1, 단계 1) (0.2 g, 0.53 mmol)의 용액에 실온에서 N2하에 아닐린 (1.2 eq) 이어서 t-BuOK (2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (0.109 g, 0.251 mmol, 47%)을 투명 오일로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.68 min; m/z = 433 [M+H]+
단계
2: 3차
-부틸 N-{4-[2-
메틸
-4-(
페닐아미노
)-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]피리딘-2-일}카르바메이트
제조 3에 기술된 절차에 따라 단계 1에서 수득된 화합물(0.109 g, 0.251 mmol) 및 3차-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (1.2 eq)로부터 출발하여, 생성물 (0.118 g, 0.215 mmol, 86%)을 투명 오일로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.68 min; m/z = 547 [M+H]+
단계
3: 5
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-2-
메틸
-N-페닐-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-
아민
제조 7에 기술된 절차에 따라 단계 2에서 수득된 화합물 (0.118 g, 0.215 mmol)로부터 출발하여, 목적 생성물 (37 mg, 0.117 mmol, 54%)을 연황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.25 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.87 min; m/z = 317 [M+H]+
하기 표 2의 실시예 29-146을 시중에서 입수 가능한 적절한 보로네이트 에스테르 및 아민을 사용하여 일반적 절차 IV-VI에 개략된 방법에 의해 제조하였다. 실 시예 30, 32, 129의 화합물이 또한 포함된다.
표 2:
HRMS
(
TOF
,
ESI
) 데이터
일반적 절차 VII, VIII, IX 및 X에서:
- R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며,
- R3은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -(C0-C6)알킬렌-Cy1, -(C0-C6)알킬렌-Cy1-Cy2, -(C0-C6)알킬렌-Cy1-O-(C1-C6)알킬렌-Cy2를 나타내며, Cy1 및 Cy2는 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 것으로 이해되며,
R'3은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
R3과 R'3은 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하며,
- R4는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 사이클로알킬 기를 나타내며,
- G는 화학식 (I)에서 정의된 치환기 목록으로부터 선택되는 기를 나타내며, 페닐은 1 내지 4개의 독립된 G 기로 치환될 수 있음이 이해된다.
실시예
148:
5
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-
N
-(2,6-
디플루오로벤질
)-2-에티닐-7
H
-피롤로[2,3-
d
]피리미딘-4-아민
단계
1:
5
-
브로모
-2-
클로로
-N-[(2,6-
디플루오로페닐
)
메틸
]-7-{[2-(
트리메틸실릴
)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
제조 8에 기술된 절차에 따라 5-브로모-2,4-디클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (WO2007/104944에 기술된 절차에 따라 제조됨) (1 g, 2.52 mmol) 및 (2,6-디플루오로페닐)메탄아민 (2 eq)으로부터 출발하였다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (1.25 g, 2.48 mmol, 98%)을 투명 오일로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 3.0 min; m/z = 505 [M+H]+
단계
2: 3차
-부틸 N-[4-(2-클로로-4-{[(2,6-디플루오로페닐)메틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일]카르바메이트
단계 1에서 수득된 화합물 (1.25 g, 2.48 mmol) 및 3차-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (1.2 eq)로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (1.063 g, 1.72 mmol, 69%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 (tt, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 3H), 6.78 (t, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 0.98 - 0.84 (m, 2H), 0.00 (s,9H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.71 min; m/z = 617 [M+H]+
단계 3:
4-{2-[2-(3차-부틸디메틸실릴)에티닐]-4-{[(2,6-디플루오로페닐)메틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-2-아민 (
제조 10
)
단계 2에서 수득된 화합물 (0.5 g, 0.81 mmol) 및 3차-부틸디메틸[2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에티닐]실란 (1.2 eq)을 N2하에서 1,4-디옥산 (10 mL)에 용해시켰다. 2M Na2CO3 수용액 (1 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.08 mmol)을 첨가하고 생성 혼합물을 N2 하에 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 CEM 마이크로파 반응기로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (0.379 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 순도는 LCMS에 의해 약 50%로 추정되었다. 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 A): RT = 2.84 min; m/z = 621 [M+H]+
단계
4:
5
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-N-(2,6-
디플루오로벤질
)-2-
에티닐
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-아민
제조 4에 기술된 절차에 따라 단계 3에서 수득된 화합물 (0.379 g)로부터 출발하여, 목적 생성물 (13 mg, 0.003 mmol)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.19 (q, 2H), 6.62 - 6.54 (m, 2H), 6.09 (t, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.86 (d, 2H), 4.06 (s, 1H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.99 min; m/z = 377 [M+H]+
실시예
153:
4
-[4-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-2-(
사이클로프로필에티닐
)-7
H
-
피롤로[2,3-
d
]피리미딘
-5-일]피리딘-2-아민
단계
1:
4
-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-2-
클로로
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
제조 3에 기술된 절차에 따라 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1 g, 5.32 mmol) 및 (1,3-벤조디옥솔-5-일)보론산 (1.05 eq)으로부터 출발하여, 목적 생성물 (1.45 g, 3.84 mmol)을 연황색 고형물로서 수득하였다. 순도는 LCMS에 의해 약 70%로 추정되었다. 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.2 min; m/z = 274 [M+H]+
단계
2:
4
-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-2-
클로로
-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
제조 1에 기술된 절차에 따라 단계 1에서 수득된 화합물 (1.45 g, 3.84 mmol)로부터 출발하여, 목적 생성물 (1.005 g, 2.49 mmol, 65%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 2H), 0.99 - 0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.57 min; m/z = 404 [M+H]+
단계
3:
4
-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-2-(
사이클로프로필에티닐
)-7-{[2-(
트리메틸실릴
)에톡시]
메틸
}-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
제조 10에 기술된 절차에 따라 단계 2에서 수득된 화합물 (0.45 g, 1.11 mmol) 및 포타슘 (2-사이클로프로필-에틴-1-일)-트리플루오로보레이트 (문헌[Org . Lett ., 2010, 12, 3272-3275]으로부터 제조됨) (1.4 eq)로부터 출발하여, 목적 생성물 (0.22 g, 0.512 mmol, 46%)을 적색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (dd, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 2H), 6.27 - 6.18 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.01 - 0.83 (m, 6H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.61 min; m/z = 434 [M+H]+
단계
4:
4
-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-5-
브로모
-2-(
사이클로프로필에티닐
)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (
제조 11
)
DMF (10 mL) 중의 단계 3에서 수득된 화합물 (0.22 g, 0.512 mmol)의 용액에 NBS (1.05 eq)를 0℃에서 N2 하에 첨가하고 반응물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (0.147 g, 0.286 mmol, 56%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 1.69 (tt, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 4H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.64 min; m/z = 512 [M+H]+
단계
5:
3차
-부틸 N-{4-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(사이클로프로필에티닐)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]피리딘-2-일}카르바메이트
단계 4에서 수득된 화합물 (0.110 g, 0.21 mmol) 및 3차-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (1.1 eq)로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (96 mg, 0.153 mmol, 71%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.63 min; m/z = 626 [M+H]+
단계
6:
4
-[4-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-2-(
사이클로프로필에티닐
)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-5-일]피리딘-2-아민
단계 5에서 수득된 화합물 (96 mg, 0.153 mmol)로부터 출발하여 제조 7에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (34 mg, 0.083 mmol, 54%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.15 (t, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.04 - 5.98 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 1.63 (tt, 1H), 1.07 - 0.90 (m, 2H), 0.91 - 0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.99 min; m/z = 396 [M+H]+
실시예
157:
5
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-4-[(2,6-
디플루오로벤질
)아미노]-7
H
-
피롤로[2,3-
d
]피리미딘
-2-카르보니트릴
단계
1: 5
-
브로모
-N-[(2,6-
디플루오로페닐
)
메틸
]-2-(
메틸설파닐
)-7-{[2-(
트리메틸실릴
)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-4-클로로-2-(메틸설파닐)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (WO2007/104944에 기술된 절차에 따라 제조됨) (0.77 g, 1.88 mmol) 및 2,6-디플루오로벤질아민 (3 eq)으로부터 출발하여 제조 8에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.856 g, 1.66 mmol, 88%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (m, 2H), 7.18 (t, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.94 (d, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.7 min; m/z = 515 [M+H]+
단계
2:
5
-
브로모
-N-[(2,6-
디플루오로페닐
)
메틸
]-2-
메탄설포닐
-7-{[2-(
트리메틸실릴
)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (
제조 12
)
DCM (20 mL) 중의 단계 1에서 수득된 화합물 (0.856 g, 1.66 mmol)의 용액에 mCBPA (2.5 eq)를 0℃에서 N2하에 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (20 mL) 포화 수용액 및 DCM (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 생성물 (0.831 g, 1.51 mmol, 92%)을 황색 오일로서 수득하였다. 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.53 min; m/z = 549 [M+H]+
단계
3:
5
-
브로모
-4-{[(2,6-
디플루오로페닐
)
메틸
]아미노}-7-{[2-(
트리메틸실릴
)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (
제조 13
)
DMF (15 mL) 중의 단계 2에서 수득된 화합물(0.660 g, 1.11 mmol)의 용액에 소듐 시아니드 (2.5 eq)를 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (0.453 g, 0.916 mmol, 76%)을 투명 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.93 (d, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 0.99 - 0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 A): RT = 2.94 min; m/z = 496 [M+H]+
단계
4:
3차
-부틸 N-[4-(2-시아노-4-{[(2,6-디플루오로페닐)메틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일]카르바메이트
단계 3에서 수득된 화합물 (0.225 g, 0.46 mmol) 및 3차-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (1.1 eq)로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.135 g, 1.51 mmol, 49%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 6.94 (t, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.84 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 0.99 - 0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 A): RT = 2.98 min; m/z = 608 [M+H]+
단계
5:
5
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-4-[(2,6-
디플루오로벤질
)아미노]-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-2-카르보니트릴
단계 4에서 수득된 화합물 (0.135 g, 1.51 mmol)로부터 출발하여 제조 7에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (17 mg, 0.04 mmol)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (tt, 1H), 7.11 (t, 2H), 6.54 - 6.43 (m, 3H), 5.98 (s, 2H), 4.77 (d, 2H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.03 min; m/z = 378 [M+H]+
실시예
158:
4
-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-5-(2,6-
디아미노피리딘
-4-일)-7
H
-
피롤로[2,3-
d
]피리미딘
-2-카르보니트릴
단계
1:
4
-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-2-(
메틸설파닐
)-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
4-클로로-2-(메틸설파닐)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (WO2007/104944에 기술된 절차에 따라 제조됨) (0.411 g, 1.25 mmol) 및 (1,3-벤조디옥솔-5-일)보론산 (1.1 eq)으로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.462 g, 1.11 mmol, 89%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (dd, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.00 - 0.86 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.63 min; m/z = 416 [M+H]+
단계
2:
4
-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-2-
메탄설포닐
-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
] 메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 1에서 수득된 화합물(0.462 g, 1.11 mmol)로부터 출발하여 제조 12에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.475 g, 1.06 mmol, 95%)을 연한 주황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 A): RT = 2.7 min; m/z = 448 [M+H]+
단계
3:
4
-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-2-카르보니트릴
단계 2에서 수득된 화합물 (0.260 g, 0.58 mmol)로부터 출발하여 제조 13에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.200 g, 0.51 mmol, 87%)을 다크 오일로서 수득하였다.
