ES2623221T3 - Inhibidores de la señalización del receptor de VEGF y del receptor de HGF - Google Patents

Abstract

Compuesto de la fórmula A-1 **Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en el que, D es R7, en el que R7 se selecciona de entre el grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo de C1-C6, -C(O)NR42R43, -C(O)(arilo de C6-C10), -C(O)(heterociclilo), -C(O)(heteroarilo), -Y-(arilo de C6-C10), -Y-(heterociclilo de 5-10 miembros), -Y-(heteroarilo), -S-arilo, -S-alquilo de C1-C6, -SO-alquilo de C1-C6, -SO2-alquilo de C1-C6, -Y-NR42R43, -SO2NR42R43 y -CO2R6a, en el que los grupos R7 mencionados anteriormente distintos de -H y halógeno están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 R38; y en el que Y es un enlace o -(C(R11)(H))t, en el que R11 en cada aparición se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y alquilo de C1-C6, y t es un número entero de 1 a 6; R6a se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y un resto seleccionado de entre el grupo que consiste en -(CZ5Z6)u-cicloalquilo (C3-C6), -(CZ5Z6)u-cicloalquenilo (C5-C6), -(CZ5Z6)u-arilo, -heterociclo (C5-C6), alquenilo (C2-C6), y alquilo (C1-C6), en los que u es 0, 1, 2, o 3, y en el que, cuando u es 2 o 3, las unidades CZ5Z6 pueden ser iguales o diferentes; cada Z5 y Z6 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, F y alquilo (C1-C6); cada R42 y R43 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, -Y-(cicloalquilo de C3-C10), -Y-(arilo de C6-C10), -Y-(heteroarilo de C6-C10), -Y-(heterociclilo de 5-10 miembros), -Y-O-Y1-OR37, -Y1-CO2-R37, y -Y-OR37, en el que Y es un enlace o es -(C(R37)(H))n, en el que n es un número entero comprendido entre 1 y 6 e Y1 es -(C(R37)(H))n; A1 es -S-; A2 es CR, en el que R se selecciona de entre el grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, y alquinilo de C2-C6; A3 es C-D; R2 en cada aparición se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, alcoxi de C1-C4, alquil C1-C4-tio, -O(CH2)narilo, -O(CH2)nheteroarilo, -(CH2)0-5(arilo), -(CH2)0-5(heteroarilo), alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -CH2(CH2)0-4-T2, en el que T2 se selecciona de entre el grupo que consiste en -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt y -NEt2, y en el que el arilo, heteroarilo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, y alquinilo de C2-C6 están opcionalmente sustituidos; X y X1 son cada uno independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en -H, halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C6, o X y X1 tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-C7; b es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R3 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -H y R4; R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en un alquilo (C1-C6), un arilo, un aril-alquilo (C1-C6), un heterociclilo y un heterociclil-alquilo (C1-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o R3 y R4, tomados junto con un nitrógeno común al que están unidos, forman un heterociclilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente el heterociclilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido por lo menos un heteroátomo anular adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en N, O, S y P; R20 se selecciona de entre el grupo que consiste en -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -OCF3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)C(O)OR3, -C(O)R3, -C(O)SR3, alcoxi de C1-C4, alquil C1-C4-tio, -O(CH2)narilo, -O(CH2)nheteroarilo, -(CH2)0-5(arilo), -(CH2)0-5(heteroarilo), alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -CH2(CH2)0-4-T2, un alquil C1-4-carbonilo opcionalmente sustituido, alcoxi de C1-4, un amino opcionalmente sustituido por alquilo de C1-4, en el que el alquilo de C1-4 puede estar opcionalmente sustituido por alcoxi de C1-4, y un grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a siete miembros saturado o insaturado, en el que T2 se selecciona de entre el grupo que consiste en -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt y -NEt2, y en el que los arilo, heteroarilo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, y alquinilo de C2-C6 están opcionalmente sustituidos; cada R38 se selecciona independientemente de entre halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -NR36R39, -OR37, -S(O)2NR36R39, alquilo de C1-C6, -(CH2)jO(CH2)iNR36R39, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nOR37, -S(O)j(alquilo de C1-C6), -(CH2)n(arilo de C6-C10), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -C(O)(CH2)n(arilo de C6-C10), -(CH2)nO(CH2)j(arilo de C6-C10),-(CH2)nO(CH2)i(heterociclilo de 5-10 miembros), -C(O)(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39, -(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39, -(CH2)jNR39(CH2)iNR31C(O)R40, -(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(alquilo de C1-C6), -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -SO2(CH2)n(arilo de C6-C10), -SO2(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nNR36R39, -NR37SO2NR36R39, -SO2R36, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10 y alquil C1-C6-amino, en el que j es un número entero comprendido entre 0 y 2, n es un número entero comprendido entre 0 y 6, i es un número entero comprendido entre 2 y 6, los restos -(CH2)i- y -(CH2)n de los grupos R38 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono, en los que n es un número entero entre 2 y 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R38 anteriores están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(arilo de C6-C10), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, y -(CH2)nOR37, en el que n es un número entero comprendido entre 0 y 6 e i es un número entero comprendido entre 2 y 6; cada R36 y R39 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(arilo de C6-C10), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, en el que n es un número entero comprendido entre 0 y 6 e i es un número entero comprendido entre 2 y 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R36 y R39 anteriores están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre -OH, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -CO(O)R40, -OC(O)OR40, -NR37C(O)R41, -C(O)NR37R41, -NR37R41, alquilo de C1-C6, -(CH2)n(arilo de C6-C10), -(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, y -(CH2)nOR37, en el que n es un número entero comprendido entre 0 y 6 e i es un número entero comprendido entre 2 y 6, con la condición de que cuando R36 y R39 están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R36 y R39 no estén ambos enlazados al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R40 se selecciona independientemente de entre H, alquilo de C1-C10, -(CH2)n(arilo de C6-C10), cicloalquilo de C3-C10, y -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), en el que n es un número entero comprendido entre 0 y 6; y cada R37 y R41 se selecciona independientemente de entre H, OR36, alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C10.

Description

Inhibidores de la señalización del receptor de VEGF y del receptor de HGF

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la inhibición de la señalización del receptor de VEGF y de la señalización del receptor de HGF. Más particulannente, la invención se refiere a compuestos y a dichos compuestos para la utilización en procedimientos para la inhibición de la señalización del receptor de VEGF y de la señalización del receptor de HGF.

Sumario de la técnica relacionada

La angiogénesis es un componente importante de ciertos procesos fisiológicos normales tales como embriogénesis y curación de heridas, pero la angiogénesis aberrante contribuye a algunos trastornos patológicos, y en particular al crecimiento de tumores. VEGF·A (el factor A de crecimiento endotelial vascular) es un factor clave que promueve la neovascularización (angiogénesis) de tumores. VEGF induce proliferación y migración de células endoteliales mediante la señalización a través de dos receptores de alta afinidad, el receptor de tirosina cinasa similar a fms, Flt-1, Y el receptor que contiene el dominio del inserto de cinasa, KDR Estas respuestas de señalización dependen de fonna crítica de la dimerizaciÓfl del receptor y de la activación de la actividad de tirosina cinasa receptora (RTK) intrinseca. La unión de VEGF como un homodimero enlazado mediante disulfuro estimula la dimerización del receptor y la activación del dominio de RTK. La actividad de cinasa autofosforila restos de tirosina receptora citoplásmica, que sirven entonces como sitios de unión para moléculas implicadas en la propagación de una cascada de señalización. Aunque es probable que se eluciden múltiples rutas para ambos receptores, la señalización de KDR es la más ampliamente estudiada, sugiriéndose que la respuesta amitogénica implica proteína cinasas activadas por mitógenos ERK-1 y ERK-2.

La interrupción de la señalización del receptor de VEGF es una diana terapéutica muy atractiva en el cáncer, ya que la angiogénesis es un requisito previo para todo crecimiento de tumores sólidos, y ya que el endotelio maduro permanece relativamente durmiente (con la excepción del sistema reproductor femenino y la curación de heridas). Se ha examinado un número de enfoques experimentales para inhibir la señalización de VEGF, incluyendo el uso de anticuerpos neutralizantes, antagonistas de receptores, receptores solubles, constructos antisentido, y estrategias dominante negativas

El documento WO 2005/021554 describe tienilpiridina fenilacetamidas como inhibidores de VEGFRlKDR para uso como agentes antiangiogénicos

A pesar del atractivo de la terapia antiangiogénica mediante la sola inhibición de VEGF, varios aspectos pueden limitar este enfoque. Los niveles de expresión de VEGF se pueden elevar en sí mismos mediante numerosos estimulas diversos, y quizá lo más importante, el estado hipóxico de los tumores que resulta de la inhibición de VEGFr puede conducir a la inducción de factores que en si mismos promueven la invasión y metástasis tumoral, debilitando así potencialmente el impacto de los inhibidores de VEGF como sustancias terapéuticas contra el cáncer.

El HGF (factor de crecimiento de hepatocitos) y el receptor de HGF, c-met, están implicados en la capacidad de las células tumorales para debilitar la actividad de la inhibición del VEGF. Se ha sugerido que HGF, derivado de fibroblastos estrómicos que rodean a las células tumorales o expresado a partir del propio tumor, desempeña un papel crítico en la angiogénesis, invasión y metástasis tumoral. Por ejemplo, el crecimiento invasivo de ciertas células cancerosas se ve potenciado drásticamente por interacciones tumor -estroma que implican la ruta de HGF/c-Met (receptor de HGF). HGF, que se identificó originalmente como un potente mitógeno para hepatocitos, es segregado principalmente por células estrómicas, yel HGF segregado puede promover la movilidad e invasión de diversas células cancerosas que expresan c-Met de manera paracrínica. La unión de HGF a c-Met conduce a la fosforilación del receptor y a la activación de la ruta de señalización de Ras/proteina cinasas activadas pOf mit6genos (MAPK), potenciando de ese modo comportamientos malignos de células cancerosas. Además, la estimulación de la propia ruta de HGF/c-met puede conducir a la inducción de la expresión de VEGF, contribuyendo ella misma directamente a la actividad angiogénica

De este modo, las estrategias o enfoques antiangiogénicos antitumorales que seleccionan como diana tanto la señalización de VEGFN EGFr como la señalización de HGF/c-met pueden esquivar la capacidad de las células tumorales para superar la inhibición de VEGF sola, y pueden representar tratamientos contra el cáncer mejorados.

Se describen en la presente memOfia pequeñas moléculas que son potentes inhibidores tanto del receptor de VEGF KDR como del receptor de HGF e-me!.

Breve sumario de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos y dichos compuestos para la utilización en procedimientos para tratar enfermedades proliferativas de las células. Los compuestos de la invención son inhibidores con una función dual, capaces de inhibir tanto la señalización del receptor de VEGF como de HGF. En consecuencia, la invención proporciona nuevos inhibidores de la señalización del receptor de VEGF y de la señalización del receptor de HGF, incluyendo el receptor de VEGF KDR y el receptor de HGF c-met

En un primer aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula A-1 que son útiles como inhibidores de la señalización del receptor de VEGF y de la señalización del receptor de HGF, y, por lo tanto, son herramientas de búsqueda útiles para el estudio del papel de VEGF y HGF tanto en los estados normal como mórbido

En un segundo aspecto, la invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto de fórmula A-1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehiculo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

El tercer aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula A-1 para uso en un procedimiento para inhibir la señalización del receptor de VEGF y la señalización de HGF, comprendiendo el procedimiento preferentemente poner en contacto el receptor con el compuesto o con una composición según la presente invención. La inhibición de la actividad de VEGF y de HGF puede ser en una célula o en un organismo multicelular Si es en un organismo multicelular, el procedimiento puede comprender administrar al organismo un compuesto según la presente invención, o una composición según la presente invención. Preferentemente, el organismo es un mamífero, más preferentemente un ser humano.

Lo anterior resume únicamente ciertos aspectos de la invención, y no está destinado a ser de naturaleza limitante. Estos aspectos y otros aspectos y formas de realización se describen de con mayor detalle a continuación.

Descripción detallada de las formas de realización preferidas

La invención proporciona compuestos y su utilización en un procedimiento para inhibir el receptor de VEGF KDR y el receptor de HGF c-met. La invención también proporciona composiciones y su uso en procedimientos para tratar enfermedades y afecciones proliferativas de las células. La bibliografía de patentes y científica citada en la presente memoria establece el conocimiento que está disponible para un experto en la materia. En el caso de inconsistencias, prevalecerá la presente descripción

En el contexto de la presente invención, se usarán las siguientes definiciones (excepto que se señale expresamente de olro modo)·

La expresión "inhibidor de la señalización del receptor de VEGF" e "inhibidor de la señalización del receptor de HGF" se usan para identificar un compuesto que tiene una estructura como se define en la presente memoria, que es capaz de interaccionar con un receptor de HGF y con un receptor de VEGF y de inhibir la actividad de HGF y de VEGF. En algunas formas de realización preferidas, tal reducción de la actividad es al menos alrededor de 50%, más preferentemente al menos alrededor de 75%, y todavía más preferentemente al menos alrededor de 90%

Por simplicidad, los restos químicos se definen y citan a lo largo de la presente principalmente como restos químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.). No obstante, tales expresiones también se usan para expresar restos multivalentes correspondientes en las circunstancias estructurales apropiadas claras para los expertos en la materia. Por ejemplo, aunque un resto "alquilo" se refiere generalmente a un radical monovalente (por ejemplo CH:J.-CHd , en ciertas circunstancias un resto enlazante bivalente puede ser "alquilo", en cuyo caso los expertos en la materia entenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CHZ-), que es equivalente al término "alquileno" (De forma similar, en circunstancias en las que se requiere un resto divalente y se señala como ~arilo", los expertos en la materia entenderán que el término "arilo" se refiere al resto diva lente correspondiente, arileno). Se entiende que toclos los átomos tienen su número normal de valencias para la formación del enlace (es decir, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, y 2, 4, o 6 para S, dependiendo del estado de oxidación del S). En ocasiones, un resto se puede definir, por ejemplo, como (A)a-B-, en el que a es O o 1 En tales casos, cuando a es O, el resto es B-, y aJando a es 1, el resto es A-S-. También, un número de restos descritos en la presente memoria existen en múltiples formas tautómeras, todas las cuales se pretende que estén englobadas por cualquier eslructura tautómera dada

El término "hidrocarbilo", como se emplea en la presente memoria, se refiere a un alquilo, alquenilo, o alquinilo 1ineal, ramificado, o cíclico, cada uno como se define en la presente memoria. Un hidrocarbilo de "Co" se usa para referirse a un enlace covalente. De este moclo, "hidrocarbilo de CO-C3" incluye un enlace covalente, metilo, etilo, etenilo, elinilo, propilo, propenilo, propinilo, y ciclopropilo.

El término ~alquilo", como se emplea en la presente memoria, se refiere a grupos alifáticos de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente 1-8 átomos de carbono, y más preferentemente 1-6 átomos de carbono, que están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes. Los grupos alquilo preferidos incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, y hexilo A Un alquilo de ac o" (como en ~alquilo Co-C3-") es un enlace covalente (como hidrocarbilo de "Co")

El término ~alquenilo", como se emplea en la presente memoria, significa un grupo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada con uno o más dobles enlaces carbono-carbono, que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente 2-8 átomos de carbono, y más preferentemente 2-6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Los grupos alquenilo preferidos incluyen, sin limitación, etenilo, propenilo, butenilo, penten ilo, y hexenilo.

El término "alquinilo", como se emplea en la presente memoria, significa un grupo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada con uno o más triples enlaces carbono-carbono, que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente 2-8 átomos de carbono, y más preferentemente 2-6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Los grupos alquinilo preferidos incluyen, sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y hexinilo.

Un grupo "alquileno", ~alquenileno", o ~alquinileno" es un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo, como se define en la presente memoria anteriormente, que está situado entre y sirve para conectar otros dos grupos químicos. Los grupos alquileno preferidos incluyen, sin limitación, metileno, etileno, propileno, y butileno. Los grupos alquenileno preferidos incluyen, sin limitación, etenileno, propenileno, y butenileno Los grupos alquinileno preferidos incluyen, sin limitación, etinileno, propinileno, y butinileno

El término "carbociclo", como se emplea en la presente memoria, pretende significar un resto cicloalquilo o arilo opcionalmente sustituido. El término "carbociclo" también incluye un resto cicloalquenílico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono

El término "cicloalquilo", como se emplea en la presente memoria, incluye grupos hidrocarbonados cíclicos, saturados y parcialmente insaturados, que tienen 3 a 12 carbonos, preferentemente 3 a 8 carbonos, y más preferentemente 3 a 6 carbonos, en los que el grupo cicloalquilo está además opcionalmente sustituido Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.

El término "heteroalquilo", como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria anteriormente, en el que uno o más átomos de carbono en la cadena están sustituidos por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, NH, N-alquilo, SO, S02, S02NH, Y NHS02

Un grupo "arilo" es un resto aromático de Ce-C14 que comprende uno a tres anillos aromáticos, que está opcionalmente sustituido. Preferentemente, el grupo arilo es un grupo arilo de Ce-Clo. Los grupos arilo preferidos incluyen, sin limitación, fenilo, naflilo, antracenilo, y fluorenilo. Un grupo "aralquilo" o "arilalquilo" comprende un grupo arilo enlazado covalentemente a un grupo alquilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente opcionalmente sustituido o no sustituido. Preferentemente, el grupo aralquilo es alq(Cl-Ce)arilo(Ce-C19), incluyendo, sin limitación, bencilo, fenetilo, y naftilmetilo Un ~arilalquilo inferior" se refiere a un arilalquilo en el que la porción "alquilo" del grupo tiene uno a seis carbonos

Un grupo "heterociclilo" o ~heterociclico" es una estructura anular que tiene de alrededor de 3 a alrededor de 12 átomos, en la que uno o más átomos se seleccionan del grupo que consiste en N, O, S, SO, Y saz. El grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido en el carbono en una o más posiciones. El grupo heterocíclico está también independiente y opcionalmente sustituido en el nitrógeno con alquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, o aralcoxicarbonilo. Los grupos heterociclicos preferidos incluyen, sin limitación, epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, y morfolino. En ciertas formas de realización preferidas, el grupo heterocíclico está condensado con un grupo arilo, heteroarilo, o cicloalquilo. Los ejemplos de tales heterociclos condensados incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolina y dihidrobenzofurano. Se excluyen específicamente del alcance de este termino los compuestos en los que un átomo de O o de S anular esté adyacente a otro átomo de O o de S

Como se usa en la presente memoria, el término "heteroarilo" se refiere a grupos que tienen 5 a 14 átomos anulares, preferentemente 5, 6, 9, o 10 átomos anulares; que tienen 6, 10, o 14 electrones n compartidos en una disposición cíclica; y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a tres heteroátomos por anillo seleccionados del grupo que consiste en N, O, Y S. El término "heteroarilo" también se pretende que englobe grupos monocíclicos y biciclicos. Por ejemplo, un grupo heteroarilo puede ser pirimidinilo, piridinilo, bencimidazolilo, tienilo, benzotiazolilo, benzofuranilo e indolinilo. Un grupo "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" comprende un grupo heteroarilo enlazado covalentemente a un grupo alquilo, estando cualquiera de los dos independiente y opcionalmente sustituidos o no sustituidos. Los grupos heteroalquilo preferidos comprenden un grupo alquilo de Cj-Ce y un grupo heteroarilo que tiene 5, 6, 9, o 10 átomos anulares. Se excluyen específicamente del alcance de este término los compuestos que tienen átomos de O y/o de S anulares adyacentes. Los ejemplos de grupos heteroaralquilo preferidos incluyen piridilmetilo, piridiletilo, pirrolilmetilo, pirroliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, tiazolilmetilo, y tiazoliletilo. Se excluyen específicamente del alcance de este término los compuestos que tienen átomos de O ylo de S anu lares adyacentes

Por simplicidad, la referencia a heterocidilo o heteroarilo de ~Cn-Cm" significa un heterociclilo o heteroarilo que tiene de "n° a "m" átomos anulares, en el que "n° y "m" son números enteros. De este modo, por ejemplo, un heterociclilo de Cs-Ce es un anillo de 5 o 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo, e incluye pirrolidinilo (Cs) y piperidinilo (Ce); heteroarilo de Ce incluye, por ejemplo, piridilo y pirimidilo

Un grupo "arileno", "heteroarileno", o ~heterocicli leno" es un grupo arilo, heteroarilo, o heterociclilo, como se define en la presente memoria anteriormente, que está situado entre y sirve para conectar otros dos grupos químicos

El término "azolilo", como se emplea en la presente memoria, pretende significar un grupo heterocíclico de cinco miembros, saturado o insaturado, que contiene dos o más heteroátomos, como átomos anulares, seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, en el que al menos uno de los heteroátomos es un átomo de nitrógeno. Un grupo azolilo, como se usa en la presente invención, puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos azolilo preferidos incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazoli lo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazol ilo, 1,2,4-oxadiazolilo, y 1 ,3,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituidos.

Un grupo heteroalicíclico se refiere específicamente a un radical heterociclilo no aromático. Un heleroaliclclico puede contener insaturación, pero no es aromático.

Un grupo heterociclilalquilo se refiere a un resto en el que un heterociclilo se une a una estructura progenitora vía uno de un radical alquileno, alquilideno, o alquilidino. Los ejemplos incluyen (4-metilpiperazin-1-il)melilo, (morfolin-4il)metilo, (piridin-4-il)metilo, 2-(oxazolin-2-il)etilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il}-2-butenil0, y similares. Tanto la porción de heterociclilo como la del radical alquileno, alquilideno, o alquilidino correspoodiente de un grupo heterodclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidas. Un "heterociclilalquilo inferior" se refiere a un heterociclilalqu ilo en el que la porción "alquilo" del grupo tiene uno a seis carbonos.

Un heteroaliciclilalquilo se refiere específicamente a un heterociclilalquil0 en el que la porción heterociclilo del grupo no es aromática.

Los heterociclilos y heteroarilos preferidos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzliazolilo, benztriazolilo, piridotriazol ilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH--carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinil0, imidazolilo, 1H-indazolil0, indolenilo, indolinil0, indolizinil0, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolil0, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4--oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, pirimidin ilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazin ilo, pirazolidinilo, pirazolin il0, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazol ilo, 1,3,4-Iriazolilo, y xantenilo

Como se emplea en la presente memoria, cuando un resto (por ejemplo, cicloalquilo, hidrocarbilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, urea, etc.) se describe como "opcionalmente sustituido', se quiere decir que el grupo tiene opcionalmente de uno a cuatro, preferentemente de uno a tres, más preferentemente uno o dos, sustituyentes que no son hidrógeno. Los sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación, grupos halo, hidroxi, oxo (por ejemplo, un CH-anular sustituido con oxo es -C(O)-), nitro, halohidrocarbilo, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, aminoalquilo, acilo, carboxi, hidroxialquilo, alcanosulfon ilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alqu ilcarbonilo, aciloxi, ciano, y ureido Los sustituyentes preferidos, cuando ellos mismos no están adicionalmente sustituidos (excepto que se establezca expresamente de otro modo), son :

(a)

halo, hidroxi, ciano, oxo, carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino,

(b)

alquilo de Cl-Cs o alquenil o arilalquil-imino, carbamoílo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilo de Cl-Ca, alquenilo de Cl-Ca, alcoxi de Cl-Ca, alcoxi Cl-Ca-carbonilo, ariloxicarbooilo, acilo de C2-Ca, acil Cz-Ca-amino, alquil Cl-Ca-tio, arilalquiltio, ariltio, alquil Cl-Ca-sulfin ilo, arilalquilsulfin ilo, arilsulfinilo, alquil C1-Ca-sulfooilo, arilalquilsulfonilo, arilsulfon ilo, N-alquil Co-Ca-carbamoílo, N,N-dialqu il Cz-Cw carbamoilo, cicloalquil C3-Cr, aroilo, ariloxi, arilalquil éter, arilo, arilo condensado a un cicloalquilo o heterociclo u otro anillo arílico, heterociclo de C3-Cr, heteroarilo de CS-C14 , o cualquiera de estos anillos condensados °espiro--condensados a cicloalquilo, heterociclilo o, o arilo, en los que cada uno de los

anteriores está además opcionalmente sustituido con uno o más restos enumerados en (a), anteriormente; y

(c) _(CH2ls-NR31R32, en el que s es de O(en cuyo caso el nitrógeno está directamente enlazado al resto que está

3l

sustituido) a 6, y RY R32 son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo de Cl-Ca, alquil Cl-C3-arilo, aril-alquilo de Cl-~, alquilo de Cl-Ca, alquenilo de Cj-Ca, alcoxi de Cl-Ca, alcoxi Cl+Ca-carbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi Cl-C3-carbonilo, acilo de C2-Ca, alquil Cj-Cs-sulfon ilo, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, aroilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, en los que cada uno de los anteriores está además opcionalmente sustituido con uno o más restos enumerados en (a), anteriormente; o

R30 Y R3\ junto con el N al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de (a), anterior

Los sustituyentes especialmente preferidos en grupos alquilo incluyen halógeno e hidroxi.

Los sustituyentes especialmente preferidos en grupos anulares, tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, incluyen halógeno, alcoxi y alquilo

Un "halohidrocarbilo", como se emplea en la presente memoria, es un reslo hidrocarbilo, en el que se han sustituido de uno a todos los hidrógenos por uno o más halo.

El término ~hal6geno" o ~halo", como se emplea en la presente memoria, se refiere a cloro, bromo, flúor, o yodo Como se emplea en la presente memoria, el término "acilo" se refiere a un susliluyenle alquilcarbonilo o arilcarbonilo. El término ~acilamino" se refiere a un grupo amida unido en el átomo de nitrógeno (es decir, R-CO-NH). El término "carbamoilo" se refiere a un grupo amida unido en el átomo de carbono carbonílico (es decir, NH2-CO-). El átomo de nitrógeno de un sustituyente acilamino o carbamoílo está adicionalmente sustituido. El término ~sulfonamido" se refiere a un sustituyente sulfonamida unido mediante el átomo de azufre o el átomo de nitrógeno. El término "amino" incluye NH2, alquilamino, arilamino, y grupos amino cíclicos. El término "ureido", como se emplea en la presente memoria, se refiere a un resto de urea sustituido o no sustituido.

El término "radical", como se emplea en la presente memoria, significa un resto químico que comprende uno o más electrones desapareados.

Un resto que está sustituido es aquel en el que se han sustituido independientemente uno o más hidrógenos por otro sustituyente químico. Como ejemplo no limitante, los fen ilos sustituidos incluyen 2-ftuorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3cloro-4-ftuoro-fenilo, 2-f1uoro-3-propilfenilo. Como otro ejemplo no limitante, los n-octilos sustituidos incluyen 2,4dimetil-5-etil-octilo y 3-ciclopentil-octilo. Se incluyen en esta definición los metilenos (-CHz-) sustituidos con oxígeno para formar carbonilo (-CO-)

Un resto "no sustituido", como se define anteriormente (por ejemplo, cicloalquilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, etc.), significa aquel resto como se define anteriormente que no tiene ninguno de los sustituyentes opcionales para los que la definición del resto (anterior) proporciona de otro modo. De este modo, por ejemplo, mientras un "arilo" incluye fenilo y fenilo sustituido con un halo, "arilo no sustituido" no incluye fenilo sustituido con un halo

Un anillo carbociclico de tres a ocho miembros, saturado o insaturado, es preferentemente un anillo carbocíclico saturado o insaturado, de cuatro a siete miembros, más preferentemente cinco o seis miembros. Los ejemplos de anillos carbocíclicos de tres a ocho miembros, saturados o insaturados, incluyen fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.

Un anillo heterocidico de tres a ocho miembros, saturado o insaturado, contiene al menos un heteroátomo seleccionado de átomos de oxígeno, nitrógeno, y azufre. El anillo heterocíclico de tres a ocho miembros, saturado o insaturado, contiene preferentemente uno o dos heteroátomos, siendo los restantes átomos constituyentes del anillo átomos de carbono. El anillo heterocíclico de tres a ocho miembros, saturado o insaturado, es preferentemente un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros, saturado o insaturado, más preferentemente un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros, saturado o insaturado. Los ejemplos de grupos heterocíclicos de tres a ocho miembros, saturados o insaturados, incluyen tienilo, piridilo, 1,2,3-triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piperazinilo, piperazino, piperidilo, piperidino, morfolinilo, morfolino, homopiperazinilo, homopiperazino, tiomorfolinilo, tiomoñolino, tetrahidropirrolilo, yazepanilo

Un grupo carbocíclico y heterocíclico saturado o insaturado se puede condensar con otro grupo saturado o heterocíclico para formar un grupo bicíclico, preferentemente un grupo carbocíclico o heterocíclico bicíclico de nueve a doce miembros, saturado o insaturado. Los grupos bicíclicos incluyen naftilo, quinolilo, 1,2,3,4 -tetrahidroquinolilo, 1 ,4-benzoxanilo, indanilo, indolilo, y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo

Cuando un grupo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con dos grupos alquilo de C l-6, los dos grupos alquilo se pueden combinar juntos para formar una cadena de alquileno, preferentemente una cadena de alquileno de Cj_3. Los grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen esta estructura reticulada incluyen biciclo[2.2.2]octanilo y norbomanilo

La expresión ~cantidad terapéuticamente eficaz", como se emplea en la presente memoria, es una cantidad de un

5 compuesto de la invención que, cuando se administra a un paciente, mejora un síntoma de una enfermedad. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una ~cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, del estado de la enfermedad y su gravedad, de la edad del paciente a tratar, y similar La cantidad terapéutica mente eficaz se puede determinar de forma habitual por un experto en la materia

10 El término ~paciente", como se emplea en la presente memoria en el contexto de la presente invención, incluye seres humanos y otros animales, particularmente mamíferos, y otros organismos. De este modo, los compuestos y composiciones de la presente invención son aplicables tanto a aplicaciones de terapia humana como veterina ria. En una forma de realización preferida, el paciente es un mamifero, y en una forma de rea lización muy preferida, el paciente es un ser humano

Las expresiones "tratando" o "tratamiento", como se usan en la presente memoria, cubren el tratamiento de un estado mórbido en un mamífero, estado mórbido el cual se caracteriza por proliferación celular anormal, e invasión, e incluye al mellOs UIlO de: (i) prevenir que suceda el estado mórbido en un mamífero, en particular cuando tal mamífero está predispuesto al estado mórbido pero todavía no se ha diagnosticado que lo tiene; (ii) inhibir el estado

20 mórbido, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar el estado mórbido, es decir, causar la regresión del estado mórbido. En una forma de realización preferida de la presente invención, el mamífero es un ser humano. Como es conocido en la técnica, pueden ser necesarios ajustes para el suministro sistémico frente al loca lizado, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, momento de administración, interacción de fármacos, y la gravedad de la afección, y se averiguarán con una experimentación normal mediante un experto en la materia.

25 A lo largo de la memoria descriptiva, se identifican foonas de realización preferidas de uno o más sustituyentes químicos. También se prefieren combinaciones de formas de realización preferidas.

Compuestos

En el primer aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (A-1 ) que son útiles como inhibidores de la señalización del receptor de BEGF y de la señalización del receptor de HGF:

A·1 35

y sales farmacéutica mente aceptables y complejos de los mismos, en la que,

Des R7, en el que

R7

40 se selecciona del grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo de CI-Cs, _C(O)NR'2R43, -C(O)(arilo de CS-ClO), -C(O)(heterociclilo), -C(O)(heteroarilo), -Y-(arilo de CS-CIO), -Y-(heterociclilo de 5-10 miembros), -Y(heteroarilo), -S-arilo, -S-alquilo de C1-Ce, -SO-alquilo de C1-Ce, -S02-alquilo de C1-Ce, _Y_NR42R43, _SÜ:2NR42R43 y _CÜ:2H6., en el que los ~rupos R7 mencionados anteriormente distintos de -H y halógellO están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 R ; Y en el que Y es un enlace o _(C(R11)(H)}t, en el que R11 en cada apanclón se

45 selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de CI-Ce y t es un número entero de 1 a 6; en el que

Rea

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un resto seleccionado del grupo que consiste

en -(CZz6)u-cicloalquilo (C3-Ce), -(Crz6)u-cicloalquenilo (CS-C6), -(CZ5z6)u-arilo, -(Crz6)u-heterociclo, alquenilo 50 (CrCe), y alquilo (Cl -Ce), en los que u es 0,1, 2, o 3, yen los que, cuando u es 2 o 3, las unidades CZS z 6 pueden ser iguales o diferentes;

cada Z5 Y ~se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F Y alquilo (CI -Ce);

55 cada R42 y R43 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de CI-Ce, -Y-(cicloalquilo de C3-CIO), -Y-(arilo de Ce-C1o), -Y-(heteroarilo de Ce-Cl o), -Y-(heterociclilo de 5-10 miembros), _Y_O_Y1_

SO

OR:n, _V'_C02_R37, y _V_OR37 en los que V es un enlace o es _(C(R37)(H»)." en el que n es un número entero que oscIla de 1 a 6 e V' es -(C(R3j )(H))n;

A' es -S-;

Aes CR, en el que R se selecciona del grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, alquilo de Cl-Ce, alquenilo de C2-Ce, y alquinilo de C2'"Ce;

A3 es C-O;

R2

en cada aparición se selecciooa independientemente del grupo que consiste en -H, halóaeno, trihalometilo, -CN, -NO:<, -NH2, _OR3, _NR3R4, -S(O)o.2R3, _S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, _C(O)NR3R3, -N(R )S02R', -N(

R)C(O)R, _N(R)C02R, -C(O)R, alcoxi de CI-C4, alquil C,-C4-tio, -O(CH2)narilo, -O(CH2).,heteroarilo, -(CH2)o. 5~arilO), -(CH2)o.s(heteroarilo), alquilo de Cl-Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-Ce, -CH2(CH2)o-4-T2, en el que T se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt y -NE12, yen el que el arilo, heteroarilo, alquilo de Cl-Ce, alquenilo de C2-Ce, y alquinilo de C2-Ce están opcionalmente sustituidos;

x y Xl se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en -H, halógeno, ciano, nitro, alquilo de C,-Ce, o

X y X', lomados junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-C7;

b es 0,1,2,304;

cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y R4;

Rse selecciooa del grupo que consiste en un alquilo (Cl-Ce), un arilo, un arilalquilo inferior, un heterociclilo y un heterociclilalquilo inferior, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o

R3 Y R4

, tomados junto con un nitrógeno común al que están unidos, forman un heterociclilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente el heterocicl ilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido al menos un heteroátomo anular adicional seleccionado del grupo que consiste en N, O, S Y P;

R20

se selecciona del gruEo que consiste en -H, haló~eno,

trihalometilo, -CN, -N02, -NH2, _OR3, -OCF3, -NR R, -S(0)o.2R3, _S(0)2NR3R3, -C(0)OR3, _C(0)NR3R3, -N(R )SO

2R3, _N(R3)C(0)R3, _N(R3)C(O)OR3, -C(O)R3, -C(O)SR3, alcoxi de C, -C4 , alquil CI-C4lio, -O(CH2).,arilo, -O(CH2).,heteroarilo, -(CH2Jo.5(arilo), -(CH2Jo.S(heteroarilo), alquilo de Cl-Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinil0 de C2-Ce, -CH2(CH2)o..¡-T2, un aquil CI-4-carbonilo opcionalmente sustituido, alcoxi de Cl'"'" amino opcionalmente sustituido con alquilo de CI-4, en el que el alquilo de CI-4 puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi de CI-4, y un grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a siete miembros saturado o insaturado, en el que T2 se selecciooa del grupo que consiste en -OH, -OMe, -OEI, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt y -NEh, Yen el que el arilo, heteroarilo, alquilo de Cl-Ce, alquenilo de C2-Ce, y alquinilo de C2-Ce están opcionalmente sustituidos;

R33

cada se selecciona independientemente de halo, Clano, nitro, trinuorometoxi, trifluoromelilo, azido _C(Q)R40 _C(Q)OR40 _OC(Q)R40 _OC/OlOR40 _NR33C(Q)R39 _C(Q)NR33R39 _NR33R39 _OR37 -SO:<NR33R

39' , , '3b~9' '37 '37"

, alquilo de CI-Ce, -(CH2)jÜ(CH2);NR R , -(CH2)nO(CH2~OR , -(CH2).,OR , -S(O)j(alquilo de CI-Ce), -(CH2).,(arilo de Ce-C lO), -(CH2ln(heterociclilo de 5-10 miembros); -C(0)(CH2ln(arilo de Ce-CIO), -(CH2lnO(CH2}j(arilo de Ce-ClO), -(CH~OÁCH2)i(heterociclilo de 5-10 miembros), -C(0)(CH2).,(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH~)NR39(CH2)¡NR R , _(CH2)jNR39CH2C(O)NR3eR39, _(CH21NR39/CH2)¡NR37C(0)R4.', (CH2)JNR"(CH2)nO(CH2),OR "R"(CH2~S(O)j(alqUllo de C,-ee), -(CH21NR ~HMnR , 8

, -(CH2)JN . ""-0 2(CH2)n(anlo

de Cs-ClO), -S02(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), _(CH2).,NR36R39, _NRS02NR R ,S02R36, alquenilo de C2-Ce, cicloalquilo de C3-C,O y alquil C,-Ce-amino, en los que j es un número entero que oscila de O a 2, n es un número entero que oscila de O a 6, i es un número entero que oscila de 2 a 6, los restos -(CH2)¡-y -(CH2).,-de los grupos R33 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono, en los que n es un

R33

número entero entre 2 y 6, Y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, cian~ nitro,

40 4040 40 R39

trifluorometilo azido, -OH, _C(0)R, _C(0)OR, _OC(0)R, _OC(0)OR, _NR3eC(0)R39, -C(O)NR , (CH2).,NR3eR3b, alquilo de CI-Ce, cicloalquilo de C3-CIO, -(CH2).,(arilo de Ce-ClO), -(CH2).,(heterociclilo de 5-10

37 37

miembros), -(CH2)nO(CH2),OR, y _(CH2).,OR, en los que n es un número entero que oscila de O a 6 e i es un número entero que oscila de 2 a 6;

cada R3e y R39 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, alquilo de C,-Ce, cicloalquilo de C3-C lO, -(CHYr(arilo de Ce-ClO), -(CH~(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2),OR ,_(CH2).,CN(CH2)nOR37, -(CH2).,CN(CH2).,R3 , y _(CH2)nOR37, en los que n es un número entero que oscila de O a 6 e i es un número entero que oscila de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y

heterociclilo de los grupos R36 y R:J.9 anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes

seleccionados independientemente de -OH, halo ciano nitro trifluorometilo,

azido, _C(O)R40, _C(O)OR40, _CO(O)R40, _OC(O)OR40 , _NR:J.7C(O)R41, _C(O)NR:J.tR4\ _NR37R41, -alquilo de C1

Ce, -(CHz)n(arilo de Ce-C1Ol, -(CHz).,(heterocicl ilo de 5 a 10 miembros), -(CHz)nO(CHz),OR37, y _(CHz)nOR31, en los

que n es un número entero que oscila de O a 6 e i es un número entero que oscila de 2 a 6, con la condición de

que cuando R36 y R39 están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R36 y R39 no estén ambos enlazados al

nitrógeno directamente a traves de un oxígeno;

cada R40 se selecciona independientemente de H, alquilo de Cl-C1O, -(CH2)n(arilo de Ce-C1Ol, cicloalquilo de C3Cl0, y -(CHz)n(heterociclilo de 5-10 miembros), en los que n es un número entero que oscila de O a 6; y

31 4l 36

cada Ry Rse selecciona independientemente de H, OR, alquilo de Cl-Ce y cicloalquilo de C3-C10.

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, D se define por el grupo R,

en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en -H, _C(O)NR4ZR, -Y-(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -Y

42434Z43 7

(arilo de Cs-C1Ol,. -Y-(heteroarilo), _Y_NRR, SOzNRRy C(O)OR ~ en el que los grupos Rmencionados antenormente distintos de -H están opclooalmente sustitUidos con 1 aS R

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invenciónR7 se selecciona del grupo que consiste en -(CHz)n(heteroclclllo de 5 a 10 miembros), _C(O)NR4ZR43, _S02NR42R43 y _COZR42, en el que dicho grupo R7-(CHz)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros) está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R3{I

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, Rse selecciona del grupo

4ZR43 que consiste en -(CHz)n( heterociclilo de 5 a 10 miembros), y _C(O)NR1 4243

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, Res _C(O)NRR, en el que R~2 y R~J se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-Cs), cicloalquilo (C3-C10), -JCHz)n(CiCIOal~uilo de C3-C1O), -(CH2)n(anlo de Cs-Clo), -(CH2)n(heteroclclllo de 5 a 10 miembros), -(CH2J,.,O(CH2J,OR3 , _(CH2).,OR37, en los que n es un número entero de O a 6, i es un número entero de 2 a 6.