LC/MS (방법 A): RT = 2.84 min; m/z = 395 [M+H]+
단계
4:
4
-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-5-
브로모
-7-{[2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
단계 3에서 수득된 화합물 (0.200 g, 0.51 mmol)로부터 출발하여 제조 11에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.183 g, 0.386 mmol, 76%)을 연황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.59 min; m/z = 473 [M+H]+
단계
5:
3차
-부틸 N-[6-(3차-
부톡시카르보닐아미노
)-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]카르바메이트 (
제조 14
)
(4-브로모-6-3차-부톡시카르보닐아미노-피리딘-2-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (문헌 [J. Org . Chem . 2004, 69, 543-548]에 기술된 절차에 따라 제조됨) (10 g, 25.27 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (1.5 eq), Pd(OAc)2 (0.05 eq), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.05 eq) 및 KOAc (3 eq)를 1,4-디옥산 (160 mL) 중에 N2 하에 실온에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 따뜻한 1,4-디옥산으로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 및 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (7.099 g, 16.3 mmol, 63%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, CDCl3) δ 8.16 (brs, 2H), 7.92 (s, 2H), 1.54 (s, 18H), 1.34 (s, 12H).
단계
6: 4
-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-5-(2,6-
디아미노피리딘
-4-일)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-2-카르보니트릴
단계 4에서 수득된 화합물 (0.183 g, 0.386 mmol) 및 단계 5에서 수득된 화합물 (1.1 eq)로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차를 적용하였다. 제조 7에 기술된 절차에 따라, 미정제 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 DCM (2mL) 및 TFA (1.5 mL) 중에 용해시키고 목적 생성물 (8.4 mg, 0.022 mmol, 6%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.21 (s, 4H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.92 min; m/z = 372 [M+H]+
하기 표 3의 실시예 147-158을 시중에서 입수가능한 적절한 보로네이트 에스테르 및 아민을 사용하여 일반적 절차 VII-X에 개략된 방법에 의해 제조하였다. 실시예 148, 153, 157, 158의 화합물 또한 포함된다.
표 3:
HRMS
(
TOF
,
ESI
) 데이터
실시예 150을 제조 5에 기술된 방법을 사용하여 실시예 149로부터 제조하였다.
일반적 절차 XI 내지
XVII에서
:
- R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며,
- R3은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -(C0-C6)알킬렌-Cy1, -(C0-C6)알킬렌-Cy1-Cy2, -(C0-C6)알킬렌-Cy1-O-(C1-C6)알킬렌-Cy2를 나타내며, Cy1 및 Cy2는 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 것으로 이해되며,
R'3은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
R3과 R'3은 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하며,
- G는 화학식 (I)에서 정의된 치환기 목록으로부터 선택되는 기를 나타내며, 페닐은 1 내지 4개의 독립된 G 기로 치환될 수 있음이 이해된다.
상기 식에서, R3은 수소, 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다.
실시예
162:
4
-[4-(3-
플루오로
-5-
메톡시페닐
)-2-
메틸
-7
H
-
피롤로[2,3-
d
]피리미딘
-5-일]피리딘-2-아민
단계
1: 3차
-부틸 N-{4-[4-(3-
플루오로
-5-
메톡시페닐
)-2-
메틸
-7-{[2-(
트리메틸실릴
)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]피리딘-2-일}카르바메이트
3차-부틸 N-[4-(4-클로로-2-메틸-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (3차-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트를 사용하여 실시예 20, 단계 1에 기술된 절차에 따라 제조됨) (100 mg, 0.2 mmol) 및 (3-플루오로-5-메톡시페닐)보론산 (1.1 eq)로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (104 mg, 0.179 mmol, 88%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.70 (dd, 2H), 3.5 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.00 - 0.81 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.66 min; m/z = 580 [M+H]+
단계
2:
4
-[4-(3-
플루오로
-5-
메톡시페닐
)-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-5-일]피리딘-2-아민 (
제조 15
)
DCM (2 mL) 중의 단계 1에서 수득된 화합물 (104 mg, 0.179 mmol)의 용액에 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(2 eq)를 0℃에서 N2 하에 적가하고 반응 혼합물이 4시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (20 mL) 포화 수용액 및 DCM (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하여고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 MeCN (2 mL)에 용해시키고, 암모늄 하이드록사이드 용액 (물 중의 28% 암모니아, 2 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 생성물 (8.7 mg, 0.024 mmol, 14%)을 연황색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.89 (ddd, 1H), 6.81 (dt, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.20 - 6.14 (m, 1H), 5.99 (dd, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.9 min; m/z = 350 [M+H]+
실시예
164:
4
-[4-(2,2-
디플루오로
-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-2-
메틸
-7
H
-
피롤로
[2,3-
d
] 피리미딘-5-일]피리딘-2-아민
단계
1:
4
-(2,2-
디플루오로
-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
(
제조 16
)
4-클로로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.511 g, 3.05 mmol) 및 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)보론산 (1.02 eq)을 THF/물 (10:1, 10 mL) 중에 N2 하에 용해시켰다. 세슘 카르보네이트 (2 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (10중량%)를 첨가하고 생성 혼합물을 N2 하에 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 CEM 마이크로파 반응기에서 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 생성 침전물을 여과에 의해 수집하여 생성물 (0.88 g, 3.04 mmol, 99%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.27 min; m/z = 290 [M+H]+
단계
2:
3차
-부틸 5-
브로모
-4-(2,2-
디플루오로
-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-2-
메틸
-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (
제조 17
)
DMF (15 mL) 중의 단계 1에서 수득된 화합물 (0.88 g, 3.04 mmol)의 용액에 NBS (1.1 eq)를 0℃에서 N2 하에 나누어서 첨가하고 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다 (반응은 LCMS에 의해 모니터링 됨). 디-3차-부틸 디카르보네이트 (1.2 eq), DMAP (0.01 eq) 및 트리메틸아민 (2 eq)을 혼합물에 첨가하고 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (0.681 g, 1.45 mmol, 48%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.6 min; m/z = 470 [M+H]+
단계
3:
4
-[4-(2,2-
디플루오로
-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
- 5-일]피리딘-2-
아민
(
제조 18
)
단계 2에서 수득된 화합물 (0.681 g, 1.45 mmol) 및 3차-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (1.1 eq)를 THF/물 (3:1, 20 ml)에 N2 하에 용해시켰다. 탄산칼륨 (3 eq) 및 Pd(dtbpf)Cl2 (10중량%)를 첨가하고 생성 혼합물을 N2 하에 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 N2 하에 가열시키고 실온으로 냉각시키고 물 (10 mL) 및 DCM (50 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 커플링된 화합물을 수득하였다. 화합물을 MeOH (4 mL) 중의 2 M HCl 용액에 용해시키고 90℃에서 CEM 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 DCM (20 ml) 중의 10% IPA로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 디에틸 에테르로의 분쇄 후, 생성물 (99 mg, 0.26 mmol, 26%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.07 (t, 1H), 6.00 (dd, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.72 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.96 min; m/z = 382 [M+H]+
실시예
168:
4
-{2-
메틸
-4-[3-(
트리플루오로메틸
)페닐]-7
H
-
피롤로
[2,3-
d
] 피리미딘-5-일}피리딘-2-아민
단계
1:
7
-(
벤젠설포닐
)-5-
브로모
-2-
메틸
-4-[3-(
트리플루오로메틸
)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (
제조 19
)
DMF (5 mL) 중의 2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산을 사용하여 실시예 164, 단계 1에 기술된 절차에 따라 제조됨) (186 mg, 0.67 mmol)의 용액에 NBS (1.1 eq)를 0℃에서 N2 하에 첨가하고 반응물이 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaH (미네랄 오일 중 60%, 1.4 eq)를 첨가하고, 5분 동안 교반한 후 벤젠설포닐 클로라이드 (1.1 eq)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되게 하고, 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (201 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다. 순도는 LCMS에 의해 약 70%로 추정되었다. 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.57 min; m/z = 496 [M+H]+
단계
2:
4
-[7-(
벤젠설포닐
)-2-
메틸
-4-[3-(
트리플루오로메틸
)페닐]-7H-
피롤로
[2,3-d]피리미딘-5-일]피리딘-2-아민
단계 1에서 수득된 화합물 (201 mg) 및 3차-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (1.1 eq)로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (106 mg, 0.177 mmol, 2 단계에 걸쳐 26%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.22 min; m/z = 510 [M+H]+
단계
3:
4
-{2-
메틸
-4-[3-(
트리플루오로메틸
)페닐]-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-5-일}피리딘-2-아민 (
제조 20
)
MeOH (5 mL) 중의 단계 2에서 수득된 화합물 (106 mg, 0.177 mmol)의 용액에 K2CO3 (5 eq)를 첨가하고 생성 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 진공하에 농축시키고 잔류물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (10 mg, 0.027 mmol, 15%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.61 - 7.47 (m, 1H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 5.90 (dd, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.74 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.94 min; m/z = 370 [M+H]+
실시예
169:
4
-(2-
메틸
-4-{4-[(4-
메틸피페라진
-1-일)
메틸
]페닐}-7
H
-
피롤로
[2,3-
d
]피리미딘-5-일)피리딘-2-아민
단계
1:
3차
-부틸 5-(2-{[(3차-
부톡시
)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)-2-
메틸
-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (
제조 21
)
MeOH (5 mL) 중의 3차-부틸 5-(2-{[(3차-부톡시)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)-4-(4-포르밀페닐)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 ((4-포르밀페닐)보론산을 사용하여 실시예 164에 기술된 절차에 따라 제조됨) (200 mg, 0.38 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 (2 eq) 이어서 소듐 시아노보로하이드라이드 (1.5 eq)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 이를 NaHCO3 포화 수용액 (10 mL) 및 DCM (10 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (86 mg, 0.14 mmol, 37%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.5 - 2.2 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.67 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.26 min; m/z = 614 [M+H]+
단계
2:
4
-(2-
메틸
-4-{4-[(4-
메틸피페라진
-1-일)
메틸
]페닐}-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-5-일)피리딘-2-아민 (
제조 22
)
단계 1에서 수득된 화합물 (86 mg, 0.14 mmol)을 MeOH 용액 (4 mL) 중의 2 M HCl에 용해시키고, CEM 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 생성물 (58 mg, 0.119 mmol)을 HCl 염으로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (brs, 1H), 13.23 (brs, 1H), 11.91 (brs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.56 (d, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.7 - 3.2 (m, 13H), 2.81 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.7 min; m/z = 414 [M+H]+
실시예
174:
4
-(2-
메틸
-4-{3-[3-(모르폴린-4-일)
프로폭시
]페닐}-7
H
-
피롤로
[2,3-
d
]피리미딘-5-일)피리딘-2-아민
(
제조 23
)
MeCN (2 mL) 중의 4-{4-[3-(3-클로로프로폭시)페닐]-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}피리딘-2-아민 (2-[3-(3-클로로프로폭시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (US2007/ 0004675)을 사용하여 실시예 168에 기술된 절차에 따라 제조됨) (50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 NaI (4 eq), K2CO3 (6 eq) 및 모르폴린 (4 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 CEM 마이크로파 반응기에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 중의 10% MeOH (5 ml)로 희석하고, 상 분리기 칼럼을 통해 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 MeCN으로의 분쇄 후, 생성물 (30 mg, 0.067 mmol, 53%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.12 (dt, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.55 (t, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.81 - 1.72 (m, 2H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.617 min; m/z = 445 [M+H]+
실시예
178:
4
-[4-(2,3-
디하이드로
-1
H
-인돌-1-
일메틸
)-2-
메틸
-7
H
-
피롤로[2,3-
d
]피리미딘
-5-일]피리딘-2-아민
단계 1:
에틸 2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-
카르복실레이트
(
제조 24
)
에탄올 (140 mL) 중의 4-클로로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (4 g, 23.87 mmol), 소듐 아세테이트 (2 eq), Pd(OAc)2 (0.07 eq) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.07 eq)을 N2 하에 Parr 반응 보틀에서 합쳤다. 시스템을 일산화탄소로 3회 퍼징하고 28 psi로 가압시켰다. 반응기를 70℃로 가온시키고 Parr 쉐이커 수소화기 장치에서 밤새 진탕시켰다. 반응기를 실온으로 냉각시키고, 일산화탄소를 진공에 의해 제거하고 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 물 및 디에틸 에테르로 분쇄하여 생성물 (3.811 g, 18.58 mmol, 78%)을 연갈색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.43 (q, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.39 (t, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.92 min; m/z = 206 [M+H]+
단계 2:
에틸 7-(
벤젠설포닐
)-5-
브로모
-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-
카르복실레이트
단계 1에서 수득된 화합물 (1.83 g, 3.8 mmol)로부터 출발하여 제조 19에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (1.63 g, 3.8 mmol, 60%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 4.44 (q, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.41 min; m/z = 423 [M+H]+
단계
3: 7
-(
벤젠설포닐
)-5-
브로모
-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-
카르브알데하이드
(
제조 25)
THF (13 mL) 중의 단계 2에서 수득된 화합물 (0.5 g, 1.18 mmol)의 용액에 DIBAL (THF 용액중 1M, 3 eq)를 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. -78℃로 냉각되면, 혼합물을 물 (1 mL) 및 2N NaOH 용액 (0.5 mL)으로 켄칭시키고 실온으로 가온되게 하였다. MgSO4를 혼합물에 첨가하고 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 진공하에 농축하여 생성물 (1.2 g, >100%)을 수득하였다. 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.31 min; m/z = 413, [M+H]+ 측정되지 않음
단계
4:
1
-{[7-(
벤젠설포닐
)-5-
브로모
-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일]메틸}-2,3-디하이드로-1H-인돌
단계 3에서 수득된 화합물 (1.2 g) 및 인돌린 (1.2 eq)으로부터 출발하여 제조 21에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.193 g, 0.399 mmol, 2 단계에 걸쳐 34%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.57 min; m/z = 482 [M+H]+
단계
5:
4
-[7-(
벤젠설포닐
)-4-(2,3-
디하이드로
-1H-인돌-1-
일메틸
)-2-
메틸
-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]피리딘-2-아민
단계 4에서 수득된 화합물(0.193 g, 0.399 mmol) 및 3차-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (1.1 eq)로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.133 g, 0.267 mmol, 67%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.20 (m, 2H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.79 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.50 (td, 1H), 6.09 - 5.99 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.69 (d, 5H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.16 min; m/z = 497 [M+H]+
단계
6:
4
-[4-(2,3-
디하이드로
-1H-인돌-1-
일메틸
)-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-5-일]피리딘-2-아민
단계 5에 수득된 화합물 (0.133 g, 0.267 mmol)로부터 출발하여 제조 20에 기술된 절차에 따라, 생성물 (41 mg, 0.114 mmol, 43%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.81 (td, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 2H), 6.17 (d, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.64 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.89 min; m/z = 357 [M+H]+
실시예
193:
4
-(2-
메틸
-4-{[2-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
]
메틸
}-7
H
-
피롤로[2,3-
d
]피리미딘
-5-일)피리딘-2-아민
단계 1: {5-
브로모
-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일}메탄올 (
제조 26
)
THF (10 mL) 중의 에틸 5-브로모-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트 (에틸 2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트 (제조 24)로부터 출발하여 실시예 153, 단계 4에 기술된 절차에 따라 제조됨) (0.500 g, 1.76 mmol)의 용액에 LiBH4 (2 eq)를 0℃에서 N2 하에 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (10 mL) 포화 수용액 및 EtOAc (10 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (0.237 g, 0.98 mmol, 56%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.96 (d, 2H), 2.65 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.51 min; m/z = 243 [M+H]+
단계
2: 3차
-부틸 5-
브로모
-4-(
하이드록시메틸
)-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
- 7-카르복실레이트
단계 1에서 수득된 화합물 (0.237 g, 0.98 mmol)의 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트 (1.2 eq), DMAP (0.01 eq) 및 트리메틸아민 (2 eq)을 제조 17에 기술된 절차에 따라 첨가하였다. 목적 생성물 (0.345 g, >100%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 순도는 LC-MS에 의해 약 70%로 추정되었다. 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.23 min; m/z = 342 [M+H]+
단계
3: 3차
-부틸 5-
브로모
-2-
메틸
-4-{[2-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
]
메틸
}-
7H피롤로[2,3-d]피리미딘
-7-카르복실레이트
단계 2에서 수득된 화합물 (0.345 g) 및 2-(트리플루오로메틸)페놀 (1.1 eq)로부터 출발하여 제조 6에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.63 g, >100%)을 황색 오일로서 수득하였다. 순도는 LC-MS에 의해 약 45%로 추정되었다. 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.58 min; m/z = 485 [M+H]+
단계
4: 3차
-부틸 5-(2-{[(3차-
부톡시
)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)-2-
메틸
-4-{[2-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
단계 3에서 수득된 화합물 (0.63 g) 및 3차-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (1.1 eq)로부터 출발하여 제조 18에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (62 mg, 0.155 mmol)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.51 (t, 1H), 5.75 (d, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.66 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.99 min; m/z = 400 [M+H]+
실시예
198:
4
-[4-(
사이클로프로필에티닐
)-2-
메틸
-7
H
-
피롤로[2,3-
d
]피리미딘
-5-일]피리딘-2-아민
단계
1:
3차
-부틸 5-
브로모
-4-
클로로
-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-7-
카르복실레이트
4-클로로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (10.53 g, 59.67 mmol)으로부터 출발하여 제조 17에 기술된 절차에 따라7, 생성물 (14.43 g, 41.63 mmol, 93%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
단계
2:
3차
-부틸 5-(2-{[(3차-
부톡시
)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)-4-
클로로
-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
단계 1에서 수득된 화합물 (1 g, 2.89 mmol) 및 3차-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (1.1 eq)로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (1.059 g, 2.3 mmol, 80%)을 연황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.20 (dd, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.64 (s, 9H), 1.48 (s, 9H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.49 min; m/z = 460 [M+H]+
단계
3:
3차
-부틸 5-(2-{[(3차-
부톡시
)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)-4-(
사이클로프로필에티닐
)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (
제조 27
)
Et3N (4 ml) 및 THF (1 mL) 중의 단계 2에서 수득된 화합물 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 에티닐사이클로프로판 (3 eq) 및 CuI (0.3 eq)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 N2로 5분 동안 퍼징시킨 후 Pd(PPh3)2Cl2 (0.3 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 CEM 마이크로파 반응기에서 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (70 mg, 0.143 mmol, 66%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.51 min; m/z = 490 [M+H]+
단계
4:
4
-[4-(
사이클로프로필에티닐
)-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-5-일]피리딘-2-아민
단계 3에서 수득된 화합물 (70 mg, 0.143 mmol)로부터 출발하여 제조 7에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (32 mg, 0.11 mmol, 77%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.59 (t, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.50 (tt, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.66 (m, 2H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.76 min; m/z = 290 [M+H]+
하기 표 4의 실시예 159-204를 시중에서 입수가능한 적절한 보로네이트 에스테르, 알코올, 아민 및 에티닐을 사용하여 일반적 절차 XI- XVIII에 개략된 방법에 의해 제조하였다. 실시예 162, 164, 168, 169, 174, 178, 193, 198의 화합물 또한 포함된다.