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, Res un grupo -(CHz).,(heterociclilo de 5 a 10 miembros), en el que dicho grupo -(CHz),,(heterociciilo de 5 a 10 miembros) está no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos R36

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, Res un grupo -(CH2)n(heterociclilo de 5-8 miembros), dicho grupo -(CH2)n(heterocicl ilo de 5-8 miembros) está no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos R38

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, Res un grupo -(CHz),,(heterociclilo de 5 o 6 miembros), dicho grupo -(CHz).,(heterociclilo de 5 o 6 miembros) está no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos R36

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, Res un grupo -(CH2).,(heterociclilo de 5 miembros), dicho grupo -(CH2)n(helerociclilo de 5 miembros) está no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos R38

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, Res -(CHz)ntiazolilo, en el que n es un número entero de O a 6, dicho -(CHz).,tiazolilo está no sustituido o sustituido coo 1 a 5 grupos R38

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, Res un tiazolilo, dicho tiazolilo está no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos R36

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, R1 es un imidazolilo, dicho imidazolilo está no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos R38

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, R7 se selecciona del grupo que consiste en imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y tiadiazolil0, en el que cada uno de imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos

R38

. 7

En una forma de realización preferida de los compuestos según la pfesente invención, Rse selecciona del grupo que consiste en halo, -C02H, y -CONH2

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, Res un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, nitro,

trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, _C(O)R40, _C(O)OR40, _OC(O)R40, _OC(O)OR40, _NR30C(O)R39, _C(O)NR30R39, _NRJ6R37, _OR3~ _SOzNRJ6R39, alquilo (Cl-Ce), cicloalquilo (CJ

Rl9

CIO), -(CH2)¡O(CH2)¡NR , -(CH2)nO(CH2)¡ORl7, _(CH2)nORl7, -S(O}j(alquilo de Cl-Ce), -(CH2).,(arilo de Ce-CIO), -(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2).,(arilo de Ce-ClO), -(CH2)nO(CH2)j(arilo de Cs-ClO), -(CH2)nO(CH2)¡(heterocicl ilo de 5 a 10 miembros), -~011CHz)n(heterocicliI0 de 5 a 10 miembros~, _(CHÚjNR39~CHz~NR36R39, -(CH2)¡NR39CH2C(O)NR R , _(CHÜ NR39(CHü NR31C(O)R40, (CH2)¡NRJ (CHz)nO(CHz)¡ORJ , -(CH2)¡NRJ9(CH2)¡S(OMalquilo de Cl-Ce), -(CHz)JNRJ9_(CH2)nR36, -S02(CHz).,(arilo de Ce-Clo), y -S02(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), en los que j es un número entero de O a 2, n es un número entero de O a 6, i es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH2~-y -(CH2)n-de los dichos grupos sustituyentes incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono, en los que n es un número entero entre 2 y 6, Y los restos alquilo, arilo y heterocicl ilo de los grupos sustituyentes están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo ciano nitro, trifluorometilo,

azido, -OH, _C(O)R40, _C(O)OR, _OC(O)R40, _OC(O)OR40, _NRJ6C(O)RJ4, _C(O)NR36RJ9, _(CH2)nNRJ6R39, alquilo (CI-Ce), cicloalquilo (CJ-ClO), -(CHz)n(arilo de Ce-Clo), -(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), _(CH2).,O(CH2~ORJ7,

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y _(CHz)nOR, en los que n es un número entero de Oa 6 e i es un número entero de 2 a 6, y en los que RJ6 y RJ9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -OH, alquilo (Cl-Ce), cicloalquilo (CJ-ClO), -(CH2).,(arilo

J7 J7

de Ce-ClO), -(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2).,O(CH2)'ORy _(CH2).,OR, en los que n es un número entero de O a 6 e i es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos RJ6 y RJ9 están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, haloclano, nitro, tnfluorometilo, aZJdo, _C(O)R40, _C(O)OR40, _CO(O)R40, _OC(O)OR40, _NRJ7C(O)R4\ _C(O)NRJ7R41, -NR 3 7R41, alquilo (Cl-Ce), -(CH2)n(arilo de Ce-Clo), -(CH2).,(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nO(CH2)¡OR37, y -1CH2)nORJ7, en los que n es un número entero de Oa 6 e i es un número entero de 2 a 6, en los que, cuando R36 y

3 RJ6 J9

Restán ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces y Rno están ambos enlazados el nitrógeno directamente a través de un oxígeno.

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, R7 se selecciona del grupo que consiste en. H, -alquilo . (CI-Ce), _C(O)NRJ6RJ7 , -C(O)~rilo . de Ce-Clo), -(CH2)n(arilo de CS-ClO) y -(CH2)n(heteroclcl llo de 5 a 10 mlembros1 en los que los grupos R distintos de H están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R36 Preferentemente, R es -(CH2)n(anlo de Ce-ClO) o -(CH2)n(heteroclchlo de 5 a 10 miembros), opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos RJ6 , más preferentemente fenilo o pirid ilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos RJ6 .

7 4243

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, Res _C(O)NRR, en el que cada R42 y R43 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C l-Ce), y _(CH2)"ORJ7, en el que n es un número entero de Oa 6

En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, R7 se selecciona del grupo que consiste en

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En una forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, R7 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo, que están opcionalmente sustituidos con 1 aS R38

En una forma de realización preferida de la presente invención, D se selecciona del grupo que consiste en

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grupo R7, en el que se selecciona del grupo que consiste en -H, _C(Q)NR42R4\ -Y-(a rilo de Ce-C1o), -y(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo) e _Y_NR42R43, en el que los grupos R1 mencionados anteriormente distintos de-H están opciooalmente sustituidos con 1 a S R38

En otra forma de realización preferida de los compuestos según la presente invención, D se define mediante el grupo R7, en el que R7 se selecciona del ~rupo que consiste en -H, -Y-(arilo de Ce+ClO), -Y-(heteroarilo) y C(O)(heterociclilo), en el que los grupos R mencionados anteriormente distintos de -H están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 R36.

Los compuestos preferidos según la fórmula A-1 tienen grupos como se definen en las formas de realización preferidas de la presente invención

En el segundo aspecto, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto según la presente invención, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización preferida de este aspecto, la composición comprende además un agente terapéutico adicional

El tercer aspecto de la invención proporciona un compuesto según la presente invención para uso en un procedimiento para inhibir la señalización del receptor de VDGF y la señalización del receptor de HGF, comprendiendo el procedimiento preferentemente poner en contacto el receptor con el compuesto, o con una composición según la presente invención. La inhibición de la actividad de VDGF y de HGF puede ser en una célula o en un organismo multicelular. Si es en un organismo multicelular, el procedimiento según este aspecto de la invención puede comprender administrar al organismo un compuesto según la presente invención, o una composición según la presente invención. Preferentemente, el organismo es un mamífero, más preferentemente un ser humano

Los ejemplos de cinasas que son inhibidas por los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria, y contra las cuales son útiles los procedimientos descritos en la presente memoria, incluyen, pero no se limitan a, cMet y KDR.

Dependiendo de la afección particular, o enfermedad, a tratar, los agentes terapéuticos adicionales, que se podrian administrar normalmente para tratar esa afecciórJ, también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención. En otras palabras, los compuestos de esta invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico, o en combinación con uno o más agentes terapéuticos (farmacéuticos) adicionales, en la que la combinación no provoca efectos adversos inaceptables. Esto puede ser de particular relevancia para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer. En este caso, el compuesto de esta invención se puede combinar con agentes citotóxicos conocidos, inhibidores de la transducciórJ de señales, o con otros agentes anticancerosos, así como con mezclas y combinaciones de los mismos. Como se usa en la presente memoria, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar una enfermedad particular, o afección, son conocidos como ~apropiados para la enfermedad, o afección, que se esté Iratando" Como se usa en la presente memoria, ~agentes terapéuticos adicionales" pretende incluir agentes quimioterápicos y otros agentes antiprol iferativos

Por ejemplo, los agentes quimioterápicos u otros agentes antiproliferativos se pueden combinar con los compuestos de esta invenciórJ para tratar enfermedades proliferativas o cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterápicos u otros agentes antiproliferativos incluyen inhibidores de HDAC, incluyendo, pero sin limitarse a, SAHA, MS-275, MG0103, Y los descritos en los documentos WO 2006f010264, WO 03f024448, WO 2004f069823, US 2006/0058298, US 2005f0288282 , WO 00/71703 , WO 01138322, WO 01170675, WO 03/006652, WO 2004f035525, WO 2005/030705, WO 2005f092899, y agentes desmetilantes, incluyendo, pero sin limitarse a, 5-aza-dC, Vidaza y Decitabina, y aquellos descritos en las patentes US nO 6.268.137, US nO 5.578.716, US nO 5.919.772, US nO 6.054.439, US nO

6.184.211, US nO 6.020.318, US nO 6.066.625, US nO 6.506.735, US nO 6.221.849, US nO 6.953.783, los documentos US 11 /393,380 y PCT/US2006/001791 .

En otra forma de realización de la presente invención, los agentes quimioterápicos u otros agentes antiproliferativos se pueden combinar, por ejemplo, con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterápicos conocidos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, otras terapias o agentes anticancerosos que se pueden usar en combinación con los agentes anticancerosos inventivos de la presente invención, e incluyen cirugía, radioterapia (por ejemplo, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia con protones, braquiterapia, e isótopos radioactivos sistémicos), terapia endocrina, taxanos (taxol, taxotere, etc.), derivados del platino, modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferones, interleucinas, y factor de necrosis tumoral (TNF), agentes dirigidos al receptor de TRAIL), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualesquiera efectos adversos (por ejemplo, antieméticos), y olros fármacos quimioterápicos aprobados, incluyendo, pero sin limitarse a, fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalano, ifosfamida), antimetabolitos (metotrexato, pemetrexed, etc.), antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (6-mercaptopurina, 5-fluorouracil0, citarabina, gemcitabina), venenos del husillo (vinblastina, vincristina, vinorrelbina, paclitaxel), pcodofilotoxinas (et0p6sido, irinotecán, topotecán), antibióticos (doxorrubicina, bleomicina, mitomicina), nitrosoureas (carmustina, lomustina), iones inorgánicos (cisplatino, carboplatino), inhibidores del ciclo celular (inhibidores de la quinesina mitótica KSP, inhibidores de CENP-E y de CDK), enzimas (asparaginasa), y hormonas (tamoxifeno, leuprolida, flutamida, y megest rol), Gleevec(TM), adriamicina, dexametasona, y ciclofosfamida, agentes antiangiogénicos (avastina y otros), inhibidores de cinasas (imatinib (Gleevec), Sutent, Nexavar, Erbitux, Herceptin, Tarceva, Iressa y otros), agentes que inhiben o que activan las rutas del cáncer, tales como mTOR, rutas del HIF (factor inducido por hipoxia), y otros. Para una discusión más completa de las terapias actualizadas contra el cáncer, véase http://wI.-\.t.N.nci.nih.govf. una lista de los fármacos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cderfcancer/druglistframe.htm. y The Merck Manual, Decimoctava Edición, 2006.

En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con agentes anticancerosos citotóxicos. Los ejemplos de tales agentes se pueden encontrar en la 13a Edición del Merck Index (2001). Estos agentes incluyen, pero sin limitación alguna, asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamieina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomieina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina, y vindesina.

Otros fármacos citotóxicos adecuados para uso con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos aceptados para ser usados en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, tales como aquellos por ejemplo en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena Edición, 1996, McGrawHill). Estos agentes incluyen, pero sin limitación alguna, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfano, dietilestilbestrol, 2' ,2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinil estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenip6sido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, y vinorrelbina.

otros agentes anticancerosos citotóxicos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la invención también incluyen principios citotóxicos recientemente descubiertos tales como oxaliplatino, gemcitabina, capecitabina, epotilona y sus derivados naturales y sintéticos, temozolomida (Quinn et al., J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651), tositumomab (Bexxar), trabectedina (Vidal et al., Proceedings of the American Sociely for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3181 ), y los inhibidores de la proteina del husillo quinesina Eg5 (Wood et al., Curr Opin Pharmacol. 2001 , 1, 370-377).

En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con otros inhibidores de la transducción de señales. Son de particular interés los inhibidores de la transducción de señales que se dirigen contra la fami lia de EGFR, tales como EGFR, HER-2, Y HER-4 (Raymond et al., Drugs 2000, 60 (Supl. 1), 15-23; Harari et al., Oncogene 2000, 19 (53), 6102-6114), Y sus ligandos respectivos. Los ejemplos de tales agentes incluyen, pero sin limitación alguna, terapias con anticuerpos tales como Herceptin (trastuzumab), Erbitux (cetuximab), y pertuzumab. Los ejemplos de tales terapias también incluyen, pero sin limitación alguna, inhibidores de cinasas de pequeña molécula, tales como ZD-1839f1ressa (Baselga el al., Drugs 2000, 60 (Supl. 1), 33-40), OSI774fTarceva (Pollack et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291 (2), 739-748), CI-1033 (Bridges, Curro Med. Chem. 1999, 6, 825-843), GW-2016 (Lackey et al., 92nd MCR Meeting, New Orleans, Mar. 24-28, 2001, abstract 4582), CP724,714 (Jani et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3122), HKI-272 (Rabindran et al., Cancer Res. 2004, 64, 3958-3965). Y EKB-569 (Greenberger et al., 110 NCI-EORTC-MCR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, 7-10 de noviembre de 2000, abstract 388)

En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con otros inhibidores de la transducción de señales dirigidos contra cinasas receptoras de las familias del dominio de cinasa dividido (VEGFR, FGFR, PDGFR, f11-3, e-kit, c-fms, y similares), y sus ligandos respectivos. Estos agentes incluyen, pero sin limitación alguna, anticuerpos tales como avastina (bevacizumab). Estos agentes tambiérJ incluyen, pero sin limitación alguna, inhibidores de pequeña molécula tales como STl-571fGleevec (Zvelebil, Curro Opino Oncol., Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82), PTK-787 (Wood et al., Cancer Res. 2000, 60(8), 2178-2189), SU11248 (Demetri et al., Proceedings of the American Sociely for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3001), ZD-6474 (Hennequin et al., 920 MCR Meeting, New Orleans, Mar. 24-28, 2001 , abstract 3152), AG-13736 (Herbst et al., Clin Cancer Res. 2003, 9, 16 (supl. 1), abstract C253), KRN-951 (Taguchi et al., 950 AACR Meeting, Orlando, Fla, 2004, abstract 2575), CP-547,632 (Beebe et al., Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309), CP-673,451 (Roberts et al., Proceedings of !he American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3989), CHIR-258 (Lee et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2130), MLN-518 (Shen et al., Blood 2003, 102, 11, abstract 476), y AZD-2171 (Hennequin et al., Proceedings of Ihe American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4539)

En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con inhibidores de la ruta de transducción de RaflMEKlERK (Avruch et al., Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, 127-155), o de la ruta de PKB (akt) (Lawlor et al., J. Cell Sci. 2001, 114,2903-2910). Estos incluyen, pero sin limitación alguna, PD-325901 (SeboltLeopold et al., Proceedings of Ihe American Association of Cancer Research 2004, 45, abstrae! 4003), y ARRY142886 (Wallace et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3891 ).

En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con inhibidores de histona desacetilasa. Los ejemplos de tales agentes incluyen, pero sin limitación alguna, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), LAQ-824 (ottmann et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3024), LBH-589 (Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3025), MS-275 (Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2452), FR-901228 (Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3028) y MGCD0103 (documento US 6.897.220)

En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con otros agentes anticancerosos tales como inhibidores de proteosomas, e inhibidores de m-TOR. Estos incluyen, pero sin limitación alguna, bortezomib (Mackay et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, Abstract 3109), y CCI -779 foNu et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3849) Los compuestos de la presente invención se pueden combinar con otros agentes anticancerosos tales como inhibidores de topoisomerasas, incluyendo, pero sin limitarse a, camptotecina.

Esos agentes adicionales se pueden administrar de forma separada de la composición que contienen el compuesto, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Como alternativa, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclados junto con el compuesto de esta invención en una única composición. Si se administran como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos agentes activos se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente, o en un período de tiempo entre sí que diese como resultado la actividad deseada de los agentes

La cantidad de tanto el compuesto como del agente terapéutico adicional (en aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se describe anteriormente) que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del hospedante tratado y del modo de administración particular

En aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto de esta invención pueden actuar sinérgicamente.

Los datos presentados en la presente memoria demuestran los efectos inhibidores de los inhibidores de VEGF y de HGF de la invención. Estos datos conducen a uno a esperar de forma razonable que los compuestos de la invención son útiles no solo para la inhibición de la señalización del receptor de VEGF y de la señalización del receptor de HGF, sino también como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo cáncer y crecimiento de tumores

Los compuestos preferidos según la invención incluyen aquellos descritos en los ejemplos a continuación. Los compuestos se nombraron usando Chemdraw Ultra versión 6.0.2 o versión 8.0.3, que están disponibles mediante Cambridgesoft.com, 100 Cambridge Park Orive, Cambridge, MA 02140, Namepro versión 5.09, que está disponible de ACD labs, 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H, 3V9, Canadá, o se derivaron de ellos.

Esquemas sintéticos y orocedimientos experimentales

Los compuestos de la invención se pueden preparar según los esquemas de reacción y los ejemplos ilustrados a continuación, utilizando procedimientos conocidos por un experto en la materia. Estos esquemas sirven para ejemplificar algunos procedimientos que se pueden usar para obtener los compuestos de la invención. Un experto en la materia reconocerá que se pueden usar otros procedimientos sintéticos generales. Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de componentes de partida que están comercialmente disponibles. Se puede hacer cualquier tipo de sustituciones a los componentes de partida para obtener los compuestos de la invención según procedimientos que son bien conocidos por los expertos en la materia. Esos compuestos representados a continuación, que no están englobados por las reivindicaciones anejas, son ejemplos de referencia dados solamente para fines comparativos.

Los compuestos a base de tieno[3,2-b]piridina de fórmula A-1 se pueden preparar según un procedimiento general mostrado en el Esquema A, vía una reacción de acoplamiento de amida entre ácidos N-aril(heteroaril)-malonámico [ácidos 3-oxo-3-(arilamino)-o 3-oxo-3-(heteroarilamino}-pmpanoicos) (1) y derivados de tieno[3,2-b]piridina que poseen un grupo amino (11).

Esquema A

R' R'

H Á. '

FyyNH2 FyyNIf IfN~

HOBI, EDC, DMF

R' R' .AJ O oAJoo~

r::--yNyY0H Á-s ~s ~ o o + ~..JU-R BOP, DI PEA, DMF ~..JU-R

N N

11 111

C'r\;:

~ = carbociclilo, helerociclilo, arilo, heteroarilo (opcionalmente sustituido)

Los ácidos t se podrían preparar típicamente según el Esquema B haciendo reaccionar las aminas IV con 3-cloro-3oxopropanoato (V) vía los aminoésteres intermedios VI que se han de hidrolizar (procedimiento en dos etapas), o 5 con 2,2-dimetil-{1,3]dioxan04 ,6-diona (ácido de Meldrum) (VII) en presenciad e TMSCI, para formar el ácido deseado I en una etapa

Esquema B CIYlroMe o o NaOH, THF, H20 ,

R' rt

v

( r ..y Nyj(oMe

DCM j

~ o o

VI

IV

DCM, TMSCI

VII

" C3rbociclilo. heterociclilo. arilo. heteroarilo (opcionalmente sustituido)

10 Los derivados de tieno[3,2-b]piridina que poseen un grupo amino (11) se podrían preparar de diferentes maneras dependiendo de la naturaleza del sustituyente R en el anillo tiofénico del sistema anular bicíclico de tienopiridina. Por ejemplo, cuando R es un resto amida, se puede emplear la secuencia sintética mostrada en el Esquema C.

Esquema C

OH

el

POCI3 i. n-BuLi, l HF (COCIh, OMF, reflujo _78°C

reflujo

~ I ,¡ .. I ~ .. I ~

ÓO tú el ~KD

ii. CO2

N N VIII IX

el

H-Z .s-t

Q SA

el >'-UJ CH2Clzl lHF, R~NJ

N

r.1. XI

XII

)JNH@~ÁOH R~ Cy 0, o

N HOBl, EDC, DMF,r.t

LiO N

X

F~N02

o.~ .

Na8H,¡, NICI2 S""-'::: MeOH, r.1. R __ I ~

-tú

K2C03, Ph20, N 180°C

XIII

F~~h~B

'

.~ O O Cy

s--.Á

R~J

N

!N~).-!{J -!{J; -!N~; +{ l,; -!N~

'NMe2 NMe2 OMe OMe

H

,

"N'(YoMa

V1--oMe

l.2Jc-r"-= carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo (opcionalmente sustituido)

De este modo, tieno[3,2-b]piridin-7-o1 (VIII), que reacciona con POCI3, se convierte en el cloruro XI El tratamiento de este malerial con una base fuerte tal como n-BuLi, seguido de la adición de dióxido de carbono, da el carboxilato X

5 que se usa sin purificación en la siguiente etapa, proporcionando el cloruro de acilo XI con su reacción con cloruro de oxalilo. El cloruro de acilo XI se usa asimismo para la siguiente etapa sin purificación adicional: con su reacción con diferentes aminas prima rias o secundarias, el compuesto XI se convierte en una variedad de amidas primarias y secundarias XII, que se pueden derivatizar posteriormente vía una sustitución del átomo de doro del ani llo de piridina. De este modo, XII, que reacciona con 2-fluoro-4-nitrofenol en un disolvente con alto punto de ebullición, tal

10 como éter difenilico, en presencia de una base tal como carbonato potásico, produjo los nitroderivados XI II, que entonces se reducen a las aminas 11 al tratarlos con una mezcla de NiCI2/NaBH4. Las aminas 11 (se podrían usar para la siguiente etapa sin purificación adicional ), con el tratamiento con ácidos N-aril(heteroaril)malonámicos (1), dan malonamidas 111 que poseen los sustituyentes amido en el ani llo de tiofeno, tales como las mostradas en el Esquema

e 15

Esquema O

i. BuU

R-Br ii. BU3SnCI

,x X'V

FyyN02

.N

.s-.Á

R-UJ

N

XII XIII FyY~h~'B

F:ONHG~~OH

.~ OO Cy R~ Cy

0 ,0

.s-.Á

R-UJ

N HOBT, EDC,

N

DMF, r.t

11 111

N R=

-

!-{'Ji -!-(JJ

+1'NJi +1'J

S S

N N

, ,

Me Me

+0 +0

N N

C'r\

carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo (opcionalmente sustituido)

~ =

Las malonamidas a base de tieno[3,2-b]piridina de fónnula A-1 , que poseen sustituyentes heteroarilicos en lugar de los restos amida, se pueden preparar usando procedimientos ilustrados en el Esquema D_ De este modo, el

5 tratamiento del cloruro IX con una base fuerte tal como n-BuLi, seguido de una adición de cloruro de tributilestaño, da el derivado tributilestannilico XIV. Este material, que reacciona con diferentes bromuros de heteroarilo en presencia de un catalizador de Pd (reacción de acoplamiento de Stille), produce tienopiridinas sustituidas con heteroarilo XII (R = heteroarilo), que se pueden derivatizar posterionnente via una sustitución del átomo de cloro del anillo de piridina del sistema anular de tienopiridina

Esquema E

el HO-p-NOZ

n-Buli, Brz

TH' As, ,

~__)J-Br

N IX XV XVI

'::ONO, '::ONO,

1", 1",

°

6:>-o-eH,el __H_-Z__ A s

t _)J-R

N EIOHl reflujo N XVl I XVIII

XII

F::ONH~ZhoH '::o~h~'B

I ó o ° CyNiClzX 6H20 o ~o o

THF, MeOH

I

SA s-Á

R~) R~J

N"-<; HOBT, EDC,

N

DMF, r.t 11 111

R' -+-O-CHZZ

@ = carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo (opcionalmente sustituido)

De este modo, XIV, que reacciona con 2-fluoro-4-nitrofenol en un disolvente con un punto de ebullición elevado, tal como éter difenilico, en presencia de una base tal como carbonato potásico, produjo los nitroderivados XIII, que

5 entonces se reducen a las aminas 11 al tratar10s con hierro en un medio ácido. Las aminas 11 (se podrian usar para la siguiente etapa sin purificación adicional), al tratarlas con ácidos N-aril(heteroaril)malonámicos (1), dan malonamidas 111 que poseen sustituyentes heteroarilicos en el anillo de tiofeno, tales como las mostradas en el Esquema O

Las malonamidas a base de tieno{3,2-b]piridina de fórmula A-1, que poseen sustituyentes arílicos en el anillo de

10 tiofeno, particulaonente sustituyentes arílicos con restos básicos, se pueden preparar usando procedimientos ilustrados en el Esquema E_ De este modo, el tratamiento del cloruro IX con una base fuerte tal como n-Buli, seguido de la bromación (por ejemplo, con bromo elemental), da el bromuro >01. Este material, que reacciona con 2fluoro-4-nitrofenol en un disolvente con un punto de ebullición elevado, tal como éter difenilico, en presencia de una base tal como carbonato potásico, produjo el nilroderivado >011, que sufrió una reacción con ácido 4

15 (hidroximetil)fenilborónico en presencia de una base y un catalizador de Pd (reacción de acoplamiento de Suzuki) para proporcionar derivado sustituido con arilo >0111 con un grupo hidroxilo libre_El grupo hidroxilo se sustituyó pOI" un halógeno (por ejemplo, cloruro, usando el cloruro de tionilo) para formar el compuesto XVIII que, al tratarlo con aminas secundarias y primarias, se convirtió en una variedad de compuestos sustituidos con arilo XII (R = arilo sustituido)_El grupo nitro de estas entidades básicas se redujo con NaBHJ NiClz para foonar las aminas 11. Estos

20 inteonedios (se podrían usar para la siguiente etapa sin purificación adicional), al tratarlos con ácidos Naril(heteroaril}-malonámicos (1), dan malonamidas 111 que poseen sustituyentes arilicos con restos básicos, unidos al

anillo de tiofeno, tales como las mostradas en el Esquema E.

Ejemplos particulares Esquema 1

J:-s

l,,,V

N

Ejemplo 1

DeM, D"e

F~N02

o.~

el

Fe, HCI conc.

POCI3

AS

. IMeOH

AS

reflujo

1,.. V

1,. V

N

N 2 3

F::ONH2

",1

O

A S

l,Jl)

N

H N '¡('"'¡(OH

1& O O 1

DMF, HOBI, EDC,

a: R =H;

N' .(3-Fluoro-4-(tieno[3 ,2 -b lpiridin-7 -iloxi)fenil)-~·fenilmal ooa mida (5a)

Etapa 1: Ácido 3-oxo 3 (fenilamino)propanoico (1) (procedimiento de dos etapas)

A una disolución de 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo (2,0 g, 14,7 mmoles) en DMC seco (100 mi) se le añadió anilina (2,68 g, 3,6 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a OOC durante 1 h, se evaporó, después se disolvió en 15 EtOAc, se lavó con HCI diluido, con NaHC03, y con salmuera. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se evaporó para producir 3-oxo-3-(fenilamino)propanoato de metilo como un aceite marrón, que se usó sin purificación adicional (2,8 g, 100%, bruto). A una disolución de este material (2,8 g, 14,5 mmoles) en THF (40 mi) yagua (20 mi) se añadió NaOH (1,16 g, 29 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche, se evaporó (para eliminar el THF), y después se extrajo con Eho. La fase acuosa se acidificó hasta pH 1 Y

20 se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para producir el compuesto 1 del título como un sólido marrón, que se usó sin purificación adicional (2,0 g, 77% de rendimiento). MS (mIz): 18,0 (100%) (M+H), 202,0 (44%) (M+Na).

Etapa 2: 7-Clorotieno[3 2-blpiridina (2)

Una suspensión agitada de tieno[3,2-blpiridin-7-o1 (5,0 g, 33,1 mmoles) en POCJ3 (15 mi) se calentó a 105°C en un baño de aceite durante 4 h. La disolución resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el POCI3 se eliminó a presión reducida. El residuo se enfrió en un baño de hielolagua, y se añadió agua fría. La mezcla se hizo básica con disolución concentrada de NH40H, y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio

30 anhidro y se concentró para producir un aceite, que se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc-hexano, 1 :4) para producir el compuesto dellítulo como un sólido marrón (4,5 g, 72% de rendimiento). RMN ' H (400 MHz, CDCh) o(ppm): 8,60 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,80 (d, J ::. 5,5 Hz, 1 H), 7,60 (d, J :: 5,5 Hz, lH), 7,30 (d, J:: 4,9 Hz, lH)

Etapa 3: 7 (2 Fluoro-4 nitrofenoxiltieno[3 2 blpiridina (3)

Una mezcla de 2 (500 mg, 2,95 mmoles), carbonato de potasio (1,62 g, 11,8 mmoles) y 2-fluoro-4-nitrofenol (603 mg, 3,85 mmoles) se calentó hasta 170°C en éter difenílico (10 mi) durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: gradiente EtOAc-hexano (9:1) hasta EtOAc) para producir el compuesto 3 dellítulo (660 mg, 76% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) o(ppm) 8,60 (d , Jo:: 5,54 Hz, 1H), 8,14 (m, 3H), 7,80 (d, J :: 5,47 Hz, 1 H), 7,61 (d, J =5,48 Hz, 1 H), 7,36 (1, J =7,63 Hz), 6,65 (m, 1H).

Etapa 4: N1_{3 Fluoro 4 Weno[3 2 blpiridin-7 iloxi)fenill fil-fenilmalonamida (Sa)

A una disolución de 3 (660 mg, 2,27 mmoles) en MeOH (10 mi) se le añadió HCI conc. (1 mi) y Fe (1 ,91 g, 34,8 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a OOC durante 3 h, se neutralizó con disolución acuosa de NaHC03, y se extrajo con EtOAc, produciendo 3-fluoro-4-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-fenilamina (4) como un aceite oscuro (500 mg, 83%), que se usó directamente en la etapa siguiente. A una disolución de la amina 4 (200 mg, 0,69 mmoles) en DMF (10 mi) se le añadió ácido 3-oxo-3-(fenilamino)propanoico (1,155 mg, 0,89 mmoles), HOBT (121 mg, 0,89 mmoles) y EDC (198 mg, 1,035 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se evaporó hasta sequedad, y el residuo se disolvió en ElOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc:hexano 3:1) para producir el compuesto Sa del título (30 mg, 10% de rendimiento) como un sólido blanco (tras triturar con Et20). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) o(ppm):10,5 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 8,14 (d , J =5,48 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J =2,35 Y 13,01 Hz, 1 H), 7,59 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,30 (dt, J = 1,96 Y 7,43 Hz, 2H), 7,05 (t, J =7,24 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 5,28 Hz, 1 H), 3,51 (s, 2H) Esquema 2

DCM, TMSCI

N

[ ~B,

N Me r¡-N .S---t tL '>-U.)

P(PPh314/tolueno ~ N

2 6

FyyNOz

.N

N. .S~ Fe/Hel conc. /MeOH

['>-U)

~ N

Me

Me

FyyNH2

.

ON

["~~ N Me

•

DMF, SOP, DIPEA

5b: Ejemplo 2

Ej emplo 2

5 NI -(3-Fluoro-4-(2-( 1-metil-1 H-imidazol-2 -il )tieno[3 ,2-b )piridin-7 -iloxi)fenil )-~-fenilmalona mida (5b)

Etapa 1: Ácido 3-oxo-3-<fenilaminolpropanoico <1 1 (procedimiento de una etapa)

A una disolución de anilina (13 mi, 143 mmoles) en DCM (290 mi) se le añadió TMSCI (18,2 mi, 143 mmoles) a

10 temperatura ambiente, y la mezcla de reacciórJ se agitó durante 1 hora. ¡Rigo, B., Fasseur, D., Cau liez, P. y Couturier, D.; Tetrahedron LetL; 30; 23; 1989; 3073-3076). Se añadió 2,2-dimetil-1,3--dioxano-4,6-diona (20,6 9,143 mmoles), y la mezcla de reacción combinada se agitó toda la noche a temperatura ambiente, se vertió en disolución saturada de NaHC03, y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se recogió, se acidificó con HCI conc. hasta pH -3 mediante adición de Hel 2 N, Y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se

15 concentró a presión reducida produciendo ácido 3-oxo-3-(fenilamino)propanoico (1,16,82 g, 65% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (miz): 180,0 (25%) (M+H), 202,0 (100%) (M+Na)

Etapa 2: 7-Cloro-2-(tributilestannilltieno[3 2-blpiridina (61

20 A una disolución de 7-ctorotieno¡3,2-b]piridina 2 (9,82 g, 57,89 mmoles) en THF (290 mi) se le añadió BuLi (2,5 N, 25 mi) a -78"C, y la mezcla se agitó durante 20 mino a la misma temperatura. Se añadió gota a gota cloruro de tributilestaño (63,68 mmoles, 17,3 mi), y la mezcla se agitó durante 2 h a -78OC. La mezcla homogénea así obtenida se vertió en agua (200 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mi). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente'

25 EtOAclhex 1:4) para producir 7-cloro-2-(tributilestannil)tieno¡3,2-b]piridina (6, 24,79 g, 93% de rendimiento) como un jarabe. MS (mIz): agrupamiento de señales centrado alrededor de 460,1 (M+1 ).

Etapa 3: 7-Cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-illlieno!3 2-blpiridina (7)

A una disolución del derivado de estaño 6 (24,79 g, 54,05 mmoles) y 2-bromo-1-metil-1H-imidazol (10,4 g, 64,86 mmoles) (McCallum, P. W.; Weavers, R. T. ; Grimmet, M. R. ; Blackman, A. G.; Ausl. J. Chem.; 52; 3; 1999; 159-166] en tolueno (180 mi) se le añadió Pd[PPh3]4 (5 g, 4,32 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo bajo nitrógeno durante 2 días, y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se formó un precipitado que se recogió mediante filtración, se lavó con EhO y se secó, para producir el compuesto 7 del título como un sólido gris (12,72 g, 94% de rendimiento). MS (mfz): 250,0 (M+H)

Etapa 4: 7 -(2-Fluoro-4-nitrofenoxil-2-(1-metil-1 H-imidazol-2-illtieno[3 2-blpiridina (81

Una mezcla de 7-cloro-2-(1 -metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina (7) (1,0 g, 4 mmoles), 2-ftuoro-4-nitrofenol (0,942 g, 6 mmoles) y K2C03 (1,1 g, 8 mmoles) en Ph20 (20 mi) se agitó a 2000C durante 24 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM (200 mi) y se extrajo con HCI 1 M (200 mi). La fase acuosa se filtró a través de un filtro de papel, se basificó (pH -10) con NH40H conc. para producir una mezcla turbia que se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró bajo presión para proporcionar el compuesto 8 del titulo como un sólido naranja (0,667 g, 45% de rendimiento). MS (mIz): 371 ,0 (M+H)

Etapa 5: 3-Fluoro-4-(2-( 1-metil-1H-imidazol-2-illtieno[3 2-blpiridin-7 -iloxilbencenamina (9)

A una disolución del nitrocompuesto 8 y NiCI2·6H20 (2,02 g, 8,52 mmoles) en MeOHfTHF (45 ml/68 mi) a OOC se le añadió NaBH4 (0,618 g, 16,3 mmoles) en porciones (1,50 g, 4,05 mmoles) con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a OOC , y se coocentró a presión reducida. El residuo negro resultante se suspendió en HCI1 M (10 mi), y la mezcla se basificó «pH -11) con NH4 0H conc.. La suspensión turbia se filtró, el residuo sólido se separó, se lavó con agua, y se secó a presión reducida para producir el compuesto 9 del título como un sólido marrón (0,73 g, 52% de rendimiento), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. MS (mfz): 341 ,1 (M+H)

Etapa 6: N! -(3-Fluoro-4-(2-( 1-metil-1 H-imidazol-2 -il ltieno[3 2-blpiridin-7 -iloxi llenil l-~-fenilmalona mida (5b)

A una disolución de la amina 9 (80 mg, 0,235 mmoles), ácido 3-oxo-3-(fenilamino)propanoico (1) (42 mg, 0,235 mmoles) y BOP (114,6 mg, 0,259 mmoles) en DMF (2,4 mi), se le añadió DIPEA (0,164 mi, 0,941 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc yagua. La fase orgánica se recogió, se lavó con H20 y con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografia ultrarrápida (EtOAclMeOH 95:5) seguido de cristalización (MeOH), para producir el compuesto 5b del titulo (11 mg, 9% de rendimiento). RMN lH (DMSO-de.) (j (ppm): 10,55 (s, 1 H), 10,19 (s, 1H), 8,5 (d , J =5,4 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,69 (d , J =5,4 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3H), 3,52 (s, 2H). MS (mIz): 502,2 (M+H)

Esquema 3

BryN

6 ,.

F~N02 F~NH2

O.N O.N

Fe, Hel conc. IMeOH fN. .s~

f'N .S~ N~J N~J

Me" N Me" N

11 12

H H

F~NY](N~

.Noo V

s~

DMF, EDC, HOBT

R-U.)

N 5e; Ejemplo 3

'1 N

d=

'TI:;>

N,

Me

Ejemplo 3

5 N1-{3-Fluoro-4-[2-( 1-metil-1 H-imidazol-4-il )tieno[3 ,2-b jpiridin-7 -iloxij-fen il}-rjl-fenilmalonam ida (5c)

Etapa 1: 7 -Cloro-2-(1-metiJ-1 H-imidazol-4-illtieno[3 2-blpiridina (1 Ol

Siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 7 (ejemplo 2, etapa 3), pero sustituyendo 2-bromo-1-metil

10 1H-imidazol por 4-bromo-1-metil-1H-imidazol [a) Begtrup, M., Larsen, P., Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990; 10501057. b) Beetrup. M., Bul!. Soco Chim. Belg., 97; 8-9; 1988; 573-598. c) Begtrup, M., Larsen, P., Chem. Pharm. Bul!. 42,9; 1994; 1784-1790.], el compuesto 10 del título se obtuvo como un sólido blancuzco (29% de rendimiento). MS (miz): 250,1 (M+H).

15 Etapa 2: 7 -(2-Fluoro-4-nitrofenoxil-2-(1-metil-1 H-imidazol-4-illlieno[3 2-blpiridina (11)

Siguiendo el procedimiento descrito para el nitrocompuesto 8 (ejemplo 2, etapa 4), pero sustituyendo el compuesto 7 por el compuesto 10, el compuesto 11 del título se obtuvo como un sólido rojo (46% de rendimiento) MS (mIz)· 371 ,1 (M+H).

2.

Etapa 3: 3-Fluoro-4-(2-( 1-metil-1H-imidazol-4-illtieno[3 2-blpiridin-7 -iloxilbencenamina (12)

Siguiendo el procedimiento descrito para la amina 9 (ejemplo 2, etapa 5), pero sustituyendo el nitro-compuesto 8 por el compuesto 11, el compuesto 12 del título se obtuvo como un sólido rojo (82% de rendimiento) . MS (mIz): 341,1 25 (M+H).

Etapa 4: NI -{3-Fluoro-4-í2-í 1-metil-1H-imidazol-4-il )tieno[3 2-b]piridin-7 -iloxi )fenil )-~-fenilmalona mida í 5c)

Siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 5b (ejemplo 2, etapa 6), pero sustituyendo la amina 9 por el 30 compuesto 12, el compuesto 5c del título se obtuvo como un sólido blanco (78% de rendimiento). MS (miz): 502,0 (M+H)

Esquema 4

Br"y,N

el I"'N ,s~NFU)

EI~ N

F~N02

o.N

I"'N ,s~ Fe/Hel conc./MeOH

NFU)

El' N 14

F~NH2

o.N

f"N. .S~

NFU)

El' N 15

H N'"r('l(OH

I o o

DMF, EDC, HOST

5d: Ejemplo 4

Ejemplo 4

N1-(4-(2-( 1-Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2 -b)piridin-7 -iloxi}-3-fluorofenil)-W -fenilmalona mida (5d)

Etapa 1: 7 -Cloro-2-(1-etil-1H-imidazol-4-illtieno[3 2-blpiridina (131

10 Siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 7 (ejemplo 2, etapa 3), pero sustituyendo 2-bromo-1-metil1H-imidazol por 4-bromo-1-etil-1H-imidazol [a) Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990; 1050-1057 b) Begtrup, M.; Bull. Soco Chim. Belg.; 97; 8-9; 1988; 573-598. c) Begtrup, M.; Larsen, P.; Chem. Pharm. Bull. 42, 9; 1994; 1784-1790J, el compuesto 13 del título se obtuvo como un sólido amarillo (30% de rendimiento) MS (miz) 263,9 (M+H).

Etapa 2: 2 (1 Etil 1H imidazol-4 il) 7 (2 fluoro-4 nitrofenoxillieno[3 2 blpiridina (14)

Siguiendo el procedimiento descrito para 8 (ejemplo 2, etapa 4), pero sustituyendo el compuesto 7 por el compuesto 13, el compuesto 14 del título se obtuvo como un sólido amarillo (76% de rendimiento). MS (miz): 384,9 (M+H).

Etapa 3: 4 (2 (1-Etil-1H imidazol 4 illtieno[32 b)piridin 7 iloxil-3 ftuorobencenamina (15)

Siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 9 (ejemplo 2, etapa 5), pero sustituyendo el nitrocompuesto 8 por el compuesto 14, el compuesto 15 del titulo se obtuvo como un sólido amarillo (86% de rendimiento) MS (miz):

25 402,1 (M+H).

Etapa 4. N1_(4_(2_(1_etil_1 H-imidazol-4-il)tieno[3 2-b)piridin-7 -iloxil-3-ftuorofenill-W-fenilmalonamida (5d)

Siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 5b (ejemplo 2, etapa 6), pero sustituyendo la amina 9 por el 30 compuesto 15, el compuesto 5d del título se obtuvo con 57% de rendimiento. MS (miz) : 516,0 (M+H) Esquema 5

N

Sr J>

t-.!

Me

P(PPh3)4/tolueno

F~N02

.N

O

N~ .s~

lL..(-U)

N N

,

Me

H

~NIfYOH

V

O O

DMF, EDC, HOBT

Ejemplo 5

Fe, Hel conc, IMeOH

N~ .s~

lL..fU)

~ N

Me 18

H H

F~N'¡(](N~

.N O V

O

.s~

R---\Jl )

N N

d=f;>

)( N

,

Me

el

N~ .s~

lL.}--VL)

N N

,

Me 16

F~NH2

.N

O

Se: Ejemplo 5

5 N' .(3-Fluoro-4-(2-( 1·metil-1 H-imidazol-5-il )tieno[3 ,2-b ]piridin-7 -iloxi)fenil ).rJl.fenilmalonamida (Se)

Etapa 1: 7 -Cloro-2-(1-metil-1 H-imidazol-S-illtieno[3 2-blpiridina (16)

Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla del derivado de estaño 6 (7,19 g, 15,7 mmoles) y 5-bromo-1-metil-1H

10 imidazol (2,02 g, 12,5 mmoles) [a)Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990; 1050-1057. b) Begtrup, M., Bull. Soco Chim. Belg., 97; 8-9; 1988; 573-598. c) Begtrup, M., Larsen, P., Chem. Phann. Bull. 42, 9; 1994; 17841790.] en tolueno (20 mi) durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPh3}.t (1,50 g, 1,30 mmoles), y se burbujeó nitrógeno durante 5 minutos adicionales. Finalmente, la mezcla se puso a reflujo bajo nitrógeno toda la noche, la suspensión amarilla resultante se concentró a presión reducida, y después se purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyente:

15 EtOAclMeOH 90:10), para producir el compuesto 16 del titulo como un sólido amarillo (2,48 g, 79% de rendimiento) MS (mIz ): 250,O(M+H).

Etapa 2: 7 -(2-Fluoro-4-nitrofenoxil-2-(1-metil-1 H-imidazol-5-illtieno[3 2-b]piridina (17)

20 Una mezcla del compuesto 16 (1,52 g, 6,09 mmoles), 2-flllOro-4-nitrofenol (3,87 g, 24,6 mmoles) y K2C03 (4,31 g, 31,2 mmoles) en PhzO (20 mi) se calentó a 190°C toda la noche. Se añadió DCM (250 mi) a la mezcla marrÓf'l oscura resultante, que se extrajo entonces con HCI 1 M acuoso. La capa acuosa se recogió, se lavó con DCM, y se basificó con NH40H. La mezcla turbia resultante se extrajo con DCM. La fase orgánica se combinó y se filtró; el filtrado se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró a presión reducida. El sólido amarillo

25 resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: EtOAclMeOH, 80:20) para producir el compuesto 17 del título como un sólido amarillo (0,96 g, 43% de rendimiento). MS (mIz): 371 ,0 (M+H)

1 O

Etapa 3: 3 Fluoro-4 (2 (1 metil-1H imidazol5 illtieno[3 2-blpiridin-7 iloxilbencenamina (18)

A una mezcla agitada del nitrocompuesto 17 (0,96 g, 2,59 mmoles) y NiC12·6H20 (1,24 g, 5,22 mmoles) en MeOHfTHF (26 ml139 mi) a OOC, se le añadió NaBH4 (0,~1 g, 9,01 mmoles) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, se paralizó con HCI1 M (10 mi), y se concentró a presión reducida para formar un residuo verde, que se disolvió entonces en HCI 1 M (250 mi) y se basificó con NH40H. La suspensión turbia se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se recogió, se filtró, se lavó con agua, y después se secó sobre anhidro Na2S04. La evaporación de esta disolución produjo el compuesto 18 del título como un sólido marrón (0,46 g, 52% de rendimiento), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adiciona l. MS (mIz): 341,1 (M+H). Etapa 4: N1_(3 _ Fluoro-4-(2-( 1-metil-1 H-imidazol-5-il)tieno[3,2-b]pirid in-7 -i 10xi)fenil)-fII-fen i Imalonamida (Se)

Siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 5b (ejemplo 2, etapa 6), pero sustituyendo la ami na 9 por el compuesto 18, el compuesto Se del título se obtuvo con 5% de rendimiento. MS (mIz): 502,0 (M+H).

Esquema 6

ro el elel

i. n-Buli, THF (COQ12, DMF,

eNH _78°C

reflujo ~ I ~ ii. CO2 ~ I ~ ~ I ¿

~KD °KiJ

N liD N CH2CI21 THF,

el N

f.1. 2 19 20

el

q, .s~

OKJl)

K2C03, Ph20,

N

180°C

H H

'yyNYl(N'f"'l

Nlf1(OH

H .~ o 00

I O O o q, .s~

HOBT, EDC, KJlNJ

DMF, r.1

O

5f : Ejemplo 6

Ej emplo 6

NI -(3-Fluoro-4-(2-(pirrol idin-1-ca rbonil )tieno[3 ,2-b]piridin-7 -i 10xi)fenil).fII-fenilmalonamida (5f)

Etapas 1-3: (7-Clorotieno[3 2-blpiridin-2-iI)(pirrolidin-1-illmetanona (211

A una disolución agitada de 2 (11 ,91 g, 70,22 mmoles) en THF seco (200 mi) a -78OC se le añad ió n-BuLi (33 ,70 mi , 84,26 mmoles, disolución 2,5 M en hexanos), y la suspensión resultante se agitó durante 1 h. Se añadió dióxido de carbono sólido (exceso) , y la mezcla se dejó ca lentar hasta la temperatura ambiente du rante un período de 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el carboxilalo de lítio 19 resultante se usó sin purificación adicional (16,43 g, cuantitativo). A una suspensión agitada de 19 (15,41 g, 70,22 mmoles) en DMC seco (150 mi) se le añadió (COCI)2 (12,25 mi, 140,44 mmoles) y DMF seca (5 gotas). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Los disolventes se evaporaron para producir 20, que se usó directamente en la etapa siguiente. Se suspendió cloruro de acilo 20 (8,14 g, 35,11 mmoles) en DMC seco (300 mi) a OoC, se añadió pirrolidina (3,22 mi, 38,62 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se recogió y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después se filtró y se concentró a presión reducida para producir un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: MeOH-CH2CI2, 2:98, 5:95) para producir el compuesto 21 del titulo como un sólido marrón (16,07 g, 86% de rendimiento). MS (miz) : 267,1 (M+H)

Etapa 4: (7 (2 Fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3 2 blpiridin 2-ill(pirrolidin.1 illmelanona (22)

Una mezcla de 21 (2,4 g, 8,89 mmoles), K2C03 (4,97 g, 35,96 mmoles) y 2·fluoro-4·nitrofenol (1,55 g, 9,89 mmoles) se calentaron a 150°C en éter difenílico (40 mi) durante 2 días. La mezcla se purificó mediante cromatografía en 5 columna (eluyentes: EtOAc-hexano 5:95, 2:8, después MeOH-EtOAc 2:98, 5:95) para proporcionar el compuesto 22 del título como un sólido ama rillo (3,23 g, 93% de rendimiento). MS (miz) : 388,2 (M+H)

Etapa 5: (7·(4·Amino·2·fluorofenoxiltieno!3 2·blpiridin·2·i!)(pirro!idin·1·illmetanona (23)

10 A una disolución de 22 (3,23 g, 8,33 mmoles) y NiCI2X6H20 (3,96 g, 16,66 mmoles) en MeOHfTHF (100/100 mi) se le añadió NaBH4 (1,24 g, 33,32 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se concentró hasta sequedad, y el sólido resultante se disolvió en HC! al 10%. La disolución acuosa se hizo básica entooces con diso!uciórJ concentrada de NH40H, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida para producir 23 como un sólido negro (2,72 g, 91% de rendimiento) MS

15 (miz): 358,2 (M+H).

Etapa 6: N'-{3 Fluoro-4 (2 (pirrolidin 1-carbonilltieno[3 2 blpiridin-7-iloxilfenill rI.fenilmalonamida (5fl

A una disolución de 23 (100 mg, 0,28 mmo!es), HOBT (49 mg, 0,36 mmo!es) y EDC (80 mg, 0,41 mmoles) en DMF

20 (5 mi) se le añadió ácido 3-oxo-3-(fenilamino)propanoico (1) (65 mg, 0,36 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 día, y se diluyó con EtOAc. La disolución resultante se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para proporcionar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes: MeOH-CH2C!2, 2:98, 5:95) para producir un materia! sólido, que tras triturar con EtOAc/hexano, produjo 5f como un sólido blanco (74 mg, 51% de rendimiento). MS (miz): 519,2 (M+H).

Esquema 7

el el i. BuLi

q, .s~

q, .s~

elY"-UJ

LiOY"-UNJ

N

"

q NHO~~

2 H°YlrO

",1 V

FelAcOH o ~~F --E-D-e-. -H-O-BI-. D-M-F

)j N Me2N 26 Me2N

F~~Yn~~

.~00 0

o

JJ ~~

N

5g: Ejemplo 7

Ejemplo 7

30 (R}-N'-(4-(2-(3-(Dimeti!a mino )pirro!id in-1 -carbonil )tieno[3, 2 -b)piridin-7 -i!oxi )-3-fluorofenil)-N"' -feni!ma!onamid a (5g) Etapas 1-3: (Rl-(7 -Clorotieno[3 2-blpiridin-2-iIlf3-fdimetilaminolpirrolidin-1-illmetanona (24) Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para el compuesto 21 (ejemplo 5t, etapas 1-3), pero

35 sustituyendo la pirrolidina en la etapa 3 por (R)-N,N-dimeti!pirrolidin-3-amina, e! compuesto 24 del títu!o se obtuvo como un sólido blanco (58% de rendimiento). MS (miz): 310,0 (M+H).

Etapa 4: (Rl (3 IDimetilamillOlpirrolidin.1 il)(7-(2 fluoro-4-nitrofenoxiltieno[3 2 blpiridin 2 illmetanona (251

Una mezcla de la amida 24 (1,44 g, 4,65 mmoles), 2-fluoro-4-nitrofenol (2,21 g, 14,1 mmoles) y K2CO:~ (2,56 g, 18,5 mmoles) en Ph20 (5,0 mi) se calentó a 190°C durante 3 h. Se añadió CHCI3 (100 mi) a la mezcla marrón oscura

5 resultante, y después la mezcla se extrajo con HCI1 M. La fase acuosa se lavó con CHCI3, y se basificó con NH4 0H (pH 11). La mezcla turbia resultante se extrajo con CHCI3, y la fase orgánica se recogió, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 anhidro, y después se concentró a presión reducida. El material sólido amarillo que queda se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: CHCI3I'MeOH, 95:5, después 80:20) para producir el compuesto 25 del título como un sólido blanco (1 ,41 g, 3,28 mmoles, 71 % de rendimiento). MS (miz) : 431,0 (M+H).

10 Etapa 5: (Rl-(7 -(4-Amino-2-fluorofenoxiltieno[3 2-blpiridin-2-ill{3-(dimetilaminolpirrolidin-1-illmetanona (261

A una disolución del nitrocompuesto 25 (708 mg, 1,64 mmoles) en AcOH (16 mi) a 90°C, se le añadió hierro en polvo (928 mg, 16,6 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 20 mino La suspensión gris se

15 disolvió en HCI 1 N (50 mi) y se lavó con CHCb (50 mi). La fase acuosa se basificó con NH40H hasta pH -10, Y se extrajo con CHCI3. La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 26 del titulo (506 mg, 77%) como un sólido blanco. MS (mIz): 401 ,1 (M+H)

Etapa 6: ( R 'tN1 -(4-(2 -(3-( Dimeti lamillO lpirrol idin-1-carbonil ltieno[3 2-blpiridin-7 -iloxil-3-fI uorofenill-,v

20 fenilmalonamida (5g1 Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 5b (ejemplo 2, etapa 6), pero sustituyendo la amina 9 por el compuesto 26, el compuesto 5g del título se obtuvo con 38% de rendimiento MS (miz): 562,0 (M+H) 25 Tabla 1

H HqNyyN1)o~ l oo l A R-ro'~ I -<N

5c-f : E·emplos 3-7

Com

E R Nombre Caracterización RMN H (DMSO-de) 6 (ppm): 10,78 (s,

5c

3 1-("1, N Me N-(3-Fluoro-4-(2 -(1-metil-1 Him idazol-4-il)tieno[3 ,2 -b]p iridin7 -iloxi )fenil)-3-oxo-3fen ilpropanam ida 1H), 10,31 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,23 (ancho, s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,93 (dd , 1H), 7,92 (s, 1H) 7,61-7,48 (m, 4H), 7,30(t, 2H), 7,05(t, 1H),6,95(d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,55 (s, 2H). MS (mIz)· 501,'-(M+Hi"

5d

4 1-()N, El NI _( 4-(2 -( 1-Etil-1 H-imidazol-4il)tieno[3,2 -, irid in-7 -i loxi)-3nuorofenll}-fenllmalonamlda RMN H (DMSO-de) i5 (ppm): 10,82 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,67 (d , 1H), 8,38 (ancho, s, 1H), 8,34 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,62-7,51 (m, 4H ), 7,30 (t, 2H), 7 ,05 (t, 1 H), 6,98 (d , 1H), 6,96 (d, 1 H), 4,13 (q , 2H), 3,54 (s, 2H), 143 it 3H) MS (miZ), 516 O (M+H)

5e

5 _\:J[~ N, Me N1_(3 _Fluoro-4 _(2_(1_metil_1Him idazol-5-il)tieno[3 ,2 -b)p iridin7-i loxi )fenil)-N'-(piridin-3il)malonamida RMN H (DMSO-de) i5 (ppm): 10,52 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,45 (d , 1H), 7,92 (ancho, s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,26 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,59 (d , 1H), 3,84 (s, 3H), 3,46 (s , 2H). MS (miz), '502 4 (M+H):

51

6 O >-+e NI _( 3-Fluoro-4-(2 -(pirrolidin-1ca rbonil )tieno[3 ,2-b ]piridin-7 iloxi)fenil)-N3-fenilmalonamida RMN H (DMSO de) i5 (ppm): 10,65 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,61 (d, J:; 5,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92-7,86 (m, J = 13,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J '" 8,4 Hz, 2H), 7,50 (t, J =8,4 Hz, 1 H), 7,47-7,20 (m, 1H), 7,30 (1, J =8,0 Hz, 2H), 7 ,04 (t, J =7,2 Hz, 1 H), 6,83 (d, J =5,6 Hz, 1H), 3,54 (t, J =6,4 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,97 (quin, J ~)6,4 ~~; 7~\",B;tin,J =6,4 Hz, 2H MS mIz · M+1

59

7 o'H Me2NM (R)_N 1. ( 4-(2-(3-Dimetilamino}pirrolidin-1-carbonil)tieno[3,2'-irid in-7 -iloxi )-3-fluorofen il)-fen llmalonamlda 5192 100% . RMN H (DMSO-de) 6 (ppm)· 10,57 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,57 (dd , 1H) , 8,06 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,60 (m, 2H), 7.49 (t. 1H). 7.42 (dd. 1H). 7.31 (m . 2H » , 7,05 (m , 1 H), 6,76 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,91-3,76 (m, 1 H), 3,64 (m , 1H), 3,50 (s, 2H ), 3,47 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,10 (m , 1H), 1,80 (m, 1 H). MS (mIz ): 562,1· (M+Hi·.

Esquema 8

NH,

hOMe

U TMSCI , DCM

H OMe

H0'r(Í(N~

O O

U

HOSt, EDC, DMF

9, 15, 18

15, 28b, R = -¡~,

Et

5 Ejemplo 8

N' .(3-Fluoro-4·(2-( 1-metil-1 H-imidazol-2 -il )tieno[3 ,2-b ]piridin-7 -iloxi)fenil )-,.;.(2-metoxifenil) ma lonamida (28a)

Etapa 1: Ácido 3-(2-metoxifenilamino)-3-oxopropanoico (27)

A una disolución de 2-metoxibencenoamina (1,1 g, 8,93 mmoles) en DCM (90 mi) se le añadió TMSCI (1,1 mi, 8,93 mmoles) a temperatura ambiente [Rigo, B.; Fasseur, D.; Cau liez, P. y Couturier, D., Tetrahedron Lett.; 30; 23; 1989; 3073-3076]. La mezcla de reacción se agitó durante 30 mino antes de la adición de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,29 g, 8,93 mmoles), y después la agitación de la mezcla se continuó durante 2 horas adicionales. Se añadió agua 15 (1 mi), y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se vertió en una disolución saturada de NaHC03, y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se recogió, se acidificó con HCI conc. hasta pH -4, se extrajo con EtOAc, el extracto se secó sobre anhidro Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografia ultrarrápida (eluyente: CHCI:yMeOH/AcOH 9:1:0,1) para producir el compuesto 27 (0,56 g, 30% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-de) 1) (ppm): 12,62 (bs, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,88

20 (m, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,46 (s, 2H). MS (mIz): 210,1 (M+H) Etapa 2· N1 _(3 Fluoro4 (2-(1-metil 1H imidazol 2 illtieno[3 2 blpiridin-7 iloxilfenill "';~(2 metoxifenillmalonamida (28a)

A una disolución del ácido (27) (75 mg, 0,36 mmoles) y HOBt (54 mg, 0,40 mmoles) en DMF (6 mi) se le añadió la

5 amina 9 (135 mg, 0,40 mmoles). Tras agitar durante 5 min., se añadió EDC (84 mg, 0,42 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una disolución de NaHC03, y se extrajo con EtOAc; la fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Aquasil C-18 columna, gradiente: MeOH/agua desde 60:40 hasta 95:5) para producir 28a (105 mg, 55% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-ds) o (ppm): 10,80 (s,

10 1H), 9,62 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 2H). MS (miz): 532,0 (M+H).

Ejemplo 9

15 N1·(4-(2-( 1-Etil-1 H-imidazol-4-il)tiellO[3,2 -b ]piridin-7 -iloxi}-3-fluorofeni 1).rI-(2-metoxifenil )malonamida (28b)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 28a (ejemplo 8, etapa 2), pero sustituyendo la

20 amina 9 por la amina 15, el compuesto 28b del titulo se obtuvo con 69% de rendimiento. RMN 1H (DMSO-de) o (ppm): 10,78 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,37 (ancho, s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,55(t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,42 (t, 3H) MS (mIz): 546,0 (M+H)

25 Ejemplo 10

N1-(3-Fluoro-4-(2-( 1-metil-1 H-imidazol-5-il )tieno[3,2 -b]piridin-7 -iloxi)fenil )-,..; -(2-metoxifenil) malonamida (28c)

30 Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 28a (ejemplo 8, etapa 2), pero sustituyendo la amina 9 por la amina 18, el compuesto 28c del título se obtuvo con 24% de rendimiento. RMN 1H (DMSO·ds) ¿¡ (ppm): 10,58 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,48 (1, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,90 (m, 2H) 6,63 (dd, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (s, 2H). MS (miz): 531 ,8 (M+H)

Esquema 9

0yyO °XO

¿rF HoY'n~'Ó

", 1 TMSCI,DCM 00 ",1

FNH2 H F Fú~Y'n~'Ó

Ú", 1 H0YlrNÓ ", l OO 1",

O O O "'" I O

1 ~ " 1 ~

Ca-R Ca-" R

N 29 NHOBt, EOC

30a: Ejemplo 11 30b: Ejemplo 12

9, 15

N

9, 30a, R· -¡~ J 15, 30b, R . +<,~, M4 N El

Ejemplo 11

5 NI .(3-Fluoro-4-(2-( 1·metil-1 H-imidazol-2 ·il )tieno[3 ,2-b ]piridin-7 -iloxi)fenil )-f'l.(2-fluorofen il)malonam ida (30a)

Etapa 1: Ácido 3-(2-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (29)

A una suspensión de 2-fluorobencenoamina (1 mi, 7,80 mmoles) en OCM (78 mi) se le añadió TMSCI (0,99 mi, 7,80

10 mmoles) a RT [Rigo, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. y Couturier, D.; Tetrahedron Lett.; 30; 23; 1989; 3073-3076.]. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min., después se añadió 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (1,12 g, 7,80 mmoles), y la mezcla combinada se agitó toda la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en disolución de NaHC03, que se lavó con EtOAc. La fase orgánica se desechó, y la fase acuosa se acidificó con HCI conc. hasta pH ~3 Y se extrajo con EtOAc; el extracto se secó (Na2S04 anhidro) y se concentró. El

15 residuo se purificó mediante cromatografia ultrarrápida (eluyente: CHC1:yMeOHIAcOH 8:1 :0, 1) para producir el ácido 29 (0,4 g, 26% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 'H (DMSO-ds) (j (ppm): 12,67 (s, ancho, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,25 (m, lH), 7,12 (m, 1H), 3,43 (s, 2H). MS (mIz): 198,0 (M+H)

Etapa 2· NI .( 3-Fluoro-4-(2-( l-meti 1-1 H-imidazol-2-illtieno[3 2-b]pirid in -7 .iloxilfenill-rl.12-fluoroxifenillmalonamida 20 (30a)

Partiendo de la amina 9 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 28a (ejemplo 8, etapa 2), pero sustituyendo el ácido 27 por el ácido 29, el compuesto 30a del titulo se obtuvo como un sólido blanco con 5% de rendimiento. RMN 'H (DMSO-ds) o (ppm): 10,56 (s, 1H), 10,04 (s, lH), 8,SO (d, 1H), 7,99-7,95(m, lH),

25 7,88 (s, lH), 7,86 (dd, 1H), 7,50 (1, 2H), 7,42 (dd, lH), 7,40 (s, lH), 7,29-7,24 (m, lH), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,69 (d, 1 H), 4,00 (s, 3H), 3,64 (s, 2H). MS (miz): 520,1 (M+H).

Ejemplo 12

N1

-

(4-(2 -(1-Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2 -b]piridin-7 -iloxi}-3-fluorofenil)-W -(2-fluorofenil)malonamida (30b)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 30a (ejemplo 11 , etapa 2), pero sustituyendo la amina 9 por la amina 15, el compuesto 30b del titulo se obtuvo con 42% de rendimiento. RMN 'H (OMSO-de) (j (ppm): 10,55 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,65 (s, 1H),

10 7,45 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,38 (1, 3H). MS (miz): 534,0 (M+H)

Esquema 10 NHMe

" I

DCM, rI

H ~e

I H0ríYN'r""o ",1 O O 1",

Me FX)N'(](NÚ

O O

V Á-s. 31 t JJ--1 NJI

N N

BOP, OIPEA, DMF ,Me

32: Ejemplo 13

15 Ejemplo 13

N1-(3-Fluoro-4-(2-( 1-metil-1 H-imidazol-2 -il )tieno[3 ,2-b]piridin-7 -iloxi)fenil )-W-metil-Nl-fen ilmalonamida (32)

Etapa 1: Ácido 3-lmetilffenillaminol-3-oxopropanoico (31)

Una disolución de 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo (1 mi, 9,32 mmoles) y N-metilanilina (1 ,01 mi, 9,32 mmoles) en OCM (18,6 mi) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el

25 residuo (éster metílico del ácido N-metil-N-fenil-malonámico, 2,55 g) se disolvió en THF (9 mi). Se añadió una disolución de liOH x H20 (0,782 g, 18,64 mmoles) en agua (9 mi), y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El THF se eliminó a presión reducida, y la disolución acuosa que queda se acidificó con HCI1 N (hasta pH -3), Y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró a presión reducida para producir el ácido 31 (1,67 g, 93% de rendimiento) como una espuma marrón. MS (miz): 194,0 (M+H).

Etapa 2: N1 _{3 Fluoro 4 (2 (l-metil-1H imidazol 2 illlieno[3 2 b]piridin-7 iloxilfenill W metil tI-fenilmalonamida (32)

A una disoluciórl de la amina 9 (80 mg, 0,235 mmoles), ácido 31 (47 mg, 0,235 mmoles), y BOP (114,6 mg, 0,254 mmoles) en DMF (2,4 mi), se le añadió OIPEA (0,164 mi, 0,941 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi), se añadió agua (50 mi), y la mezcla se filtró a través de un filtro de papel. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (50 mi) y con salmuera (20 mi), se secó (Na2S04 anhidro), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: EtOAclMeOH 10:1) para producir el compuesto 32 del título (36,2 mg, 30% de rendimiento) como un sólido cremoso. RMN 'H (DMSO-d6) o (ppm): 10,29 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,46-7,30 (m, aH), 7,03 (s, 1H), 6,66 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,52 (3H, s) MS (miz) ·

516,3 (M+H) Esquema 11

F:üNH,

", 1

O

~NJ

N MJN

10 9

Ej emplo 14 TMSCI,DCM

M, H HOy\-NY"11

O O

HOBI, EDC

38: Ejemplo 14

NI .(3-Fluoro-4-(2-( 1-metíl-1 H-imidazol-2 -il )tieno[3 ,2-b ]piridin-7 -iloxi)fenil )-2-metil-fi! -fen ilma lonamida (38)

Etapa 1: Ácido 2-metil-3--oxo-3-(fenilamino)propanoico (37)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 1 (ejemplo 2, etapa 1, Esquema 2), el compuesto 37 del título se obtuvo como un sólido blanco (58% de rendimiento). RMN 'H (DMSO-ds) o(ppm): 12,61

20 (s, 1H),10,12(s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 4,47 (q, 1H), 1,31 (d, 3H). MS (mIz): 194,1 (M+H).

Etapa 2: N' .{3-Fluoro-4-l2-l 1-metil-1 H-imidazol-2 -illlieno[3 2-b lpiridin-7 -iloxi lfenil 1-2-metil-W -feni Ima lonamida (38)

Partiendo de la amina 9 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 28a (ejemplo 8,

25 etapa 2), pero sustituyendo el ácido 27 por el ácido 37, el compuesto 38 del título se obtuvo como un sólido blanco (20% de rendimiento). RMN 'H (d6-0MSO) o(ppm): 10,99 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (d, 2H) 7,57-7,48 (m, 2H), 7,28 (1, 2H), 7,03 (1, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). MS (miz): 516,1 (M+H).

Esquema 12

FyyN02

.~

n-BuLi. Br2 THF

X--s

~S

t .J-)-Br l .. J-)-Br

N

2 49

N ..

FyyN02

O.~

Pd(PPh3)4, CsF, NaHC03. HZOIDME

~S. t=\ ,OH SOCI2. reflujo tN.~ 51

FyyN02 Fn NH,

.~ O I '"

NiCI2 X 6H20 THF, MeOH

~S ~ O AS. f=\ OEtOHI reflujo t.~N t.~N

N

N

H aMe

Ha~N-A

o o V 27

HOBI, EDC, OMF

Ejemplo 15

5 NI -(3-Fluoro-4-(2-( 4-(pirrol idin-1 +ilmetil )fenil)-tieno[3 ,2-b]piridin-7 -iloxi )fenil )-~-(2-metoxifenil)malonamida (48)

Etapa 1: 2-Bromo-7-cloro-tieno[3 2-blpiridina (49)

A una disolución agitada de 2 (10,12 g, 5,59 mmoles) en THF seco (200 mi) a _78°C se le añadió n-BuLi (24 mi , 76,7

10 mmoles, disolución 2,5 M en hexallOs), y la suspensión resultante se agitó durante 15 minutos. Se añadió lentamente bromo (18,9 g, 120 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales, se paralizó oon agua, y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se fillró, y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (eluyente' EtOAc/hexano 9:1) produjo el compuesto 49 del titulo (10,5 g, 71% de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN lH

15 (CDCI3) o(ppm): 8,62 (d, J =: 5,09 Hz, 1H), 7,92 (s, 1 H), 7,59 (d, J o: 5,09 Hz, 1 H)

Etapa 2: 2-Bromo-7-(2-fluoro-4-nitro-fenoxil-tieno[3 2-blpiridina (SOl

Una mezcla de 49 (5,1 g, 20,5 mmoles), carbonato de potasio (5,65 g, 4 mmoles) y 2-f1uoro-4-nitrofellOl (4,82 g, 30,7

20 mmoles) se calentó a 190°C en Ph20 (25 mi) durante 3 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: etilo acetato defhexano 3:1) para producir el compuesto 50 del título como un sólido amarillo (5,4 g, 71% de rendimiento). RMN l H (DMSO-ds) o(ppm): 8,55 (d, J = 5,28 Hz, 1 H), 8,46 (dd, Jo: 2,5 y 10,4 Hz, 1 H), 8,19 (d, J o: 8,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1 H), 7,72 (t, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, J = 5,47 Hz, 1 H).

Etapa 3: (4 (7 (2 Fluoro-4 nitrofenoxi)tienol3 2 blpiridin 2 illfenillmetanol (51)

A una disolución de 50 (1,0 g, 2,71 mmoles) en DME seco (20 mi) se le añadió ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico (823 mg, 5,4 mmoles), NaHC03(682 mg, 8,13 mmoles), CsF (820 mg, 5,4 mmoles) yagua (10 mi), y la mezcla de

5 reacción se puso a reflujo bajo nitrógeno durante 2 h. Tras enfriar hasta LA temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc, y la disolución resultante se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó, y el sólido resultante se trituró con El20 para producir el compuesto 51 del título como un sólido blanco (880 mg, 82% de rendimiento) MS (miz): 397,1 (M+H)

10 Etapa 4: 2-(4-(Clorometillfenil>-7-(2-fluoro-4-nitrofenoxiltienoI3 2-blpiridina (52)

El alcohol 51 (880 mg, 2,22 mmoles) se suspendió en SOCI2 (10 mi), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 1 hora, se enfrió y se vertió cuidadosamente en una mezcla de hielolagua. Se formó un precipitado, que se recogió mediante filtración y se lavó con agua fría adicional. El material se secó a presión reducida y se usó

15 directamente en la etapa siguiente (producto bruto, >100% de rendimiento). MS (miz): 415,1 (M+H)

Etapa 5: 7 (2 Fluoro-4 nitrofenoxi) 2 (4-(pirrolidin-1-ilmetillfenilltienoI3 2 blpiridina (53)

A una suspensión de 52 (444 mg, 0,98 mmoles, material bruto procedente de la etapa anterior) en iPrOH (10 mi) se

20 le añadió pirrolidina (210 mg, 2,96 mmoles), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida , y el residuo se disolvió en EtOAc. La disolución se lavó con agua, y la capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó, y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes: EtOAc hasta 30% de MeOH en EtOAc) para producir el compuesto 53 del título (200 mg, 45% de rendimiento) como un sólido naranja. MS (mIz): 450,2 (M+H).

Etapa 6: 3-Fluoro-4-12-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil}-tienoI3 2-blpiridin-7 -iloxiJ-fenilamina (54)

A una disolución del nitrocompuesto 53 (256 mg, 0,57 mmoles) en una mezcla de MeOH (12 mi) y THF (4 mi) a 00(; se le añadió NiCI2X6H20 (279 mg, 1,14 mmoles), seguido de la adición de NaBH4 en porciones (87 mg, 2,27

30 mmoles). La mezcla de reacción se volvió negra después de 15 min., y se filtró a través de una almohadilla de celita, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en HCI 2 N, Y los sólidos se eliminaron mediante filtración. El filtrado se basificó con NH40H hasta pH -10, Y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se coocentró para producir el compuesto 54 del título (260 mg, bruto, >100% de rendimiento, puro mediante HPLC) como una espuma amarillenta. MS (mIz): 420,1 (M+H).

Etapa 7: NI-(3-Fluoro-4-(2-(4-(pirrolid in-1-i Imetillfen il}-lienol3 2-blpirid in-7 -iloxilfenill-~-(2 -metoxifen illmalooamida

A una disolución de la amina 54 (260 mg, 0,57 mmoles, bruta) en DMF (6 mi) se le añadieron #.Icido 27 (108 mg, 0,52

40 mmoles) y HOBt (77 mg, 0,57 mmoles). Tras agitar durante 5 min., se añadió EDC (120 mg, 0,63 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas adicionales y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Aquasil C-18; gradiente: MeOH 60% hasta MeOH al 95% en agua) para producir el compuesto 48 del título (160 mg, 46% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN l H (DMSO-de) o(ppm): 10,87 (bs, 1H), 10,75 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,89 (d,

45 1H), 7,74 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 4 ,39 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,06 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,87 (m, 2H). MS (mIz): 610,0 (M+H).

Ejemplo 16

50 NI -(4-(2-( 1-Etil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)ti eno[3 ,2-b ]piridin-7 -iloxi )-3-fluorofenil}-~-fe nilmalona mida (55)

Esquema 13

H

H0'¡('yN~

O O

V

55: Ejemplo 16

A una disolución de la amina 56 (documento WO 2006f010264) (189 mg, 0,513 mmoles) en DMF (10 mi) se le

añadió el ácido 1 (184 mg, 2 eq., 1,03 mmoles), HOBT (139 mg, 2 eq., 1,03 mmoles) y EOC (197 mg, 2 eq., 1,03 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se concentró hasta sequedad y se repartió entre EtOAdMeOH yagua. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (10% de

5 MeOH en Et20 hasta 20% de MeOH en Et20) para producir el compuesto 55 del titulo (80 mg, 29% de rendimiento) como un sólido esponjoso amarillo. RMN lH (400 MHz, DMSO-ds) 1) (ppm) 10,55 (s, lH), 10,20 (s, lH), 8,41 (d , J:: 5,48 Hz, lH), 7,85 (dd , J:: 2,44 y 13,11 Hz, lH), 7,72 (s, lH), 7,59 (d, J o: 8,61 Hz, 2H), 7,51 (s, lH), 7,42 (m, 4H), 7,30 (di, J:: 2,15 y 6,65 Hz, 1H), 7,07 (di, J :: 1,17 Y2,35 Hz, 1 H), 6,57 (dd , J:: 0,78 y 5,52 Hz, 1H), 4,02 (q, J :: 7,24 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,31 (t, J:: 7,24 Hz, 3H). MS (mIz): 530,0 (M+H).

Esquema 14

Fe, NH4CI, MeOH HzO, reflujo

TEA, OME, reflujo

Ejemplo 17

15 (S)-N! -( 4-(2-( 4-( (3-(Dimetila mino )pirrolid i n-l -il)metil)fenil )lieno[3,2.b jpiridin-7 -iloxi )-3-f1uorofeni l)-~·fenilmalonamida

(59)

Etapa l' (5) 1 (4 (7 (2-Fluor04-nitrofenoxi)tieno[3 2 bjpiridin 2 illbencill N N-dimetilpirrolidin 3 amina (60l

20 A una suspensión de 52 (1,0 g, 2,41 mmoles) en DME (-20 mi) se le añadió (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (413 mg, 3,62 mmoles) y TEA (486 mg, 2 eq ., 4,82 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT, se filtró, y después se concentró. La mezcla se repartió entre EtOAclH20 , y el sistema bifásico se filtró, y el sólido amarillo resultante se recogió mediante filtración para producir el compuesto 60 del titulo (450 mg, 38% de rendimiento). La fase orgánica se separó del sistema bifásico; después

25 se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (9:1 EtOAc:MeOH + 1% de disolución conc. de NH40H) para producir una cantidad adicional de 60 (82 mg, 7% de rend imiento). MS (mfz): 493 (M+H).

Etapa 2: (S 1-NI -( 4-(2-( 4-((3-(Oimetilamino 1pirrolidin-1-il 1metillfenil 1tieno[3 2-blpiridin-7 -iloxil-3-fl uorofenil 1-~30 fenilmalonam ida (591

A una suspensión de 60 (200 mg, 0,41 mmoles) en MeOH (-5 mi) yagua (-2 mi) se le añadió cloruro de amonio (18

mg, 0,84 eq., 0,34 mmoles) y Fe (207 mg, 9 eq., 3,69 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2

horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT, se filtró a través de celita y después se concentró. La mezcla se

35 repartió entre DCMfH20 , y el DCM se recogió, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para producir la amina 61 , que se usó directamente en la etapa siguiente (189 mg, 100%).

A una disolución del ácido 1 (148 mg, 2 eq., 0,826 mmoles) en DMC seco (7 mi), a Ooc, se le añadió BOPCI (210

mg, 2 eq., 0,826 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Después se añadió una disolución de la amina 61 (189 mg, 0,409 mmoles) y iPr~NEt (316 mg, 6 eq., 2,45 mmoles) en DMC seco (-7 mi), y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se repartió entre EtOAc y dis. sal. de NaHC03, la fase orgánica se lavó dos veces con dis. sal. de NaHC03, después se recogió, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el bruto se purificó mediante cromatografía en columna (2:8 MeOHfEtOAc + dis. all% de NH40H) para producir el producto deseado 59 como un sólido blancuzco (54 mg, 21%de rendimiento). RMN lH (DMSO-ds) (j (ppm): 10,73 (s, lH), 10,33 (s, lH), 8,48 (d, J = 5,48 Hz, lH), 8,20 (s, lH), 8,02 (s, lH), 7,87 (dd, J = 2,15 Y 13,1 Hz, l H), 7,82 (d, J = 8,21 Hz, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,30 (t, J :o 8,41 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 7,43 Hz, lH), 6,61 (dd, J = 0,78 Y 5,48 Hz, lH), 3,60 (m, 10H), 2,64 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,32 (m, lH), 1,87 (m, lH), 1,61 (m, lH). MS(mfz): 624,0 (M+H). (Formiato)

Esquema 15

F~NO, F~NO,

.M

O.M

Fe, NH4CI, MeOH, H,O

reflujo

OO-Br

N

DME, CsF, NaHC03• H20 , reflujo

50 63

DMF

62: Ejemplo 18

Ejemplo 18

NI -(3-Fluoro-4-(2-(piridin-4-iI)tieno[3,2 -bl pirid in-7 -iloxi)fen il}-W -feni Imalonamida (62)

Etapa 1: 7 -(2-Fluoro-4-nitrofenoxil-2-(piridin-4-il)tieno[3 2-blpiridina (63)

Una mezcla del nilrocompuesto 50 (890 mg, 2,41 mmoles), ácido piridin-4-ilborónico (593 mg, 2 eq., 4,82 mmoles), CsF (1,1 g, 3 eq., 7,23 mmoles) y Pd(PPh3)4 (278 mg, 0,1 eq., 0,241 mmoles) se suspendieron en DME (30 mi), y se añadió NaHC03 (607 mg, 3 eq., 7,23 mmoles), disuelto en la cantidad mínima de agua. La mezcla se desaireó burbujeando N2 a través de la disolución durante 10 min., se calentó a reflujo durante 4 h, Y se concentró hasta sequedad. El residuo formado se disolvió en DCM y se lavó con agua. El DCM se recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se fillró, y el DCM se eliminó mediante evaporación. El sólido resultante se trituró con Et20 para producir el compuesto 63 del lítulo (660 mg, 75% de rendimiento), que se usó sin purificación adicional. MS (mfz)· 368,0 (M+H)

Etapa 2: NI (3 Fluoro 4 (2 (piridin-4 illtieno[3 2 blpiridin 7-iloxi)fenill W+fenilmalonamida (62)

A una suspensión de 63 (660 mg, 1,80 mmoles) en MeOH (15 mi) y agua (3 mi) se le añadió cloruro de amonio (81 mg, 0,84 eq., 1,51 mmoles) y Fe (907 mg, 9 eq., 16,2 mmoles), y la mezcla de reacciÓfl se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT, se filtró a través de celita y después se concentró. La mezcla se repartió entre DCMfH20 , y el DCM se recogió, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para produd r la amina 64, que se usó directamente en la etapa siguiente (607 mg, 100%). A una disolución de la amina 64 (607 mg, 1,80 mmoles) en DMF seca (-7 mi) se añadió el ácido 1 (644 mg, 2 eq., 3,6 mmoles), HOBT (365 mg, 1,5 eq., 2,7 mmoles) y EDC (690 mg, 2 eq., 3,6 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a RT toda la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se repartió entre EtOAc yagua, la fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el bruto se purificó mediante cromatografía

en columna (EtOAc) para producir el compuesto 62 del titulo como un sólido blanco (150 mg, 17% de rendimiento)

RMN 'H (DMSO-d6) 15 (ppm): 10,57 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,55 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,89

(m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,30 (dt, J = 1,96 Y 7,43 Hz, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,70 (dd, J =0,78 Y 5,28 Hz, 1H),

3,51 (s, 2H). MS (mIz): 499,1 (M+H).

Esquema 16

f\

HN N

'--J

DMe,reflujo

DME, TBAB reflujo

~

Br 72 73

N-Metil-2-(4-metilpiperazin-1-il}-N-( 4-(4 ,4, 5,5-tetrametil-1 ,3,2 -d ioxaborolan-2-il)bencil)etanamina (75)

Etapa 1: 2-((4-Bromobencil)(metillaminoletanol (72)

A una disolución de 1-bromo-4-(bromometiJ)benceno (5,0 g, 20,0 mmoles) en DME (30 mi) se le añadió el alcohol 2(metilamino)etanol (3,76 g, 2,5 eq., SO ,O mmoles), y la mezcla de reacción se calentó hasta 40°C durante una hora.

15 La mezcla de reacción se enfrió hasta RT y se concentró. El bruto se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, y la fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (EtOAc) produjo 72 como un aceite ama rillo (4,88 g, 100% de rendimiento). MS (mIz): 245/247 (M+H).

Etapa 2: N-í4-Bromobencil}-2-cloro-N-metiletanamina (73)

20 A una disolución de 72 (2,9 g, 11,9 mmoles) en tolueno (20 mi) a RT se le añadió SOCI2 (2,83 g, 2 eq., 23,8 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 60DC durante 3 h. El disolvente se eliminó, yel bruto se disolvió en EtOAc, y después se repartió entre agua y dis. sat. de NaHC03. La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El bruto se purificó mediante cromatografía en columna (20% de EtOAc en hexano) para producir 73

25 como un aceite marrón (2,9 g, 93% de rendimiento). RMN'H (DMSO-ds) o (ppm): 7,45 (m, 2H), 7,21 (m, 2H ), 3,57 (1, J =: 6,85 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,74 (t, J =6,85 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H)

Etapa 3: N-(4-Bromobencil}-N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (74)

30 A una disolución de 73 (3,5 g, 13,3 mmoles) en DME (20 mi) se le añadió N-metilpiperazina (3,33 g, 2,5 eq., 33,3 mmoles) y bromuro de letrabutilamonio (cat). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, después se enfrió hasta RT y se concentró. El bruto se disolvió en EtOAc, se lavó bien con agua, y la fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2S04 y se filtró, y después se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (20% de MeOH en EtOAc + 1% de TEA) produjo 74 como un aceite incoloro (3,0 g, 69% de rendimiento). MS (miz):

35 326,0/328,0 (M+H)

Etapa 4: N Metil 2~(4 metilpiperazin-1 ji) N (4 (4455 tetrametil-1 3 2-dioxaborolan 2 illbencilletanamina (75)

A una disolución de 74 (600 mg, 1,84 mmoles) en tolueno (20 mi) se le añadió reactivo de boro (700 mg, 1,5 eq _, 2,76 mmoles), Pd(PPh3)4 (214 mg, 0,1 eq., 0,184 mmoles) y KOAc (541 mg, 3 eq., 5,52 mmoles). La mezcla de

5 reacción se desgasificó con Nz Y se calentó a reflujo durante 3 h bajo Nz_ La mezcla se enfrió hasta RT, se diluyó con EtOAc yagua, y después la fase orgánica se recogió, se secó sobre NaZS04, se filtró y se concentró para producir el compuesto 75 del título como un aceite negro, que se usó bruto en la etapa siguiente (686 mg, 100% de rendimiento) MS (mIz): 374,2 (M+H)

10 Tabla 2

8oronatos de arilo 76-77 ,e rados se ún el Es uema 16 Reactivos de bromuro

CaracterizaciónComp.

80ronato de arilo Nombre químico usados para obtener los MS (mIz) boronalos de ari lo

B.

::r-t-

N ' ,N ',ti-Trimetil-ti-(4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,20' 8,0

319,2 (M+H) dioxaborolan-2

'A

il)bencil)etano-1,2-diamina

~

e,

N~~'

TI N-Metil-2-(4-metilpiperazin

e,

1-iI )-N-(3 -( 4.4 , 5,5-tetra metil

374 ,2 (M+H) 1,3,2-dioxaborolan-2

QI

~

h "'

il)bencil)etanam ina

h N~Nl

'--e,

Esquema 17

F~N02

O.~

A S,

l .. ÁFBr

N

FX)NH2

I

O 4

~

N IN~NI\N_BOPCI, iPr2NEt '-J

6.

NaBH4, NiClz x 6HzO MeO H, OOC

H

H0YlrN~

O O

V

---

'--

M.

H0YlrNY'-l

O O

V

31 BOPCI , iPr2NEt

5 Ejemplo 19

NI -(3-Fluoro-4-(2-( 4-« meti 1(2 -( 4-metilpiperazin-1-il)etil lamino )metil)fenil )tieno[3, 2-b)piridin-7 -iloxi )fenil )-1'1

fenilmalonam ida (78)

10 Etapa 1: N-(4-<7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxiltieno/3 2-blpiridin-2-illbencill-N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (79)

A una mezcla del nitrocompuesto 50 (440 mg, 1,19 mmoles) en DME (20 mi) se le añadió el tx>ronato 75 (667 mg, 1,5 eq., 1,79 mmoles), se suspendieron CsF (542 mg, 3 eq., 3,57 mmoles), y Pd(PPh3)4 (139 mg, 0,1 eq., 0,19 mmoles) en DME (30 mi), y se añadió NaHC03 (100 mg, 3 eq., 3,57 mmoles), disuelto en la cantidad mínima de

15 agua. La mezcla se desaimó burbujeando N2 a través de la disolución durante 10 min., y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc yagua, y después la fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se fillró. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (20% de MeOH en EtOAc + 1% de TEA) para producir el compuesto 79 dellitulo como un aceite marrón (248 mg, 39% de rendimiento). MS (miz) : 536,1 (M+H)

Eta as 2-3: N' -3 Fluoro-4 2 4-metil 2 4 metil i erazin 1 ji til mino metil fen il ieno 3 2 b iridin-7-iloxi fenil -fenilmalonamida (78)

A una disolución de 79 (200 mg, 0,37 mmoles) en MeOH (10 mi) a OOC se le añadió NiCI2 x 6H20 (176 mg, 2 eq.,

5 0,74 mmoles) y NaBH4 (55 mg, 4 eq., 1,48 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h, se concentró hasta sequedad, y el sólido resultante se disolvió en HCI 2 M. Esta disolución se hizo básica entonces con hidróxido de amonio acuoso concentrado y se extrajo con DCM. El extracto de DCM se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar la amina 80 (188 mg, 100% de rendimiento), que se usó sin caracterización ni purificación adicionales.