표 4:
HRMS
(
TOF
,
ESI
) 데이터
실시예 160을 실시예 159로부터 제조 5에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 실시예 188을 실시예 187로부터 제조 5에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다 실시예 189 및 190을 키랄 정지 상을 이용한 분취용 HPLC에 의해 실시예 188로부터 제조하였다. 실시예 191을 제조 14에 기술된 절차에 따라 6-브로모-4-플루오로-1,3-벤조디옥솔로부터 제조된 2-(7-플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조하였다. 1H NMR (399 MHz, 클로로포름-d) δ 7.18 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 1.35 (s, 12H).
일반적 절차
XIX
,
XX
및
XXI에서
:
- R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며,
- R3은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -(C0-C6)알킬렌-Cy1, -(C0-C6)알킬렌-Cy1-Cy2, -(C0-C6)알킬렌-Cy1-O-(C1-C6)알킬렌-Cy2을 나타내며, Cy1 및 Cy2는 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 것으로 이해되며,
R'3은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
R3과 R'3은 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하며,
- R4는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 사이클로알킬 기를 나타내고,
- G는 화학식 (I)에서 정의된 치환기 목록으로부터 선택되는 기를 나타내며, 페닐은 1 내지 4개의 독립된 G 기로 치환될 수 있음이 이해된다.
실시예
206:
5
-(2-
아미노피리미딘
-4-일)-
N
-(2,6-
디플루오로벤질
)-2-
메틸
-7
H
-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-아민
단계
1: 7
-(
벤젠설포닐
)-5-
브로모
-4-
클로로
-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
4-클로로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1 g, 4.06 mmol)으로부터 출발하여 제조 19에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (1.264 g, 3.27 mmol, 81%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 2.69 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.46 min; m/z = 387 [M+H]+
단계
2:
7
-(
벤젠설포닐
)-5-
브로모
-N-[(2,6-
디플루오로페닐
)
메틸
]-2-
메틸
-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
단계 1에서 수득된 화합물 (1.2 g, 3.10 mmol) 및 (2,6-디플루오로페닐)메탄아민 (2 eq)으로부터 출발하여 제조 8에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (1.410 g, 2.86 mmol, 92%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.52 min; m/z = 493 [M+H]+
단계
3:
7
-(
벤젠설포닐
)-N-[(2,6-
디플루오로페닐
)
메틸
]-2-
메틸
-5-(
테트라메틸
-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (
제조 28
)
THF (5 mL) 중의 단계 2에서 수득된 화합물 (1 g, 2.03 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.2 eq), KOAc (3 eq) 및 PdCl2(PPh3)2 (10중량%)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 N2 하에 5분 동안 탈기시킨 후 140℃에서 CEM 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 생성물 (0.675 g, 1.25 mmol, 62%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.63 min; m/z = 541 [M+H]+
단계
4:
5
-(2-
아미노피리미딘
-4-일)-N-(2,6-
디플루오로벤질
)-2-
메틸
-7-(
벤젠설포닐
)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
단계 3에서 수득된 화합물 (0.915 g, 1.69 mmol) 및 4-클로로피리미딘-2-아민 (1.5 eq)으로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 생성물 (0.551 g, 1.08 mmol, 64%)을 연갈색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (t, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (t, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 7.01 (t, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.90 (d, 2H), 2.38 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.41 min; m/z = 508 [M+H]+
단계
5:
5
-(2-
아미노피리미딘
-4-일)-N-(2,6-
디플루오로벤질
)-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-아민
단계 4에서 수득된 화합물 (0.551 g, 1.08 mmol)로부터 출발하여 제조 20에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.159 g, 0.432 mmol, 40%)을 연한 주황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (q, 2H), 6.35 (s, 2H), 4.91 (d, 2H), 2.36 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.96 min; m/z = 368 [M+H]+
실시예
208:
5
-(2-
아미노피리미딘
-4-일)-
N
-(1,3-
벤조디옥솔
-4-
일메틸
)-2-
메틸
-7
H
-피롤로[2,3-
d
]피리미딘-4-아민
단계
1: 7
-(
벤젠설포닐
)-5-
브로모
-4-
클로로
-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
4-클로로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1 g, 4.06 mmol)으로부터 출발하여 제조 19에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (1.264 g, 3.27 mmol, 81%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 2.69 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.46 min; m/z = 387 [M+H]+
단계
2:
7
-(
벤젠설포닐
)-N-(1,3-
벤조디옥솔
-4-
일메틸
)-5-
브로모
-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-아민
단계 1에서 수득된 화합물 (0.5 g, 1.29 mmol) 및 1,3-벤조디옥솔-4-일메탄아민 (2 eq)으로부터 출발하여 제조 8에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.562 g, 1.12 mmol, 87%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 - 8.11 (m, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.66 (dd, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.86 - 6.71 (m, 3H), 6.03 (s, 2H), 4.69 (d, 2H), 2.41 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.52 min; m/z = 501 [M+H]+
단계
3:
7
-(
벤젠설포닐
)-N-(1,3-
벤조디옥솔
-4-
일메틸
)-2-
메틸
-5-(
테트라메틸
-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (
제조 28
)
THF (5 mL) 중의 단계 2에서 수득된 화합물 (0.25 g, 0.5 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.2 eq), KOAc (3 eq) 및 PdCl2(PPh3)2 (10중량%)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 N2 하에 5분 동안 탈기시킨 후 140℃에서 CEM 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (0.227 g, 0.414 mmol, 83%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.61 min; m/z = 549 [M+H]+
단계
4:
4
-[7-(
벤젠설포닐
)-4-[(1,3-
벤조디옥솔
-4-
일메틸
)아미노]-2-
메틸
-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]피리미딘-2-아민
단계 3에서 수득된 화합물 (227 mg, 0.414 mmol) 및 4-클로로피리미딘-2-아민 (1.5 eq)으로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (85 mg, 0.165 mmol, 40%)을 연갈색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 2H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 7.54 (s, 2H), 6.80 - 6.63 (m, 3H), 6.51 (t, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), 2.44 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.44 min; m/z = 549 [M+H]+
단계
5:
5
-(2-
아미노피리미딘
-4-일)-N-(1,3-
벤조디옥솔
-4-
일메틸
)-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-아민
단계 4에서 수득된 화합물 (85 mg, 0.165 mmol)로부터 출발하여 제조 20에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (25 mg, 0.066 mmol, 40%)을 연한 주황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 10.55 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 - 6.72 (m, 3H), 6.22 (s, 2H), 6.03 (s, 2H), 4.81 (d, 2H), 2.37 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.935 min; m/z = 376 [M+H]+
실시예
210:
4
-[4-(2,2-
디플루오로
-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-2-
메틸
-7
H
-
피롤로
[2,3-
d
] 피리미딘-5-일]피리미딘-2-아민
단계
1: 3차
-부틸 4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
3차-부틸 5-브로모-4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (실시예 164, 단계 2 참조) (240 mg, 0.51 mmol)로부터 출발하여 제조 28에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (75 mg, 0.145 mmol, 28%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.62 min; m/z = 516 [M+H]+
단계
2: 4
-[4-(2,2-
디플루오로
-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-2-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-5-일]피리미딘-2-아민
단계 1에서 수득된 화합물 (75 mg, 0.145 mmol) 및 4-클로로피리미딘-2-아민 (1.5 eq)으로부터 출발하여 제조 18에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (7 mg, 0.018 mmol, 13%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.10 (s, 2H), 2.72 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.02 min; m/z = 383 [M+H]+
실시예
211
: 4
-[4-(3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일)-2-
에티닐
-7
H
-
피롤로
[2,3-d] 피리미딘-5-일]피리미딘-2-
아민
단계
1:
2
-[7-(
벤젠설포닐
)-5-
브로모
-2-
클로로
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
7-(벤젠설포닐)-5-브로모-2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (WO2007/042299에 기술된 절차에 따라 제조됨) (0.875 g, 2.15 mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (2.5 eq)으로부터 출발하여 제조 8에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (1.044 g)을 연황색 고형물로서 수득하였다 (LC-MS에 의해 추정된 순도 약 80%). 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.69 min; m/z = 505 [M+H]
단계
2:
1
-[7-(
벤젠설포닐
)-2-
클로로
-4-(1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에탄-1-온 (
제조 29
)
단계 1에서 수득된 화합물 (0.52 g, 1.03 mmol), LiCl (2.5 eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.1 eq) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)틴 (1.2 eq)을 1,4-디옥산 (10 mL)에 N2 하에 실온에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N HCl (5 mL) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (20 mL) 포화 수용액 및 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (0.448 g)을 수득하였다. LC-MS에 의해 추정된 약 70% 순도. 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.55 min; m/z = 467 [M+H]+
단계 3: 포타슘 3차-부틸디메틸[2-(트리플루오로보라닐)에티닐]실란 ( 제조 30 )
아세톤 (15 mL)중의 3차-부틸디메틸[2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에티닐]실란 (0.973 g, 3.65 mmol)의 용액에 물 (5mL) 중의 포타슘 바이플루오라이드 (4 eq)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 현탁액을 실온으로 밤새 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 따뜻한 아세톤으로 분쇄하여 생성물 (0.705 g, 2.86 mmol)을 백색 고형물로서 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계