A una disolución del ácido 1 (165 mg, 2 eq., 0,92 mmoles) en DMC seco (-5 mi), a OOC, se le añadió BOPCI (234 mg, 2 eq., 0,92 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Después se le añadió una disolución de 80 (232 mg, 0,46 mmoles) y ¡Pr2NEt (356 mg, 6 eq., 2,76 mmoles) en DMC seco (-7 mi), y la mezda de reacción se agitó a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se repartió entre EtOAc y dis. sat

15 de NaHC03, la fase orgánica se lavó dos veces con NaHC03 saturado, después se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el bruto se purificó mediante cromatografía en columna (1:1 MeOHIEtOAc +1% de TEA) para producir el compuesto 78 del título como un sólido beige (36 mg, 12% de rendimiento). RMN 'H (DMSO-de) o(ppm): 10,59 (s, 1 H), 10,23 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4 Y 13,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 1,1 Y 8,7 Hz, 2H), 7,51 (1, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47

20 7,43 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,07 (11, J = 1,2 Y 7,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 1,0 y5,5 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H ), 3,52 (s, 2H), 2,46-2,29 (m, 12H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

Ejemplo 20

25 NI -(3-Fluoro-4-(2-( 4-« meti 1(2 -( 4-metilpiperazin+1-il)etil lamino )metil)fenil)tieno[3, 2-b]piridin-7 -iloxj )fenil )-~-metil-~+ fenilmalonam ida (81)

El compuesto del titulo se obtuvo partiendo de la amina 80 (232 mg, 0,46 mmoles) según el procedimiento descrito para 78 (ejemplo 19), pero sustituyendo ácido 1 por el ácido 31 (178 mg, 2 eq., 0,92 mmoles). Tras purificar

30 mediante cromatografía en columna (40% de MeOH en EtOAc + dis. de NH40H al 1%) el compuesto 81 dellítulo (26 mg, 8% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco

Los compuestos 82 (ejemplo 21) y 83 (ejemplo 22) se sintetizaron de forma similar al compuesto 78 según el Esquema 17, partiendo de los boronatos 76 y 77, respectivamente

H Me,)::)'NyyN'Ol b O O l b O z-<=ó~ I ..-:N 82:Ejemplo 21 83; E·emplo 22

EJ .

Comp. Z Nombre químico Caracterización

21

82 pN~ N' -(4-(2-(4-« (3(Dimetilamino)propil)(metil)amino)metil)fenil)tie,3,2-b ]piridin-? -iloxi)-3-fluorofenil )-metll -~-fenllmal onaml da RMN ' H (DMSO-ds) i5 (ppm): 10,33 (s , 1H), 8,47 (d , J = 5,48 Hz, 1H), 8,23 (s , 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,78 (m , 4H), 7,30 (m, 11H), 6,60 (d, J= 5,48 Hz, 1H), 3 ,49 (s, 3H ), 3,19 (m, 5H), 2,21 (m , 5H), 2,10 (s, 3H), 1,63 (m , 2H). MS (mfz): 640,2 (M+H) (formiato)

22

83 Pi N) (" NJ I N I -(3-Fluoro-4-(2-(3-( (meti 1(2-(4metilpiperazin+1-il)etil lamino )metil)-fenil )tieno[3 ,2-b]piridin-7 -i loxi )fenil ) -~-metil~-feni lmalonamida RMN l H (DMSO-ds) i5 (ppm): 10,32 (s , 1H), 8,48 (d , J =5,48 Hz, 1H), 8,20 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,76 (m , 3H), 7,35 (m , 11H), 6,60 (d , J = 5,48 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H ), 2,47 (s, 3H ), 2,37 (m, 11H), 2,17 (s, 3H ), 2,09 (s , 3H ). MS (mIz): 681 ,1 (M+H). (formiato)

Esquema 18

H~'--OH

DME, reflujo

F~N02

.~

;Ls.

t=\

t.~

N N~

85 /

F~N02

F~NH2

O,~

O,~

~s. t=\ l.,~ N N~

~s. t=\ l.,~ N N~

86 / el 87 I el

SOCI" Tolueno

OH

H

H0r('yN'r"')

O O

Bopel, iPr2NEt, DCM, RT

Ejemplo 23

5 eloru ro de 2-«4-(7-(2 -fluoro-4-(3-oxo-3-(fen ilamino )propana mido )fenoxi)lieno[3 ,2 -b ]pirid in-2-il )bencil)( metil )amino)N,N,N-trimetiletanaminio (84)

Etapa 1: 2-((4-(7 -(2-Fluor0-4-nitrofenoxiltieno[3 2-b]piridin-2-il)bencil)(metillamino)etanol (85)

10 A una suspensión de 52 (1,2 g, 2,89 mmoles) en DME (30 mi) se le añadió 2-(melilamino)elanol (2,17 g, 10 eq_, 28,9 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, después se repartió entre EtOAdH20, y el EtOAc se recogió, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (8:2 EtOAc:MeOH) para producir el compuesto 85 del títu lo (813 mg, 45% de rendimiento)_RMN l H (DMSO--de) (j (ppm): 8,57 (d, J = 5,48 Hz, lH), 8,48 (m, 1H), 8,21 (m, lH), 8,08 (s,

15 1H), 7,83 (d, J =8,02 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 8,61 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 6,91 (d, J =5,48 Hz, 1 H), 4,41 (t, J = 5,48 Hz, 1 H), 3,53 (m, 4H), 2,42 (t, J = 6,46 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H).

Etapa 2: 2-eloro-N-(4-<7-(2 -fluor0-4-n itrofenoxi ltieno!3 2 -blpiridin-2-illbencil l-N-metiletanamina (861

20 A una disolución de 85 (500 mg, 1,1 mmoles) en toluenoldiclorometano (1:1, 30 mi) se le añadió SOeb (262 mg, 2 eq., 2,29 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 700C durante 2 h, después se concentró hasta sequedad, y el compuesto 86 del t ítulo se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional (519 mg, 100% de rendimiento). RMN lH (DMSO-de) (j (ppm): 8,57 (d, J = 5,48 Hz, lH), 8,47 (m, lH), 8,21 (m, lH), 8,06 (s, lH), 7,84 (d, J o: 8,22 Hz, 1 H), 7,71 (m, lH), 7,43 (d, J o: 8,02 Hz, 2H), 6,91 (d, J o: 5,48 Hz, lH), 3,70 (1, J o: 6,65 Hz, 2H), 3,58

25 (s, 1 H), 2,69 (m, 2H), 2,19 (s, 3H).

Etapas 3-4 : NI _(4-(2 -(4-(((2-eloroetill(metillamino lmetillfenilltieno[3 2 -blpiridin-7 -iloxi}-3-fluorofenil l-f'oIfenilmalonam ida (88)

30 A una disolución de 86 (375 mg, 0,79 mmoles) en MeOH (15 mi) se le añadió Snel2 x 2H20 (891 mg, 5, eq_, 3,95 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta RT y se vertió en

hielolagua, y después se basificó hasta pH 9. La mezcla se filtró, y la disolución acuosa se extrajo con EtOAc, yel EtOAc se lavó con disolución de salmuera. La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró, y la 4-(2-(4-«(2-cloroetil)(metil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorobencenamina (87) (348 mg, 100% de rendimiento) se usó inmediatamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.

A una disolución del ácido 1 (142 mg, 2 eq., 1,58 mmoles) en DMC seco (10 mi), a OOC, se le añad ió SOPCI (502 mg, 2 eq., 0,826 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Después se le añadió una disolución de la am ina 87 (348 mg, 0,79 mmoles) y iPr2NEt (610 mg, 6 eq ., 4,72 mmoles) en DMC seco (7 mi), y la mezcla de reacción se agitó a RT toda la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se repartió entre EtOAc y dis. sal. de NaHC03, la fase orgánica se lavó dos veces con NaHC03 saturado, después se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc) para producir el producto deseado 88 como un sólido blancuzco (102 mg, 21% de rendimiento). RMN 'H (DMSO-de) ó (ppm): 10,58 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,48 (d, J= 5,28 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,05 (t, J =7,43 Hz, 1H), 6,61 (m, 1H), 3,70 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,20 (s, 3H). Etapa 5: Cloruro de 2-«4-(7-(2-fluoro4 -(3-oxo-3(feni lamino)propanamido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)bencil)(metil)amino)-N,N,N-trimeti letanamin io (84)

A una disolución de 88 (80 mg, 0,133 mmoles) en DME (1 mi) se le añadió NMe3 (15,7 mg, 2 eq., 0,27 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C en un tubo cerrado herméticamente durante una hora. La mezcla se enfrió hasta RT y se concentró. La purificación (Gilson, 45 min., 40% de MeOH en agua hasta 80% de MeOH en agua) produjo el compuesto 84 del título (20 mg, 9% de rendimiento). RMN 'H (DMSO-de) ó (ppm): 10,85 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,32 (m, 2H), 7,05 (t, J = 7,43 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 5,67, 1 H), 3,60 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,1 (s, 9H), 2,81 (m, 2H), 2,20 (s, 3H). MS (mIz) 626,1 (M+H).

Esquema 19

Fyy~YJ(~'r"""i1

O.M V

O O

~S. f"N ...............

t M -{,J OMe -

EDC, HOBT,

N N

DMF

91: Ejemplo 24

BBr3' _78°C a 100C,DCM

Ejemplo 24 N' -(3-Fluoro-4-(2-( 1-(2-metoxietil)-1 H-i m idazol-4-il )tieno[3 ,2-b] piridin-7 -iloxi )fenil )-~-fenilmalonamida (91 ) Y Ejemplo 25 N' -(3-Fluoro-4-(2-( 1-(2-hid roxietil)-1 H-i m idazol-4-il )tieno[3 ,2-b]piridin-7 -iloxi )fenil )-~-fenilmalonamida (89) Etapa 1: NI (3 Fluoro 4 (2 (1 (2 meloxietil).-1H imidazol-4-illlieno[3 2 b]piridin 7 iloxilfenil) ,..r-fenilmalonamida (91 I A una disolución de 3-fluoro-4-(2-( 1-(2-metoxietil}-1 H-imidazol-4-il)tieno]3,2-b)piridin-7 -iloxi)bencenamina (90)

(documento WO 20061010264) (135 mg, 0,35 mmoles) en DMF seca (7 mi) se le añadió el ácido 1 (192 mg, 4,5 eq., 1,56 mmoles), HOBT (72 mg, 1,5 eq., 0,63 mmoles) y EDC (306 mg, 4,5 eq., 1,56 mmoles), y la mezcla de reacciórJ se agitó a RT toda la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se repartió entre EtOAc y dis. sal. de NaHC03. la fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El disolvente se

eliminó a presión reducida, y el bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc hasta 15% de MeOH en EtOAc) para producir el compuesto 91 del título (150 mg, 58% de rendimiento)_MS (mIz): 546,1 (M+H)

Etapa 2: NI -í3-Fluoro-4-í2-í 1-í2 -h id roxietill-1 H-imidazol-4-illtieno[3 2-blpiridin-7 -iloxi )fenill-~-fen ilmalonamida (89)

A una disolución de 91 (85 mg, 0,156 mmoles) en DMC seco (2 mi) se añadió, a _78°C, BBr) (0,6 mi, 4 eq_, 0,62 mmoles, dis_1 M en DCM), y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta OOC y se dejó agitar a OOC durante 30 min_ La mezcla de reacción se paralizó con MeOH, y los disolventes se eliminaron a presión reducida_ La purificación mediante cromatografía en columna (Gilson, 25% de MeOH en agua hasta 75% de MeOH en agua) produjo el compuesto 89 del titulo (26 mg, 27% de rendimiento) MS (mIz): 532,1 (M+H)

Esquema 20

F~N02

F~N02

,O ~ CcxJH N N

NaH, DMF ,O ~ ~s. r-Nr-OMe t~")N N Fe, NH4CI , EtOH.agLia reflujo

93

94

H H OMe

FX)NH'

I H DMa F~NyyNA O A H0YlrN~

,~ O O V

D O V O

N ~s. rNr-OMe

ÓC}-( r-OMe

-

..;:;::S r 27

I ~ ¿) ---=-

N N tN~")

EDC, HOBT, N

DMF, RT 92: Ejemplo 26

Ejemplo 26

N1-(3-Fluoro-4-(2-( 1-( metoximeti 1)-1 H-i midazol-4-il )tieno[3 ,2-b] piridin-7 -iloxi )fenil )-~-(2-metoxifenil)ma lonamida (92)

Etapa 1: 7 -í2-Fluoro-4-nitrofenoxil-2-(l-(meloximelill-l H-imidazol-4-illtieno[3 2-blpiridina (94)

A una disolución de 7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi )-2-(1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridina (93) (documento WO 2006(010264) (300 mg, 0,84 mmoles) en DMF seca (3 mi) a OOC se le añadió NaH (40 mg, dispersión al 60% en aceite, 1,0 mmoles). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 0,5 h, Y después se volvió a enfriar hasta OOC_ Se añadió MOMCI (74 mg, 1,1 eq _, 0,92 mmoles), y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 20 horas, se concentró y se repartió entre EtOAc y agua _La fase de EtOAc se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (100% hexano hasta 100% de acetona) para producir el compuesto 94 del título (126 mg, 36% de rendimiento). MS (miz): 401 ,0 (M+H)

Etapa 2: 3-Fluoro-4-í2-í 1-ímetoximetill-1 H-imidazol-4-il)tieno[3 2-b]piridin-7 -iloxi)anilina (95)

A una suspensión de 94 (132 mg, 0,33 mmoles) en EtOH (7 mi) yagua (3 mi) se le añadió cloruro de amonio (16 mg, 0,9 eq_, 0,3 mmoles) y Fe (157 mg, 8,5 eq_, 0,28 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas_ La mezcla de reacción se enfrió hasta RT, se filtró a través de celila, y después se concentró_La mezcla se repartió entre DCM/agua, y el DCM se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. La 95 bruta se usó directamente en la etapa siguiente (122 mg, 100% de rendimiento)_ MS (mIz): 371 ,1 (M+H)

Etapa 3: NI -í3-Fluoro-4-í2-í 1-ímetoximetill-1 H-imidazol-4-illtieno[3 2-blpiridin-7 -iloxi )fenill-~-í2metoxifenillmalonamida (92)

A una disolución de 95 (136 mg, 0,37 mmoles) en DMF seca (7 mi) se le añadió el ácido 27 (300 mg, 3,0 eq., 1,1 mmoles), HOBT (74 mg, 1,5 eq _, 0,55 mmoles) y EDC (210 mg, 3,0 eq_, 1,1 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a RT toda la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se repartió entre EtOAc y dis. sal. de NaHC03, la fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el bruto se trituró con Et20 para producir el compuesto 92 del titulo (150 mg, 72% de rendimiento). RMN lH (DMSO-d6) o (ppm): 10,57 (s, l H), 9,62 (s, l H), 8,43 (d, J = 5,48 Hz, l H), 8,06 (m, 2H), 7,93 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,45 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,90 (m, 1 H), 6,58 (m, l H), 5,35 (s, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,25 (s, 3H). MS (miz): 562,1 (M+H).

Esquema 21

12, PPh3. THF,

HO............... NHMe

Boc:p, DCM HO............... NBocMe imidazol k .............·....... NBocMe

97

98

Fe, NH4C[,

[............... NBocMe

EtOH, agua

reflujo

NaH, DMF

F:ONH2

H OMe

'" Ho)(](N-,A" 0 r-/NMeBoc O O V

-

....;;::S 'IN 27

fn--(.1 /. A.) _ --=.:..._N N EDC, HOBT, DMF. RT

H H OMe

F:ONY'nN'Ó

1", O O ",1

O ~s. ,o-N'I

t~N.) NMeBoc

N N 101

5 96: Ejemplo 27 Ejemplo 27 NI -(3-F[uoro-4-(2-( 1-(2 -( meti[amino )eti[)-l H-imidazo[-4-i[)tieno[3, 2-b]pirid in -7 -i[oxi)fen i[)-Nl-(2 -metoxifen i[)ma[onamida

10 (96)

Etapa 1: 2-Hidroxieti[(meti[)carbamato de terc-bulilo (971 (J. Med. Chem. 1999 42 11 2008)

A una disolución de 2-(metilamino)etano[ (5,0 g, 67 mmo[es) en THF (50 mI) a RT se [e añadió BOC20 (15,7 g, 72

15 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y el compuesto 97 del título se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional (11 ,74 g, 100% de rendimiento). MS (miz): 176,2 (M+H)

Etapa 2: 2-Yodoetilfmetillcarbamato de terc-butilo (98) (J. Med. Chem. 1999 42 11 2008)

20 A una disolución de 97 (520 mg, 3,0 mmoles) en THF (50 mi) se le añadió PPh3 (1,25 g, 1,6 eq., 4,75 mmoles), imidazol (306 mg, 1,5 eq., 4,5 mmoles) y yodo (571 mg, 1,5 eq., 4,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a RT durante una hora, y el disolvente se eliminó. El bruto se disolvió en EtOAc, se lavó con dis. sal. de NaHC03, y la fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. La purificación mediante cromatografía en

25 columna (hexano hasta 20% EtOAc en hexano) produjo el compuesto 98 dellitulo (500 mg, 39% de rendimiento). MS (mIz): 308,1 (M+Na) Etapa 3: 2-(4-(7 -(2-Fluoro-4-nitrofenoxiltieno!3 2-blpiridin-2-ill-1 H-imidazol-l-illetil(metillcarbamato de tere-burlo (991

A una disolución de 7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi}-2-(1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b)piridina (93) (documento WO

5 2006(010264) (150 mg, 0,42 mmoles) en DMF seca (2 mi) a OOC se le añadió NaH (34 mg, dispersión al 60% en aceite, 2 eq_, 0,84 mmoles)_ La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 0,5 h, Ydespués se volvió a enfriar hasta OOC _Se añadió compuesto 98 (132 mg, 1,1 eq _, 0,46 mmoles), y la mezcla se dejó agitar a RT toda la noche, después se concentró y se repartió entre EtOAc y agua _ La fase de EtOAc se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (100% hexano hasta 100% de

10 acetona) para producir el compuesto 99 del titulo (30 mg, 14% de rendimiento)_ MS (mIz): 514,0 (M+H)

Etapa 4: 2-(4-<7-(4-Amino-2-fluorofenoxiltieno[3 2-blpiridin-2-iIl-l H-imidazol-1-illetillmetillcarbamato de tere-butilo

(100)

15 A una suspensión de 99 (30 mg, 0,058 mmoles) en EtOH (1,6 mi) yagua (0,6 mi) se le añadió cloruro de amooio (3 mg, 0,9 eq _, 0,053 mmoles) y Fe (28 mg, 8,5 eq _, 0,49 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 45 mino La mezcla de reacción se enfrió hasta RT, se filtró a traves de celita, y después se concentró para producir el compuesto 100 del título (30 mg, 100% de rendimiento)_ MS (mfz): 484,1 (M+H)

20 Etapa 5: 2-(4-(7 -(2-Fluoro-4-(3-l2-metoxifenilamino}-3--oxopropanamidolfenoxi)tienor3 2-b)piridin-2-iIl-l H-imidazol-l illetillmetillcarbamato de tere butilo (101 1

A una disolución de 100 (145 mg, 0,30 mmoles) en DMF seca (7 mi) se le añadió el ácido 27 (125 mg, 2,0 eq., 0,6 mmoles), HOBT (45 mg, 1,5 eq., 0,33 mmoles) y EDC (115 mg, 2,0 eq., 0,6 mmoles), y la mezcla de reacción se

25 agitó a RT toda la noche_ La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se repartió entre EtOAc y dis_sat de NaHC03, la fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró_ El disolvente se eliminó a presión reducida, y el bruto se purificó mediante cromatografía en columna (70% de acetona en hexano) para producir el compuesto 101 del título (48 mg, 24% de rendimiento). MS (mfz): 675,1 (M+H).

30 Etapa 6: N1-(3-Fluoro-4-(2-( 1-(2 -(metilami no)etill-1 H-imidazol-4-illtieno[3 2 -b)piridin-7 -iloxilfenil l-~-(2metoxifenillmalonamida (96)

A una disolución de 101 (31 mg, 0,046 mmoles) en tolueno (1 mi) se le añadió TFA (exceso), y la mezcla de reacción se agitó a RT durante una hora_ Los disolventes se eliminaron, y el compuesto 96 del título (47 mg, 100%

35 de rend imiento) se obtuvo tras triturar el sólido resultante MS (miz): 575,1 (M+H)

NíCI2 X 6H20 , NaBH4, MeDH

DMF, RT

TFA 105 102: Ejemplo 28

Ejemplo 28

N1-(4-( 2-( 1 H-I midazol-4-il )lieno[3 ,2-b]piridin-7 -iloxi }-3-fluorofenil )-tI-(2 -metoxifenil)malonamida (1 02)

5 Etapas 1-2· N1_(3 Fluoro-4 (2 (1-((2 (lrimetilsilil}etoxilmelill-1H imidazol-4-illlieno[3 2 blpiridin 7-iloxi)fenill tI-(2 metoxifenillmalonamida (105)

A u na disolución de 7-(2 -fluoro-4-n itrofenoxi }-2-( 1-( (2-(trimetilsilil )etoxi)metil)-1 H...jmidazol-4-il)tieno[3,2 -b]pirid ina

(103) (documento WO 2006/010264) (400 mg, 0,82 mmoles) en MeOH (10 mi) a OOC se le añadió NiCI2 x 6H20 (650

10 mg, 2,5 eq., 2,73 mmoles) y NaBH4 (165 mg, 4 eq., 4,4 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h, se concentró hasta sequedad, y el sólido resultante se disolvió en HCI 2 M. Esta disolución se hizo básica entonces con hidróxido de amonio acuoso concentrado y se extrajo con DCM. El extracto de DCM se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar 3-fluoro-4-(2-(1-«2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-4il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)bencenamina (104) (350 mg, 100% de rendimiento)

15 A una disolución del ácido 27 (59 mg, 2 eq., 0,28 mmoles) y HOBT (19 mg, 1 eq., 0,14 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadió la amina 104 (64 mg, 0,14 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 10 mino Se añadió EDC (54 mg, 2 eq., 0,28 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a RT toda la noche. Los disolventes se eliminaron, y el residuo se repartió entre EtOAc yagua. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se

20 concentró. La purificación mediante cromatografia en columna (20% de acetona en hexano hasta 100% de acetona) produjo el compuesto 105 deltilulo (53 mg, 58% de rendimiento). MS (miz): 648,2 (M+H)

Etapa 3: N' -(4-(2-( 1 H-lmidazol-4-iIltieno[3 2-blpirid in-7 -iloxil-3-nuorofen il}-Pi-(2 -metoxifenillmalonamida (1 02)

25 Una disolución de 105 (42 mg, 0,0648 mmoles) en TFA (1 mi) se agitó a RT durante 30 mino El TFA se eliminó mediante evaporación, y después se añadió HCI 4 N en dioxano (0,5 mi), y la mezcla se concentró hasta sequedad El sólido residual se trituró coo éter dietílico para producir el compuesto 102 del título (38 mg, 100% de rendimiento). MS (mIz): 518,1 (M+H).

Esquema 23

NOZ

CI CI HO-"y" 1) n-BuLi, THF, _78°C F

f'N .s~ 'r'NS~NJ-<0L..J 2) Mel, _78°C NJ-<0L..J

'-/ N '-/ N 3) H20, _78°C a r.t.

13 107

NH' H OMe H0YlrN~

,, 1

O ~ O O 'l) 27

'r'N .s~ F

'-/NJ-<0L.N.J EDC, HOBt, DMF

108 109

Ejemplo 29

N1-(4-(2-( 1-Etil-2 -metil-1 H-imidazol-4-il)ti eno[3 ,2-b]piridin-7 -iloxi )-3-fluorofenil}-r-r -(2-metoxifenil )malonamida (1 06)

Etapa 1: 7 Cloro 2 (1-etil 2 metil1H imidazol-4 iIltieno[3 2 blpiridina (107)

Se añadió n-butil-litio a una disolución a -78OC de 7-cloro-2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridina (13, Esquema 4) en tetrahidrofurano y se agitó durante alrededor de 15 minutos_ Se añadió lentamente yoduro de metilo, y la mezcla de reacción se agitó a -78OC hasta la terminación de la reacción. La mezcla se paralizó con agua, y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente_ La disoluciÓfl acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo_ Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y con salmuera, después se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 100% de DCM hasta 2% de MeOHf98% de DCM) para producir el compuesto 107 del titulo (como una mezcla con alrededor de 15% del material de partida 13) como un sólido amarillo (190 mg, 80%de rendimiento)_ MS (mIz)· 278,0 (M+H)

Etapa 2: 2-(1-Etil-2-melil-1 H-imidazol-4-il}-7 -(2-fluoro-4-nitrofenoxiltieno[3 2-blpiridina (108)

Partiendo del cloruro 107 y 2-f1uoro-4-nitrofenol, y siguiendo el mismo procedimiento como se describió anteriormente para la síntesis del compuesto 14 (Esquema 4), el compuesto 108 del título se obtuvo con 31% de rendimiento_MS (miz): 399,0 (M+H)

Etapa 3: 4-(2-(1-Etil-2-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3 2-blpiridin-7 -iloxi)-3-fluoroanilina (109)

Partiendo del nitrocompuesto 108, y siguiendo el mismo procedimiento como se describió anteriormente para la síntesis del compuesto 23 (Esquema 6), el compuesto 109 del título se obtuvo con 16% de rendimiento MS (miz): 369,0 (M+H)

Etapa 4 : N' -í 4-í2-í 1-Etil-2-metil-1 H-imidazol-4-illlieno[3 2-blpiridin-7 -iloxi )-3-fluorofenill-tl-í2-metoxifen illmalooa mida

(106)

Partiendo de la ami na 109 Ydel ácido 27, y siguiendo el mismo procedimiento como se describió para la síntesis del compuesto 5d (Esquema 4), el compuesto 106 del título se obtuvo con 9% de rendimiento. RMN 'H (DMSO-da) o (ppm): 10,60 (s, 1 H), 9,64 (s, 1H), 8,42 (d, J =5,5 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 1,2 Y8,0 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 2,3 Y 13,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,57 (d, J =5,1 Hz, 1H), 3,96 (q , J =7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,34 (t, J =7,2 Hz, 3H). MS (mIz): 560,0 (M+H).

Esquema 24 el

1) Me2NH , MeOH , 1) n-BuLi, THF, _78°e

AcOH, 24h a r.L

["'N .sA H~NS~

N~) 2) DMF, _7Roe N~. .J

'-' N '-' N 3) H20 , _78°C a r_1

13 111

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............. N N"'" EDC, HOBI, DMF

110: Ejemplo 30

Ejemplo 30

N1

-

(4-(2-(2 -«Dimetilamino )metil}-1-etil-1 H-im idazol-4-il)tieno[3 ,2 -b]piridin-7 -iloxi)-3-fl uorofenil )-ti-(2metoxifenil)malonamida (110)

Etapa 1: 4-<7-Clorotieno[3 2-blpiridin-2-il}-1 -etil-l H-imidazol-2-carbaldehido (111)

A una disolución de 7-doro-2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridina (13, Esquema 4) (1,50 g, 5,69 mmoles) en tetrahidrofurano a -78OC (1,3 mi) se le añadió n-butil-litio (3,4 mi, 8,53 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante alrededOf de 15 minutos. Se añadió lentamente dimetilformamida (0,66 mi, 8,53 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a -78°C hasta la terminación de la reacción. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se paralizó con agua. El precipitado se eliminó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó bien. El producto bruto se purificó mediante trituración con diclorometano, se filtró, se lavó con diclorometano adiciona l, y se secó para producir el compuesto 111 del título como un sólido amari llo (682 mg, 41 % de rendimiento). MS (miz)· 291,9 (M+H)

Etapa 2: 1-(4-<7-Clorotieno[3 2-b]piridin-2-il}-1-etil-1 H-imidazol-2-il}-N N-dimetilmetanamina (112)

Una mezcla del aldehído 111 (344 mg, 1,18 mmoles) y dimetilamina (0,7 mi, 1,41 mmoles) en metanol (24 mi) y acético ácido (pocas gotas) se agitaron a RT toda la noche. Se añadió cianoborohidruro de sodio (237 mg, 3,77 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente hasta la terminación de la reacción. Los disolventes se evaporaron, y se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraroo y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografia ultrarrápida (eluyente: 2,5% de MeOH/97,5% de DCM hasta 10% de MeOH/90% de DCM) para producir el compuesto 112 del título como un sólido amarillo (129 mg, 34% de rendimiento) MS (mIz): 321,1 (M+H)

Etapa 3: 1-(1 Etil-4-<7 -(2-fluoro-4-nitrofenoxiltieno[3 2-b]piridin-2-ill-1 H-imidazol-2-ill-N N-dimetilmetanamina (113)

Partiendo del cloruro de 112 y 2-fluoro-4-nitrofenol, y siguiendo el mismo procedimiento como se describió anteriormente para la síntesis del compuesto 14 (Esquema 4), el compuesto 113 del título se obtuvo como un sólido amarillo con 48% de rendimiento. MS (miz): 442,1 (M+H).

Etapa 4: 4 (2 (2 UDimetilamino)metill-1--etil-l H imidazol-4 illtienof3 2 b]piridin 7 -iloxil 3-fluoroanilina (114 1

Partiendo del nitrocompuesto 113, y siguiendo el mismo procedimiento como se describió anteriormente para la síntesis del compuesto 23 (Esquema 6), el compuesto 114 del título se obtuvo como un sólido amarillo oscuro con 78% de rendimiento. MS (mIz): 412,2 (M+H)

Etapa 5: N1-(4-(2-(2 -HDimetila mino lmetil l-1-etil-1 H-imidazol-4-illtieno[3 2 -blp iridin-7 -iloxil-3-fluorofenil l-rf-(2metoxifenillmalonamida ( 11 Ol

Partiendo de la amina 114 y del ácido 27, y siguiendo el mismo procedimiento como se describió para la síntesis del compuesto 5d (Esquema 4), el compuesto 110 del título se obtuvo como un sólido blanco con 22% de rendimiento RMN 1H (DMSO-ds) 1) (ppm): 10,59 (s, 1H), 9,64 (s, lH), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, l H), 8,07 (dd, J = 1,4 Y 7,4 Hz, lH), 7,95 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 2,2 Y 12,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,94-6,90 (m 1H), 6,57 (d, J =4,7 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,38 (t, 3H). MS (mIz): 603,2 (M+H) Esquema 25

("y~IÍY~vt

O~ U

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N--K--Q.J

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11 6: Ejemplo 32

Ejemplo 31

5 NI -(3-Fluoro-4-(2-( 1-metil-1 H-imidazol-5-il )tieno[3 ,2-b ]piridin-7 -iloxi)fenil )-W-(2-hidroxifenil) malonamida (115)

A una disolución de compuesto 28c (ejemplo 10, Esquema 8) (115 mg, 0,21 mmoles) en OCM (10 mi) a -40OC se le añadió BBr3 (1,0 M, 0,86 mi, 0,86 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h, después se diluyó con MeOH (2 mi) yagua (1 mi) y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Thermo C-18;

10 gradiente: MeOH/agua desde 95:5 hasta 60:40) para produdr el compuesto 115 del título (30 mg, 27% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN lH (OMSO-de) (j (ppm): 10,57 (s, 1H), 9,88 (s, 1 H), 9,59 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 5,4 HZ,1H), 7,92 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 12,7 Hz, J = 2,1Hz, 1 H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (t, J =8,8 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J =9,0 Hz, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 6,93-6,84 (m, 2H), 6,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63(d , J =5,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (s, 2H). MS (miz) : 518,1 (M+H)

Ejemplo 32

NI -(4-(2-( 1-Etil-1 H-imidazol-4-il)tiellO[3,2 -b ]piridi n-7 -iloxi}-3-fluorofenil)-W -(2-hid roxifenil )malonamida (116)

20 Partiendo del compuesto 28b (ejemplo 10, Esquema 8), y siguiendo el mismo procedimiento como se describió anteriormente para la síntesis del compuesto 115, el compuesto 116 del título se obtuvo como un sólido beige claro con 23% de rendimiento. RMN lH (OMSO-de) o(ppm): 10,59 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,6 Y 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,0 Y 12,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,49(t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 6,87 (dd,J = 1,2 Y8,0 Hz, 1H), 6,80

25 6,75 (m, 1H), 6,58 (d, J =5,6 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,40 (t, J =7,2 Hz, 3H) MS (miz): 532,1 (M+H ).

Esquema 26

1) n-BuLi, THF, _78°C 2) ZnCI2, _78°C a el.

3) Pd(PPh 3)4, reflujo

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11.

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N

121; Ejemplo 34

Ejemplo 33

W

NO, I /

HO

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H0YlrNA O O l)

2.

EDC, HOBt, DMF

EDC, HOBt, DMF

5 NI -(4-(2-( 1-Etil-1 H-imidazol-5-il)tieno[3,2 -b)piridin-7 -iloxi}-3-fluorofeni 1)-W-(2-fluorofenil )malona mida (117)

Etapa 1: 7 -Cloro-2-{1-etil-1 H-imidazol-5-iIltieno[3 2-b)piridina (118)

A una disolución de cloruro de 2 (Esquema 1) (4,77 g, 28,12 mmoles) en THF (120 mi) a -78°C se le añadió

10 lentamente n-BuLi (2,5 M en hexano, 14,06 mi, 35,15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 78°C, seguido de la adición lenta de ZnCI2 (0,5 M en THF, 70,3 mi, 35,15 mmoles). Después de unos pocos minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una hora

A una disolución de 1-etil-5-yodo-1H-imidazol (2,04 g, 8,65 mmoles) (Tet. Lett. 2004, 45, 5529) en THF (5 mi) se le

15 añadió Pd(PPh3)4 (0,81 g, 0,70 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se diluyó con hidróxido de amonio acuoso. La disolución se extrajo con EtOAc, y el extracto se lavó con agua y con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyentes: DCM, después DCM-MeOH, 97:3, 95:5, 9:1) para producir el compuesto 118 del título (4 g, 54% de rendimiento) como un

20 sólido amarillo. MS (mIz): 264,1 (M+H)

Etapa 2: 2-(1-Etil-l H-imidazol-5-iIl-7 -(2-fluoro-4-nitrofenoxiltieno[3 2-blpiridina (119)

A una disolución de 118 (4 g, 15,16 mmoles) en Ph20 (60 mi) se le añadió 2-fluoro-4-nitrofenol (4,76 g, 30,33 25 mmoles) y carbonato de potasio (8,38 g, 60,66 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 1950C durante 18 h, Y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes: EtOAc/hex (9f1 hasta 5f5) después MeOHfCH2CI2 (98/2», para producir el compuesto 119 del titulo (3,05 g, 52% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (mIz): 385,0 (M+H)

Etapa 3: 4 (2 (1-Etil 1H imidazol 5 illtieno[3 2 blpiridin 7 ¡Ioxi) 3 ftuoroanilina (120)

A una disolución del nitrocompuesto 119 (3,05 g, 7,93 mmoles) en MeOHfTHF (50 ml150 mi) se le añadió NiCI2 x 6H20 (3,77 g, 15,86 mmoles) y NaBH4 (1,18 g, 31,73 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h, se concentró hasta sequedad, y el sólido resultante se disolvió en HCI 2 M. La disolución ácida se hizo básica entonces con disoluciÓfl acuosa de hidróxido de amonio y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyentes: DCMMeOH, 98:2, 95:5, 9:1) para producir el compuesto 120 del título (2,00 g, 71% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (mIz): 355,1 (M+H).

Etapa 4: N1-í4-í2-í1-Etil-1 H-imidazol-5-illtieno!3 2-blpiridin-7 -iloxi)-3-ftuorofeni1l-~-(2-f1uorofenillmalonamida (117)

A una disolución del aminocompuesto 120 (400 mg, 1,08 mmoles) en DMF (10 mi), se añadieron ácido 3-(2f1uorofenilamino)-3-oxopropanoico (444 mg, 2,25 mmoles), EDC (519 mg, 2,70 mmoles) y HOBT (364 mg, 2,70 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h. La disolución se extrajo con EtOAc, y el extracto se lavó con agua, con cloruro de amonio acuoso y con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyentes: DCMMeOH, 98:2, 95:5) para producir el compuesto 117 del título (348 mg, 58% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN l H (DMSO-d(l) o(ppm): 10,58 (s, 1 H), 10,06 (s,1 H), 8,52 (d, J :: 5,6 Hz, 1 H), 8,10-7,76 (m, 1 H), 7,94 (d, J :: 1,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J:: 2,4 y 13,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H», 7,51 (t, J:: 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J:: 1,6 y8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J:: 1,2 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,66 (d, J:: 5,6 Hz, 1H), 4,29 (q, J:: 7,2 Hz, 2H ), 3,62 (s, 2H ), 1,34 (t, J:: 7,2 Hz, 3H ). MS (miz ): 534,1 (M+H).

Ejemplo 34

NI -(4-(2 -( 1-Etil-1 H-imidazol-5-il)tiellO[3,2 -b ]piridi n-7 -iloxi}-3-fluorofeni 1)-rl-(2-metoxifenil )malonamida (121)

El compuesto 121 del título (Esquema 26) se obtuvo de forma similar al compuesto 117 (ejemplo 33, Esquema 26), partiendo de la amina 120 y sustituyendo el ácido 29 por el ácido 27. RMN l H (DMSO-d(l) (5 (ppm): 10,59 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,52 (d, J :: 5,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J:: 7,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J :: 1,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J:: 2,4 y 13,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,51 (t, J :: 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J :: 1,6 y 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d , J :: 1,2 Hz, 1H), 7,12-7,4 (m, 2H), 6,96-6 ,88 (m, 1H), 6,66 (d, J:: 5,6 Hz, 1H), 4,29 (q, J:: 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 1,34 (t, J :: 7,2 Hz, 3H)

Esquema 27

1) n-Buli, THF, -7S"C 2) ZnCI2, -7S"C a r.t

3) Pd(PPhil4, reflujo

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126: Ejemplo 36

Ejemplo 35

5 Ni -(3-Fluoro-4-(2-( 1-isopropil-1 H-imidazol-4-il)tieno(3,2 -b]piridin-7 -iloxi)fen il)-tl-2-fluorofen il)malonam ida (1 22)

Etapa 1: 7 Cloro-2 {1-isopropiI1H-imidazol-4 intieno[3 2 blpiridina í1231

A una disolución de cloruro 2 (Esquema 1) (2,93 g, 17,31 mmoles) en THF (120 mi) a _7acC se le añadió lentamente

10 n-Buli (2,5 M en hexano, 8,66 mi, 21,64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante una hora a -78°C, seguido de la adición lenta de ZnCI2 (1 M en THF, 21 ,6 mi, 21,54 mmoles). Después de unos pocos minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una hora

A una disolución de 4-yodo-1-isopropil-1H-imidazol (2,04 g, a,65 mmoles) {Tel. Lett. 2004, 45, 55291 en THF (5 mi)

15 se le añadió Pd(PP3)4 (0,500 g, 0,43 mmoles), y la mezcla de reacción, que se calentó a reflujo durante 5 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con hidróxido de amonio acuoso. La disolución se extrajo con EtOAc, yel extracto se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyentes: DCM, después DCM-MeOH, 97:3, 95:5, 9:1) para producir el compuesto 123 del título (1,16 g, 24% de rendimiento) como

20 un sólido amarillo. MS (mIz): 278,0 (M+H)

Etapa 2: 7 -<2-Fluoro-4-nitrofenoxil-2-(1-isopropil-1 H-imidazol-4-illtieno[3 2-blpiridina (1241

A una disolución de 123 (1 ,16 g, 4,18 mmoles) en Ph20 (20 mi) se le añadió 2-ftuoro-4-nitrofenol (1,319,8,37

25 mmoles) y carbonato de potasio (2,319, 16,72 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 1950C durante 18 h, Y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes: EtOAc/hex (911 hasta 515), después MeOHICH2CI2 (9812» para producir el compuesto 124 del título (1,47 g, 88% de rendimiento) como un sólido amarillo_ MS (mIz): 399,0 (M+H)

Etapa 3: 3-Fluoro-4-(2-( 1-isopropil-1 H-imidazol-4-illtieno!3 2-blpiridin-7 -ilo:xi)anilina (125)

A una disolución del nitrocompuesto 124 (1,47 g, 3,68 mmoles) en MeOHfTHF (50 ml/50 mi) se le añad ió NiClz x 6HzO (1,75 g, 7,37 mmoles) y NaBH4 (550 mg, 14,75 mmoles)_La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h, después se concentró hasta sequedad, y el sólido resultante se disolvió en HCI 2 M_La disolución ácida se hizo básica entonces con disolución acuosa de hidróxido de amonio, y se extrajo con EtOAc. E! extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó_ El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyentes: DCM-MeOH, 98:2, 95:5, 9:1) para producir el compuesto 125 del título (3,31 g, 88% de rendimiento) como un sólido rosa. MS (mIz): 368,1 (M+H).

Etapa 4· N' (3 Fluoro 4 (2 (1-isopropil-1H imidazol 4 illtieno[32 blpiridin 7 iloxi)fenill W-2 f1uorofenillmalonam ida

(122)

A una disolución del aminocompuesto 125 (400 mg, 1,08 mmoles) en DMF (20 mi), se añadieron ácido 3-(2f1uorofenilamino)-3-oxopropanoico (427 mg, 2,17 mmoles), EDC (352 mg, 2,60 mmoles) y HOBT (499 mg, 2,60 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h. La disoluciórJ se extrajo con EtOAc, y el extracto se lavó con agua, con cloruro de amonio acuoso y con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó a presión reducida_ El residuo se purificó mediante cromatografia ultrarrápida (eluyentes: DCM MeOH, 98:2, 95:5) para producir el compuesto 122 del título (384 mg, 65% de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN lH (DMSO--de) & (ppm): 10,57 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,6 Y 7,2 Hz, 1H), 8,04-7,96 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 2,4 Y12,8 Hz, 1H), 7,84 (d , J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd , J = 1,6 y8,8 HZ,1H), 7,32-7,25 (m,1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 6,58 (d, J =5,6 Hz, 1H), 4,48 (quin, J =6,4 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 1,46 (d, J =6,8 Hz, 6H), 3,62 (s, 2H), 1,34 (t, J =7,2 Hz, 3H). MS (mIz): 548,1 (M+1).