4:
1
-[7-(
벤젠설포닐
)-2-[2-(3차-
부틸디메틸실릴
)
에티닐
]-4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에탄-1-온
단계 2에서 수득된 화합물 (0.400 g, 0.86 mmol) 및 포타슘 3차-부틸디메틸[2-(트리플루오로보라닐)에티닐]실란 (1.78 eq)으로부터 출발하여 제조 10에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.220 g, 0.35 mmol, 45%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.75 min; m/z = 571 [M+H]+
단계 5:
1-[7-(벤젠설포닐)-2-[2-(3차-부틸디메틸실릴)에티닐]-4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 (
제조 31
)
DMF (5 mL) 중의 단계 4에서 수득된 화합물 (0.220 g, 0.35 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (6 eq)을 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (84 mg, 0.134 mmol, 35%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.69 min; m/z = 626 [M+H]+
단계
6:
4
-[4-(3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일)-2-
에티닐
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-5-일]피리미딘-2-아민 (
제조 32
)
THF (3 mL) 중의 단계 5에 수득된 화합물 (84 mg, 0.134 mmol)의 용액에 TBAF (THF 용액 중 1M, 1.1 eq)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 부탄-1-올 (3 mL)에 용해시키고, 구아니딘 카르보네이트 (1.5 eq) 및 소듐 메톡사이드 (4 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 130℃에서 CEM 마이크로파 반응기에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL) 및 DCM (10 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 10% MeOH로 용리시킨 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 이어서 pH = 4에서의 분취용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (1.4 mg, 0.004 mmol, 3%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d 6) δ 12.39 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.64 (t, 2H), 2.76 (t, 2H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.13 min; m/z = 368 [M+H]+
하기 표 5의 실시예 205-212를 시중에서 입수가능한 적절한 보로네이트 에스테르, 아민 및 에티닐을 사용하여 일반적 절차 XIX , XXI에 개략된 방법에 의해 제조하였다. 실시예 208, 210, 211 의 화합물이 또한 포함된다.
표 5:
HRMS
(
TOF
,
ESI
) 데이터
일반적 절차
XXII
내지
XXIV에서
:
- R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며,
- R3은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -(C0-C6)알킬렌-Cy1, -(C0-C6)알킬렌-Cy1-Cy2, -(C0-C6)알킬렌-Cy1-O-(C1-C6)알킬렌-Cy2을 나타내며, Cy1 및 Cy2는 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 것으로 이해되며,
R'3은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
R3과 R'3은 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하며,
- R4는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 사이클로알킬 기를 나타내고,
- G는 화학식 (I)에서 정의된 치환기 목록으로부터 선택되는 기를 나타내며, 페닐은 1 내지 4개의 독립된 G 기로 치환될 수 있음이 이해된다.
실시예
213:
3
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-
N
-(2,6-
디플루오로벤질
)-6-
메틸
-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-4-아민
단계 1:
N-[(2,6-
디플루오로페닐
)
메틸
]-6-
메틸
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-4-
아민
(
제조 33
)
MeCN (15 mL) 중의 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.5 g, 3 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로벤질아민 (2 eq) 및 pTSA.H2O (2 eq)를 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 CEM 마이크로파 반응기에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 NaHCO3 (20 mL) 포화 수용액 및 EtOAc (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (0.521 g, 1.90 mmol, 63%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.43 (tt, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 2.35 (s, 3H).
LC/MS (방법 A): RT = 1.82 min; m/z = 274 [M+H]+
단계
2:
3차
-부틸 3-
브로모
-4-{[(2,6-
디플루오로페닐
)
메틸
]아미노}-6-
메틸
-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
단계 1에서 수득된 화합물 (0.415 g, 1.51 mmol)로부터 출발하여 제조 17에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.280 g, 0.61 mmol, 40%)을 고형물을 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, 클로로포름-d) δ 7.36 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 6.95 (t, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.65 (s, 10H).
LC/MS (방법 A): RT = 2.53 min; m/z = 452 [M+H]+
단계
3:
3차
-부틸 3-(2-
아미노피리딘
-4-일)-4-{[(2,6-
디플루오로페닐
)
메틸
]아미노}-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
단계 2에서 수득된 화합물 (0.280 g, 0.61 mmol) 및 3차-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (1.4 eq)로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.154 g, 0.33 mmol, 53%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 0.99 min; m/z = 466 [M+H]+
단계
4:
3
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-N-(2,6-
디플루오로벤질
)-6-
메틸
-1H-
피롤로
[2,3-b] 피리딘-4-
아민
단계 3에서 수득된 화합물 (0.154 g, 0.33 mmol)로부터 출발하여 제조 7에 기술된 절차에 따라, 생성물 (0.110 g, 0.30 mmol, 91%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.42 (tt, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 6.51 - 6.43 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.23 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (방법 A): RT = 1.58 min; m/z 366 [M+H]+
실시예
214:
4
-[4-(5-
플루오로피리딘
-3-일)-6-
메틸
-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-3-일]피리딘-2-아민
단계
1:
1
-(
벤젠설포닐
)-3-
브로모
-4-
클로로
-6-
메틸
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.713 g, 4.27 mmol)으로부터 출발하여 제조 19에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.493 g, 1.28 mmol, 30%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 8.13 (m, 3H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 2.56 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.52 min; m/z = 386 [M+H]+
단계
2:
4
-[1-(
벤젠설포닐
)-4-
클로로
-6-
메틸
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-3-일]피리딘-2-아민
단계 1에서 수득된 화합물 (0.493 g, 1.28 mmol) 및 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1.4 eq)으로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.200 g, 0.501 mmol, 39%)을 연황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 - 8.17 (m, 2H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.81 - 7.63 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.13 min; m/z = 399 [M+H]+
단계
3:
4
-[1-(
벤젠설포닐
)-4-(5-
플루오로피리딘
-3-일)-6-
메틸
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-3-일]피리딘-2-아민
단계 2에서 수득된 화합물 (0.133 g, 0.33 mmol) 및 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산 (1.1 eq)으로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 생성물 (97 mg, 0.211 mmol, 63%)을 연갈색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 2H), 8.19 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.62 - 7.44 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.1 min; m/z = 460 [M+H]+
단계
4:
4
-[4-(5-
플루오로피리딘
-3-일)-6-
메틸
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-3-일]피리딘-2-아민
단계 3에서 수득된 화합물 (97 mg, 0.211 mmol)로부터 출발하여 제조 20에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (20 mg, 0.06 mmol, 30%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
LC/MS (방법 A): RT = 1.67 min; m/z = 320 [M+H]+
실시예
215:
4
-[6-(
사이클로프로필에티닐
)-4-(2,3-
디하이드로
-1,4-
벤조디옥신
-6-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-3-일]피리딘-2-아민
단계
1:
1
-
벤조일
-4-
클로로
-6-(
사이클로프로필에티닐
)-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
1-벤조일-6-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (WO2009/087225에 기술된 절차에 따라 제조됨) (1.12 g, 3.72 mmol) 및 에티닐사이클로프로판 (3 eq)으로부터 출발하여 제조 27에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (1.053 g, 3.28 mmol, 88%)을 연갈색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.52 min; m/z = 321 [M+H]+
단계
2:
6
-(
사이클로프로필에티닐
)-4-(2,3-
디하이드로
-1,4-
벤조디옥신
-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
단계 1에서 수득된 화합물 (0.5 g, 1.56 mmol) 및 (2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)보론산 (1.2 eq)으로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.234 g, 0.74 mmol, 47%)을 갈색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.35 min; m/z = 316 [M+H]+
단계
3:
3차
-부틸 3-
브로모
-6-(
사이클로프로필에티닐
)-4-(2,3-
디하이드로
-1,4-벤조디옥신-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
단계 2에서 수득된 화합물 (0.234 g, 0.74 mmol)로부터 출발하여 제조 17에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.326 g, 0.658 mmol, 89%)을 연황색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B): RT = 1.7 min; m/z = 497 [M+H]+
단계
4:
3차
-부틸 3-(2-{[(3차-부톡시)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)-6-(사이클로프로필에티닐)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
단계 3에서 수득된 화합물 (0.326 g, 0.658 mmol) 및 3차-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (1.1 eq)로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.211 g, 0.347 mmol, 53%)을 연황색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (방법 A): RT = 3.05 min; m/z = 609 [M+H]+
단계
5:
4
-[6-(
사이클로프로필에티닐
)-4-(2,3-
디하이드로
-1,4-
벤조디옥신
-6-일)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-3-일]피리딘-2-
아민
단계 4에서 수득된 화합물 (0.211 g, 0.347 mmol)로부터 출발하여 제조 7에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (54 mg, 0.132 mmol, 38%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.73 - 6.60 (m, 3H), 6.05 (m, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.20 (ddd, 4H), 1.60 (tt, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.87 - 0.76 (m, 2H).