Ejemplo 36

N' -(3-Fluoro-4-(2-( 1-isopropil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2 -b ]piridi n-7 -iloxi)fen il)-ti-(2-metoxifeni!)malonamida (126)

El compuesto 126 del título (Esquema 27) se obtuvo de forma similar al compuesto 122 (ejemplo 35, Esquema 27), partiendo de la amina 125 y sustituyendo el ácido 29 por el ácido 27_RMN l H (DMSO-de) (5 (ppm): 10,58 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6 Y 7,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,4 Y 12,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J :: 1,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,49 (1, J :: 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,6 Y 8,8 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,92 (ddd, J =2,4, 7,2 Y 8,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,48 (quin, J =6,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 1,46 (d, J =6,8 Hz, 6H) _MS (mIz): 559,2 (M+H)

Esquema 28

H0Y'lr~_X:'·

O O

U

EDC, HOBt,

DM'

(YNo,

H F

HDYlrN.,0"

O O

U

EDC, HOBt,

DM'

5 NI -(3-Fluoro-4-(2-( 1-propil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-~-(2-fluorofenil)malonam ida (130)

Etapa 1: 7 Cloro 2 (1 propillH imidazol-4 illtieno[3 2 blpiridina (131)

A una disolución de cloruro 2 (Esquema 1) (4,38 g, 25,84 mmoles) en THF (120 mi) a ·78°C se le añadió lentamente

10 n-BuLi (2,5 M en hexano, 12,9 mi, 32,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante una hora a -78°C, seguido de la adición lenta de ZnClz (0,5 M en THF, 64,6 mi, 32,31 mmoles). Después de unos pocos minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una hora

A una disolución de 4-yodo-l-propil-1H-imidazol {3,OS g, 12,92 mmoles)[Tet Letí. 2004, 45, 5529] en THF (5 mi) se

15 añadió Pd(PPh3).4 (0,74 g, 0,64 mmoles), y la mezcla de reacción que se calentó a reflujo durante 2,5 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se diluyó con hidróxido de amonio acuoso. La disolución se extrajo con EtOAc, el extracto se lavó con agua y con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyentes: DCM, después DCM-MeOH, 97:3, 95:5) para producir el compuesto 131 del titulo (3,37 g, 47% de rendimiento) como un sólido

20 amarillo. MS (mIz): 278,0 (M+H)

Etapa 2: 7 -(2-Fluoro-4-nitrofenoxil-2-(1 -propil-1 H-imidazol-4-illtieno[3 2-b]piridina (1 32)

A una disolución de 131 (3,37 g, 12,13 mmoles) en PhzO (40 mi) se le añadió 2-fluoro-4-nilrofenol (3,81 g, 24,26

25 mmoles) y carbonato de potasio (6,70 g, 48,52 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 195"<: durante 20 h, Y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes: EtOAc/hex (9/1 hasta 515), después MeOHIDCM (98/2)), para producir el compuesto 132 del título (4,13 g, 85% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (mIz ): 399,0 (M+H)

Etapa 3: 3 Fluoro-4 (2 (1 oropil-1 H imidazol-4 illtiellO[3 2 blpiridin-7 -iloxi1anilina (1331

A una disolución del nitrocompuesto 132 (4,13 g, 10,36 mmoles) en MeOHfTHF (100 ml/100 mi) se le añadió NiCI2 x 6H20 (4,92 g, 20,73 mmoles) y NaBH4 (1,54 mg, 41,44 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h, se concentró hasta sequedad, y el sólido resultante se disolvió en HCI 2 M. La disolución ácida se hizo básica entonces con disolución acuosa de hidróxido de amonio y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografia ultrarrápida (eluyentes· DCM-MeOH, 98:2, 95:5) para producir el compuesto 133 del título (3,31 g, 86% de rendimiento) como un sólido rosa MS (mIz ): 368,1 (M+H ).

Etapa 4· N' -{3-FluOfO-4-(2 -( 1-propi 1-1 H-imidazol-4-i lltieno[3 2 -b lpiridin-7 -iloxi1fenill-tf-(2-fluorofenillma lonam ida

(130)

A una disolución del aminocompuesto 133 (400 mg, 1,08 mmoles) en DMF (20 mi), se añadieron ácido 3-(2fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (29) (427 mg, 2,17 mmoles), EDC (352 mg, 2,60 mmoles) y HOBT (499 mg, 2,60 mmoles). La mezcla de reacción se dejÓ agitar durante 1 h. La disolución se extrajo con EtOAc, y el extracto se lavó con agua, con cloruro de amonio acuoso y con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se fillró, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia ultrarrápida (eluyentes: DCM MeOH, 98:2, 95:5) para producir el compuesto 130 del título (215 mg, 36% de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 'H (DMSO-de) o(ppm): 10,56 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,43 (d, J ::: 5,6 Hz, 1H), 8,10-7,96 (m, 1H), 7,94 (d, J::: 1,2 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J ::: 1,6 y 12,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J ::: 1,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49 (1, J ::: 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J ::: 2,0 y 8,8 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 6,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,98 (t, J:: 7,2 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,78 (sex, J = 7,2 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (miz): 548,1 (M + H)

Ejemplo 38

N' -(3-Fluoro-4-(2-( 1-propil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2 -b)pirid in-7 -iloxi)fen il )-~-(2 -metoxifeni I )malonamida (134)

El compuesto 134 del título (Esquema 28) se obtuvo de forma similar al compuesto 130 (ejemplo 37, Esquema 28) partiendo de la amina 133 y sustituyendo el ácido 29 por el ácido 27. RMN 'H (DMSO-ds) o(ppm): 10,58 (s, 1H), 9,64 1' , 1H). 8,43 Id, J = 5,6 Hz, 1H). 8,07 Idd, J = 1,2 Y8,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H ), 7,87 Idd, J = 1,6 Y12,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49 (1, J :: 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J ::: 2,0 y 8,8 Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,92 (ddd, J = 2.4, 6,4 Y8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 1,78 (sex, J =7,2 Hz, 2H), 0,87 (t, J =7,2 Hz, 3H). MS (mIz ): 559,2 (M+H ).

Esquema 29

o:?"" NyyN -...:::

q", 1 NHZ "01f'¡("N'Ó" . q " oo "ú·

l fi

° O q, ,S~ F 27 O S~ t F O,r<0lJ O~J

O I

EDC, HOBt, DMF

N N

135: Ejemplo 39

Ejemplo 39

N' -(3-Fluoro-4-(2-(pirrol idin-1-ca rbonil )tieno[3 ,2-b]piridin-7 -iloxi)fenil)-,v-(2-metoxifenil)malona mida (135)

Partiendo de {7-{4-amino-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b)piridin-2-il){pirrolidin-1-il)metanona (23, Esquema 6) y del ácido 27, y siguiendo el mismo procedimiento como se describió anterionnente para la síntesis del compuesto 130 (Esquema 28, ejemplo 37), el compuesto 135 del título se obtuvo como un sólido blanco con 51 % de rendimiento RMN 'H (DMSO-ds) o(ppm): 10,65 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92-7,86 (m, J = 13,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,50 (1, J = 8,4 Hz. 1H), 7,47-7,20 (m, 1H), 7,30 (1, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (1, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,83 (d, J =5,6 Hz, 1 H), 3,54 (1, J =6,4 Hz, 2H ), 3,53 (s, 2H), 1,97 (quin, J =6,4 Hz, 2H), 1,89 (quin, J = 6,4 Hz, 2H ). MS (miz): 549,2 (M+H ).

Esquema 30

~N~ HO~~:H ", 1 No,

-d--,DEC'Hob--d'J~SOCl2

S -~~ -P-(P-Ph-,.~~-M--,---F

f ~ ""'-': F _ ~ 1 ..-: reflujo

Br-Q. ] NaHCOs, HzO, aOOc N N

50 147

14'

NH, HÚ

I H0Y'1rN ~ 0 ~

Me,Nb--u)~ O O I A r¡ ":¡ S -.::::, F 27

--

, 1

-

N"-:; EDC, HOBT, DMF

Ejemplo 40

5 NI -(4-(2 -(3-«Dimetila mino )metil)fenil )tieno[3 ,2 -blpiridin-7 -iloxi)-3-fluorofeni I}-f'f-(2-metoxife nil )malonamida (146)

Etapa 1: (3 (7 (2 Fluoro-4 nitrofenoxi)tieno[3 2 blpiridin 2 illfenillmetanol (147)

Partiendo del nitrocompuesto 50 y ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico, y siguiendo el mismo procedimiento como se 10 describió para la síntesis del compuesto 63 (Esquema 15), el compuesto 147 dellítulo se obtuvo como un sólido marrón-beige con 71 % de rendimiento. MS (miz ): 397,0 (M+H ).

Etapa 2: 2 (3 (Clorometil)fenil}-7 (2 fluoro-4 nilrofenoxi)lieno[3 2 blpiridina (148)

15 El hidroxi--compuesto 147 (685 mg, 1,73 mmoles) se suspendió en cloruro de tion ilo (8,6 mi), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante alrededor de una hora. La mezcla se enfrió hasta RT, y después se vertió en una mezcla de hielo/agua. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó bien para producir el compuesto 148 del título como un sólido amari llo (730 mg, 93% de rendimiento). MS (miz): 415,0 (M+H).

20 Etapa 3: 1-(3-í7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxiltieno/3 2-blpiridin-2-illfenill-N N-dimetilmetanamina (149)

A una suspensión del cloruro 148 (3,8 9, 8,42 mmoles) en dimetilformamida (42 mi) se le añadió dimetilamina (8,4 mi, 16,84 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó hasta 60°C. Después de pocas horas, la reacción se terminó y la dimetilformamida se evaporó. El residuo se trituró con acetato de etilo, se recogió mediante filtración, se lavó

25 con acetato de etilo, y se secó para producir el compuesto 149 del lítulo como un sólido amarillo (1 ,719, 48% de rendimiento). MS (mIz): 424,0 (M+H ).

Etapa 4: 4 (2 (3 «Dimetilamino)metil)feni1ltieno[3 2 blpiridin 7 iloxi) 3 fluoroanilina (150)

30 Partiendo del compuesto 149, y siguiendo el mismo procedimiento como se describió anteriormente para la síntesis del compuesto 23 (Esquema 6), el compuesto 150 del título se obtuvo con 44% de rendimiento. MS (miz): 394,0 (M+H)

Etapa 5· N1_(4 (2 (3 ((Dimetilaminolmetillfenilltieno[3 2 blpiridin 7 iloxil 3 fluorofenil}-fi!~(2 metoxifenillmalonamida (146l

A una disolución de la amina 150 (334 mg, 0,85 mmoles), ácido 3-(2-metoxifenilamino)-3-oxopropanoico (27) (355

5 mg, 1,70 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (275 mg, 2,04 mmoles) en dimetilformamida (8,5 mi) se le añadió hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil}-N-etilcarbodiimida (391 mg, 2,04 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la terminación de la reacción. La dimetilformamida se evaporó, y el residuo se paralizó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se

10 evaporaron para producir el compuesto 146 del titulo como un sólido blanco (180 mg, 36% de rendimiento). RMN 1H

(DMSO-de) o (ppm): 10,59 (s, 1H), 9,64 (s, 1 H), 8,52-8,50 (m, 1 H), 8,08-8,06 (m, 2H), 7,88 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,51·7,38 (m, 4H ), 7,07 (s, 2H), 6,92 (m, 1 H), 6,65 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,18 (s, 6H). MS (mIz): 585,2 (M+H)

15 Los compuestos 151 (ejemplo 41 ), 152 (ejemplo 42), 153 (ejemplo 43). 154 (ejemplo 44) y 155 (ejemplo 45) se prepararon según el Esquema 30

Comp.

E·emplo Estructura Caracterización

151

41 q~Y'Y~-Ó r\ :iS 0 0 lb ~Nb-u~ F , 151. Ejemplo 41 N I -(3-Fluoro-4-(2 -(3-(mortolinometil)fenil)tieno[3 ,2-blpirid in-7 -iloxi)fenil }-~-(2 -metoxifeni1)malonamida RMN 1H (DMSO-de) ¡:¡ (ppm)· 10,61 (s, 1 H), 9,64 (s, 1 H), 8,51 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,08-8,06 (m , 2H), 7,89 (d, J=13,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,547,40 (m, 4H), 7,07 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,653,56 (m 8H) , 2,40 (s, 4H).

152

42 " "'6°b--dJ~'rr ~ , 152: Ejemplo 42 N I-(3-Fluoro-4-(2 -(3-(mortolinometil)fenil)tieno[3 ,2blpirid in-7 -i l oxi)·feni l )~~-(2 -nuoroferÍ il)malonamida RMN l H (DMSO-de) 6 (ppm): 10,58 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01-7,90 (m , 1H), 7,87 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,53-7,40 (m, 4H), 7,31-7,26 (m , 1H), 7,02-7,15 (m, 2H) , 6 ,65 (d , J=5,3 Hz, 1 H), 3,63-3,56 (m, 8H) , 2,40 (s, 4H)

153

43 y~y-y~'Ó::,.. 1 o o 1 A Me¡N b--OO F ' I , 153: Ejemplo 43 N I _( 4-(2-(3-((O imelilamino)meti I)fen~li enO[3, 2b]plnd ln-7 -lloxi)-3-nuorofen ll}-(2fluorofe~il lmalonamida RMN l H (DMSO-de) ¡:¡ (ppm): 10,59 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01-7,97 (m , 1H), 7,89 (dd, J=12,9 I 2,3 Hz, 1H), 7,81-7 ,79 (m, 2H), 7,53-7 ,38 (m , 4H ), 7,31-7,20 (m, 1 H), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,65 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 3,63 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,19 (s, 6H).

154

44 " " q'Y'Y''O(> o 1 0 0 lA '~' -,1 , 154: Ejemplo 44 N I _( 3-Fluoro-4-(2 -(4-( (4-melilpiperazin-1il)metil)fenil)tie no[3,2 -b]pirid in-7 -iloxi )fenil)~feni lmalonamida RMN l H (DMSO-de) ¡:¡ (ppm): 10,63 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,50 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8 ,04 (s , 1H), 7,90 (dd , J=13 ,012,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,53-7,42 (m, 3H), 7,33 (1, J=8,0 Hz, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,64 (d , J=4,9 Hz, 1 H), 3,53 (s , 2H), 3,51 (s, 2H), 2,382,17 (m , 8H), 2,15 (s, 3H).

155

45 " ~. q'Y'Y"'O(> ::,.. 1 0 0 lAZo-a)F "155: Ejemplo 45 N I -(3-Fluoro-4-(2-(4-((4-metilpiperazin-1 RMN 1H (DMSO-de) ¡:¡ (ppm): 10,32 (s , 1H), 8,50 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86-7,79 (m, 3H), 7,50-7,13 (m, 9H), 6,62 (d, J=5,5 Hz, 1 H) , 3,51 (s , 2H), 3,23-3,21 (m, 5H) , 2,49-2,20 (m , 8H), 2,15 (s, 3H).

Com

E"em lo Estructura Caracterización

i1)metí l )fenil)ti en~,2-b]pirid in-7 -¡taxi )fenil)-N'~meti l ·

-fenilmalonamida

Esquema 31

H

0Me

HayyN~

H,N N

'X)NH2

, I

"....

'" s N'l

...-: A ~ N.

~

N

Ejemplo 46

TMSCI, DCM a a ~

aMe

H

HOYlíN'f")

o o ~

QMe

_____'5_7____,•

El HOBI, EDC

156: Ejemplo 46

NI _(4-(2 -( 1-Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2 -b]piridin-7 -iloxi}-3-f1uorofeni I)-W-( 4-metoxifenil )malonamida (156)

Etapa 1: Ácido 3-f4-metoxifenilaminol-3-oxopropanoico <157\

10 Partiendo de 4-metoxianilina, y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 27 (ejemplo 8, Esquema 8), el compuesto 157 del título se obtuvo con 56% de rendimiento. MS (miz): 210,0 (M+H)

Etapa 2: N t_{4_f2 (1 Etil-1H imidazol-4 il)tieno!3 2-blpiridin 7-iloxi)·3-ftuoro fenill tr-(4-metoxifenillmalonamida (156)

15 Partiendo de la amina 15 (Esquema 4), y siguiendo el procedimiento descrito anteriOfTTlente para la síntesis del compuesto 28a (ejemplo 8, etapa 2, Esquema 8), el compuesto 156 del titulo se obtuvo con 42% de rendimiento. RMN 1H (DMSO-ds) o (ppm ): 10,54 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,40 (d. J = 5,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,64 (dd, J =2,4 Y 13,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,46 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,0 Y 9,0 Hz, 1H), 6,89-6,87 (m, 2H), 6,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 1,42 (t, 3H). MS

20 (miz): 546,0 (M+H) Esquema 32

F~NH2

N

~s

THF

HO~~Y"1

O O

V

~U-R

N HOBt, EDC 12, 15

_1-rJMe

12, 158: R =

N

Ejemplo 47

5 N-(4-(2 -(1.Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno{3,2-b]piridin-7 -iloxi}-3-fluorofenil)-N-fenilciclopropano-1, 1-dicarboxamida (158)

Etapa 1: Ácido 1-(fenilcarbamoillcicloPfopanocarboxilico (161)

A una disolución de diácido 159 (2,5 g, 19,2 mmoles) en THF (500 mi), se le añadió gota a gota EllN (1,40 mi, 19,2

10 mmoles) bajo nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 30 mino a OOC antes de añadir cloruro de tionilo (2,68 mi, 19,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 mino adicionales a OOC [para generar in situ el cloruro de acilo 160], seguido de la adición de una disolución de anilina (2,22 mi, 21,2 mmoles) en THF (25 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a OOC, después se diluyó con EtOAc, y se extrajo tres veces con disolución 2 N de NaOH. La fase acuosa se valoró con disolución 2 N de HCI hasta pH -1-2, Y después se extrajo con EtOAc. La fase

15 orgánica se secó con Na2S04 y se concentré a vacio para proporcionar el compuesto (161) del titulo (2,86 g, 72% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (mIz): 206,0 (M+H)

Etapa 2· N-(4-(2-(1·Etil-1 H-imidazol-4-iIltieno[3 2-blpiridin-7 -iloxil-3-nuorofenill-N-fenilciclopropano-1 1dicarboxamida (158)

20 Partiendo de la amina 15 y del ácido 161, y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 28a (ejemplo 8, etapa 2, Esquema 8), el compuesto 158 del titulo se obtuvo con 65% de rendimiento RMN lH (DMSO-de) o (ppm): 10,35 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,42 (d, J =5,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J =2,1 Y 14,1 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,61 (dd, J =2,2 Y 8,8 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 1,9 Y 8,8 Hz,

25 2H), 7,45 (t, 1H, J =8,8 Hz), 7,31 -7,26 (m, 2H), 7,05 (t, 1 H, J =6,1 Hz), 6,52 (d, J =5,4 Hz, 1 H), 4,04 (q, 2H), 1,40 (s, 4H), 1,38 (t, 3H). MS (mIz): 542,1 (M+H)

Esquema 33

I H

):N/>-I

I N 165

imidazol , THF NaH, DMF

163 164

tBuli, THF

C1

1. BuU, THF, -76"C °l:x:6

() ,N

l :x:6

s~ U .N.J

2. ZnCb 3. 167, Pd(PPh,), N "I: S k,N" ~ I N/.

2

168

FyyN02

0 Fe, NH,CI

N ~ S I'" EIOHIH, O

k, " /.

N N

Me

H0YlrN~

O O

V

EDC, DMF

Ejemplo 49

5 NI -(3-Fluoro-4-(2-( 1-(2 -(pirrolid in-1-i l)elil}-1 H-im ¡daza 1-4-il)tieno[3,2 -b]piridin-7 -iloxi)fen i1)-NJ-metil-~fenilmalonamida (162)

Etapa 1: 1-(2-Yodoelillpirrolidina x HI (164)

10 Una suspensión de trifenilfosfina (4,46 9,17,7 mmoles), imidazol (1,2 g, 17,7 mmoles) y yodo (4,50 g, 17,7 mmoles) en THF (90 mi) se agitó durante 5 mino antes de añadir gota a gota 2-(pirrolidin-1-il)etanol (163) (2 mi, 17,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó varias veces con EIOAc, y se secó toda la noche para producir el compuesto 164 del título (4,85 g, 76%) como un sólido blanco. MS (miz): 226,0 (M+H)

Etapa 2: 24 5-Triyodo-1-(2-(pirrolidin-1-iIletilr1H-imidazol (1661

A una disolución de 2,4,5-triyodo-1H-imidazol (165) (4,08 g, 9,1 mmoles) en DMF (28ml) a OOC, se le añadió NaH (1,46 g, 36,4 mmoles) en porciones durante 30 min., después se le añadió 1-(2-yodoetil)pirrolidina x HI 164 (4,85 g, 13,65 mmoles) a OOC, y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante un periodo de 4 h. Se añadió EtOAc (50 mi), y la mezcla se lavó con una disolución acuosa de NaHC03. La fase orgánica se separó y se extrajo con disolución de ácido cítrico (3%), el extracto acuoso ácido se basific6 con disolución de 2 N NaOH hasta pH -10, el sólido resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto 166 del título (1,75 g, 35%) como un sólido marrón claro. MS (mIz): 543,5 (M+H).

Etapa 3: 4-Yodo-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil}-1 H-imidazol (167)

A una disolución de 2,4,5-triyodo-1-(2-(pirrolidin-1-il}etil)-1H-imidazol (166) (1,75 g, 3,22 mmoles) en THF (32 mi) a 78°C se le añadió tBuLi (7,57 mi, 12,88 mmoles) gota a gota durante un periodo de una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, y el extracto orgánico se separó, se secó sobre NaZS04, y se concentró a vacío rara proporcionar el compuesto 167 del título (0,9 g, 96% de rendimiento) como un jarabe amarillo oscuro. RMN H (DMSO-de) o (ppm). 7,59 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4 ,02 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 1,63 (m, 4H). MS (mfz): 292,1 (M+H).

Etapa 4: 7 -Cloro-2-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil}-1 H-imidazol-4-i1)tieno[3 2-blpiridina (168)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 123 (Esquema 27), pero sustituyendo 4-yodo-1-isopropil-1H-imidazol por el compuesto 167, el compuesto 168 del titulo se obtuvo con 47% de rend imiento como un sólido amarillo. MS (mIz): 333,0 (M+H).

Etapa 5: 7 (2 Fluoro-4 nitrofenoxi) 2 (1 (2 (pirrolidin-1 il)etill-1H imidazol-4 illtieno[3 2 blpiridina (169)

Partiendo del compuesto 168, y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 124 (Esquema 27), el compuesto 169 del título se obtuvo con 61% de rendimiento como un sólido amari11o. MS (miz): 454,0 (M+H).

Etapa 6: 3-Fluoro-4-(2-( 1-(2-(pirrolidin-1-il)etill-1 H-imidazol-4-illtieno[3 2-blpiridin-7 -iloxilanilina (170)

A una disolución del nitrocompuesto 169 (400 mg, 0,88 mmoles) en EtOHIH20 (8 ml14 mi) a 1000C (baño) se le añadió hierro en polvo (420 mg, 7,48 mmoles) y NH4CI (41 mg, 0,76 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a la temperatura reflujo durante una hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se recogió y se concentró para proporcionar el compuesto 170 del título (4,20 mg, 88% de pureza) como un sólido amarillo. MS (miz): 424,0 (M+H).

Etapa 7' N' (3 Fluoro-4 (2 (1-(2 (pirrolidin 1-illetil}-1H imidazol4 illtieno[3 2 blpiridin 7 iloxi)fenill ti-metil rIfenilmalonam ida (162)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 28a (ejemplo 8, etapa 2), pero sustituyendo la amina 9 por la amina 170, el compuesto 162 del título se obtuvo con 47% de rendimiento. RMN 'H (DMSO-de).s (ppm): 10,29 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,94 (s,1H), 7,77 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 6,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,11 (t, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,14 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 1,65 (s, 4H). MS (miz): 599,0 (M+H).

Esquema 34

OMe

~NH,

U \l H OMe

HO'¡(rrNA

O O

V

THF

159 160

15, 170

\l H OMe HOy n N..,A O O

V

172 HOBt, EDC

N",,\

O

15, 171: R -+<~~ 170, 173, R= _!~N~N

~N,

El

Ejemplo 50

5 N-(4-(2 -( 1+Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2 -b ]pirid in-7 -iloxi}-3-fluorofenil)-N-(2 -meloxifenil )ciclopropano-1 , 1dicarboxamida (171)

Etapa 1: Ácido 1-(2-metoxifenilcarbamoil lciclopropanocarboxilico (172)

10 Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 161 (Esquema 32), pero sustituyendo la anilina por 2-metoxianilina, el compuesto 172 del título se obtuvo con 44% de rendimiento. MIS (miz): 236,0 (M+H)

Etapa 2: N-(4-(2-( 1-Etil-1 H-imidazol-4-iIltieno[3 2 -b]piridin-7 -iloxil-3-fluorofenil )-N-(2-metoxifenil )ciclopropano-1 115 dicarboxamida (171)

Partiendo de la amina 15, y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la sintesis del compuesto 28a (ejemplo 8, etapa 2, Esquema 8), pero sustituyendo ácido 27 por el ácido 172, el compuesto 171 del título se obtuvo con 33% de rendimiento. RMN l H (DMSO-de) o(ppm): 10,29 (s, 1 H), 10,11 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,04 (d,

20 1H, J = 7,2 Hz), 7,94 (s,1H), 7,82 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,04 (q, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,59 (s, 2H), 1,55 (s, 2H), 1,38 (t, 3H). MS (mIz): 572,0 (M+H).

Ejemplo 51

N-(3-Fluoro-4-(2-( 1-(2 -(pirrolidin-1-il}etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3 ,2 -b]p iridin-7 -iloxi)fenil)-N-(2

metoxifenil)ciclopropano-1, 1-dicarboxam ida (173)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 28a (ejemplo 8, etapa 2, Esquema 8), pero

30 sustituyendo la amina 9 por la amina 65 y el ácido 27 por el ácido 172, el compuesto 173 del litulo se obtuvo con 11% de rendimiento. RMN lH (DMSO-de) o(ppm): 10,29 (s, 1 H), 10,12 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,02 (d , J =7,6 HZ,1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,13 (1, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 2H ), 2,53 (s, 2H), 2,47 (s, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,55 (m, 2H). MS (mIz): 641 ,0 (M+H)

Esquema 35

Me0-Q-NH2 HO~OH SOCI2

HO~~~

a a ~

O O Et3N, THF THF

aMe

159 160

H \l H

FyyNI(I(N~

HO;>;"~~

° o l,.".loMe o.N a a ~ OMe

175 ~s N"l IL~N

HOBt, EOC N 'Me

12 174: Ejemplo 52

Ejemplo 52

5 N-(3-Fluoro-4-(2-( 1·metil-1 H-imidazol+iI )tieno[3 ,2-b ]piridin-7 -iloxi)fenil )-N-( 4-metoxifenil )ei clopropano-1 ,1dicarboxamida (174)

Etapa 1: Ácido 1-(2-metoxifenilcarbamoil lciclopropanocarboxilico (175)

10 Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 161 (Esquema 32), pero sustituyendo la anilina por 4-metoxiani lina, el compuesto 175 del título se obtuvo con 68% de rendimiento. MIS (mIz): 236,0 (M+H).

Etapa 2: N-{3-Fluoro-4-(2 -( 1-metil-1 H-imidazol-4-il 1tieno[3 2-blpiridin-7 -iloxi 1fenil 1-N-( 4-metoxifen illciciopropano-1 1dicarboxamida (174)

15 Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 5c (Esquema 3), pero sustituyendo el aminoácido 1 por el ácido 175, el compuesto 174 del título se obtuvo con 44% de rendimiento. RMN 'H (DMSO-d6) (j (ppm): 10,44 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 1,2 y7,4 Hz, 1H), 7,84 (s,1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 (m, 3H ), 7,42 (1, J =9,0 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,44 (t, 3H).

20 MS (mIz): 558,0 (M+H)

Esquema 36 '1 H F

HO~CI H0l( I(N~

TH F

O O O O

U

159 160

F~NH2

'\l H F

HOyyNA

° ° V

Á.-s

l JJ-R 177

N HOBI, EDC

12, 15, 170

Ejemplo 53

5 N-(3-Fluoro-4-(2-( 1-melil-l H-imidazol-4-i 1 )lieno[3 ,2-b]piridin-7 -iloxi)fenil )-N-(2-fluorofen il}ciclopropa no-l , 1dicarboxamida (176)

Etapa 1: Ácido 1 (2 fluorofen ilcarbamoillciclopropanocarboxílico (681

10 Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 161 (Esquema 32), pero sustituyendo la anilina por 2-fluoroanilina, el compuesto 177 del título se obtuvo con 57% de rendimiento. MIS (miz): 224,0 (M+H)

Etapa 2: N-í3-Fluoro-4-í2 -í 1-metil-1 H-imidazol-4-il 1tieno[3 2-blpiridin-7 -iloxi 1fenil 1-N-(4-metoxifenillciclopropano-1 1dicarboxamida (1761

Partiendo de la amina 12, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 5c (Esquema 3), pero sustituyendo el ácido 1 por el ácido 177, el compuesto 176 del título se obtuvo con 30% de rendimiento. RMN lH (DMSO-de) 1) (ppm): 10,34 (s, lH), 10,26 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (s, lH), 7,51 -7,43 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 2H), 6,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,71 (s,

20 3H), 1,60-1,53 (m, 4H). MS (mIz): 546,1 (M+H).

Ejemplo 54

N-( 4-(2 -( 1-Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno(3,2 -b ]pirid in-7 -iloxi}-3-fluorofenil)-N-(2 -fluorofenil}ciclopropano-1 , 125 dicarboxamida (178)

Partiendo de la amina 15, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 5d (Esquema 4), pero sustituyendo el ácido 1 por el ácido 177, el compuesto 178 del título se obtuvo con 13% de rendimiento. RMN'H (DMSO-de) 1) (ppm): 10,34 (s, lH), 10,26 (s, lH), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, lH), 7,95 (s, 1H), 7,86

30 7,83 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 6,54 (d, J =5,5 Hz, 1 H), 4,04 (q, 2H), 1,60-1,53 (m, 4H), 1,38 (t, 3H). MS (mIz): 560,2 (M+H)

Ejemplo 55

35 N-(3-Fluoro-4-(2-( 1-(2 -(pirrolidin-1-il}etil)-1 H--imidazol-4-il)tieno[3 ,2-b]p iridin-7 -iloxi)fenil)-N-{2-fluorofenil}ciclopropanol ,1-dicarboxamida (179)

Partiendo de la amina 170 (Esquema 33), siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 28a (ejemplo 8, etapa 2), pero sustituyendo el ácido 27 por el ácido 177, el compuesto 179 del título se obtuvo con 11% de rendimiento. RMN 'H (DMSO-de) (j (ppm): 10,28 (s, 1H), 10,26 (s, lH), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, l H), 7,92 (d, J = 1,1 Hz, lH), 7,86 (d, J = 1 ,9Hz, lH), 7,83-7,79 (m, l H), 7,76 (d, l H, J = 1,4 Hz), 7,66 (s, lH), 7,49 (dd, J =2,1 Y9,0 Hz, l H), 7,45(t, J =8,6 Hz, lH), 7,28-7,23 (m, lH), 7,17-7,14 (m, 2H), 6,54 (d, lH, J =5,5 Hz), 4,12 (q, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,67-1,64 (m,4H), 1,60-1,53 (m, 4H). MS (miz) : 629,1 (M+H).

Esquema 37

F~

~ NH,

THF

159 160

DMF 12

180: Ej emplo 56

Ejemplo 56

10 N-(3-Fluoro-4-(2-(l-metil-1 H-imidazol-4-i I)tieno[3 ,2-b ]piridin-7-iloxi)fenil )-N-(4-f1uorofen il)ciclopropa no-1 ,1dicarboxamida (180)

Etapa 1: Ácido 1-l4-f1uorofenilcarbamoil}Ciclopropanocarboxílico (181 1

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 161 (Esquema 32), pero sustituyendo la an ilina por 4-fluoroanilina, el compuesto 181 del títu lo se obtuvo con 57% de rend imiento. MS (miz) : 224,0 (M+H)

Etapa 2· N 13 Fluoro-4 12 f1-metíl-1H-lmldazol-4 IIltlenol3 2 blDlndln 7-lloxllfemll N--f4 f1uorofemlklcloorooano-11 20 dicarboxamida (180)

Partiendo de la amina 12 (Esquema 3) y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 5c (ejemplo 3, Esquema 3), pero sustituyendo ácido 1 por el ácido 181, el compuesto 180 del título se obtuvo con 24% de rendimiento. RMN 'H (DMSO-de) 1) (ppm): 10,39 (s, 1 H), 10,01 (s, l H), 8,42 (d, J :: 5,5 Hz, l H), 7,87 (dd, J :: 14,2

25 Y 2,4 Hz, lH), 7,85 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,70 (d, lH, J = 1,1 Hz), 7,66 (s, lH), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,50 (dd, J =2,0 Y 8,8 Hz, lH), 7,43 (t, 1H, J :: 8,8 Hz), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,55(d, lH, J:: 5,5 Hz), 3,71 (s, 3H), 1,44 (m, 4H). MS (miz): 546,0 (M+H).

Esquema 38

F~NH2

F~~h~"'r01 .,~ o o ~

O ~ O F n ,SA H0-A~'("1

~.. J OO~F -NrO-U)

-

N) N 181

< HATU, iPr2NEt

N> (N,

{l 182: Ejemplo 57

eN 80 LN

\ \

Ejemplo 57

N-(3-Fluoro-4-(2-( 4-( (metil(2 -( 4-metilpiperazin-1-il)etil )amino)metil)fenil )tieno[3, 2-b]piridin-7 -iloxi )fenil )-N-( 4fluorofenil)ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida (182)

A una disolución del aminocompuesto 80 (189 mg, 0,374 mmoles) (Esquema 17) en DMF (-7 mi) se le añadió el ácido 181 (125 mg, 1,5 eq _, 5,61 mmoles), ¡Pr2NEt (16 mg, 3,5 eq _, 1,31 mmoles) y HATU (426 mg, 3 eq _, 1,12 mmoles)_ La mezcla de reacción se agitó a RT durante 24 h_ La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se repartió entre disolución sal. de NaHC03 y EtOAc_ El EtOAc se lavó dos veces con disolución sal. de NaHC03 10 antes de secarlo sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida, y la mezcla bruta se purificó inicialmente mediante cromatografía en columna (25% de MeOH/EtOAc + 1% de disolución de NH40H) y después usando el Gilson (30% de MeOH/H20 hasta 80% de MeOHfH20 durante 45 mino) para producir el compuesto 182 dellílulo como un sólido blanco (64 mg, 24% de rendimiento). RMN lH (DMSO-de) 3 (ppm): 8,48 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 1,77 Y 12,91 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,22 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,42 (m,

15 4H), 7,13 (t, J = 8,99 Hz, 2H), 6,58 (d, J =5,48 Hz, 1H), 3,51 (s, 1H), 2,40 (m, 12H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,44 (m, 4H). MS (miz ): 711,1 (M+H). (Sal de formiato)

Esquema 39

I ~

tBuLi, THF

1.Buli, THF, -78°C

2. ZnCI2

2 187

H ~e FyyNYJ(N~

ON V

.s+ O O

fN

N:J---V . .J

EDC, DMF ~ N 183: Ejemplo 58 EI,N

Ejemplo 58

Ni _(4-(2 -( 1-(2 -(Dietilami no)etil}-l H-imidazol-4-il)tieno[3, 2-b]pirid in-7 -iloxi )-3-fluorofenil}-t..r -metil-t..r -fenilma lona mida

(183)

Etapa 1: N N-Dietil-2-yodoetanamina (184)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 164 (Esquema 33), el compuesto 184 del lítulo se obtuvo con 42% de rendimiento. MS (mIz ): 228,0 (M+H).

Etapa 2: N N-Dietil-2-(2 4 5-triyodo-1H-imidazol-l -il>etanamina (185)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 166 (Esquema 33), el compuesto 185 del titulo se obtuvo con 62% de rendimiento. MS (mIz): 546,0 (M+H)

Etapa 3: N N-Dietil-2-(4-yodo-1H-imidazol-l-iIletanamina (1861

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 167 (Esquema 33), el compuesto 186 del título se obtuvo con 97% de rendimiento. MS (mIz): 294,0 (M+H).

Etapa 4: 2 (4 (7 Clorotieno[3 2 blpiridin 2 iD-1H imidazol-l il}-N N dietiletanamina (187)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 168 (Esquema 33), el compuesto 187 del título se obtuvo con 78% de rendimiento. MS (mIz): 335,0 (M+H).

Etapa 5: N N-Dietil-2-(4-(7 -(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3 2-blpiridin-2-il}-1 H imidazol-l-il)etanamina (188)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 169 (Esquema 33), el compuesto 188 del titulo se obtuvo con 10% de rendimiento. MS (mIz): 456,0 (M+H)

Etapa 6: 4-(2-(1-(2-tDietilaminoletill-1 H-i midazol-4-illtieno[3 2-blpiridin-7 -iloxi)-3-fluoroani1ina (189)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 170 (Esquema 33), el compuesto 189 del titulo se obtuvo con 83% de rendimiento. MS (mIz): 426,0 (M+H)

Etapa 7: NI-(4-(2-( 1-(2 -( dietilamino )etil}-l H-imidazol-4-illtieno[3 2-blpiridin-7 -iloxj)-3-fluorofen in_N) -metil-N3

fenilmalonamida (183)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 163 (Esquema 33), el compuesto

40 183 del título se obtuvo con 38% de rendimiento. RMN 'H (DMSO-de) o(ppm): 10,34 (s, lH), 8,40 (d, J ::: 5,3 Hz, 2H), 7,91 (s, l H), 7,79 (m, 2H ), 7,63 (s, lH), 7,46-7,28 (m, 7H), 6,54 (d, J::: 5,5 Hz, lH), 4,03 (1, 2H ), 3,20-3,19 (m,

5H), 2,70 (1, 2H), 2,44 (q, 4H ), 0,89 (1, 6H) MS (mIz): 601 ,O (M+H)

Esquema 40

NH2 F:cr

", 1

O

~S.N"'l t~N

N 'El

TMSCI, DCM

H CF3

H0YJ(N~

O O

LJ

HOBI, EDC

H CF,

H0YJ(N~

O O

U

Ejemplo 59

N' -( 4-(2-(l-Etil-l H-imidazol-4-il)tieno[3,2 -b)piridin-7 -iloxi }-3-fluorofeni I)-W -(2-(trifluorometil)fenil)malonamida (190) 5

Etapa 1: Ácido 3-oxo-3-l2-Hrifluorometillfenilaminolpropanoico l191 1

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 27 (Esquema 8), pero sustituyendo 2-meloxibencenamina por 2-(trifluorometil)bencenamina, el compuesto 191 del título se obtuvo con 6% de 10 rendimiento. MS (miz): 248,0 (M+H)

Etapa 2: N' -(4-(2-(l-Eti 1-1 H-imidazol-4-illtieno[3 2 -b)pirid in-7 -iloxi 1-3-fluorofenilI-W -(2 -ltrifluorometil Ifenil Imalona mida

(190)

15 Partiendo de la amina 15 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la sintesis del compuesto 28a (ejemplo 8, etapa 2, Esquema 8), pero sustituyendo el ácido 27 por el ácido 191 , el compuesto 190 del título se obtuvo con 27% de rendimiento. RMN l H (DMSO-da) o(ppm): 10,57 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,3 Hz, lH), 8,10 (s, lH), 7,94 (d, J = 1,2 Hz, lH), 7,85 (dd, J =2,2 Y 13,0 Hz, 1H), 7,77 (s, lH), 7,76 (d, J =8,6 Hz, lH), 7,65 (s, lH), 7,56 (t, J =7,8 Hz, lH), 7,44 (t, lH, J =8,6 Hz), 7,41-7,40 (m, 2H), 6,56 (d, lH), 4,03 (q, 2H), 3,54 (s, lH), 1,33

20 (1, 3H). MS (mIz): 583, 1,0 (M+H).

Esquema 41

1 ~

): ')-1 1 N 1

165

Me,N~N~'

Me,N~

OH Me,W-"\._

I yN 193 I

imidazd , THF NaH,DMF

tBuli, THF

Me,N~ ~' N~N

1.Buli, THF, _78°C Me,N"l.. ~

_---=2"'. z::n.:.:C:::','---_ N ~ S I'"

3. 194, Pd(PPh3)4 l:::.N ~ N~

2 195

Fl"""YNO,

Me,N"

oN

'l~

Fe.NH,CI N N EtOH/H20

H H F

Fl"""YNyyNA

H F HO'¡(](NA O O

N lJ

O O

U ( N 11"

S

'" Nro)

EDC,DMF /-../ N 191a: EJemplo 60 Me,N Ejemplo 60 5 _(4-(2 -( 1-(2 -(Dimetilamino }etil)-1 H-imidazol-4-il )tieno[3,2 -b]pirid in-7 -i loxi)-3-ftuorofenil }-fil-(2-fluorofenil )ma lonamida

N1

(191a) Etapa 1: 2-Yodo-N N-dimetiletanamina (192)

10 Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 164 (Esquema 33), el compuesto 192 del titulo se obtuvo coo 61% de rendimiento. MS (mIz): 200,0 (M+H). Etapa 2: N N-Dimetil·2-f2 4 5-triyodo-1H-imldazol. 1-illetanamina {1931

15 Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 166 (Esquema 33), el compuesto 193 del titulo se obtuvo coo 27% de rendimiento. MS (mIz): 518,0 (M+H) Etapa 3: 2 (4-Yodo-1H imidazol-1-ill N N-dimetiletanamina (194)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 167 (Esquema 33), el compuesto 194 del título se obtuvo con 97% de rendimiento. MS (miz): 266,0 (M+H).

Etapa 4: 2-(4-(7-Clorotieno[3 2-blpiridin-2-il}-1H-imidazol-1-il}-N N-dimetiletanamina (195)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 168 (Esquema 33), el compuesto 195 del título se obtuvo con 41% de rendimiento. MS (miz): 307,0 (M+H).

Etapa 5: 2-(4-(7 -(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tienof3 2-blpiridin-2-ill-1 H-imidazol-1-il}-N N-dimetiletanamina (196)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 169 (Esquema 33), el compuesto 196 dellítulo se obtuvo con 36% de rendimiento. MS (miz): 428,0 (M+H)

Etapa 6: 4-(2-(1-(2-íDimetilamino}etill-1 H-imidazol-4-illlieno[3 2-blpiridin-7 -iloxi)-3-fluoroanilina (197)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 170 (Esquema 33), el compuesto 197 del título se obtuvo con 93% de rendimiento. MS (miz): 398,0 (M+H).

Etapa 7: N' (4 (2 (1 (2 íDimelilamino}elill 1H-imidazol-4 illlieno[32 blpiridin 7 iloxi) 3 fluorofenill PI-(2

f1uorofenillmalonamida (191a)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 163 (Esquema 33), el compuesto 191a del

25 titulo se obtuvo con 55% de rendimiento. RMN lH (DMSO-de) o (ppm): 10,61 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,5Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,99-7,93 (m, 1H), 7,90 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J =2,1 Y13,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (1, 1H, J = 8,8 Hz), 7,40 (dd , J = 2,1 Y 8,8 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m,1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 6,55 (d, J =5,5 Hz, 1H), 4,09 (1, J =6,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,59 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,17 (s, 6H) MS (miz): 577,1 (M+H).