LC/MS (방법 A): RT = 2.16; m/z = 409 [M+H]+
실시예
216:
3
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-6-(
사이클로프로필에티닐
)-
N
-(2,6-
디플루오로벤질
)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-아민
단계
1:
4
-
클로로
-6-(
사이클로프로필에티닐
)-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
(
제조 34
)
Et3N (15 ml) 및 THF (3 mL) 중의 1-벤조일-6-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (WO2009/087225에 기술된 절차에 따라 제조됨) (1.52 g, 4.54 mmol)의 용액에 에티닐사이클로프로판 (3 eq) 및 CuI (0.3 eq)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 N2로 5분 동안 퍼징시킨 후 Pd(PPh3)2Cl2 (0.3 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 80℃에서 CEM 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (20 mL) 및 DCM (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제한 후 이소헥산으로 분쇄하여 생성물 (0.652 g, 3 mmol, 66%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 1.59 (tt, 1H), 1.01 - 0.85 (m, 2H), 0.89 - 0.72 (m, 2H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.31 min; m/z = 217 [M+H]+
단계
2:
6
-(
사이클로프로필에티닐
)-N-[(2,6-
디플루오로페닐
)
메틸
]-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-4-아민 (
제조 35
)
단계 1에서 수득된 화합물 (0.3 g, 1.38 mmol), 2,6-디플루오로벤질아민 (1.2 eq), BrettPhos (0.01 eq) 및 BrettPhos 전촉매 (0.01 eq)를 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 바이알을 테플론 스크류-캡으로 밀봉시킨 후, 진공화시키고 다시 N2로 충전시켰다. LiHMDS (THF 중의 1M 용액, 2 eq)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 CEM 마이크로파 반응기에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (2 mL) 용액으로 켄칭시키고 DCM (50 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (0.429 g, 1.32 mmol, 96%)을 연갈색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (t, 1H), 7.43 (tt, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 3H), 6.94 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 1.53 (tt, 1H), 0.96 - 0.81 (m, 2H), 0.80 - 0.66 (m, 2H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.12 min; m/z = 324 [M+H]+
단계
3:
3차
-부틸 3-
브로모
-6-(
사이클로프로필에티닐
)-4-{[(2,6-
디플루오로페닐
)메틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
단계 2에서 수득된 화합물 (0.429 g, 1.32 mmol)로부터 출발하여 제조 17에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.463 g, 0.921 mmol, 69%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.19 (t, 1H), 4.56 (d, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.50 (m, 1H), 1.00 - 0.86 (m, 4H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.61 min; m/z = 502 [M+H]+
단계
4:
3차
-부틸 3-(2-{[(3차-부톡시)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)-6-(사이클로프로필에티닐)-4-{[(2,6-디플루오로페닐)메틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
단계 3에서 수득된 화합물 (0.463 g, 0.921 mmol) 및 3차-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (1.1 eq)로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.233 g, 0.378 mmol, 41%)을 연황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, 클로로포름-d) δ 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.55 (s, 9H), 1.53 - 1.48 (m, 1H), 0.97 - 0.82 (m, 4H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.64 min; m/z = 616 [M+H]+
단계
5:
3
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-6-(
사이클로프로필에티닐
)-N-(2,6-
디플루오로벤질
)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민
단계 4에서 수득된 화합물 (0.233 g, 0.378 mmol)로부터 출발하여 제조 7에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (88 mg, 0.211 mmol, 56%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (t, 2H), 6.50 - 6.42 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 5.31 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 1.56 (tt, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.80 - 0.71 (m, 2H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.09 min; m/z = 416 [M+H]+
실시예
223:
3
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-4-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-1
H
-
피롤로
[2,3-
b
] 피리딘-6-카르보니트릴
단계
1:
4
-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-6-
카르보니트릴
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (문헌 [Synthesis, 2008, (2), 201-204]으로부터 제조됨) (100 mg, 0.56 mmol) 및 (1,3-벤조디옥솔-5-일)보론산 (1.1 eq)으로부터 출발하여 제조 3에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (84 mg, 0.32 mmol, 57%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.14 (s, 2H).
LC/MS (방법 B): RT = 1.23 min; m/z = 264 [M+H]+
단계
2:
3차
-부틸 4-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-3-
브로모
-6-
시아노
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-1-카르복실레이트
단계 1에서 수득된 화합물 (0.289 g, 1.1 mmol)로부터 출발하여 제조 17에 기술된 절차에 따라, 목적 생성물 (0.373 g, 0.84 mmol, 77%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.14 (s, 2H), 1.64 (s, 9H).
단계
3:
3
-(2-
아미노피리딘
-4-일)-4-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-6-카르보니트릴
제조 3에 기술된 절차에 따라 단계 2에서 수득된 화합물 (0.180 g, 0.41 mmol) 및 3차-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (1.1 eq)로부터 출발하였다. 제조 7에 기술된 절차에 따라 미정제 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 DCM (2mL) 및 TFA (1.5 mL)에 용해시켰다. 미정제 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 MeOH로 분쇄하여 생성물 (49 mg, 0.137 mmol, 34%)을 TFA 염으로서 수득하였다.
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (t, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.49 - 6.30 (m, 2H), 6.05 (s, 2H).
LC/MS (방법 B): RT = 0.97 min; m/z = 356 [M+H]+
하기 표 6의 실시예 213-225를 시중에서 입수가능한 적절한 보로네이트 에스테르, 아민 및 에티닐을 사용하여 일반적 절차 XXII - XXVI에 개략된 방법에 의해 제조하였다. 실시예 213, 214, 215, 216, 223의 화합물이 또한 포함된다.
표 6:
HRMS
(
TOF
,
ESI
) 데이터
약물학적 연구
실시예
A:
키나제
TR-FRET 검정