Esquema 42

FU

I ¿ NHMe 'V Me

159 160

'l Me

HOynN'O

° O lA

F

HOBt, EDC

Ejemplo 61

HOYnN~

THF

O O ~

F

H 'V Me

FY'YNYnN~

O,N O O ~ F

A-s. N"'l

lL~N

N 'El

198: Ejemplo 61

35 N-(4-(2 -(1-Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]pirid in-7 -iloxi}-3-fluorofenil)-N-(2 -f1uorofenil )-N-metilciclopropano-1 , 1dicarboxamida (198)

Etapa 1: Ácido 1-{(4-f1uorofenill(metilkarbamoilkiclopropanocarboxílico (99)

40 Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 161 (Esquema 32), pero sustituyendo la anilina por 4-f1uoro-N-metilanilina, el compuesto 199 del título se obtuvo con 66% de rendimiento. MIS (miz): 238,0 (M+H).

Etapa 2: N (4 (2 (1-Etil-1 H-imidazol-4 illtieno[3 2 blpiridin 7 -iloxi) 3 fluorofenill N (2 ftuomfenill N metilciclopropano

1 1-<1icarboxamida (198)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 5d (ejemplo 4, Esquema 4), el

5 compuesto 198 del título se obtuvo con 15% de rendimiento. RMN 1H (C0300) o(ppm): 8,40 (d, J =8,6Hz, 1H), 7,79 (dd, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,32 (s, 3H, N-Me), 1,50 (m, 5H), 1,33(s, 2H) MS(mlz): 574,1 (M+H)

Esquema 43

ONHEI El El

, ,

LiOH, THF, HzO, CIrr--f(oMe oMe rt 0 H

ONYlr ONYlr

O O 1 A O O 1", O O

DCM, rt

El

,

H

,

F~NHZ

El F~NYlrN'O

'>.. 1 H0Ylr'N'O '>..1 O O 1",

O O O I O ~.EI 201 ~N·EI

'" 1 N

1 ~ ~ d 1 ~ ~ d

N N N N

EDC,DMF

15 200: Ejemplo 62

10 Ejemplo 62

N1_Eti1_rI-(4-(2 -( 1-etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2 -b]piridin-7 -iloxi)-3-fluorofenil)-N 1-fenilmalonam ida (200)

15 Etapa 1: Ácido 3-(etillfenillamino}-3-oxopropanoico (201)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 31 (Esquema 10), el compuesto 201 del título se obtuvo con 81% de rendimiento. MS (mIz): 208,0 (M+H)

20 Etapa 2: N1_Etil rI.{4 (2 (1 etil 1H imidazol-4 illtienO[3 2-b]piridin-7 iloxi) 3 fluorofenill N1_fenilmalonamida (200)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 5d (ejemplo 4, Esquema 4), el compuesto 200 del titulo se obtuvo con 49% de rendimiento. RMN lH (OMSO-de) S (ppm): 10,24 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,94(d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,77(d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J =2,3 y2,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49-7,27 (m, aH), 6,54

25 (d, J =5,3 Hz, 1 H), 4,04 (q, 2H), 3,67 (q, 2H), 3,14 (s, 2H), 1,38 (t, 3H), 1,01 (1, 3H) MS (miz): 544,1 (M+H).

Esquema 44

UOH, THF, H:;P ,

clyyoMe

rt

O O

DCM, rt 203

y

Ny-yOH

l OO 203

EDC,DMF

15 202: Ejemplo 63

Ejemplo 63

5 NI -(4-(2 -( 1-Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2 -b)piridin-7 -iloxi }-3-fluorofeni I)-W -isopropi I-W-fenilmalonamida (202) Etapa 1: Ácido 3-(lsopropiUfenillamino)-3-oxopropanoico (203) Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 31 (Esquema 10), el compuesto 203 del título

10 se obtuvo con 49% de rendimiento. MS (mIz): 222,0 (M+H) Etapa 2· N! -(4-(2-( 1-Etil-1 H-imidazol-4-illtienof3 2 -b )piridin-7 -iloxil-3-fluorofeni Il-W -isopropil-W -fenilmalonamida

(202)

15 Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 5d (ejemplo 4, Esquema 4), el compuesto 202 del título se obtuvo con 28% de rendimiento. RMN IH (DMSO--de) o(ppm): 10,19 (s, 1H), 8,40 (d, J ::: 5,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,49-7,39 (m, 4H), 7,28-7,24 (m, 3H), 6,54 (dd, J = 0,6 Y 5,3 Hz, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,04 (q, 1H), 3,02 (s, 2H), 1,38 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H). MS (mIz): 558,0 (M+H)

Esquema 45

F~N02 F~NH2 F~NHBOC

.N .N

Fe, NH4CI

° °

s BocON9' I S IEtOH/H20 A ~~

(R)

, h Br -----'--~_ .Jl.}-Br ~_ .Jl.}-BrN N N

so 225

F~NHBOC

\ d pt

o.

B-B

O.N

=r 'o Q-sr

ó::}-Q

CsF, DME, NaHC03 N N\ 228 229

AcOK, Pd(PPh3)4

H H OMe

F~NH2

F~NI(](NA

TFA .N

.N ° V

O

°

A S, r

°

DMF, EDC

.Jys r

~..~)

N N ~.. ~)

\ N N

\

230 224: Ejemplo 64

Ejemplo 64

N1-(3-FluoroA-(2-( 1 ~metil-1 ,2,5,6-tetrahidropirid in-3-il )tieno[3, 2-b]piridin-7 ·iloxi )fenil )-N3-(2-metoxifenil)malonam ida

(224)

Etapa 1: 4~(2~Bromotieno[3 2~blpiridin~7~ iloxil-3~fluorobencenamina (225)

A una mezcla de compuesto 50 (1,0 g, 2,96 mmoles) y NH4CI (46 mg, 0,86 mmoles) en EtOH (29 ml)/agua (15 mi) a 100°C, se le añadió en una porción fe (1,4 g, 25,15 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo con agitación vigorosa durante 40 mino La mezcla se filtró a traves de Celite®, la Celite® se lavó con EtOH, y el filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc, se lavó con agua; la fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó produciendo el compuesto 225 del titulo (916,15 mg, 91% de rendimiento) MS (mIz)' 338,9 (96%), 340,9 (100%).

Etapa 2: 4 (2 Bromotieno!3 2 b]piridin 7 iloxi}-3 fluorofenilcarbamato de (226) tere butilo

Una disolución de la anilina 225 (300 mg, 0,887 mmoles) y BocON (194 mg, 0,887 mmoles) en MeCN (1 ,8 mi) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla bruta se concentró a presión reducida produciendo el compuesto 226 del titulo (380 mg, 98% de rendimiento), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional MS (mIz): 439,1 (96%), 441,1 (100%)

Etapa 3: 3~Fluoro-4~(2~(1~metil~1 2 5 6~tetrahidropiridin~3~i1ltienor3 2~blpiridin~7~iloxi)fenilcarbamato de tere~butilo

(229) (procedimiento de dos etapas)

A una mezcla de 5-bromo-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina 227 (Drinkuth, S; Gruelsch, S; Peter, K; Christl, M.; Eur. J Ore. Chem; 14; 2001 , 2665~2670) (1,0 g, 5,71 mmoles), bis(pinacolato)diboro (8,66 mmoles, 2,18 g) Y AcOK (1,7 g, 17,3 mmoles) en tolueno (11,4 mi), se le añadió Pd(PPh3)4 (0,171 mmoles, 198 mg) en una porción, y la mezcla se calentó hasta reflujo bajo N2 durante 2 h. La suspensión se concentró a presión reducida, dando 228 bruto que se volvió a disolver en DME (29 mi) y se mantuvo bajo nitrógeno. Se añadieron 4~(2~bromotieno[3,2~b]pirid in~7~iloxi)~3~ fluorofenilcarbamato de terc~butilo 226 (380 mg, 0,87 mmoles), Csf (2,64 mmoles, 401 mg), NaHC03 (2,64 mmoles, 222 mg), yagua (1 mi) a una alicuota de la disolución de DME de 228 (4 mi, 1,22 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo toda la noche bajo nitrógeno. El bruto se diluyó con EtOAc y se extrajo con HCI 1 N. La fase acuosa se extrajo con DCM, se basificó hasta pH -11 mediante adición de disolución 1 N de NaOH, y se extrajo con EtOAc. El extracto

se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida dando 229 bruto (105 mg, 26% de rendimiento), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adiciona l. MS (miz): 456,1 (100%)

Etapa 4: 3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1 25 6-tetrahidropiridin-3-illtieno[3 2-blpiridin-7-iloxilanilina (230)

Se añadió TFA (1 mi) a 3-ftuoro-4-(2-(1-metil-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)lieno[3,2-b]piridin-7 -iloxi)fenilcarbamato de terc-butilo (229) (105 mg, 0,23 mmoles), y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente_La disolución se concentró a presión reducida, el residuo se co-destiló COfl MeCN, se volvió a disolver en MeOH, y se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente: 40% hasta 95% de MeOH en agua, 45 min.) dando 230 (50 mg, 0,1 mmoles, 48% de rendimiento) como un sólido blanco_MS (mIz): (M+1) 356,1 (100%)

Etapa 5: N1-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1 25 6-tetrahidropiridin-3-iIltieno[3 2-blpiridin-7-iloxilfenill-N3-(2metoxifenillmalonamida (224)

Una disolución de 3-fluoro-4-(2-(1-metil-1 ,2,5,6-tetrahid ropiridin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-7 -iloxi)anilina (230) (50 mg, 0,110 mmoles), ácido 3-(2-metoxifenilamino)-3--oxopropanoico 27 (34 mg, 0,165 mmoles) (Esquema 8), EDC (25 mg, 0,165 mmoles) y HOSt (22 mg, 0,165 mmoles) en DMF (1,1 mi) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron más 27 (34 mg, 0,165 mmoles) y EDC (25 mg, 0,165 mmoles), y la mezcla se agitó durante otras 6 h_La mezcla se diluyó con EtOAc, se extrajo con agua, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente: 40% hasta 95% de MeOH en agua, 45 mino) seguido de cromatografía ultrarrápida (MeOH/CHCI~NH4CI 1 :9:0, 1) dando el compuesto 224 del título (19 mg, 0,056 mmoles, 51% de rendimiento) como un sólido blanco_RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) (j (ppm) : 10,61 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,45(d, J = 5,5Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,8Hz, J = 1,4Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,3Hz, J = 13,1Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,11-7,05 (m,2H), 6,92 (m,1 H), 6,61 (dd, J = 0,8Hz, J = 5,5Hz, 1H), 6,43 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,52-2,50 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,36-2,33 (m, 5H). MS (miz): 547 ,42 (100% de rendimiento).

Esquema 46

;:e

F

Me F clyyOMe __U__ MeoY](NA liOH

V

O O O O

DCM

245

HO~OH

HO~~~

O O

V

O O SOCI" TEA

Acido 3-«2-fluorofenil)(metil)amino)-3--ox:opropanoico (245)

A una disolución de 3-cloro-3--oxopropanoato de metilo (1 ,75 mi, 15,99 mmoles) en DMC seco (32 mi) se le añadió 2fluoro-N-metilanilina (2 g, 15,99 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a OOC durante 1 h, se evaporó, después se volvió a disolver en EtOAc, y se lavó con NaHC03 diluido, y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida para producir 3-«2-fluorofenil)(metil)amino)-3-oxopropanoato de metilo como un aceite amari llo, que se usó sin purificación adicional (3,3 g, 16 mmoles, 97%, bruto) _ A una disolución de este material (3,3 g, 16 mmoles) en THF (16 mi) yagua (16 mi) se le añadió LiOH-H20 (1,35g, 31,5 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche, se evaporó (para eliminar el THF) y después se extrajo con EtOAc_La fase acuosa se acidificó hasta (pH -1 mediante adición de HCI 1 N Y se extrajo con EtOAc. La disolución se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto 245 del título como un sólido marrón, que se usó sin purificación adicional (2,75 g, 13,03 mmoles, 81% de rendimiento). MS (miz): (M+1) 218 ,0 (88%), (2M+Li) 429,0 (1 00%)

Acido 1-(metil(fenil)carbamoil)ciclopropanocarboxílico (246)

A una disolución de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxilico (1 ,5 g, 11 ,53 mmoles) en THF (24 mi) se le añadió gola a gota TEA (1,6 mi, 11,53 mmoles) y, bajo se agitación, cloruro de tionilo (0,83 mi, 11,53 mmoles), y la mezcla se agitó 30 min_ a temperatura ambiente_ Se añadió gota a gota a OOC una disolución de N-metilanilina (1,3 mi, 11,53 mmoles) en THF (14 mi), y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con EIOAc, se extrajo con NaOH 2 N, se acidificó hasta pH -2 mediante adición de Hel 2 N Y se extrajo con EtOAc, se secó sobre anhidro Na2S04 y se concentró a presión reducida produciendo 246 (1,24 g, 5,66 mmoles, 49%) como un sólido blanco. MS (mIz)" (M+1) 220,0 (100%)

Tabla 5

Compuestos 247-252 (ejemplos 65-70) preparados a partir de la amina 12 y los ácidos 27, 29 , 161, 31 , 245 Y 246, según el Esquema 3 11qNyR,, 1 O Or}--U) F N tí ~ I ...:: / N

Com

E R Nombre Caracterización

RMN H (400 MHz, DMSO da) 1'5 (ppm)"

10,57 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,40 (d,

J=5,5Hz, 1H), 8,08 (dd, J=8,9Hz,

247

65 \5><:yN'" 0 1 4 N1-(3-Fluoro-4-(2-( 1-metil-1 Himidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin7-i loxi)fenil)-N3-(2metoxifenil)ma lonamida J=1,4Hz, 1H), 7,96 (d, J=1 ,2Hz, 1H), 7,85 (dd, J=12,9Hz, J=2,4Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,94-6,90 (m , 2H), 6,59 (d,

J=5,5Hz, 1 H), 3 ,86 (s , 3H), 3,73 (s , 3H),

3,651', 2H). ~~ Im;,~)' IM+1) 532,0

100%

248

66 H F><:Y"U0 14 N1-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 Himidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin7 -iloxi)fenil)-N3-(2fluorofen il)malooamida RMN H (400 MHz, DMSO dij ) 1'5 (ppm) 10,57 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,43 (d , J=5,5Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,87 (dd, J=12,9Hz, J =2,3Hz, 1H), 7,B6 (d, J=1,2Hz, 1H), 7,70 (d, J=0,9Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 -7,41 (m, 2H), 7,28 (m, 1 H), 7,20-7,15 (m , 2H), 6,S9 (dd, J=5,3Hz, J=0,6Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,63 (s, 2H). MS (miz): (M+1) 520,1 1100%¡'

249

67 ~~Ü O 1"" N-(3-Fluoro-4-(2-(1 -melil-1 Himidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin7-i loxi)fenil)-Nfenilciclopropano-1,1dicarboxamida RMN H (400 MHz, DMSO-da) 1'5 (ppm): 10,39 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,44 (d, J=5,4Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,7 (d, J=15Hz, 2H), 7,63 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,53-7,43 (m , 2H), 7,31 (dd , J=7,6Hz, J=8,2Hz, 2H), 7 ,07 (t, J=7,3Hz, 1H), 6,56 (d, J=5,4Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,48 (s , 4H)" MS (mIz): IM+11528 O 1100%1

250

68 XirN'O O I "" N1-(3-Fluoro-4-(2-( 1-metil-1 Himidazol-4-il)lienop,2-b)piridin7 -iloxi)fenil}-N _melil_N3 _ fen ilmalonamida RMN H (400 MHz, DMSO-da) 1'5 (ppm)" 10,29 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,87 (d , J=1 ,2Hz, 1H), 7,79 (d, J=13,1, 1H), 7,72 (d, J=O ,7Hz, 1H), 7,6B (s , 1H), 7,50-7,30 (m , 7H), 6,57 (d, J = 5,S Hz, 1 H), 3,72 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 3,21 (s, 3H) MS '1';'lz}'(M+1}5161(100%i

251

69 I F><:Y"UO lb N1-(3-Fluoro-4-(2-( 1-melil-1 Himidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin7 -iloxi)fenil }-N3-(2-f1uorofen il)N3-metilmalonamida RMN H (400 MHz, DMSO da) 1'5 (ppm)" 10,31 (s, 1H), 8 ,52 (d , J=5,2Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,77 (d, J=14,4Hz, 1H), 7,757,30 (m , 7H), 7,05 (s, 1H), 6,68 (d , 5,2Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,2 (m, 5H)" MS ImlzUM+1l534 O1100%1

252

70 ~~'Ó O 1"" N-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 Himidazol-4-il)lieno[3,2-b)piridin7 -iloxi)fenil }-N-melil-Nfenilciclopropano-1,1dicarboxamida RMN H (400 MHz, DMSO-da) O (ppm): 9,92 (s, 1H), 8,45 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76-7,68 (m , 2H), 7,38-7,14 (m, 8H) , 6,55 (d, J=5,5Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,24 (m, 1H) MS Imlü IM+11542,0 1100%1

Compuestos 253-255 (ejemplos 71-73) preparados a partir de las aminas 15 y 197 (Esquema 41 ) Y los ácidos 31 .y 27 segun los Esquemas 4 y 41

Com 253

E 71 Estructura M," ,'X)'J(i(Nl)O :::'" o o A 6J--cN~ "N /; N"J N1_(4 _(2_(1 _Eti l_1H-imidazol -4-il ~i eno[3,2-b]pirid i n7 -iloxi)-3-fluorofe n il}-N3-meti I_N3-fen ilmalonamida Caracterización RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) i5 (ppm): 10,30 (s, 1H), 8,42 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,96 (d, J=1Hz, 1 H), 7,79 (d, J=1 Hz, 1H), 7,77 (s , 1H), 7,67 (s , 1H), 7,507,30 (m, 7H). 6,57 (d, J=5,5Hz, 1H), 4,06 (q , J=7,3Hz, 2H), 3,22 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,3Hz, 3H). MS (miz): (M+1) 530,0 (100%)

254

72 Me H ,F::C( YlrNl)~I oo lfi OCxK: ~NM~ , I ~ 1 JN N N1-(4-(2-(1 -(2-(Dimelilam ino)etil)-1 H-imidazol-4il)tieno[3,2 -b ]pirid in-7 -iloxi}-3-fluorofen il)_N3-meti 1-N3-fenilmalonamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) i5 (ppm)· 10,30 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,80 (s , 1H), 7,77 (d, J=1,2Hz, 1H), 7,50-7,30 (m, 7H), 6,57 (d , J = 5,5 Hz, 1H), 4,11 (1, J=6,3Hz, 2H), 3,22 (s , 2H), 3,21 (s, 3H), 2,61 (1, J=6,3Hz, 2H), 2,18 (s, 6H). MS (mIz)· (M+1) 573,2 (100%)

255

73 F:cr~Y'n~'Ó' ::,.... I O O I h OCrx ~NMe2 , I h 1 J N N N 1_(4_(2_( 1-(2-(Dimelilam ino)etil)-1 H-imidazol-4il )tieno[3 ,2-b ]pir idin-7 -iloxi }-3-fluorofenil )_N3-(2meloxifenil)malonam ida RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) i5 (ppm)· 10,61 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,43 (d , J=5,5Hz, 1 H), 8,07 (dd, J=1 ,4Hz, J=9Hz, 1H), 7,92 (d, J=1 ,2Hz, 1H), 7.86 (dd. J=12.9Hz. J=2.3Hz. 1H). 7.77 (d, J:::1,1Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,51 -7,41 (m , 2H), 7,09-7,01 (m , 2H), 6,946,89 (m, 1H), 6,58 (dd , J=5,5Hz, 0,6Hz, 1 H), 4,11 (1, J=6,3Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,61 (1, J=6,3Hz, 2H), 2,19 (s, 6H) MS (mIz): (M+1) 598,1 (100%)

Esquema 47

i, LDA

6 eS

ii. PhNTF2

F:ONO,

,, 1

Á-s

~" Jlj>-Br

N

Fe, NH4 CI

IEtOHIH20

CsF, DME,

258

~

V

NaHC03, Pd(PPh3)4 259

DMF. EDC

Ejemplo 74

H

FyyN'¡(](N

.N O )ys, O

¡;--,

l,)J-~N

256: Ejemplo 74

5 N1.{3.Fluoro-4.(2~(1-metil-1 ,2,3 ,6-tetrahidropiridin-4·il )tieno[3, 2-b]piridin-7 -iloxi )fenil )-N3 _metil_N3·fenilmalonamida

(256)

Etapa l' 1 236 Tetrahidropiridin-4.il trifluorometanosulfonato de 1 metilo (2571

10 Se añadió LOA (1,5 N en THF, 8,1 mi, 12,17 mmoles) a una disolución de 1-metilpiperidin-4-ona (1,4 mi, 12,17 mmoles) en THF (16 mi) a -78OC, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 30 mino La disolución se enfrió una vez más hasta -78°C, y se añadió en una porción PhNTf2 (5 g, 18,12 mmoles), la disolución se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con éter, la fase orgánica se secó sobre anhidro Na2S04, y se concentró a presión reducida. El residuo se

15 purificó mediante cromatografia ultrarrápida (EtOAc/hexanos 1:5) produciendo 257 (2,38 g, 9,7 mmoles, 80%) como un aceite naranja. MS (mIz ): (M+1) 245,9 (100% de rendimiento).

Etapa 2: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxil-2-(1-metil-1 23 6-tetrahidropiridin-4-iI1tieno[3 2-blpiridina (2591

20 A una mezcla de trifluoromelanosulfonato de 1-metil.1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo 257 (450 mg, 1,84 mmoles), bis(pinacolato)diboro (477 mg, 2,02 mmoles) y K,C03 (541 mg, 5,52 mmoles) en DME (3,7 mg), se le añadió en una porción Pd(PPh3)4 (106 mg, 0,092 mmoles), y el sistema se calentó a reflujo durante 2 h bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. Al filtrado que contiene el intermedio 258 se añadieron bromuro 50 (435 mg, 1,84 mmoles), CsF (838 mg, 5,52 mmoles), NaHC03 (463 mg, 5,52 mmoles) yagua (0,8 mi), y la mezcla se calentó a

25 reflujo durante 2 h más. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM; la fase orgánica se extrajo con HCI 1 N, la fase acuosa se basificó hasta pH _11 mediante adición de NaOH acuoso 2 N, se extrajo con OCM, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró a presión reducida produciendo 259 (279 mg, 0,72 mmoles, 39% de rendimiento) como un sólido marrón. MS (mIz): (M+1) 385,9 (100%).

30 Etapa 3: 3 Fluoro-4 (2 (1 metil-1 2 3 6 tetrahidropiridin-4-illtieno[3 2 b]piridin-7 ~iloxi1anilina (260)

A una mezcla de 4-(7-(2-fluoro-4-nilrofenoxi)lieno[3,2-b)piridin-2-il)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina 259 (279 mg, 0,72 mmoles) 'i NH4CI (33 mg, 0,612 mmoles) en EtOH (7,2 ml)Jagua (3,6 mi) a 100°C se le añadió Fe (342 mg, 6,2 mmoles) en una porción, 'i la mezcla se calentó a reflujo con agitación vigorosa durante 40 mino La mezcla se filtró a traves de Celite®, la Celite® se lavó con EtOH, 'i las disoluciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH 'i se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH 5:1) dando

5 260 (171 ,3 mg, 0,48 mmoles, 67% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (mIz): (M+1) 356,0 (100%)

Etapa 4: N1-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1 2 3 6-tetrahidropiridin-4-illtieno[3 2-blpiridin-7 -iloxilfenill-N3-metil-N3

fenilmalonamida (256)

10 Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 5c (Esquema 3), pero sustituyendo el ácido 1 ~rel ácido 31 y la amina 12 por la amina 260, el compuesto 256 del titulo se obtuvo con 44% de rendimiento. RMN H (400 MHz, DMSO-de) o(ppm). 10,31 (s, lH), 8,44 (d, J = 5,48Hz, lH), 7,79 (d, 12,72Hz, 1 H), 7,5-7,3 (m, 8H), 6,59 (d, J = 5,48Hz, 1H), 6,38 (t, J = 3,52Hz, 1H), 3,22 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,08 (m,2H), 2,61 (m, 4H), 2,30 (s, 3H). MS (miz): (M+l ) 531 ,0 (100%).

Compuestos 261-262 (ejemplos 75 y 76) preparados a partir de la amina 260 (Esquema 47) 'i los ácidos 161 'i 203 seaún los Esauemas 32 44

Com 261

E"em lo 75 Estructura XJ~;<Y~D:::,... I O O lA ro-cN-MON N-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 ,2,3,6tetra hid ropiridin-4-il)tieno[3 ,2-b] piridin-7 iloxi)fenil)-N-fenilciclopropano-l ,ldicarboxamida Caracterización RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) i5 (ppm): 10,19 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J=5,5Hz), 7,74 (dd, 1H, J1=2,2Hz, J2=13,lHz), 7,46-7,37 (m, 5H), 7,28-7,24 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J=5,5Hz), 6,35 (s, br, 1H), 4,82 (m, 1 H), 3,03 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,58 (s, 4H), 2,27 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H ). MS (mIz): 543,0 (M+H)

262

76 < y'X)N']([(N0 o :::,... O O A Co, " eN Me N N1-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 ,2,3,6tetra hi~I;~Pi ridi n-4-il )tienO[3,2 -b]piridin-7 iloxi)fenil -N3-isopropil-N3-fenilmalonamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) i5 (ppm): 10,19 (s, 1H), 8,41 (d, l H, J=5,5Hz), 7,74 (dd, 1H, J1=2,2Hz, J2=1 3, lHz), 7,46-7,37 (m, 5H), 7,28-7,24 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J=5,5Hz), 6,35 (s , br, l H), 4,82 (m, 1 H), 3,03 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,58 (s, 4 H), 2,27 (s, 3H ), 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H) MS (miz): 559,1 (M+H)

Esquema 48

OZNyyF TBSO ("¡'NO, V HOY NaBH. , NiCI2

l:;¡s~ TBSO l:;¡:-Á

F MeOH, r.1.

r--u.J

r--u.J

O N

O N

272 2T3

H2NyyF

H a...

TBSO V H0Y'lrN-,A."

O O

l:;¡:-Á U

Or--uN_J

EDC, DMF

X:~'¡(](~yyF

U V O

O O

O, .s~

Hel K.JL.J

P

N

HO 271: Ejemplo 77

Ejemplo 77

5 N1-(3-Fluoro-4-(2-(3-hid roxiazetid in-1-carbonil )tieno[3,2-b)piridin-7 -iloxi)fenil)-N3-(2 -metoxifenil)malonamida (271)

Etapa 1: (3-Iterc-Butild imetilsirloxilazetidin-1-il){7 -(2 -ftuoro-4-n itrofenoxi)tieno[3 2 -b )pirid in-2-illmetanona (273)

Una mezcla de (3-(terc-butildimetilsililoxi)azetidin-1-il)(7-clorotieno[3,2-b)piridin-2-il)metanona 272 (749,7 mg, 1,96

10 mmoles) (documento WO 20061010264), 2-ftuoro-4-nitrofenol (461 mg, 2,94 mmoles), K1C03 (518 mg, 3,92 mmoles) y Ph20 (2,6 mi) se agitó en un tubo cerrado herméticamente durante 1,5 h a 170OC. La mezcla se diluyó con DCM, se extrajo con agua, la fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (se eluyó sucesivamente con: EtOAclhexanos 1:1 , EtOAc, EtOAcJMeOH 4:1) produciendo 273 (336 mg, 0,67 mmoles, 34% de rendimiento). MS (miz): (M+1) 504,1 (100%).

Etapa 2: (7-(4-Amino-2-fluorofenoxiltieno[3 2-blpiridin-2-il 1(3-(terc-butildimetilsililoxilazetidin-1-illmetanona (2741

A una disolución de (3-(terc-buti Idimetilsil iloxi)azetid in-1-il)(7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3, 2-b )piridin-2-il)meta nona 273 (336 mg, D,67 mmoles) y NiCI2X6H20 (318 g, 1,34 mmoles) en MeOHfTHF (4,7 m1l4,7 mi) se le añadió NaH4

20 (101 g, 2,68 mmoles) a OOC, y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se añadió a una disolución de EOT Ax4Na (1,1 g/100 mi) y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se filtró y se extrajo de nuevo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia ultrarrápida (EtOAc puro) dando 274 como una espuma cremosa (145,2 mg, 46% de rendimiento). MS (mIz): (M+1) 474,1 (100%)

Etapa 3: N1_(4 (2 (3 (terc 8utildimetilsil"loxi)azetidin-1 carbonilltieno[3 2 blpiridin 7-iloxi) 3-fluorofenill N3 (2

metoxifenillmalonamida (275)

Una mezcla de (7-(4-amino-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b)piridin-2-il)(3-(terc-butildimetilsililoxi)azetidin-1-il)metanona 274

30 (145,2 mg, 0,31 mmoles), 27 (77 mg, 0,367 mmoles), y EDC (70,3 mg, 0,367 mmoles) en DMF (4,4 mi) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla bruta se diluyó con EtOAc, se extrajo con agua, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida produciendo 275 bruto (178,4 mg, 0,269 mmoles, 87% de rendimiento), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. MS (miz): (M+1) 665,1 (100%)

35 Etapa 4: N1-(3-Fluoro-4-(2-(3-hidroxiazetidin-1--carbonilltieno[3 2-b) piridin-7 -iloxi )fenil }-N3-(2-metoxifenillma lonamida x HCI (271)

A u na suspensión de N' -(4-(2-(3-(terc-butildimetilsi liloxi)azetid in-1--carbonil)tieno[3, 2-b)pirid in-7 -iloxi)-3-ftuorofen il)_N3 (2-metoxifenil)malonamida 275 (179 mg, 0,268 mmoles) en MeOH (18 mi) se le añadió gota a gota HCI (1 N en

dioxano, 0,54 mi, 0,54 mmoles), y la mezcla se agitó durante 15 mino a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida, se añadió MeOH al residuo, y se concentró, el residuo se suspendió en agua y se liofilizó, produciendo 271 (104,6 mg, 0,18 mmoles, 67% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN lH (400 MHz,

DMSO-ds) o(ppm): 10,68 (s, 1H), 9,64 (s, lH), 8,64 (d, J = 5,5Hz, lH), 8,06 (dd, J = 1,9Hz, J = 9Hz, lH), 7,94 (s, lH), 7,89 (dd, J = 12,9Hz, J = 2,4Hz, lH), 7,51 (t, J = 8,8Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,6Hz, J = 8,8Hz, lH), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 5,5Hz, J = 1HZ, lH), 6,90 (m, lH), 4,59 (m, lH), 4,36-4,31 (m, 2H), 3,88-3,84 (m, 4H), 3,67 (s, 2H). MS (mIz): (M+1) 551,0 (100%)

Esquema 49

FyyNH2 .--0 ~s • l .. Jl)-Br N o HN~

(XNHMe NHMe FyyNH2 .--0O OÓó-N~ N

225

285

OM.

~~'¡(""¡(OHU O O

27

DMF. EDC

Ejemplo 78

NI -(3-Fluoro-4-(2-(2 -oxopirrol idin-1-il)tieno[3,2-b)pirid in-7 -iloxi)feni 1)_Nl -(2 -metoxifenil)malonamida (284)

Etapa 1: 1-í7-(4-Amino-2-ftuorofenoxiltieno[3 2-blpiridin-2-illpirrolidin-2-ona (285)

Una mezcla de la amina 225 (200 mg, 0,59 mmoles) (Esquema 45), trans-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (17 mg, 0,118 mmoles), pirrolidin-2-ona (0,054 mi, 0,71 mmoles), Cul (22 mg, 0,118 mmoles) y K3PO, (250 mg, 1,18 mmoles) en dioxano (0,6 mi) se agitó bajo nitrógeno a 70°C toda la noche. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografia ultrarrápida (MeOHIDCM 1 :19) produciendo el compuesto 285 del titulo (83,7 mg, 0,243 mmoles, 41% de rendimiento) como un sólido naranja. MS (mIz): (M+l) 344,0 (100%)

Etapa 2: NI -<3-Fluoro-4-<2-<2-oxopirrolidi n-l-illtienoI3 2 -blpi ridin-7 -iloxilfeni Il_Nl -<2 -metoxifenillmalonamida <2841

Una disolución de la amino lactama 285 (80,7 mg, 0,243 mmoles), ácido 3-(2-metoxifenilamino)-3-oxopropanoico 27 (76,1 mg, 0,365 mmoles), EDC (70 mg, 0,365 mmoles) y HOSt (56 mg, 0,365 mmoles) en DMF (2,4 mi) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron más 27 (76,1 mg, 0,365 mmoles) y EDC (70 mg, 0,365 mmoles), y la mezcla se agitó 6 h más. La mezcla se diluyó con EtOAc, se extrajo con agua, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se crista lizó en MeCN produciendo el compuesto 284 del título (24 mg, 0,044 mmoles, 18% de rendimiento). RMN lH (400 MHz, DMSO-ds) Ó (ppm): 10,73 (s, 1 H), 9,63 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 6,5Hz, lH), 8,06 (dd, J = 10Hz, J = 1 ,5Hz, lH), 7,92 (dd, J = 13,1Hz, J = 2,3Hz, 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 3H), 6,94-6,90 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 7,OHz, J = 7,4Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,69 (dd, J = 7 ,8Hz, J = 8,2Hz, 2H), 2,24 (m, 2H). MS (mIz): (M+1) 535,1(100%).

Compuestos 288-290 (ejemplos 79-81 ) preparados a partir de la amina 197 (Esquema 41 ) y los ácidos 1, 161 Y 177

Com

E Estructura Caracterización

HH ":x:::rNJÍI(NlO",1 O O 1",

RMN H (400 MHz, DMSO-de) c5 (ppm): 10,57 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,43 (d , J =5,6 Hz, 1 H), 7,92 (d , J = 1,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 12,4, 2,4

O

Hz, 1H), 7 ,77 (d , J = 1,2 Hz, 1H),

288

79 ~~NMe2 ~I;! VJ N N N1-(4-(2-(1 -(2-(Dimetilamino)etil)-1 H-imidazol-4- 7,66 (s , 1H), 7,61 (dd , J =8,8, 1,2 Hz, 2H), 7,49 (1, J =8,8 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J =8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,33 (1, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (1, J =7,6 Hz, 1H),

i l)tieno[3,2 -b ]piridi n-7 -iloxi)-3-fluorofeni 1)-"';

6,58 (d, J =5,6 Hz, 1H), 4,11 (t, J =

fenilmalonam ida

6,4 Hz, 2H), 3, ~~(" 2~1; 2,~;(t, J = 6,4 Hz, 2H , 2,19 s, 6H .

289

BO H~HF:ON NlO",1 O O 1", O ~~NMe2 ~ 1 ;! VJ N N N-(4-(2 -( 1-(2 -(D imelilamino)elil}1 H-imidazol-4il)tieno[3, 2-b ]pirid in-7 -i loxi)-3-nuorofenil)-Nfenilciclopropano-1 1-dicarboxamida RMN H (400 MHz, DMSO-de) c5 (ppm): 10,37 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,43 (d, J =5 ,2 Hz, 1H), 7,94-7,87 (d , 2H), 7,77 (d , J = 1,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,51 (dd, J =9,2, 2,0 Hz, 1 H), 7,45 (1, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,31 (1, J =8,0 Hz, 2H ), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (d , J = 5,6 Hz, 1 H), 4,11 (1, J =6,4 Hz, 2H), 2,61 (1, J= 6,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H ), 1,48 (s, 4H).

290

B1 H~/'ÓF:(J'N N "'-'.;::; ",1 O O 1/O ~~NMe,~I;! 7J N N N-( 4-(2-( 1-(2-(D imetilamino )etil} 1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2 -b]piridin-7 -iloxi}3-fluorofen il)-N-(2fluorofenil)ciclopropano-1 1-dicarboxamida RMN l H (400 MHz, DMSO-ds) c5 (ppm): 10,37 (bs, 1H), 10,30 (bs , 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,90-7,80 (m, 2H), 7,77 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1 H), 7,52 (dd, J =8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,47 (1, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,237,15 (m, 2H), 6,56 (d, J =5 ,6 Hz, 1H), 4,11 (1, J =6,4 Hz, 2H ), 2,61 (1, J =6,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,63-1,52 (m, 4H).

Esquema 50 eNH

CI~Br CI~N:).

HN:).-NaH DMSO

""N I N

THF, O°C a rt "" I 60°C

291 292 293 5

4-Yodo-1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1 H-imidazol (293)

Etapa 1: 1-(3-Cloropropill-4-yodo-1 H-imidazol (292)

10 A una disolución agilada de 4-yodo-1H-imidazol (291, 2 g, 10,3 mmoles) [a) Y. He et al., Te!. Let!. 45, 2004, 55295532. b) Panosyan, F.B., Still, IW.J., Can. J. Chem. 79, 2001, 1110-1114,1 en tetrahidrofurano seco (40 mi) a OOC bajo nitrógeno se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 0,91 g, 22,7 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 mino a OOC, se añadió 1-bromo-3-cloropropano (1,2 mi, 12,4 mmoles), y la agitación se continuó durante 24 h a temperatura ambiente. Se añadió agua, y la disolución acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas

15 orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de silice (eluyente: acetato de etilo-diclorometano, 4:96) para producir 292 (1,35 g, 5,0 mmoles, 49% de rendimiento) como un aceite ama rillo claro. RMN lH (400 MHz, DMSO-ds) o (ppm): 7,63 (d, J =1,2 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,08 (1, J =6,8 Hz, 2H), 3,55 (d, J =6,8 Hz, 2H), 2,16 (q , J =6,8 Hz, 2H). MS (mIz): 271,0 (M+H, 100%),273,0 (M+H, 32%)

Etapa 2: 4-Yodo-1-(3-(pirrolidin+ 1-il)propil)-1 H-imidazol (293)

Una disolución del cloruro 292 (1,2 g, 4,44 mmoles) y pirrolidina (1,1 mi, 13,3 mmoles) en DMSO seco (2 mi) se calentó a 60°C bajo nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua, y la fase acuosa se 5 extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (eluyente: metanol-diclorometano, 5:95 hasta 20:80) para producir 293 (1,06 g, 3,47 mmoles, 78% de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN l H (400 MHz, DMSO-d6) o(ppm): 7,59 (d, J ::: 1,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J ::: 1,2 Hz, 1H), 3,98 (1, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45-2,33 (m, 4H), 2,29 (1, J = 7,2 Hz, 2H), 1,84 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,72-1 ,62

10 (m, 4H). MS (miz ): 305,9 (M+H).

El imidazol 293 se usó para la síntesis de los compuestos 294-295 (ejemplos 82-83), Tabla 9

Com uestos 294-295 e·em los 82-83 re arado se un el es uema 33 Comp.

E·emplo Estructura

Caracterización RMN H (400 MHz, DMSO d6) O (ppm)·

H~H F

10,37 (bs, 1H), 10,28 (bs, 1H), 8,44 (d, J =

5,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J == 1,2 Hz, 1H), 7,89

';O" "D

o :::-.. I o o '"""

7,80 (m, 2H), 7,76 (d, J == 1,2 Hz, 1H),

f"N

s::)

7,68 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz,

294 82

O "~,

1 H), 7,48 (t, J == 8,8 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m,

"~ "

1 H), 7,22-7,16 (m, 2H), 6,57 (d, J = 5,2 N-(3-Fluoro-4-(2-( 1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)Hz, 1 H), 4,06 (t, J == 6,6 Hz, 2H), 2,46-2,39 1 H-imidazol-4-il)tieno(3,2 -b ]piridi n-7 (m, 4H), 2,37 (1, J == 6,6 Hz, 2H), 1,93 (q, J

iloxi)fen il rN-(2 -fluorofenil )ciclopropano-1 ,1dicarboxamida

=6,6 ~Zi,2H)H;,69 !(/~4,0 H~,(~H)H)

1,63-1 ,54 m, 4H MS miz · 643,0 M+H

,

RMN H (400 MHz, DMSO-ds) O (ppm):

"

10,30 (s, 1H), 8,43 (d , J == 5,4 Hz, 1 H),

';o"y'y"Ü

:,.. I o O '""""

8,16 (s, 1H), 7,95 (d, J == 1,2 Hz, 1H), 7,83-7,76 (m, 1 H), 7,78 (d, J = 1,2 Hz,

<" s:A

295 83

1H), 7,68 (s, 1H), 7,52-7,29 (m, 6H), 6,57

(\ N~'"

(d, J == 5,4 Hz, 1H), 4,08 (t, J == 7,0 Hz,

"~ "

N1-(3-Fluoro-4-(2-( 1-(3-(pirrolid in-12H), 3,23 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,64-2,58

il)propilr1H-imidazol.-4,tienO(3,2-b ]piridin

(m~ 4H) , 2,53~;: J =ii~,HZ~2H), 1 ,98 ~¡: J

7 -lloxl)fenll)-W -metll--fenllmalonamlda -7,0 Hz, 2H , 1,74 ,J -3,2 Hz, 4H .

, , 10

T bl

Com uesto 302 e·em lo B4 re arado se un el es uema 33 Comp.