인간 키나제의 효소 활성의 억제는 384-웰 반응 플레이트에서 Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (TR-FRET) 검정으로 평가되었다. 본 검정에서, Carna Biosciences로부터의 전장 인간 키나제 - DYRK1A (NM_001396, ref. 04-130; 2.0 ng/μl), DYRK1B (NM_004714, ref. 04-131; 1.2 ng/μl), CLK1 (NM_001162407, ref. 04-126; 0.7 ng/μl), CDK9 (NM_001261, ref. 04-110; 0.9 ng/μl), 또는 GSK3β(NM_001146156, ref. 04-141; 2.0 ng/μl) -를 50 mM HEPES pH7.4, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT 및 0.01% Tween20으로 구성된 반응 완충액에서 ATP (Sigma A2383, 10 μM) 및 ULightTM-라벨링된 인간 Myelin Basic Protein (MBP) 펩티드 기질 (Perkin Elmer TRF0109, 100 nM)과 실온에서 40분 (DYRK1A 및 DYRK1B) 또는 100분 (CLK1, CDK9 및 GSK3β)동안 인큐베이션하였다. 본 발명의 시험 화합물을 0.1nM 내지 30μM의 농도 범위로 반응 완충액에 첨가하였다. 반응을 정지시키기 위해 EDTA (Sigma E7889, 10 mM)를 첨가한 후, MBP (Perkin Elmer TRF0201, 1nM) 중의 인-Thr232를 인식하는 유로퓸-라벨링된 마우스 모노클로날 항체를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 플레이트를 620nm 및 665 nm (340 nm에서 여기)에서 형광 판독기 (EnVision®Perkin Elmer)를 사용하여 판독하였다: 유로퓸 도너 플루오로포어가 340 nm에서 광에 의해 여기될 때, 수용체로의 에너지 전달 (620 nm)이 발생하며, 이는 그 후 665 nm에서 광을 방출할 것이다. 따라서, DYRK1A 키나제 활성의 활동 및 향후 억제는 발광의 상대적 강도에 의해 측정된다. IC50은 키나제 활성의 50% 억제에 필요한 시험 화합물의 농도로서 농도-활성 곡선으로부터 계산되었다. 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예
B:
키나제
ADP 검정
His-TEV-DYRK1A 키나제 도메인 (aa127-485)의 활성은 ATP (Sigma Aldrich A7699)를 사용하여 펩티드 기질 Woodtide (Zinnsser Analytic)의 포스포릴화 동안 생성된 ADP의 축적을 이용하여 측정하였다. 효소 반응은 15 mM Hepes; 20 mM NaCl; 1 mM EGTA; 10 mM MgCl2; 0.02% Tween20 및 0.1 mg/ml Bovine-y-글로불린를 함유하는 검정 완충액 (pH 7.4)에서 수행하였다. 본 발명의 시험 화합물을 20 nM DYRK1A 효소, 40 μM 펩티드 기질 및 20 μM ATP의 존재하에 30℃에서 10분 동안 다양한 농도로 반응 완충액에 첨가하였다. 검출 시약 (DiscoveRx 90-0083), ADP Hunter Plus Reagent A 및 이어서, ADP Hunter Plus Reagent B를 첨가하였다. 30℃에서 20분 동안 인큐베이션 후, ADP Hunter Plus Stop Solution을 첨가하였다. 형광 강도는 590nm에서 측정되었다. IC50은 키나제 활성의 50% 억제에 필요한 시험 화합물의 농도로서 농도-활성 곡선으로부터 계산되었다. 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예
C: 세포
DYRK1A
자동포스포릴화
검정
0일째, 인간 U2-OS 골육종 세포를 12-웰 배양 플레이트 (웰 당 100,000개 세포)에 접종하고, 50 유닛/ml 페니실린, 50 μg/ml 스트렙토마이신, 10 mM Hepes 완충액, pH 7.4 및 10% 우 태아 혈청 (FCS, Sigma F7524)이 보충된, GlutaMAXTM(Gibco 36600)를 함유하는 1 ml McCoy's 5A (개질) 배지에서 5% CO2의 존재하에 37℃에서 인큐베이션하였다. 1일째, 배지를 GlutaMAXTM (Gibco 51985), HA 태그를 갖는 전장의 야생형 인간 DYRK1A (NM_001396)를 코딩하는 서열을 함유하는 150ng의 pcDNA3.1 플라스미드 (Invitrogen), 0.3% 리포펙트아민 (Invitrogen 18324-020), 및 0.6% Plus 시약 (Invitrogen Cat No 11514-015)을 함유하는 500 μl Optimem 배지로 교체하였다. 5시간 후, 배지를 GlutaMAXTM (Gibco 36600)를 함유하는 900 μl McCoy's 5A (개질) 배지로 교체하였다. 2일째에, 세포를 5시간 동안 다양한 농도의 본 발명의 시험 화합물에 노출시켰다. 이어서, 세포를 포스페이트-완충된 식염수로 세척하고, 150 mM NaCl, 20 mM Tris-HCl pH 7.4, 1% 트리톤 X-100, 1 mM EGTA, 1 mM EDTA 및 프로테아제 (1% v/v; 539134; Calbiochem) 및 포스파타제 (1% v/v; 524625; Calbiochem) 억제제 칵테일 (50 μl 세포용해 완충액/웰)로 구성된 세포용해 완충액에 세포를 용해시켰다. 포스포-Ser520-DYRK1A의 상대적 수준은 웨스턴 블롯팅 또는 Mesoscale ELISA 플랫폼을 사용하여 검정하였다. 웨스턴 블롯에 의한 분석을 위해, 세포 용해물을 5% v/v β-메캅토에탄올을 함유하는 Laemmli 샘플 완충액 (Bio-Rad)에 희석하고, 95℃에서 5분 동안 가열하고, Tris-글리신 겔 또는 NuPage Bis-Tris 겔 (Novex; Invitrogen) 상에서 분해시켰다. 바이오티닐화된 분자량 표준 (Cell Signaling Technology)은 모든 겔에 포함시켰다. 단백질을 니트로셀룰로스 막 (Hybond, ECL; Amersham)으로 옮기고, 이를 5% 밀크를 함유하는 Tris-완충된 염수/0.1% 트윈 20 (TBST)에서 차단시키고, 4℃에서 밤새 항-포스포-Ser520-DYRK1A 항체 (Eurogentec SE6974-75; 5% BSA 중 0.23 μg/ml) 또는 항 DYRK1A 항체 (Abnova H00001859; 5% 밀크 중 0.5 μg/ml)로 프로빙하였다. 퍼옥시다제-컨쥬게이팅된 2차 항체를 5% 밀크로 희석하고 20℃에서 1시간 동안 막에 적용하였다. 화학발광 검출은 ECL과 웨스턴 블롯팅 검출 키트 (Amersham)를 사용하여 수행하고, ECL과 하이퍼필름 (Amersham)에 기록하였다. 블롯은 Bio-Rad GS-800 수정된 농도계를 사용하여 스캐닝하고, 웨스턴 블롯의 정량 분석은 TotalLab 소프트웨어 (Amersham)를 사용하여 수행하였다. 포스포-Ser520-DYRK1A의 억제에 대한 IC50 값은 각 농도에서 총 DYRK1A 신호와 포스포-Ser520-DYRK1A 사이의 비율을 플로팅하는 용량-반응 곡선으로부터 계산하였다. Mesoscale ELISA에 의한 분석을 위해, 세포 용해물을 RT에서 진탕하면서 1시간 동안 사전-결합된 항-HA 포획 항체 (Novus biological NB600-364; 15 μg/ml)를 갖는 BSA-차단된 ELISA 플레이트로 옮겼다. 이어서, 항-포스포-Ser520-DYRK1A 항체 (Eurogentec SE6974-75; 2.3-3.0 mg/ml) 및 항 DYRK1A 항체 (Abnova H00001859; 3 μg/ml)를 실온에서 1시간 동안 첨가한 후, Sulfa-TAG 항-토끼 검출 항체 (ref MSD R32AB; 1 μg/ml)와 Sulfa-TAG 항-마우스 검출 항체 (ref MSD R32-AC-1; 1 μg/ml)를 첨가하였다. 추가로 1시간 후, Read Buffer를 첨가하고 플레이트를 Sector Imager 2400 (Mesoscale)에서 판독 하였다. 포스포-Ser520-DYRK1A의 억제에 대한 IC50 값을 용량-반응 곡선으로부터 계산하였다. 결과는 본 발명의 화합물이 세포 DYRK1A Ser520 자동포스포릴화의 강력한 억제제임을 보여주었다. 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예
D:
DYRK1A
자동포스포릴화의
억제에 대한 종양
이종이식물의
약동학적 검정
DYRK1A 자동포스포릴화의 억제에 대한 약동학적 연구를 위해 암컷 SCID 마우스에 RS4; 11개의 인간 급성 림프모구성 백혈병 세포를 피하 주사하였다. 종양이 200-300 mm3의 크기에 도달한 경우, 마우스를 3개 균질 그룹으로 무작위로 나누고, 본 발명의 화합물을 최대 100 mg/kg의 용량으로 단일 경구 투여하였다. 처리후 다양한 시점에, 전형적으로 2시간 및 6시간째에, 처리된 마우스 및 대조군 마우스를 희생시키고, 종양을 절제하고, 단백질을 150 mM NaCl, 20 mM Tris-HCl pH 7.4, 1% 트리톤 X-100, 1 mM EGTA, 1 mM EDTA 및 프로테아제 (1% v/v; 539134; Calbiochem) 및 포스파타제 (1% v/v; 524625; Calbiochem) 억제제 칵테일로 구성된 조직 용해 완충액에서 추출하였다. 포스포-Ser520-DYRK1A의 상대적 수준은 웨스턴 블롯팅을 사용하여 검정하였다. 이를 위해, 세포 용해물을 5% v/v β-메캅토에탄올을 함유하는 Laemmli 샘플 완충액 (Bio-Rad)에 희석하고, 95℃에서 5분 동안 가열하고, Tris-글리신 겔 또는 NuPage Bis-Tris 겔 (Novex; Invitrogen) 상에서 분해시켰다. 바이오티닐화된 분자량 표준 (Cell Signaling Technology)은 모든 겔에 포함시켰다. 단백질을 니트로셀룰로스 막 (Hybond, ECL; Amersham)으로 옮기고, 이를 5% 밀크를 함유하는 Tris-완충된 염수/0.1% 트윈 20 (TBST)에서 차단시키고, 4℃에서 밤새 항-포스포-Ser520-DYRK1A 항체 (Eurogentec SE6974-75; 5% BSA 중 0.23 μg/ml) 또는 항 DYRK1A 항체 (Abnova H00001859; 5% 밀크 중 0.5 μg/ml)로 프로빙하였다. 퍼옥시다제-컨쥬게이팅된 2차 항체를 5% 밀크로 희석하고 20℃에서 1시간 동안 막에 적용하였다. 화학발광 검출은 ECL과 웨스턴 블롯팅 검출 키트 (Amersham)를 사용하여 수행하고, ECL과 하이퍼필름 (Amersham)에 기록하였다. 블롯은 Bio-Rad GS-800 수정된 농도계를 사용하여 스캐닝하고, 웨스턴 블롯의 정량 분석은 TotalLab 소프트웨어 (Amersham)를 사용하여 수행하였다. 대조군 종양 대비 포스포-Ser520-DYRK1A의 억제 백분율을 각 용량에서 총 DYRK1A 신호와 포스포-Ser520-DYRK1A 사이의 비율을 이용하여 계산하였다. 결과는 본 발명의 화합물이 종양 DYRK1A Ser520 자동포스포릴화의 강력한 억제제임을 보여주었다.
실시예
E: 종양 이종이식에서의 효능 연구
항-종양 효능 연구를 위해, 암컷 누드 NCr nu/nu 마우스에 U87-MG 인간 아교모세포종 세포를 피하 주사하였다. 종양이 약 150 mm3의 크기에 도달한 경우, 마우스를 8개의 균질 그룹으로 무작위로 나누고, 본 발명의 화합물을 최대 3주 동안 1일 1회 최대 200 mg/kg의 용량의 투여량으로 경구 처리하였다. 항-종양 효능은 캘리퍼스를 사용하여 적어도 주 2회 종양 크기를 측정하여 모니터링하였으며, 잠재적인 일반적 독성을 기록하기 위해 체중을 기록하였다. 해당일에 종양 성장 억제 (TGI) 백분율을 하기 공식을 이용하여 계산하였다: (1-[RTV(처리)/RTV(비처리)])x100, 여기서 RTV = 해당 일 대 처리 시작시의 상대적 종양 부피. 결과는 본 발명의 화합물이 종양 성장의 강력한 억제제임을 보여주었다.
표 1:
Dyrk1
/
Clk1
억제제의 IC
50
실시예
F: 약학적 조성물: 정제
실시예 1 내지 225로부터 선택되는 화합물 5 mg의 용량을 함유하는 1000개의 정제........................................................... 5 g
밀 전분 ................................................. 20 g
옥수수 전분 .............................................. 20 g
락토스 ................................................... 30 g
마그네슘 스테아레이트 .................................... 2 g
실리카 ................................................... 1 g
하이드록시프로필셀룰로스 ................................. 2 g
Claims (37)
- 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
상기 식에서:
◆ R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, -NR5R5 ' 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ W3은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, -O-(C0-C6)알킬렌-Cy1, -O-(C0-C6)알킬렌-Cy1-Cy2, -NRaRb, -NRa-(C0-C6)알킬렌-Cy1, -NRa-(C0-C6)알킬렌-Cy1-Cy2, -NRa-(C0-C6)알킬렌-Cy1-O-(C1-C6)알킬렌-Cy2, -Cy1, -Cy1-(C0-C6)알킬렌-Cy2 , -Cy1-O-(C0-C6)알킬렌-Cy2, -(C1-C6)알킬렌-Cy1, -(C2-C6)알케닐렌-Cy1, -(C2-C6)알키닐렌-Cy1, -(C1-C6)알킬렌-O-Cy1을 나타내며, 상기 정의된 알킬렌 모이어티는 선형 또는 분지형일 수 있음이 이해되며,
◆ W4는 시아노 기, 사이클로알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 사이클로알킬 기에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기를 나타내며,
◆ R5 및 R5'는 각각 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ Ra 및 Rb는 각각 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ A1 및 A2는 각각 서로 독립적으로, CH 또는 질소 원자를 나타내며,
◆ Cy1, Cy2 및 Cy3는 서로 독립적으로, 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,
여기에서:
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐 기를 의미하며,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 가지며, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하며,
- "사이클로알킬"은 융합된 고리 시스템, 브릿징된 고리 시스템 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는, 3 내지 11개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카보사이클릭 기를 의미하며,
- "헤테로사이클로알킬"은 융합된 고리 시스템, 브릿징된 고리 시스템 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는, 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자 또는 기를 함유하며 3 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족의 축합된 기 또는 스피로 기를 의미하며,
- "-(C0-C6)알킬렌-"은 공유 결합 (-C0알킬렌-) 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 기를 나타내며,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, -NRcRd 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-ORc, -C(O)-Rc, -O-C(O)-Rd, -C(O)-NRcRd, -NRc-C(O)-Rd, -NRcRd, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환 가능하며, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해된다. - 제1항에 있어서, R1이 수소를 나타내며, R2는 -NH2 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, A1이 CH 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, A1이 질소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, A2가 질소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, A2가 CH 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제6항에 있어서, A2가 CH 기를 나타내며, A1은 CH 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, W3이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, -O-(C0-C6)알킬렌-Cy1, -O-(C0-C6)알킬렌-Cy1-Cy2 , -NRa-(C1-C6)알킬렌-Cy1-Cy2, -NRa-(C0-C6)알킬렌-Cy1-O-(C1-C6)알킬렌-Cy2, -Cy1-O-(C0-C6)알킬렌-Cy2, -(C1-C6)알킬렌-Cy1, -(C2-C6)알케닐렌-Cy1, -(C2-C6)알키닐렌-Cy1, -(C1-C6)알킬렌-O-Cy1을 나타내며, 상기 정의된 알킬렌 모이어티는 선형 또는 분지형일 수 있는 것으로 이해되는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, W3이 1,3-벤조디옥솔릴, 1H-인돌릴, 페닐, 피리디닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 1-벤조티오페닐, 1-벤조푸라닐, 3,4-디하이드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐로부터 선택되는 Cy1 기를 나타내며, 상기 기는 제1항의 정의에 따라 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, W3가 (i) -NRa-Cy1 기 (여기에서, Cy1은 페닐, 2,3-디하이드로-1H-인덴 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌으로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 제1항의 정의에 따라 임의로 치환됨); 또는 (ii) -NRa-(C1-C6)알킬렌-Cy1 기 (여기에서, Cy1은 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 1H-피라졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2-옥사졸릴, 사이클로헥실, 사이클로프로필 및 1H-인돌릴로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 제1항의 정의에 따라 임의로 치환됨)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, W3이 -페닐렌-(C0-C6)알킬렌-Cy2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, W3이 -O-(C1-C6)알킬렌-Cy1 또는 -NRa-(C1-C6)알킬렌-Cy1을 나타내며, 여기에서 Cy1은 페닐 또는 피리디닐 기이며, 이러한 후자의 기는 메톡시, 메틸 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, W4 기가 메틸; 프로판-2-일; 프로프-1-엔-2-일; 에테닐; 시아노; 에티닐; 사이클로프로필; 사이클로프로필에티닐과 같은 화학식 (I)의 화합물.
- 제13항에 있어서, W4가 메틸 기인 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
- 5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2-메톡시벤질)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
- 4-[2-메틸-4-(티오펜-3-일메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]피리딘-2-아민,
- 5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2,6-디클로로벤질)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
- 5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
- 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메틸-N-(2-메틸벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
- 5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
- 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
- 5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
- 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민. - 제1항에 있어서, 5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2,6-디클로로벤질)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민인 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, 5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민인 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, 5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민인 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민인 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, 5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민인 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, 5-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민인 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
상기 방법은 출발 물질로서 하기 화학식 (II)의 화합물을 사용하고,
화학식 (II)의 화합물을 적절한 알코올 또는 아민 유도체의 존재하에 친핵성 치환 처리하거나 적절한 보론산 유도체와 커플링 처리하여 하기 화학식 (III)의 화합물을 생성시키고;
화학식 (III)의 화합물을
(i) T가 메탄설파닐 기를 나타내는 경우, 이의 메탄설포닐 유도체로 전환시킨 후 NaCN와 반응시키고 추가로 적절한 보론산 유도체와 커플링 처리하거나,
(ii) 직접 적절한 보론산 유도체와 커플링 처리하거나,
(iii) 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란과 커플링 처리하여
하기 화학식 (III')의 화합물을 생성시키고, 화학식 (III')의 화합물을 적절한 할라이드와 추가로 반응시켜
하기 화학식 (IV)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (IV)의 화합물을
- T'가 할로겐 원자를 나타내는 경우, 적절한 알키닐 (또는 알케닐) 보론산 유도체 또는 알키닐 (또는 알케닐) (트리플루오로)보레이트 유도체 염과 커플링 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 생성시킬 수 있음을 특징으로 하며,
화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있으며, 이는 필요에 따라 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염으로 전환되며, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 임의로 분리되며,
상기 기재된 과정의 경로에서 적절하다고 여겨지는 임의의 시점에서, 합성의 시약 또는 중간체의 특정 기 (하이드록시, 아미노...)는 합성 요구 조건에 따라 보호된 다음 탈보호될 수 있는 것으로 이해되는, 방법:
상기 식에서,
T는 할로겐 원자, 메탄-설파닐 기, 사이클로알킬 기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
T'는 할로겐 원자, 시아노 기, 사이클로알킬 기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
A1, A2, R1, R2 및 W3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. - 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
상기 방법은 출발 물질로서 하기 화학식 (II)의 화합물을 사용하고,
화학식 (II)의 화합물을 적절한 보론산 유도체와 커플링 처리하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (V)의 화합물을 친핵성 치환으로 처리하거나, 적절한 보론산 유도체와 커플링 반응 처리하거나, 화학식(여기에서, R3은 수소 또는 Cy1을 나타냄)의 화합물과 커플링 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하며,
화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있으며, 이는 필요에 따라 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염으로 전환되며, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 임의로 분리되며,
상기 기재된 과정의 경로에서 적절하다고 여겨지는 임의의 시점에서, 합성의 시약 또는 중간체의 특정 기 (하이드록시, 아미노...)는 합성 요구 조건에 따라 보호된 다음 탈보호될 수 있는 것으로 이해되는, 방법:
상기 식에서,
A1, A2, R1, R2, 및 W4는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. - 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는 약학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 암, 신경변성 장애 또는 대사 장애의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 암이 급성 거대모구성 백혈병(AMKL), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 난소암, 췌장암, 위장관 기질 종양(GIST), 골육종(OS), 결장직장 암종(CRC), 신경모세포종 및 아교모세포종으로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 신경변성 장애가 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병, 다운증후군, 정신 지체 및 운동 장애(motor defect)로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 암, 신경변성 장애 또는 대사 장애의 치료용 의약 제조에서 제24항에 따른 약학적 조성물의 용도.
- 제28항에 있어서, 암이 급성 거대모구성 백혈병(AMKL), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 난소암, 췌장암, 위장관 기질 종양(GIST), 골육종(OS), 결장직장 암종(CRC), 신경모세포종 및 아교모세포종으로부터 선택되는 용도.
- 제28항에 있어서, 신경변성 장애가 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병, 다운증후군, 정신 지체 및 운동 장애로부터 선택되는 용도.
- 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 암, 신경변성 장애 또는 대사 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염.
- 암, 신경변성 장애 또는 대사 장애의 치료용 의약 제조에서 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염의 용도.
- 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물과 유전자 독성 물질, 유사 분열 독물, 항-대사물질, 프로테아좀 억제제, 키나제 억제제, 신호 전달 경로 억제제, 포스파타제 억제제, 아폽토시스 유도제 및 항체로부터 선택되는 항암제와의 조합물.
- 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 제33항에 따른 조합물을 포함하는 약학적 조성물.
- 제33항에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 조합물.
- 암 치료용 의약 제조에서 제33항에 따른 조합물의 용도.
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