Ejemplo

Estructura

B4 X::r"HY1r"M,. D

",1 00 1 ....,;:

o

~N/""-...../'NMe;¡

"N ;; N~J

N1

-

(4-(2-(1-(3-(Dimelilamino)propil)-1 H-i midazol-4-il)tieno[3 ,2-b]piridin-7 -i loxi )-3fluorofenil)-N3-metil-N3-fenilmalonamida

Caracterización RMN H (400 MHz, dsDMSO) O (ppm): 10,33 (s, 1H), 8,43 (d, J=5,4Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95 (br, J==1Hz, 1H), 7,81 (br, 1H), 7,77 (d, J==1Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50-7,31 (m, 8H), 6,57 (d, J==5,4Hz, 1 H), 4,05 (1, J=7Hz, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,26 (dd, J=7Hz, J=6,9Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,92 (m, 2H) MS (miz): (M+1 ) 587,2 (100%)

2D

Esquema 51 N02 (HOnB'O.0Me N02 Fn 1",

1", OM. Fn O O

Pd(PPhJ )4' CsF

BBr3

NaHC03 I ...:ABr I N/. A ~ /¡ OMe

H20lDME CH2CI2

N Co-Q

_78°C a rl

50 reflujo 331 OMe

N02

N02 Fn

Fn

1", Br~CI 1", Fe' CS2C03 O ~el NH4CI

DMF MeOHIH2O

-Co-Q-OH l~h~AOCI

reflujo N 333 O/

O OH Co-Q

H OMe

HOYlrN~

F~NH2

o o U .~ 27

O ¡el HaBI, EDe

~s, F\ /

DMF

lN~_~-P

334 O

DMSO

6O'C

330: Ejemplo 85

Ejemplo 85

N' -(4-(2-(3 , 4-Bis(3-( d imetilamino )propoxi)fenil)tieno[3 ,2 -b ]piridin-7 -iloxi)-3-fluorofeni 1)-rl-(2-metoxifenil)malonamida (33D)

Etapa 1· 2-{3 4-Dimetoxifenil}-7 -(2-fluoro-4-nitrofenoxiltieno[3 2-b]piridina {331>

A una disolución agitada de 50 (400 mg, 1,08 mmoles) en DME (20 mi) se le añadió ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (394 mg, 2,17 mmoles), NaHC03(273 mg, 3,25 mmoles), CsF (494 mg, 3,25 mmoles), Pd(PPh3)4 (125 mg, 0,11 mmoles) yagua (10 mi). La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 mino con una cOfriente de nitrógeno, y se calentó a reflujo durante 2,5 h bajo nitrógeno. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua, con NH4 CI sal. , con salmuera, se secó sobre MS04 anhidro, se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyentes: AcOEUCH2CI2: 5/95 hasta 30170) y se trituró en AcOEUhexanos para producir el compuesto 331 deltílulo (273 mg, 59% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (miz): 427,1 (M+H)+

Etapa 2: 4-í7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxiltieno[3 2-b]piridin-2-illbenceno-1 2-diol (332)

A una disolución agitada de 331 (172 mg, 0,40 mmoles) en diclorometano anhidro (20 mi) a -78°C se le añadió lentamente BBr3 (-4 mi. 1.0 M en CH2Cb). La temperatura se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 1,5 h, Y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. Tras enfriar hasta OOC, se añadieron MeOH y NaOH 1 N (pocos mi), respectivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se concentró, se diluyó con MeOH yagua, se agitó durante 30 min., se aisló mediante filtración, y se aclaró con MeOH. El líquido madre se concentró, se disolvió en un mínimo de MeOH, y se diluyó con una pequeña cantidad de agua. El pH de la disolución se ajustó a 4 con Na OH 1 N a fin de obtener una suspensión marrón pálida. Tras agitar durante 15 min., la suspensión se separó por filtración, se enjuagó con agua, se secó con aire, y se secó bajo alto vacío para producir el compuesto 332 del título (154 mg, 96% de rendimiento) como un sólido amarillo verdoso. MS (miz): 399,0 (M+Hf .

Etapa 3: 2-(3 4-Bis(3-cloropropoxilfenill-7-(2-fluoro-4-nitrofenoxillieno[3 2-blpiridina (333)

5 A una disolución agitada de 332 (140 mg, 0,35 mmoles) en DMF anhidra (5 mi) se añadieron 1-bromo-3cloropropano (553 mg, 3,51 mmoles) y carbonato de cesio (573 mg, 1,76 mmoles), respectivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperat ura ambiente, se diluyó con AcOEt, y se lavó sucesivamente con agua, con cloruro de amonio sal., con agua, y se concentró. El material bruto se adsorbió sobre gel de si lice y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyentes: AcOEtlCH2Ci2: 10f90 hasta 20f80) para producir el

10 compuesto 333 del título (120 mg, 62% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (mIz): 551 ,0 y 553,0 (M+H)'

Etapa 4: 4-(2-(3 4-Bis(3-cloroproooxi1fenilltieno[3 2-blpiridin-7-iloxil-3-fluoroanilina (3341

A una suspensión agitada del nitrocompuesto 333 (32 mg, 0,57 mmoles) en una mezcla de MeOH (2 mi) yagua (1

15 mi) se añadieron hierro en polvo (16 mg, 0,29 mmoles) y NH4CI (2,8 mg, 0,05 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró, y se aclaró con AcOEI. El filtrado se lavó sucesivamente con cloruro de amonio sal., con NaHC03 sal., con agua, se secó sobre MS04 anhidro, se filtró, y se concentró para producir el compuesto 334 del titulo (25 mg, 83% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. MS (miz) : 521 ,0 Y523,0 (M+H(.

Etapa 5· N' -(4 (2 (34 Bis(3-cloroproooxilfenilllieno[3 2 blpiridin 7 iloxil 3 fluorofenill "';-(2 meloxifenillmalonamida

(335)

El compuesto 335 del titulo se obtuvo a partir de 334 como un sólido blancuzco, siguiendo el mismo procedimiento 25 como en el ejemplo 15, etapa 7 (Esquema 12).

Etapa 6· N' -(4-(2-(3 4-Bis( 3-( dimelilamino 1propoxi1fe nilllieno[3 2-blpiridin-7 -iloxil-3-fluorofenill-"';·(2-metoxifenillmalonamida (330)

30 Una disolución agitada de 335 (material bruto) y un gran exceso de dimetilamina (2,3 mi, 2 M en THF) en DMSO anhidro (2 mi) se agitó a 600C durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se concentró y se purificó directamente dos veces mediante HPLC preparativa (Thermo, Aquasil C,s, 250 x 21,2 mm, 5 ~m; eluyente: MeOH/H20 [ambos que contienen 0,05% de HC02H], gradiente lineal40f60 -? 80/20 durante 30 min.), para producir el compuesto 330 del título (14,4 mg, 41% de rendimiento durante 2 etapas) como una película

35 pegajosa amari lla pálida. RMN 'H (400 MHz, MeOH-d4) o(ppm): 9,00-8,20 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J: 12,5, 2,3 Hz, 1H), 7,70 (bs, 1H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,35 (t, J := 8,7 Hz, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H). 7,03 (dd, J= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,93 (td, J: 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,61 (bd, J =4,5 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,32-3,20 (m, 4H). 2,86 Y 2,85 (2 s, 2x6H), 2,31-2,20 (m, 4H), un CH2 está desaparecido. MS (miz): 730,4 (M+Hf.

Esquema 52

HO~~Y"l

FY'Tr'NH2

O O

F

HN.AJ 181 V F:O", 1 ~-?YO O ~U1",

HN F

reactvo HATU

.S~ f'N .s~

DIPEA

NJ-UJ 339

Me.... N Mé N~J N

DMF

336: Ejemplo 86

Ejemplo 86

N-(3-Fluoro-4-(2-( 1-metil-l H-imidazol-4-i I )tieno[3 ,2-b ]piridin-7 -ilamino )fenil )-N-( 4-fluorofenil }ciclopropano-l , 1dicarboxamida (336)

Etapa 1: 2-Fluoro-4-nitroanilina (337)

Una disolución agitada de 3,4-difluoronitrobenceno (2,00 g, 12,57 mmoles) en hidróxido de amonio (20 mi, 28% en agua) se calentó a 150°C en un matraz cerrado herméticamente durante 3,5 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y la suspensión resultante se diluyó en agua, se agitó durante 15 min., el sólido se aisló mediante filtración, se enjuagó con agua, se secó con aire, y se secó bajo alto vacio para producir el compuesto 337 del título (1 ,76 g, 90% de rendimiento) como un sólido cristalino amarillo. MS (miz): 157,0 (M+H)' Y 179,0 (M+Naf.

Etapa 2: N·n Fluoro-4 nitrofenill 2 (1 metil lH imidazol-4 illtieno[32 blpiridin 7 amina (338)

Una suspensión agitada de 10 (500 mg, 2,00 mmoles), 337 (406 mg, 2,60 mmoles), Pd2{dbah (73 mg, 0,08 mmoles), (2-bifenil)diciclohexilfosfina (56 mg, 0,16 mmoles), y K3P04 (638 mg, 3,00 mmoles) en tolueno (20 mi) se desgasificó durante 15 mino con nitrógeno a temperatura ambiente, y después se calentó en un matraz cerrado herméticamente a 110°C durante 22 h (J. P. Wolfe, H. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174). Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, se enjuagó con tolueno, se concentró y se adsorbió sobre gel de sílice. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyentes: MeOH/CH2CI2: 2198 hasta 10/90 ) y se precipitó en AcOEtlhexanos para producir el compuesto 338 del titulo (370 mg, 50% de rendimiento) como un sólido amari llo anaranjado. RMN lH (400 MHz, DMSO-ds) o (ppm): 9,57 (bs , 1 H), 8,45 (d , J = 5,1 Hz, lH), 8,22 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, lH), 7,83 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,24 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,94 (bd, J =4,7 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3H). MS (miz): 370,0 (M+H(

Etapa 3: 2-Fluoro-Nl-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tienof3 2-blpiridin-7-illbenceno-l 4-diamina (339)

A una suspensión agitada del nitrocompuesto 338 (370 mg, 1,00 mmoles) en una mezcla de MeOH (20 mi) yagua (10 mi) se añadieron hierro en polvo (280 mg, 5,01 mmoles) y NH4CI (107 mg, 2,00 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, y se aclaró con metano!. El filtrado se concentró, se diluyó un poquito con metanol, se precipitó con AcOEtlhexanos para producir el compuesto 339 del título (463 mg, rendimiento cuantitativo, sal de amonio) como un sólido amarillo. MS (miz): 340,0 (M+H(.

Etapa 4· N (3 Fluoro-4 (2 (1 metil-1H imidazol 4 illtieno[3 2 blpiridin-7 -ilamino)fenill N (4 fluorofenillciclopropano 11-dicarboxamida (336)

A una disolución agitada de 339 (80 mg, 0,24 mmoles) y ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico (181 , 111 mg, 0,50 mmoles) en DMF anhidra se añadieron DIPEA (123 IlJ, 0,71 mmoles) y reactivo de HATU (256 mg, 0,67 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche bajo nitrógeno, se diluyó con AcOEt, y se lavó sucesivamente con NaHC03 sal., con agua, con NH4CI sal., con agua y con salmuera, y se concentró. El material bruto se purificó en primer lugar mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyentes: 2% de NH40H en metanollCH2Cli 10(90) y se precipitó en AcOEt (con trazas de acetona)/hexanos para producir el compuesto 336 del título (75 mg, 58% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) o (ppm): 10,32 (s, lH), 10,04 (s, lH), 8,65 (bs, lH), 8,18 (d, J= 5,5 Hz, lH), 7,78 (dd, J= 12,9, 2,2 Hz, lH), 7,77 (d, J = 1,8 Hz, lH), 7,68 (d, J = 1,2 HZ,lH), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,50 (s,lH), 7,44 (dd, J =8,4, 1,8 Hz, lH), 7,30 (t, J =8 ,9 Hz, 1 H), 7,15 (t, J := 9,0 Hz, 2H), 6,36 (dd, J = 5,5, 1,6 Hz, lH), 3,70 (s, 3H), 1,47 (s, 4H). MS (miz): 545,0 (M+H)'

Tabla 11

Compuesto 340 (e·emplo 87 ) preparado según el esquema 52

Com 340

E 87 Estructura H~H'X)N N'O ::,.... I O O lA HN(}---{t)N b :::... " I Me~ N N-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-l H-imidazol-4il)tieno[3,2 -b]pirid in-7 -ilam ino )fenil)-N-fenilciclopropano-l ,l-dicarboxa mida Caracterización RMN ' H (400 MHz, DMSO-ds) ti (ppm): 10,28 (s , 1 H), 10,02 (s, 1 H), 8,58 (s , 1 H), 8,23 (bs, lH), 8,17 (d ,J = 5,5 Hz, l H), 7,77 (dd, J = 13,0, 2,2 Hz, 1 H), 7 ,76 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,67 (d , J=l ,2 Hz, 1 H), 7,63 (d, J= 7,4, 2H), 7,49 (s, l H), 7,43 (dd, J= 8.4, 1,8 Hz , l H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,07 (t, J=7,2 Hz, l H), 6,35 (dd ,J= 5,5, 1,6 Hz, 1 H), 3,70 (s , 3H), 1,48 (s, 4H). MS (miz): 527,0 (M+H(

Esquema 53

el

NHMe

f'N ,s~

f'N ,s~

N~.J

Me.... N i-PrOH N~J

matraz cerrado Me.... N

herméticamente

130"C 344

F~N02 H '1 H F~NnyN~

Me ,~

~N 1) Feo, NH40, MeOH/H20 , reflujo Me~N~ O V

-

f'N S p

N ¿ ~ ,.... I 2) HO \l ~~ f'NS~

J-OO O

Me' N 86V N~J

Me' N

345 343: Ejemplo 88

reactivo HATU , DI PEA, DMF

Ejemplo 88

N-(3-Fluoro-4-(metil-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7 -il)amino)fenil)-N-fenildclopropano-1, 1dicarboxamida (343)

Etapa 1: N-Metil-2-(1 -metil-1 H-imidazol.4-illtieno[3 2-b]piridin-7 -amina (344)

Una suspensión agitada de 10 (500 mg, 2 mmoles) e hidrocloruro de metilamina (15 g, 222 mmoles) en isopropanol (50 mi) se calentó a 1300C en un matraz cerrado herméticamente durante cuatro días, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, y el pH se ajustó a -10 con NaOH 1 N. Tras la extracción de la fase acuosa con AcOEt, la capa orgánica combinada se concentró y se purificó directamente mediante cromatografia en columna ultrarrápida (eluyentes: 2% de NH40H en metanolfCH2Ci2: 10f90 hasta 40/60) para producir el compuesto 344 del titulo (487 mg, 99% de rendimiento, forma hidratada) como un sólido beige MS (miz): 245,0 (M+Hf.

Etapa 2: N-n Fluoro-4 nitrofenill N metil 2-(1-metil-1H imidazol-4 intieno[3 2 b]piridin 7 amina (345)

Una suspensión agitada de 344 (500 mg, -2 mmoles), 3,4-difluoronitrobenceno (795 mg, 5 mmoles) y carbonato de cesio (1,63 g, 5 mmoles) en DMF anhidra (50 mi) se calentó a 850C bajo nitrógeno durante 7 h. La temperatura se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró y se purificó directamente dos veces mediante cromatografía en columna uitrarrápida (eluyentes: 2% de NH40H en metanolfCH2Cb: 5195 hasta 10(90) para producir el compuesto 345 del titulo (144 mg, 19% de rendimiento) como un sólido pegajoso amarillo. MS (mIz): 384,0 (M+H)'

Etapa 3: N-{3-Fluoro-4-(metil-(2 -( 1-melil-1 H-imidazol-4-illtieno[3 2 -blpiridin-7 -il)a mino )fen ill-N-fenilciclopropano-1 1dicarboxamida (343)

El compuesto 343 del titulo (sal de formiato) se obtuvo con dos etapas a partir de 345 como un sólido blancuzco, siguiendo el mismo procedimiento como para el compuesto 336, etapas 3 y 4 (Esquema 52), pero usando en la última etapa el ácido 161 en vez de 181. RMN lH (400 MHz, DMSO-da).s (ppm): 10,36 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,448,14 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 13,2, 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,63 (d, J =7,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J o: 0,8, 1 H), 7,47 (dd, J o: 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,35 (t, J o: 8,9 Hz, 1H), 7,31 (1, J := 8,0 Hz, 2H), 7,07 (1, J o: 7,3 Hz, 1H), 6,77 (bd, J =5,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 1,54-1,44 (m, 4H). MS (miz): 541,0 (M+Hf

Tabla 12

Com uesto 347 e·em lo 89 re arado se un el es uema 53

Com 347

E', 89 Estructura "Y<Y" FX)N NÚf"oAe _ ~ I O a l,.? ro~ , IN N-(3-Fluoro-4-(metil-(tieno[3,2-b]pirid in7 -il)amino)fenil }-N-fenilciclopropano-1 ,1dicarboxamida Caracterización RMN ' H (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm)· 10,38 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 8,41 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 7,76 (dd ,J= 13,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,75 (d , J=5,7 Hz, 1H), 7,62 (bd , J= 7,6 Hz, 2H ), 7,45 (dd, J = 8,8, 2 ,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 8,9 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 3H), 7,07 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6 ,81 (d , J = 5,5 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 1,48 (bs , 4H). MS (miz) : 461 (M+Hf

Tabla 13

(s, 1 H), 9,63 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 8,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,09-8,05 (m, 1 H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 2,0 Y 12,8 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,11.7,04 (m, 2H), 6,92 (td, J :: 2,0, 5,6 Y 8,0 Hz, 1 H), 6,60 (d, J :::: 5,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83-3,78 (m, 4H),

RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) 6 (ppm): 10,59 (5, 1H), 9,54 (5, 1H), 8,47 (d, J =5,6 Hz, 1H), 8,10-8,05 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,90-7,79 (m, 3H), 7,54-7,37 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 4H), 6,966,88 (m, 1H), 6,61 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,59 (1, J = 4,8 Hz, 4H), 2,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,542,47 (m, 4H). LRMS 516,2 (M+H ).

RMN' (400 MHz, DMSO-de) 6 (ppm): 11 ,58 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,87 (dd , J = 2,4 Y 12,8 HZ, 1H), 7,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (s,1H), 7,62 (td , J:::: 2,4 y 11 ,6 Hz, 1H), 7,48 (1, J :::: 8,8 Hz, 1 H), 7,45-7,28 (m, 3H), 6,94-6,87 (m, 1 H), 6,58 (d, J :::: 5,6 Hz, 1 H), 4,05 (q, J :::: 7,2 Hz, 2H), 3,53 (s, H), 1,40 (t, J =7,2 Hz, 3H)

()'~'¡(](:'TI'!

~ o o yf" O'k

s,t ,

-

,J'fU )

N' -(4-(2-( 1-Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2b ]pirid in-7 -iloxi}-3-fluorofenil)-N3+(3metoxifenil)malonamida

(s,1H), ,

7,96 (d, J:::: 1,2 Hz, Hz, 1H), 7,79 (d, J

Hz, 1H), 7,16-7,12 (m, 1 H), 6,65 (ddd, J = 1,6, 2,4 Y 8,4 Hz, 1 H), 6,58 (d, J :::: 5,6 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 3,73 , , 3,51 (s, 2H),

Com ueslos 354-360 e'em los 90-96

Comp.

Eslructura

Caracterización

E

" "

-

'!"'¡fy"'O

::,.... I o o h

359 95

r)--{Ú' '

N.Q ~ "

/'-/ "

N1-(3-Fluoro-4-(2-( 1-propil-1 H-imidazol-4iI)tieno[3, 2-b]pirid in-7 -i loxi)fenil}-N3-( 4fluorofenil)malonamida

I o o I

q ""Ylr'"'Q

~ rJ--OO " ' ,

" I < N1-(3-Fluoro-4-(2-(1 -propil-1 H-imidazol-4il)lieno[3, 2-b]pirid in-7 -iloxi)fen il}-N3-(3fluorofenil)malonamida

RMN H (400 MHz, DMSO-de) i5 (ppm): 10,55 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,41 (d, J =5,5 HZ,1H), 7,92 (d,J = 1,1 HZ,1H), 7,87 (dd,J = 11,9Hz,J =2,4 HZ, 1H), 7,75 (d, J =1 ,3Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,56 (dd, J = 5,3 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 3,97 (1, J::: 7,1 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,76 (q",J::: 7,0 Hz, 2H), 0,85 á, J::: 7,4 Hz, 3H").

RMN H (400 MHz, DMSO-de) i5 (ppm): 10,56 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,41 (d, J::: 5,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,2 HZ,1H, 7,85 (dd, J = 13,1 Hz, J =2,5 HZ, 1H), 7,75(d, J = 1,2 HZ,1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (dt, J ::: 9,6 Hz, J ::: 2,2 Hz, 1 H), 7,497,27 (m, 4H), 6,89 (Id, J = 7,6 HZ,J = 2,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,97 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,76 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 0,85 n, J ::: 7,3 Hz, 3H).

Esquema 54

CI~8r

NaH; DMF; r.t.; 24 h Pd(PPh3)4; AcOK;

lolueno "; ,\; 10 h

91 %

F~

.~

s~

8r~..J

N

29 %

N02 F~

el .~

~o 0 '-:::

363 ~ s ~ ~ I ~

b--G6

Pd(PPh3k CsF; ~ N NaHC0 3: DMElH20

reflujo , 4 h

7a %

')CrNH2 H DMe

CI I ~ HOyyN~ ~O 0 '-::: oo l)

__ h N 103

~n~

~ EOC; HOBt;

DMF; r.l.; 24h

H,N

~

i) NaNj ; DMF; 100°C. 1 h CC

\.....

--'¡¡)'-H,::: P:;dl:':C:::CCM-',-'O::H/'-E",O'-",,:.:c.: 3-h

52 %

'~O O'~

~h :+N:

~•.J

367 363

N02

NiCI2; NaBH4: MeOHfTHF; r.t.; 1 h

54 %

H H aMe

NIíJ(NA

O O

U

iPr2EtN; DMF; r.t. ; 48 h

87 %

361: Ejemplo 97

Ejemplo 97

5 N' +(3-Fluoro-4.(2+(3-(3-gua nid inopropoxi )fenil)tieno[3 ,2 -b ]piridin-7 -iloxi)fen il)-tI-(2 -metoxifenil)malona mida (361)

Etapa 1: 2 {3 (3 CloroproooxilfenilH 4 5 5 letrametil-l 3 2-dioxaborolano (363)

A 3-bromofenol (2,23 g, 12,9 mmoles) en DMF (100 mi) se añadió, en pequeñas porciones, hidruro de sodio

10 (dispersión al 60%, 0,54 g, 13 mmoles) duranle 30 mino Despues se añadió gota a gota 1-bromo-3-doropropano (2,1 g, 13 mmoles), y la mezcla se agitó a r.t. durante 24 h. Después se repartió entre éter yagua, la fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgS04 anhidro), y se concentró para producir l -bromo-3-(3cloropropoxi)benceno (362, 2,95 g, 91 % de rendimiento) (que se usó como lal sin pu rificación adicional)

15 Se suspendieron éter 362 (2,95 g, 11,8 mmoles), bis(pinacolato)diboro (4,00 g, 15,8 mmoles), acetalo de potasio (1,20 g, 12,2 mmoles) y letraquis(Irifenilfosfina)paladio (0,37 g, 0,32 mmoles) en lolueno (100 mi) y se calentó a reflujo durante 10 h. Después la mezcla se enfrió, y eltolueno se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y diclorometano, la fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 25% diclorometano/hexanos) para producir el compuesto 363 del título (1,00 g, 29% de rendimiento). RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) o (ppm): 7,29 (t, J = 7,8, 1H); 7,23 (di, J = 7,2,1,0, 1H); 7,15 (d, J = 2,5, 1H); 7,06 (ddd, J = 8,0, 2,7, 1,4, 1H); 4,06 (t, J = 6,1 , 2H); 3,78 (t, J = 6,7 , 2H); 2,14 (quint, J =6,3, 2H); 1,27 (s, 12H). LRMS (M+H): 297,1.

Etapa 2: 2-(3-(3-Cloroproooxi1fenil}-7 -(2-fluoro-4-nitrofenoxiltieno!3 2-blpiridina (3641

Se disolvieron bromotienopiridina 50 (0,88 g, 2,38 mmoles), OOroato 363 (1,00 g, 3,40 mmoles), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,10 g, 0,086 mmoles) en DME seco (100 mi). Se disolvieron f1uoruro de cesio (1,26 g, 8,3 mmoles) y bicarbonato de sod io (0,70 g, 8,3 mmoles) en agua (5 mi cada vez), y se añadieron a la mezda de reacción, que se calentó entonces a reflujo durante 4 h, se enfrió, y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo yagua, se lavó con salmuera, se secó (MgS04 anhidro), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografia ultrarrápida (eluyente: 75% de diclorometanolhexanos) para producir 364 (0,85 g, 78% de rendimiento). RMN 'H (400 MHz, CDCh) o (ppm): 8,60 (d, J = 6,3, 1 H); 8,27-8,24 (m, 2H); 8,18 (s, 1 H); 7,58-7,54 (m, 1H); 7,45-7,36 (m, 2H); 7,31 (t, J = 2,0, 1H); 7,07-7,04 (m, 1H); 6,78 (d, J = 6,1, 1H); 4,21 (t, J = 5,9, 2H); 3,79 (t, J = 6,3, 2H); 2,29 (quint, J = 6,1, 2H). LRMS (M+H): 459,1.

Etapa 3: 4 (2 (3 (3 Cloropropoxilfenilltienor3 2 blpiridin 7 -iloxil-3 f1uorobencenamina (365)

Al nitrocompuesto 364 (0,84 g, 1,8 mmoles) y cloruro de níquel hexahidratado (0,87 g, 3,7 mmoles) en MeOHfTHF

9:1 se le añadió borohidruro de sodio (0,30 g, 7,9 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se agitó a

r.t. durante 1 h, después se filtró a través de celita y se concentró. El residuo se repartió entre agua y diclorometallO, la fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó (MgS04 anhidro), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90% acetato de etilolhexanos) para producir 365 (0,43 g, 54% de rendimiento). LRMS (M+H): 429,1.

Etapa 4: N' -(4-(2-(3-(3-Cloropropoxi lfen i lltieno!3 2-bl piridin-7 -iloxi 1-3-f1uorofenil I-ff-(2-meloxifeni Ilmalona mida (3661

A una disolución de anilina 365 (0,42 g, 0,98 mmoles) en DMF (20 mi) se le añadió ácido 103 (0,42 g, 2,0 mmoles), HOBt (0,050 g, 0,38 mmoles), y EDC x HCI (0,54 g, 2,8 mmoles), y la mezcla se agitó a r.1. durante 24 h. Después se repartió entre acetato de etilo yagua. La fase orgánica se recogió, se lavó con agua, con NaHC03 (ac.), con salmuera, se secó (MgS04 anhidro), se filtró, y se concentró. El residuo se trituró con éter para producir 366 (0,60 g, 98% de rendimiento). RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) o(ppm): 10,58 (s, 1 H); 9,62 (s, 1 H); 8,50 (d, J :: 5,3, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,06 (d , J = 8,8, 1H); 7,86 (dd, J = 12,9, 2,4, 1H); 7,49-7,39 (m, 5H), 7,09-7,03 (m, 3H); 6,92-6,88 (m, 1H); 6,63 (d , J = 5,3, 1H); 4,20 (t, J = 6,1 , 2H); 3,85 (s , 3H); 3,82 (t, J = 6,7, 2H); 2,20 (quint, J = 6,3, 2H). LRMS (M+H): 620,1.

Etapa 5: N1(4 (2 (3 (3 Aminopropoxi1fenilltieno!3 2 blpiridin 7 iloxi1 3 f1uorofenil}-N 3 (2 metoxifenillmalonamida (3671

A una disolución de 366 (0,19 g, 0,31 mmoles) en DMF (5 mi) se le añadió azida sódica (0,050 g, 0,77 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 1 h. Después la mezcla se enfrió, se repartió entre acetato de etilo yagua, la fase orgánica se recogió, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgS04 anhidro), se filtró, y se concentró. El residuo se filtró a través de un tapón corto de sílice, eluyendo con acetato de etilo, y el eluato se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de acetato de etilo/metanol (30 mi); a esta disolución se añadió paladio (10% sobre carbollO), y la suspensión se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. Después se filtró a través de celita y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 95:3:2 cloroformofmetanolfNH40H) para producir 367 (0,097 g, 52% de rendimiento). LRMS (M+H): 601,2.

Etapa 6: N'-(3-Fluoro-4-(2-(3-(3-quan idinopropoxi 1fenilltieno!3 2 -blpirid in-7 -iloxi Ifen ill-tf-(2 -metoxifen il Imalonamida (3611

Se agitaron la amina 367 (0,095 g, 0,16 mmoles), pirazol-1-carboxamidina (60 mg, 0,41 mmoles), y base de Honig (0,07 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (10 mi) durante 48 h a f.1. Después la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se recogió y se trató con salmuera; se formó un precipitado que se aisló mediante filtración por succión. El sólido resultante se volvió a disolver en diclorometanofmetanol 1:1, se filtró, y el filtrado se concentró para producir 361 como un sólido (90 mg, 87% de rendimiento). RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) o (ppm): 10,71 (br s, 1H); 9,63 Ibr s, 1H); 8,49 Id, J =5,5, 1H); 8,10 Is, 1H); 8,05 Id, J =8,4, 1H); 7,93-7,70 1m, 2H); 7,51-7,40 1m, 5H); 7,08-7,02 (m, 3H); 6,92-6,88 (m, 1H); 6,63 (d, J = 5,5, 1H); 4,13 (t, J = 5,9, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,64 (s, 2H); 1,95 (quint, J = 6,3, 2H). {Un triplete correspondiente a 3H está oculto mediante el pico de DMSO residual]. LRMS (M+H): 643,0 Esquema 55

H H OMe

el F'('YNyyN~ ~O O~ ooV

i) EtS"Na+; DMF ; r,t. ; 18 h

tK:6

11) NaI0 4. H~/MeOH/EtOAc. r t, 6 h

N 29%

o H H OMe

'-5 FyyNyyNA

'----. .M o o V

Lo o

tK:6

N

368: Ejemplo 98

Ejemplo 98

5 N' +( 4-(2 -(3-(3-(Eti Isulfinil)propoxi)fenil)tieno[3,2 -b ]pirid in-7 -iloxi}-3-fluorofenil}-tI-(2-metoxifeni I)malonamida (368)

A cloruro 366 (0,048 g, 0,077 mmoles) en DMF seca (10 mi) se le añadió etanotiolato de sodio (100 mg, 1,19 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 50OC, durante 18 h, Se enfrió, se repartió entre acetato de etilo '1 agua, se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se hizo pasar a través de un tapón corto de gel de sílice, y se 10 concentró. El residuo se suspendió en acetato de etilo/metanoll:1 (50 mi ), y se añadió peryodato de sodio (0,060 g, 0,28 mmoles) en agua (5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h, se concentró, y el residuo se repartió entre acetato de etilo yagua. La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó (MgS04 anhidro), se filtró, y se concentró. La HPLC fase inversa (columna Aquasil C-18, 60 -95% de MeOH/H20 + HC02H, 30 mino elución por gradiente lineal) del residuo seguido de liofilización produjo 368(0,015 g, 29% de rendimiento). RMN lH (400 MHz,

15 DMSO-d6) o(ppm): 10,71 (s, 1H); 9,66 (s, lH); 8,51 (d, J = 5,5, lH); 8,12 (s, 1H); 8,07 (d, J = 8,8, lH); 7,89 (dd, J = 12,9, 2,2, lH); 7,53-7,41 (m, 5H); 7,09-7,03 (m, 3H); 6,94-6,90 (m, lH); 6,64 (dd, J = 5,5, 0,5, lH); 4,22 (1, J = 6,3, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 2,93-2,65 (m, 4H); 2,13 (quint, J =8,0, 2H); 1,29 (t, J =7,4, 3H). LCMS: (M+H) 662,0.

Esquema 56

OOC; 15min 67%

i) n-BuLi; THF; -7S·C; 30 min ii) ZnCi2; THF; -> O·C

iii) 372; Pd(PPh))4; reflujo; 2 h K2C03; Ph20 ; 185 °C;3 h

44%

2 313 68%

F~NH2

o~ H0YTr~~

,N

.SA ooV

F)-U) ,

EI~C___ N!J ~ N/. -B-O-P-.-C-':-D-'P-EA-:91% CH2CI2; r,I,; 3 d

375 374

44%

r,l.; 2 h

44%

376 37 1: Ejemplo 99

Ejemplo 99

5 Acido 2-(4-(7 -(2-f1uoro-4-(3-oxo-3-(feni lamino )propanamido )fenoxi)tieno[3 ,2 -b]piridin-2 -il)-1 H-imidazol-1-il )acético

(371 )

Etapa 1: 2-(4-Yodo-1 H-imidazol-1-illacetato de etilo (372)

10 A una disolución de 4-yodoimidazol (1,93 g, 9,95 mmoles) en THF seco (50 mi) a OOC se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60%, 0,43 g, 10,8 mmoles), y la mezcla se agitó durante 20 min, Se añadió bromoacetato de etilo (1,1 mi, 1,7 g, 10 mmoles) mediante una jeringa, y la mezcla turbia se agitó durante 15 mino Después se repartió entre acetato de etilo yagua. La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó (MgS04 anhidro), se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (50% -+ 75% acetato de etilofhexanos) del residuo proporcionó 372

15 (1,88 g, 67% de rendimiento). RMN lH (400 MHz, DMSO-d6) 1) (ppm): 7,57 (d, J = 1,4, 1 H); 7,32 (d, J = 1,4, 1 H); 4,93 (s, 2H); 4,13 (q, J = 8,0, 2H); 1,20 (t, J =7,2, 3H). LRMS (M+H): 281,0

Etapa 2: 2-(4-<7-Clorotienor3 2-blpiridin-2-ill-1 H-imidazol-1-il)acetato de etilo (373)

20 A una disolución de 7--clorotienopiridina (2,23 g, 13,1 mmoles) en THF seco (50 mi) a -78°C bajo N2 se le añadió nbutil-litio (2,5 M en hexanos, 5,6 mi, 14 mmoles), gota a gota, con agitación. La suspensión resultante se agitó durante 30 mino a -78°C, después se añadió ZnCI2 (0,5 M en THF, 30 mi, 15 mmoles), y la mezcla se dejó ca lentar hasta DOC . Después se añadieron el imidazol 372 (3,20 g, 11,4 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,40 g, 0,35 mmoles) en THF (50 mi) a la suspensión de aril-litio, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, después se

25 enfrió y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo yagua. La fase orgánica se recogió, se filtró, se secó (MgS04 anhidro), se filtró de nuevo y se concentró. El sólido resultante se trituró (acetato de etilo/hexanos 1 :1) para producir 373 (1,62 g, 44% de rendimiento). RMN lH (400 MHz, DMSO-d6) o(ppm): 8,55 (d, J = 5,1 , 1H); 7,91 (d, J = 1,2, 1H); 7,78 (d, J = 1,2, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,45 (d, J =5,2, 1H); 5,05 (s, 2H); 4,17 (q, J =7,2, 2H); 1,23 (t, J = 7,0, 3H). LRMS (M+H): 322,0.

Etapa 3: 2-(4-<7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tieno!3 2-blpiridin-2-ill-1 H-imidazol-1-illacetato de etilo (374)

[0317] Una suspensión de 373 (1,05 g, 3,26 mmoles), 2-fluoro-4-nitrofenol (1,10 g, 7,00 mmoles), y K2C03 (2,0 g, 15 mmoles) en éter difenílico (10 mi) se calentó oon agitación a 185°C durante 3 h. La mezcla se enfrió, se diluyó coo diclorometano, se filtró, y el filtrado se concentró. La cromatografía en ~el de sílice (75% de acetato de etilolhexanos) del residuo proporcionó 374 (0,98 g, 68% de rendimiento). RMN H (400 MHz, CD30D) o (ppm): 8,52 (d , J = 5,3, 1H); 8,46 (dd, J = 10,4, 2,5, 1H); 8,20-8,17 (m, 1H); 7,89 (d , J = 1,2, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,69 (t, J :: 8,2, 1H); 6,86 (d , J :: 5,3, 1H); 5,04 (s, 2H); 4,17 (q, J ::: 7,2, 2H); 1,22 (t, J ::: 7,2, 3H) LRMS (M+H) 442,9

Etapa 4: 2-(4-<7-(4-Amino-2-fluorofenoxj)tieno[3 2-blpiridin-2-ill-1 H-imidazol-1-illacetato de etilo (375)

A una disolución de lienopiridina 374 (0,25 g, 0,56 mmoJes) y cloruro de níquel hexahidratado (0,26 g, 1,1 mmoles) en EtOH absoluto (50 mi) se le añadió borohidruro de sodio (0,085 g, 2,2 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h, después se filtró a través de celita, se hizo pasar a través de un tapón corto de silice, eluyendo con 1:1 acetato de etilo/etanol, y se concentró, produciendo el compuesto 375 del titulo (0,21 g, 91% de rendimiento). LRMS (M+H): 413,1

Etapas 5-6: Ácido 2-(4-(7 -(2-fluoro-4-í3-oxo-3-ífenilam ino)propanamido )fenoxi )tieno[3 2-b lpiridin-2-il )-1 H-imidazol-1illacético (371)

A una disolución de ácido 1 (O,080 g, 0,44 mmoles) en diclorometano (10 mi) se le añadió BOP-CI (O,10 g, 0,39 g) en diclorometano (10 mi), y la mezcla se agitó a r.1. durante 30 mino Después se añadieron anilina 375 (0,11 g, 0,27 mmoles) y DIPEA (0,20 mi, 0,15 g, 1,1 mmoles) en diclorometano (10 mi), y la mezcla se agitó a r.1. durante 72 h. Después se lavó con agua, coo NaHC03 1 M (ac.), oon salmuera, se secó (MgS04 anhidro), se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (5% de metanoll acetato de etilo) del residuo produjo el compuesto 376 del título (0,065 g, 43%), cootaminado con algo de anilina de partida 375. A la amida 376 impura (O,050 g, 0,87 mmoles) en metanol acuoso al 40% (25 mi) se añadió NaOH (acuoso 3 M, 1 mi, 3 mmoles), y la mezcla se agitó a r.1. durante 1

h. Después se concentró parcialmente, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna Aquasil C18, 40 -95% de MeOH/H20 + HC02H, 30 mino elución por gradiente lineal) y liofilización. La trituraciórl del sólido resultante (acetato de etilo) produjo el ácido 371 (0,021 g, 44% de rendimiento). RMN 'H (400 MHz, DMSO-do) S (ppm): 11,00 (s, 1H); 10,61 (s, 1H); 8,33-8,31 (m, 3H); 7,87 (d , J = 14,5, 1 H); 7,78 (d , J = 1,0, 1H); 7,63-7,60 (m, 4H); 7,32-7,27 (m, 4H); 7,04 (t, J = 7,2, 1H); 6,40 (d , J = 5,1, 1H); 4,38 (s, 2H); 3,51 (s, 2H, pico de agua que solapa) LRMS (M+H): 545,9.

Esquema 57

O

H H

F::vN'¡(J(ND

1", O O 1",

O

S-Á

~N-.KJL.J

O~~ N

377: Ej emplo 100

Ejemplo 100

NI -(3-Fluoro-4-(2-( 1-(2-oxo-2 -(3-(pirrolidi n-1-i I)propilamino}etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2 -b]piridin-7-iloxi)fenil)-~fenilmalonamida (377)

A una disoluciórl de ácido 371 (O,016 g, 0,029 mmoles) en DMF seca (5 mi) se le añadió HATU (O,040 g, 0,11 mmoles), y la mezcla se agitó a r.t. durante 10 mino Se añadió 1-(3-aminopropil)pirrolidina (O,2 mi, 0,2 g, 2 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante 72 h Y se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna Aquasil C18, 45 -90% de MeOH/H20 + HC02H, 30 mino elución por gradiente lineal) y liofilización. La trituraciórl del sólido resultante con éter dietílico produjo el compuesto 377 del título (0,006 g, 32% de rendimiento). RMN lH (400 MHz, C0300) o (ppm): 8,40 (d, J =5,7, 1H); 7,87 (dd, J = 12,5, 2,4, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,60-7,56 (m, 2H); 7,43-7,30 (m, 4H); 7,14-7,09 (m, 1H); 6,59 (d, J = 5,5, 1H); 4,85 (s, 2H); 3,59 (s, 0,5H (¿intercambio con O?]), 3,35-3,30 (m, 2H); 3,08 (br s, 4H); 2,97 (1, J = 8,0, 2H); 1,98 (br s, 4H); 1,89 (quint, J = 7,8, 2H). LRMS: (M+H) 656,0

Esquema 58

378: Ejemplo 101

Ejemplo 101

1 O

N ' -(4-(2 -(6-(3-(Oimetilamino )propoxi)piridin-3-il)tieno[3, 2-b ]pirid in-7 -i loxi )-3-nuorofenil)-N3-(2-metoxifeni I)malona mida (378)

Etapa 1· 3 (5 l7-l2-Fluoro4 nitrofenoxiltienof3 2 b]pirid in 2-illpiridin-2-iloxil-N N-dimetilpropan-1 amina (379)

15 20

Se disolvieron bromotienopirid ina 50 (1,22 g, 3,30 mmoles), N,N-dimetil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2il)piridin-2-iloxi)propan-1-amina (1,15 g, 3,76 mmoles), y tetraquis(trifenilfosfina)pa lad io (0,14 g, 0,12 mmoles) en OME seco (100 mi). Se disolvieron fluoruro de cesio (1,51 g, 10,0 mmoles) y bicarbonato de sodio (0,81 g, 9,6 mmoles) en agua (5 mi cada vez) y se añad ieron a la mezcla de reacción, que se desgasificó con una corriente de N2, después se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió, y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de eti lo y agua. La fase orgánica se recogió, se lavó con sa lmuera, se secó (MgS04 anhidro), se filtró, y se concentró. El sólido naranja resultante se trituró con éter para proporcionar 379 (1, 12 g, 75% de rendimiento). LRMS (M+H): 469,2

25 30

Etapa 2: 4 (2 (6 (3 tDimetilamino)proooxilpiridin 3 illtieno[3 2 b]pirid in 7 iloxil 3 fluorobencenamina (380) A la tienopiridina 379 (1 ,11 g, 2,37 mmoles) y cloruro de niquel hexah idratado (1,11 g, 4,68 mmoles) en MeOHrrHF 9:1 (50 mi) se le añad ió boroh idruro de sod io (0,45 g, 11,9 mmoles) en pequeñas porciones . La mezda resu ltante se agitó a r.1. durante 1 h, después se fi ltró a través de celita y se concentró. El residuo se repartió entre agua y didorometano, la fase orgán ica se lavó con sa lmuera , se secó (MgS04 anh idro), se filtró, y se concentró. La cromatografia ultrarrápida (90:9:1 cloroformo/metanollNH40H) produjo 380 (0,32 g, 31% de rend imiento). RMN ' H (400 MHz, C0300) o (ppm): 8,43 (d, J = 2,5, 1H); 8,33 (d, J = 5,7 , 1H); 7,93 (dd, J = 8,8 , 2,5, 1H); 7,59 (s , 1H); 7,00 (1, J = 8,8, 1H); 6,77 (d, J = 8,6, 1H); 6,57 (dd, J = 12,5, 2,6, 1H); 6,53-6,49 (m, 2H); 4,29 (1, J = 6,3, 2H); 2,48-2,43

NiCI2; NaBH4; MeOHfTHF; r.1. ; 1 h

31%

H OMe

H0YlrN-Á

o o U 27

EDC; HOSt; OIPEA; DMF; r.t.; 24 h

32% (m, 2H); 2,24 (s, 6H); 1,95-1,90 (m, 2H). LRMS (M+H): 439,1.

Etapa 3: NI -(4-(2-(6-(3-íDimetilamino )propoxilpiridin-3-iIltieno[3 2-b Ipiridin -7 -iloxi)-3-fluorofenil)-~-(2metoxifenillmalonamida (378)

A una disolución de la anilina 380 (0,31 g, 0,71 mmoles) y DIPEA (0,7 mi, 0,4 g, 3 mmoles) en DMF seca (5 mi) se le añadió el ácido 27 (0,30 g, 1,4 mmoles), HOBt (0,040 g, 0,30 mmoles), y EDC x HCI (0,40 g, 2,1 mmoles), y la mezcla se agitó a r.t. durante 18 h. Se añadió EDC x HCI adicional (0,050 g, 0,26 mmoles), y la mezcla se agitó durante otras 6 h. Después se repartió entre acetato de etilo yagua. La fase orgánica se recogió, se lavó con agua, 10 se secó (MgS04 anhidro), se filtró, y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (cloroformo/NH40H) del residuo seguido de recrista lización (90% de acetato de etilo/metanol) proporcionó 378 (0,15 g, 32% de rendimiento) como un sólido incoloro. RMN'H (400 MHz, DMSO-do) o (ppm): 10,58 (br s, 1H); 9,63 (br s, 1H); 8,68 (dd, J = 2,7, 0,8, 1H); 8,48 (d, J = 5,5, 1H); 8,20 (dd, J = 8,6, 2,7, 1H); 8,05 (d, J =7,6, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,86 (dd, J = 13,1, 2,3, 1H); 7,49 (t, J = 8,8, 1H); 7,42 (dd, J = 8,8,1,4, 1H); 7,09-7,03 (m, 2H); 6,94 (dd, J = 8,8, 0,7, 1H); 6,92-6,88 (m, 1H); 6,61 (dd,

15 J = 5,5, 1,0, 1H); 4,33 (t, J = 6,7, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,63 (s, 2H); 2,33 (t, J = 7,2, 2H); 2,13 (s, 6H); 1,84 (quint, J = 7,2, 2H). LRMS (M+H): 630,2

Tabla 14

ejemplos 102-109 Com Compuestos 381-382, 384, 389-392 Y 395a

E·.

Estructura Caracterización

RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) (5 (ppm) ) Ofi 0 0 1""""

O '))~o~y

10,69 (s, 1 H), 10,54 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85

381 102

-

N~iJ

F

(m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,34 (m, 6H), 6,86

-

~~N'"

(m, 1 H), 6,61 (d, J = 4,89 Hz, 1 H), 3,52 (s, 2H), 2,43 (m, 13H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s,

N' -(3-Fluoro-4-(2-( 4-( (metil(2-( 4-metilpiperazin

3H). MS (mIz): 685,1 (M+H). (formiato) 1-il)etil)amino )metil)fenil )lieno[3 ,2 -b ]pi ridin-7 iloxiífenil if-(3-fluorofenil malonamida

,

RMN 'H (400 MHz, DMSO-do) O (ppm):

('

10,59 (s, 1H); 10,29 (s, 2H); 8,48 (s, J=5,5,

,~ " "

1H); 8,15(s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,87 (dd,

'))'Y'n''O

) olfiool"'F J=13,1, 2,4, 1H); 7,83 (d, J=8,4, 2H); 7,64

382 103

7,59 (m, 2H); 7,49 (t, J=8,8, 1H); 7,44-7,40

-

N~

-

, I ,

,

(m, 3H); 7,17-7,12 (m, 2H); 6,61 (dd, J=5,5, 1,0, 1H); 3,53 (s, 2H); 3,49 (s, 2H); 2,45 (br

N'-(3-Fluoro-4-(2-( 4-( (metil(2-( 4-metilpiperazin1-il)etil)amino )metil)fenil )tieno[3 ,2-b ]piridin-7

s, 4H); -2,5-2,25 (br s, 8 H); 2,15 (s, 6H). iloxiífenil N3-(4-fluorofenil malonamida

LRMS (M+H): 685,~

( ,

RMN ' H (400 MHz, DMSO-do) es (ppm)·

,-.J " ~

10,32 (s , 1H); 8,47 (d, J=5,5, 1H); 8,22 (s,

'))'0 ''0

1 H); 8,02 (s, 1H); 7,83 (d, J=B,2, 2H); 7,78

~ o O O """" F

10.

(dd, J=13,1, 2,4, 1H); 7,46-7,40 (m, 5H),

N~

7,30-7,25 (m, 3H); 6,60 (d, J:::5,1, 1 H); 3,52

,

(s, 2H); 3,21 (s, 2H); 3,17 (s, 3H); 2,50-2,20 N'-(3-Fluoro-4-(2-( 4-( (metil(2-( 4-metilpiperazin(m, 12H); 2,14 (s, 3H); 2,13 (s, 3H) LRMS

1-il)etil)a mino)metil)fenil )tieno[3 ,2 -b )piridin-7 (M+H): 699,2 iloxi)fenii)-N3-(4-f1uorofeniÍl-N3-meti Imalonam ida

";;."

RMN 'H (400 MHz, CD30D) i5 (ppm): 8,42 (bs, 2H), 7,83 (dd, J ::: 2,3, 12,7 H, 1 H), 7,79 '" I o o lA

:O' 'U

~~ ,

(s, 1 H), 7,76 (d, J::: 3,5 Hz, 2 H), 7,55 (m, 2

389 105

(' ,

H), 7,46 (d, J::: 8,2 Hz, 2 H), 7,41 (m, 1 H), 7,32 (dd, J::: 8,6, 8,8 Hz, 1 H) , 7,05 (m, 2 H), 6,59 (d, J ::: 5,3 Hz, 1 H), 3,65 (s, 2 H), 3,14 (bs, 4 H), 2,66-2,80 (bs, 7 H), 1,63 (s, 4

, -.J

N-(3-Fluoro-4-(2 -(4-( (4-metilpiperazin-1H)

íl)metíl)feníl )tíeno[3, 2-b ]pírídín-7 -íloxí)feníl )-N-( 4fluorofenillcicloorooano-1 1-dicarboxamida

390

106 H HFyyNYJ(Nli'lN o o V N~ ( ) N HN N1-(3-Fluoro-4-(2-(4-(piperazin-1+ ilmetil)fenil )Iieno[ 3, 2-b )piridin-7 -i loxi )fenil )_N 3 -fenilmalonamida RMN 'H (CD,OD) ~ (ppm): 10,57 (5, 1 H), 10,20 (s, 1 H), 8,48 (d, J =5,5 Hz, 1 H), 8,02 (5, 1 H), 7,82-7,89 (m, 3 H), 7,59 (dd, J = 8,6, 8,8 Hz, 2 H), 7,49 (dd, J "" 8,8, 9,0 Hz, 1 H), 7,41-7,44 (m, 3 H), 7,29-7,33 (m, 2 H), 7 ,03-7,07 (m, 1 H), 6,61-6,62 (m, 1 H), 3,50 (s, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 2,73 (m, 4 H), 2,33 (m, 4 H)

391

107 'Y'Y~h~Y"1 .-V o o V N~ (~ , " N-(3-Fluoro-4-(2 -( 4-( (4-metilpiperazin-1il )metil lfen il)tieno{3 ,2 -b]pirid in-l-iloxilfen il)-Nfeni lcicloorooallO-1 1-dicarboxamida RMN 1H (400 MHz. C030D) i5 (ppm): 10,37 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,89 (dd, J =2,2 , 13,2 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,60-7,62 (m, 2 H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,41 (d , J = 8,2 Hz, 2H), 7,21-7,32 (m , 2 H), 7,03-7,07 (m, 1 H), 6 ,58-6,60 (m, 1 H), 3,48 (s, 2 H), 2 ,22-2,42 (bs, 6 H), 2,13 (s, 3 H), 1,46 (2s, 4 H).

392

108 It 1I 'Y'Y"YY"Y"l _M o o V _~_{ l tN[\J'~.l ~ (~ , ,1'N -(3-Fluoro-4-(6-(4-«4-metilpiperazin-1il)metil)fenil)tieno[3 ,2 -d]pirim idin-4-iloxi )fenil )_N3 _ fenilmalonamida RMN l H (400 MHz, CD30D) c5 (ppm): 8,59 (s, 1 H), 8,45 (bs, 1 H), 7,80-7,87 (m, 4 H), 7,58-7,61 (m, 2 H), 7,51 (bd, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,30-7,41 (m, 4H), 7,10-7,14 (m, 1 H), 3 .68 (s. 2 H). 3.16 (bs. 4 H). 2.66-2.80 (bs. 7 H)

395a

109 r'f(~Yn~~ C02EI o~ ° O V ~["KJ) F O N 2-(2-(7 -(2-nuoro-4-(3-oxo-3(f~~il.amino)propanami d. ~)fenoxi )tieno[3,2-blpirid in-2-il)oxazol-4-il¡acetato de etilo RMN l H (400 MH z, MeOH-d4) 6 (ppm): 8,44 (d, 1 H, J=5,5 Hz), 7,79 (dd, 1 H, J =2,2 Hz, J=12,2 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,09 (1, 1H, J=7,4 Hz), 4,21 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,86 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,28 (1, 3H, J=7,OHz). MS (mIz): (M+1 ) 575, 0 (100%)

Esquema 59

HN " N

~

NaBH(OAch

Fe, NH,el j y NH'

,,1

O

_N~1)F

\

'97

3-Fluoro-4-(2-(5-« 4-metilpiperazin-1-il)m etil )piridin-2-il)tie no(3 ,2 -b ]piridin-7 ·iloxi)ani lina (396) y

5 4-(2-(5-«Dimetila mino )metil)pirid in-2 -il)tieno[3 ,2-b ]piridin-7 -iloxi )-3-fluoroa nilina (397)

Etapa 1: 7 -l2-Fluoro-4-nitrofenoxil-2-yodotieno[3 2-b]piridina (399)

Una mezcla del cloruro 398 (Ragan J_ A_ et al., Organic Process Research and Development 2003, 7, 676-683) (7,0

10 g, 23,7 mmoles), 2-fluoro-4-nitrofenol (11,15 g, 3 eq., 71,1 mmoles), K2C03 (13,08 g, 4 eq. , 94,8 mmoles) en Ph20 (30 mi) se calentó hasta 2000C durante 3 h_La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con DCM, se filtró y se concentró_El sólido resultante se trituró con éter dietílico, para producir 399 (7,3 g, 74% de rendimiento), que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. MS (mIz): 417,0 (M+H).

Etapa 2: 6-l7-l2-Fluoro-4-nitrofenoxiltieno[3 2-b]piridin-2-iIlnicotinaldehído (400)

Una disolución de 399 (1 g, 2,40 mmoles) y 6-bromonicotinaldehído (450 mg, 2,40 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mi) se trató secuencialmente con bis-trimetilestaño (500 pi, 787 mg, 2,40 mmoles) y Pd(PPhJl4 (270 mg, 0,24 mmoles). 20 Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno toda la noche, se enfrió, y se concentró_ El producto bruto se purificó mediante cromatografia ultrarrápida usando el gradiente 5%·10% de MeOH en DCM y trituración subsiguiente mediante MeOH, proporcionando 400 puro (494 mg, 52% de rendimiento)_RMN l H (400 MHz, DMSO-de) 3 (ppm): 10,11 (s, 1H), 9,10 (m, lH), 8,65 (d, 1H, J :: 5,2 Hz), 8,62 (s, lH), 8,51 (d, lH, J :: 8,8 Hz), 8,48 (dd, 1H, J:: 2,8 Hz, J:: 10,4 Hz), 8,38 (dd, 1H, J :: 2,1 Hz, J:: 8,2 Hz), 8,20 (m, 1H), 7,73 (t, 1H, J :: 9,0 Hz),

25 7,01 (d, lH, J:: 5,5 Hz)_MS (mIz): (M+1) 395,9

Etapa 3: 7 -l2-Fluoro-4-nitrofenoxil-2-(5-(4-metilpiperazin-1-illmetiIlpiridin-2-illtienof3 2-blpiridina (401)

Una mezcla de 400 (451 mg, 1,14 mmoles) y 1-metilpiperazina (152 1-11, 137 mg, 1,37 mmoles) en DCM (7 mi) se

30 agitó a temperatura ambiente durante 10 min_ Después se trató con NaBH(OAch (340 mg, 1,60 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mi), y se lavó coo disolución

saturada de NaHCÜ3 (20 mi). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2S0, anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografia ultrarrápida usando el gradiente 30-50% de MeOH (con 2% EllN) en EtOAc para producir 401 (308 mg, 52% de rendimiento). MS (mIz): (M+l) 480,0 (100%)

Etapa 4: 3 Fluoro4 (2 (5 ((4 metilpiperazin-l -illmetillpiridin 2 illtienof32 blpiridin-7-iloxilanilina (396)

A una disolución de 401 (306 mg, 0,64 mmoles) y NH4CI (30 mg, 0,54 mmoles) en EtOH/agua 2:1 (10,5 mi) se le añadió hierro en polvo (304 mg, 5,43 mmoles), y la suspensión se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró para proporcionar el compuesto 396 del título, que se usó sin purificación adicional (343 mg, 100% de rendimiento). MS (mfz) : (M+l ) 450 ,0 (100% )

Etapa 3': 1-(6-(7 -(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3 2-blpiridin-2-illpiridin-3-iIl-N N-dimetilmetanamina (4021

Una mezcla de 400 (360 mg, 0,91 mmoles) y dimetilamina (disolución 2 M de THF, 550 ,.¡J , 1,09 mmoles) en DCM (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 mino Después se trató con NaBH(OAc)3 (270 mg, 1,27 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 mi) y se lavó con disolución saturada de NaHC03 (30 mi), se secó sobre NaZS04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando el gradiente 10-30% de MeOH en QCM como eluyente, para proporcionar el compuesto 402 del titulo (321 mg, 83% de rendimiento). MS (mIz): (M+l) 425,1 (100%)

Etapa 4 ': 4-(2-( 5-((Qimetilam ino 1metil1piridin-2-j1ltieno[3 2 -blpirid in-7 -iloxi)-3-fluoroanil ina (397)

A una disolución de 402 (308 mg, 0,72 mmoles) y NH4CI (33 mg, 061 mmoles) en EtOHlagua 2:1 (9 mi) se le añadió hierro en polvo (345 mg, 6,17 mmoles), y la suspensión se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró para proporcionar el compuesto 397 del título (350 mg, rendimiento cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. MS (mIz): (M+l ) 395,1 (100%).

Esquema 60

q "O, q "O' q NH,

O ;::,... 1 CS2C03, Xantphos, I '" I Pd(OAcn, dioxano,

° '" °

S ~ F reflUjO .S~F Fe/NH4CI .S~F I ~ 1 '" HN~. . ) HN~_ .J

~

N ~ N MeO ~ j¡ MeO~

403 404

"399 M-O

.O--6'

7-( 4-Amino-2-fluorofenoxi)-N-(3-metoxifenil)tieno[3,2 -b]pirid in-2 -amina (404)

Etapa 1: 7 -(2-Fluoro-4-nitrofenoxil-N-(3-metoxifeni1ltieno[3 2.blpiridin-2-amina (403)

Una disolución de 399 (Esquema 59) (700 mg, 1,68 mmoles), CS2C03(1,12 g, 3,43 mmoles), 3-metoxianilina (190 1-1' , 206 mg, 1,68 mmoles), Pd(OAc)z(70 mg, 0,17 mmoles) y Xantphos (1,43 g, 2,52 mmoles) (J. Org. Chem., 1999, 64, 6019-6022) en dioxano (15 mi) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, yel residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando 80% de EtOAc en hexanos como eluyente, para producir 403 (408 mg , 59% de rend imiento). MS (mfz): (M+1 ) 412 ,0 (100%).

Etapa 2: 7-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-N-{3-metoxifenilltieno[3 2-blpiridin-2-amina (404)

A una disolución de 403 (408 mg, 0,99 mmoles) y NH,CI (45 mg, 084 mmoles) en EtOH/agua 2:1 (15 mi) se añadió hierro en polvo (472 mg, 8,43 mmoles), y la suspensión se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró para proporcionar 404 (278 mg, 74% de rendimiento), que se usó sin purificación adiciona l. MS (mIz): (M+1) 382,0 (100%)

Tabla 15

Com uestos 406 408 e·em los110 111 re arados a artir de las aminas 396 404 Com

E·.

Estructura Caracterización

q nl(-l(n'O

"'1 00 ..... 1

RMN lH (400 MHz, CD30D) i5 (ppm): 8,51 (d, lH, J=1 ,6 Hz), 8,39 (d, lH, J=5,5 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,91 (d, lH, J=8,3 Hz), 7,8 (m, 2H), 7,55

'Ü-U~'

N -N '"'

406 110

(d, 2H, J=8,6 Hz), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,09 (t, lH,

() "

J:::7,S Hz), 6,51 (d, lH, J::5,S Hz), 3,56 (s,

2H), 2,3-2,7 (m, 8H), 2,27 (s, 3H). MS (miz):

~

N -(3-Fluoro-4-(2-(5-«4-metilpiperazin-l(M+l)611,1 (100%).

il)metil)pirid in-2 -il)tieno[3 ,2-b ]piridin-7 ilo~¡)fenil N3-fenilmalonamida

" "

0 q",1 "'n!r"Ú

RMN l H (400 MHz, MeOH-d4) i5 (ppm): 8,15 (br, s, 2H), 7,79 (dd, 1 H, J=2,4 Hz, J=12,3 Hz), 7,55 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,2-7,4 (m, 5H),

00 lA

7,09 (t, lH, J=7,4 Hz), 6,85 (m, 2H), 6,74 (s,

-ro'

-

d i:\ I N'"'

1 H), 6,58 (dd, 1 H, J:::2,4 Hz, J=8,3 Hz), 6,39

(d, lH, J=5,7 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,53 (s, 2H)

? , ,

N1-(3-Fluoro-4-(2-(3MS (mIz): (M+l) 543,0 (100%).

metoxifenila mino )tieno[3, 2-b] pirid in-7 iloxi)fen il N3_fenilmalonamida

Esquema 61

NH, O ~ I H0Y1r'~~

ooV

S '" 1

-{:Ó F

I ~ I ..-< N sopel

o

V-Br

Pd(PPh3M• (Me3Snn ' dioxano , 110°C

Ejemplo 112

1-Óxido de 2-(7-(2 -fluoro-4-( 3-oxo-3-(fen ilamino )propanamido )fenoxi)tieno[3,2-b]pirid in-2-il )piridina (409)

10 Etapa 1: 3-Fluoro-4-l2-yodotienor3 2-blpiridin-7 -iloxilanilina (41 Ol

A una disolución de 399 (2 g, 4,81 mmoles) y NH4CI (220 mg, 4,08 mmoles) en EtOH/agua 2:1 (75 mi) se le añad ió

hierro en polvo (2,28 g, 40,8 mmoles), y la suspensión se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se

filtró a través de celita y se cOflcenlró para producir 410 (1 ,85 g, 100% de rendimiento), que se usó sin purificación

15 adicional. MS (mIz): (M+l) 386,8 (1000/0)

Etapa 2: N1-f3-Fluoro-4-f2-yodotienor3 2-blpiridin-7 -iloxilfenil'rf"of -fenilmalonamida (41 11

Una disolución del ácido 1 (465 mg, 2,59 mmoles) y SOPCI (666 mg, 2,59 mmoles) se mezcló en DCM (5 mi) a OOC

20 Y se agitó a la misma temperatura durante 15 mino Después, la mezcla de reacción se trató con una disolución de 410 (500 mg, 1,29 mmoles) e ¡Pr2NEt (1,3 mi, 1 g, 7,79 mmoles) en DCM (5 mi) a OOC , y se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó en DCM (30 mi), se lavó con disolución saturada de NaHC03 (30 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ullrarrápida usando el gradiente 75-100% de EtOAc en hexanos como eluyente, para proporcionar 411 (382 mg, 54% de rendimiento). RMN l H (400 MHz, C0300) o(ppm): 8,33 (d, 5,7 Hz), 7,79 (dd, 1H, J =2,4 Hz, J = 12,3 Hz), 7,54 (m, 5H), 7,2~7,4 (m, 4H), 7,09 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,51 (s, 2H), 7,75 (s, 1H). MS (miz) ·

5 (M+1) 547,9 (100%).

Etapa 3: 1 Óxido de 2 <7-(2-ftuoro-4-(3-oxo 3 (fenilamino)propanamidolfenoxiltieno!3 2-blpiridin 2.illpiridina (409)

Una disolución de 411 (45 mg, 0,08 mmo!es), N-óxido de 4-bromopiridina (250 mg, 1,43 mmo!es), bistrimeti!estaño

10 (2611!, 40 mg, 0,12 mmo!es) y Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,01 mmoles) en dioxano (1 m!) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, y e! residuo se purificó mediante cromatografía u!trarrápida usando e! gradiente 5-10% de MeOH en OCM como eluyente, para producir 409 (11 mg, 27% de rendimiento). RMN lH (400 MHz, CosOo) o(ppm): 8,71 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,6 (m, 3H), 8,04 (dd, 1H, J =2,5 Hz, J = 12,3 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,78 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,32 (1, 1H, J =7,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J =5,5 Hz), 3,75

15 (s, 2H). MS (miz): (M+1) 515,0 (100%).

Esquema 62

O=<N)-., a~O

HN Cs2C03, Nal DMF

FÚ NH2

o=<N:KÓ~

_1 _ _

N N

) 416 N

r-

o-.J

HO'JÍ1(~'J::"

O O

1L)

EOCxHCI, HOBT, QMF

Ejemplo 113

N1.(3-F!uoro-4-(2-( 1-(2 -morfo! inoeti!)-2-oxo-1 ,2-dih idropiri midin-5-il)tieno[3,2 -b ]piridin-7 -iloxi)fenil)-tI-(2metoxifenil)ma!onamida (412)

Etapa 1: 5-Bromo+1 -(2-morfo!inoetillpirimidin-2(1 Hl-ona (413)

A una disolución de 5-bromo-2-hidroxipirimidina (1,00 g, 5,75 mmo!es) en DMF (19 m!) se !e añadió yoduro de sodio

(1,29 g, 8,6 mmoles), carbonato de cesio (4,68 g, 14,4 mmoles), hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (1,18 g, 6,32 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 600C durante 2,5 h. La disolución se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con gradiente de metanol (5-15%) en diclorometano para proporcionar el compuesto 413 del título (1,29 g, 78% de rendimiento). MS (miz): 288,1 (50%) (M+H), 290,0 (50%) (M+H). RMN lH (DMSO-de) o (ppm): 8,61 (d, J = 3,3Hz, 1H), 8,46 (d, J =3,3Hz, 1H), 3,93 (t, J = 5,9Hz, 2H), 3,51 (t , J =4,5Hz, 4H), 2,57 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,45-2,39 (m, 4H).

Etapa 2: 5-(7 -Clorotieno[3 2-blpiridin-2-il}.1 -(2-morfolinoetillpirimidin-2(1 ffi-ona (414)

A una disolución del derivado de tributilestaño 6 (1,88 g, 4,1 mmoles) (Esquema 2) en tolueno (39 mi) se le añadió 5bromo-1-(2-morfolinoetil)pirimidin-2(1H)-ona (413, 1,29 g, 4,5 mmoles) y Pd(PPh3),¡ (474 mg, 0,41 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 1000C durante 16 h. La mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en hexanos, después se trituró en EtOAc para producir el compuesto 414 del título (236 mg, 15% de rendimiento). MS (miz): 377,0 (M+H). RMN lH (DMSO-de) 3 (ppm): 9,18 (d, J = 3,5Hz, 1H), 8,76 (d, J = 3,3Hz, 1H), 8,64 (d, J '" 5,1 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,57 (d, J =5,1 Hz, 1H), 4,06 (1, J = 5,9Hz, 2H), 3,54 (1, J '" 4,5Hz, 4H), 2,64 (1, J = 5,9Hz, 2H), 2,49-2,43 (m, 4H).

Etapa 3: 5-(7 -<2-Fluoro-4-nitrofenoxiltieno[3 2-blpiridin-2-il}.1-(2-morfolinoetillpirimidin-2( 1 til-ona (415)

A una disolución de la piridona 414 (236 mg, 0,63 mmoles) en Ph20 (1,3 mi) se le añadió 2-ftuoro-4-nitrofenol (197 mg, 1,26 mmoles) y K2C03 (173 mg, 1,26 mmoles). La mezcla se agitó a 1DOoC durante 1 h, después a 1800C durante 2 h, se enfrió, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con un gradiente de metanol (2-10%) en diclorometano para proporcionar el compuesto 415 deltilulo (81 mg, 26% de rendimiento). MS (miz): 498,0 (M+H). RMN lH (DMSO-de) o (ppm): 9,16 (d, J '" 3,3Hz, 1H), 8,66 (d, J '" 3,3Hz, 1H), 8,60 (d, J =5,3Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 10,2,5Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,8Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69 (1, J = 8,6Hz, 1H), 6,98 (d, J =5,3Hz, 1H), 4,02 (1, J =5,5Hz, 2H), 3,58-3,43 (m, 4H ), 2,59 (1, J =5,5Hz, 2H), 2,50-2,41 (m, 4H)

Etapa 4: 5-(7 -(4-Amino-2-ftuorofenoxi)tieno[3 2-blpiridin-2-ill-1-(2-morfolinoetillpirimidin-2(1 Hl-ona (416)

A una disolución del compuesto 415 (81 mg, 0,16 mmoles) en etanol (1 mi) yagua (0,5 mi) se le añadió NH4 CI (9 mg, 0,16 mmoles) y hierro en polvo (73 mg, 1,30 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 45 min., se filtró a traves de celita, y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto (416) del título. MS (miz): 468,1 (M+H).

Etapa 5· NI -( 3-Fluoro-4-(2-( 1-(2-morfolinoetil}-2 -oxo-1 2-di hidropirimid in-5-illtienor3 2-blpirid in-7 -iloxj)fenill-~-(2metoxifenillmalonamida (412)

A una disolución de la amina 416 (0,16 mmoles) en DMF (1 mi) se le añadió ácido 27 (38 mg, 0,18 mmoles), HOBT (24 mg, 0,18 mmoles) y EDC x HCI (46 mg, 0,24 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó, después el residuo se purificó mediante cromatografia ultrarrápida con a gradiente de metanol (0-5%) en diclorometano, seguido de purificación mediante HPLC preparativa con un gradiente de metanol (20-100%) en agua para proporcionar el compuesto 412 del título (14 mg, 13% de rendimiento). MS (miz): 659,1 (M+H). RMN l H (DMSO-de) o(ppm): 10,59 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,16 (d, J '" 3,3Hz, 1H), 8,69 (d, J '" 3,3Hz, 1H), 8,51 (d, J '" 5,5Hz, 1H), 8,07 (d, J '" 7,4Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (dd, J '" 13,2,3Hz, 1H), 7,51 (1, J '" 9,OHz, 1H), 7,43 (dd, J =8,8,1 ,6Hz, 1H), 7,11 -7,05 (m, 2H), 6,94--6,90 (m, 1H), 6,67 (d, J = 4,7Hz, 1H), 4,05 (t, J = 6,5Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,55-3,50 (m, 4H), 2,63 (t, J =5,5Hz, 2H), 2,46-2,42 (m, 4H).

Esquema 63

Brn

NOMa

MeO-o-d)

N N

• 41 •

-

Ejemplo 114

5 NI -(4-(2-(1-(2 -(Dimetilamino }etil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)tieno[3 ,2-b]piridin-7 -iloxi)-3-fluorofenil )-f'of -(2metoxifenil)malonamida (417)

Etapa 1: 7 -Cloro-2-<6-metoxipiridin-3-illtienoI3 2-blpiridina (418)

10 A una disolución del derivado de tributilestaño 6 (2,00 9, 4,36 mmoles) (Esquema 63) en tolueno (10 mi) se le añadió Ph(PPh3)a (0,503 g, 0,436 mmoles) seguido de 5-bromo-2-metoxipiridina (0,62 mi, 4,8 mmoles). Se burbujeó directamente gas nitrógeno en la mezcla de reacción durante 30 minutos antes de calentarla a reflujo durante 16 h La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, y el precipitado amari llo se recogió mediante filtración y se lavó con hexanos. Después el material se purificó adicionalmente mediante cromatografía

15 ultrarrápida (eluyente: 20 hasta 50% de acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto 418 del título como un sólido blanco esponjoso (0,752 g, 62% de rendimiento). MS (miz): 277,0 (M+H).

Etapa 2: 7 (2 Fluoro-4 nitrofenoxi)-2 (6 metoxipiridin 3 illtieno[3 2 blpiridina (419)

20 Una suspensión de 418 (0,638 g, 2,31 mmoles), 2-fluoro-4-nitrofenol (0,725 g, 4,61 mmoles) y carbonato de potasio (0,638 g, 4,61 mmoles) en éter difenílico (6 mi) se calentó hasta 170°C durante 8 h en un tubo de presión. La disolución oscura resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cb, y después se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 100% hexanos hasta

50150 acetato de etilolhexanos) para producir el compuesto 419 del título como un sólido ama rillo (0,395 g, 43% de rendimiento). MS (mIz): 398,0 (M+H).

Etapa 3: 5-t7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxiltieno[3 2-blpiridin-2-illpiridin-2(ltD-ona (420)

A un matraz que contiene una suspensión de 419 (0,299 g, 0,753 mmoles) en acetonitrilo (8 mi) se le añadió clorotrimetilsilallO (0,095 mi, 0,748 mmoles) seguido de yoduro de sodio (0,112 g, 0,748 mmoles). Después la mezcla se calentó hasta entre 70 y 100°C durante 24 horas. Durante este tiempo se añadieron cuatro porciones adicionales de clorotrimetilsilano (0,095 mi cada porción) y yoduro de sodio (0,112 9 cada porción). La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, y el precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó con NH40H y con agua, y se secó para proporcionar el compuesto 420 del título como un sólido marrón (0,283 g, 98%). MS (mIz) : 384,0 (M+H), 406,0 (M+Na).

Etapa 4: 1 (2 lDimetilamino1etill 5 (7 (2 fluoro-4 nitrofenoxiltieno[3 2 blpiridin 2 illpiridin 2( 1 H}-ona (4211

La piridinona 420 (0,283 g, 0,739 mmoles), 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (0,128 g, 0,887 mmoles), carbonato de cesio (0,547 g, 1,68 mmoles) y yoduro de sodio (0,132 g, 0,88 mmoles) se calentaron en DMF (10 mi) a 70°C durante 3 días. Se añadieron una porción adicional de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (64 mg, 0,44 mmoles) y carbonato de cesio (0,289 g, 0,887 mmoles). La mezcla de reacción se calentó durante 8 horas adicionales, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (50 mi) y 5% de etanol/diclorometano. La fase orgánica se recogió, se secó sobre NaZS04 anhidro, se filtró y se concentró. Después el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando una columna 25M Biotage y un gradiente de 3 hasta 20% de metanol en diclorometano con 1% de acético ácido, para proporcionar el compuesto 421 del título como un material sólido (0,108 g, 32% de rendimiento). MS (mIz): 228,0 ([M+2H]f2), 455,0 (M+H), 477,0 (M+Na)

Etapa 5: 5-<7-(4-Amino-2-fluorofenoxiltieno[3 2-blpiridin-2-ill-l-(2-(dimetilamino1etillpiridin-2(1 Hl-ona (4221

A una disoluciórJ del nitrocompuesto 421 (0,103 g, 0,227 mmoles) en metanol (2 mi) y THF (2 mi) a 00(; se le afiadió cloruro de niquel hexahidratado (0,162 g, 0,681 mmoles) seguido de borohidruro de sodio (28 mg, 0,749 mmoles) Tras una hora de agitación a OOC se añadieron otra porción de cloruro de níquel hexahidratado (0,108 g, 0,458 mmoles) y borohidruro sodio (19 mg, 0,50 mmoles). Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas antes de concentrarla, y se trató con HCI 1 N (ac.) y diclorometano. La mezcla se agitó durante 10 minutos, y después se basificó hasta pH 10 mediante adición de NH40H. Después, la disolución basificada se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purifiCÓ mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: un gradiente de 10 hasta 100% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto 422 del título como un sólido ama rillo (26 mg, 27% de rendimiento). MS (miz): 425,0 (M+H)

Etapa 6: N1_(4-(2 -( 1-(2 -( Dimeti lamino 1 etil }-6-oxo-l 6-di hid ropirid in-3-il )tieno[3 2-blpiridin-7 -iloxi 1-3-fluorofenil )-rl-(2metoxifenillmalonamida (417)

A una disolución de compuesto 422 (25 mg, 0,059 mmoles) en DMF (0,5 mi) se le afiadió el ácido 27 (25 mg, 0,12 mmoles), hidroxibenzotriazol (11 mg, 0,071 mmoles), y después EDC (23 mg, 0,12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas antes de la adición de NaHC03 saturado (8 mi). Después, la mezcla se extrajo con diclorometano; el extracto se secó sobre NaZS04 anhidro, se filtró y se concentró. Después el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: un gradiente de O hasta 20% de metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto 417 del título como un sólido blanco (19 mg, 53% de rendimiento). RMN l H: (DMSO-de) o (ppm): 10,58 (s, 1 H), 9,62 (s, lH), 8,45 (d, J =5,6Hz, lH), 8,28 (d, J =2,8Hz, l H), 8,05 (d, J = 8,4Hz, l H), 7,95 (dd, J = 2,8, 9,6Hz, lH), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,45 (t, J =8,8Hz, l H), 7,43-7,40 (m, l H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, lH), 6,60 (d, J =5,6Hz, lH), 6,51 (d, J =9,6Hz lH), 4,05 (1, J =6,OHz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,53 (t, J =6,4Hz, 2H), 2,47 (s, 6H). MS (mIz)." 308,5 ([M+2H]f2), 616,1 (M+H)

Los siguientes compuestos y otros compuestos descritos en la presente memoria, y los compuestos descritos en los ejemplos de ensayo a continuación, se preparan esencialmente segun los procedimientos resumidos en los esquemas, gráficas, ejemplos y preparaciones expuestos en la presente memoria.

Tabla 16 Composiciones farmacéuticas

E·emplo

Com uesto nO Nombre de com uesto

1

5. N 3 Fluoro-4 tien 3,2 b iridin 7 iloxi eni1 fenilmalonam ida

2

5b N -(3-Fluoro-4-(2 -( l-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2 -b]p irid in-7 -i loxi )fe nil)-N'fenilmalonamida

3

5, N -{3-Fluoro-4-[2-( l -meti 1-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2 -b]pirid in-7 -i 10xi]-fenil}N'femlmalonamlda

4

5d N-4 2 1 Etil 1 H imidazol-4 il tieno 3,2 b iridin 7 iloxi 3 fluorofenil N -

E·em lo 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Com uesto nO Nombre de com uesto fenilmalonamida 5e N -(3-Fluoro-4-(2 -( 1-meti 1-1 H -imidazol-5-il)tieno[3,2 -b]p irid in-7 -i loxi )fenil)-N fenilmalonamida 5f N -(3-Fluoro-4-(2-(pirrolidin-1-carboni l)tieno[3 ,2 -b]piridin-7 -iloxi)fenil )-fIr fenilmalonamida 59 (R}-N -(4-(2 -(3-(D imeti lamino )pirrolid in-1-carboni l)tieno[3 ,2 -b]pi ridi n-7-ilo:xi}-3ti uorofenill-tJl-fenilmalonamida 28e N -(3-Fluoro-4-(2-( 1-metil-1 H-imidazol-2 -il)tieno[3 ,2 -b)piridin-7-ilo:xi)fenil )-N"'-(2metoxlfenil)malonamlda 28b N -(4 (2 (1 -Etil 1H imidazol-4 il)tieno[3,2 b]piridin 7 iloxi) 3 ftuorofenil)-N"'-(2 metox'fenil)malonam'da 28c N -(3-Fluoro-4-(2-( 1-metil-1 H-i midaz~ill-)~il )tienO[3,2 -b)piridin-7 -ilo:xi)fenil )-N'-(2meto:xifenil malonamida 30e N -(3-Fluoro-4-(2-( 1-metil-1 H-imidazol-2 -il)tieno[3 ,2 -b]piridin-7 -ilo:xi)fenil )-N'-(2tluorofenil)malonamlda 30b N -(4-(2-( 1-Etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2 -b[pirid in-7 -ilo:xi)-3-ftuorofen il)-N'-(2tluorofenil)malonamida 32 N -( 3-FI uoro-4-(2 -(1-metil-1 H-imidazol-2 -i I)tieno[3, 2-b)piridin-7 -ilo:xi)fenil)-N' metiltJl-fenilmalonam ida 34 N-{3-Fluoro-4-[2-( 1-metil-1 H-im idazol-2-il}-lieno[3,2 -b]pirid in-7 -i loxi]-fenil}-N '-piridin4-il-malonam ida 36 N -(3-Fluoro-4-(2 -( 1-meti 1-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2 -b]p irid in-7 -i loxi )fenil)-N'(oirrolldln-3-illmalonamlda 38 N -(3-Fluoro-4-(2 -(1-metil-1 H-imidazol-2 -il )tieno[3, 2-b]piridin-7 -ilo:xi)fenil)-2-metil~-fenilmalonami da 40 N -(3-Fluoro-4-(2-( 1-metil-1 H-imidazol-2-il )tieno[3, 2-b]piridin-7 -ilo:xi)fenil)-2-metil~-fenilmalonami da 41 N-{3-Fluoro-4-[2 -(3-metil-3H -imidazo1-4-il}-tieno[3 ,2 -b)piridin-7 -ilo:xi]-fen il}-N'piridin-3-il-malonamida 43 N -(3 Fluoro-4 (2 (1 -methy-1H im.idazol 2 il)tieno[3,2 b]piridin 7 iloxi)feni l)-N'(pipendln-4-il)malonamlda 45 Ester piperidin 4 ílico de~f~iil dO N {3 ft~ro-4 [2 (1-metil-1 H imidazol 2 il) tieno[3,2 b irid in-7-iloxi -fenil}~malonámico 47 Ester fenilico del ácido N-{3-ftuoro-4-[2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il}-tieno[3,2-b)piridin7 -iloxi]-fenii}-malonámico 48 N (3 Fluoro 4 (2-(4 (pirrolid in-1 ilmetil)fenil) tieno{3,2 b]pirid in 7 iloxi)fenil)-N'-(2metoxifenil)malonamida

Ene un segundo aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la

5 señalización del receptor de VEGF y de la señalización del receptor de HGF según la invención, y un vehiculo, excipiente, o diluyente farmacéutica mente aceptable. Las composiciones de la invención se pueden formular mediante cualquier procedimiento bien conocido en la técnica, y se pueden preparar para la administración mediante cualquier vía, incluyendo, sin limitación, parenteral, oral, sublingual, lransdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal, o intra rrectal. En ciertas formas de realización preferidas, las composiciones de la invención se administran

10 intravenosamente en un marco hospitalario. En otras ciertas formas de realización preferidas, la administración puede ser preferentemente med iante la vía ora l.

Las características del vehículo dependerán de la vía de administración. Como se usa en la presente memoria, la expresión ~farmacéuticamente aceptable" significa un material no tóxico que es compatible con un sistema biológico

15 tal como una célula, cultivo celular, tejido, u organismo, y que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica del ingrediente o ingredientes activos. De este modo, las composiciones segun la invención pueden contener, además del inhibidor, diluyentes, cargas, sales, amortiguadores, estabilizantes, solubilizantes, y otros materiales bien conocidos en la técnica. La preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables se describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18" Edición, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa ., 1990.

20 Como se usa en la presente memoria, la expresión sales farmacéutica mente aceptables se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriormente y exhiben efectos toxicológicos indeseados mínimos o ningún efecto toxicológico indeseado. Los ejemplos de tales sales incluyen, pero no se limitan a, sales formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido

25 sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similar), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succinico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naflalenosulf6nico, ácido naflalenodisulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido poligalacturónico. Los compuestos también se pueden administrar como sales cuaternarias farmacéutica mente aceptables conocidas por los expertos en la materia, que incluyen específicamente la sal de amonio cuaternario de la fórmula -NR+Z--, en la que R es hidrógeno, alquilo, o bencilo, y Z es un contraión, que incluye cloruro, bromuro, yoduro, --O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartrato, ascomato, benzoato, cinamoato, mandeloato, benciloato, y difenilacetato)

El compuesto activo se incluye en el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para suministrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz sin provocar efectos tóxicos serios en el paciente tratado. El intervalo de dosificación eficaz de los derivados farmacéuticamente aceptables se puede calcular en base al peso del compuesto progenitor a suministrar. Si el derivado muestra actividad en si mismo, la dosis eficaz se puede estimar como antes usando el peso del derivado, o mediante otro medio conocido por los expertos en la materia.

Inhibición de la señalización del receptor de VEGF y de la señalización del receptor de HGF

En un tercer aspecto, la invención propOfciona el compuesto de la invención para uso en un procedimiento para inhibir la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF en una célula, que comprende preferentemente poner en contacto una célula en la que se desea la inhibición de la señalización del receptor de VEGF y de la señalización del receptor de HGF con un inhibidor de la señalización del receptor de VEGF y de la señalización del receptor de HGF según la invención. Debido a que los compuestos de la invención inhiben la señalización del receptor de VEGF y la seña lización del receptor de HGF, son herramientas de investigación útiles para estudio in vitro del papel de la señalización del receptor de VEGF y de la señalización del receptor de HGF en procesos biológicos.

Preferentemente, el procedimiento según el tercer aspecto de la invención provoca una inhibición de la proliferación celular de las células que se ponen en contacto. La frase "inhibir la proliferación celular" se usa para representar una capacidad de un inhibidor de la señalización del receptor de VEGF y de la señalización del receptor de HGF para retardar el crecimiento de células puestas en contacto con el inhibidor, en comparación con células que no se ponen en contacto. Una evaluación de la proliferación celular se puede hacer contando las células puestas en contacto y las células que no se ponen en contacto, usando un contador de células Coulter (Coulier, Miami, Fla.) o un hemocitómetro. Cuando las células están en un crecimiento sólido (por ejemplo, un tumor sólido u órgano), tal evaluación de la proliferación celular se puede realizar midiendo el crecimiento con calibres y comparando el tamaño del crecimiento de las células puestas en contacto con las células que no se ponen en contacto

Preferentemente, el crecimiento de las células que se ponen en contacto con el inhibidor se retrasa en al menos 50% en comparación coo el crecimiento de las células que no se ponen en contacto. Más preferentemente, la proliferación celular es inhibida en un 100% (es decir, las células puestas en cootacto no aumentan en número). Lo más preferible, la frase "inhibir la proliferación celular" incluye una reducción en el número o tamaño de las células puestas en contacto, en comparación con las células que no se ponen en contacto. De este modo, un inhibidor de la señalización del receptor de VEGF y de la señalización del receptor de HGF según la invención, que inhibe la proliferación celular en una célula puesta en contacto, puede inducir a que la célula puesta en contacto sufra un retraso del crecimiento, sufra detención del crecimiento, sufra muerte celular programada (es decir, apoptosis), o sufra muerte celular necrótica.

En algunas formas de realización preferidas, la célula puesta en contacto es una célula neoplásica La expresión "célula neoplásica" se usa para representar una célula que muestra crecimiento celular aberrante. Preferentemente, el crecimiento celular aberrante de una célula neoplásica es un crecimiento celular incrementado. Una célula neoplásica puede ser una célula hiperplásica, una célula que muestra una falta de inhibición del crecimiento in vifro , una célula de un tumor benigno que es incapaz de metástasis in vivo , o una célula cancerosa que es capaz de metástasis in vivo y que puede volver a aparecer tras el intento de eliminación. El término "tumorigénesis" se usa para representar la inducción de la proliferación celular que conduce al desarrollo de un crecimiento neoplásico

En algunas formas de realización preferidas, la puesta en contacto es en un animal. De este modo, el procedimiento puede ser para tratar una enfermedad o afección proliferativa celular en un animal, y puede comprender administrar a un animal que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la señalización del receptor de VEGF y de la señalización del receptor de HGF de la invención. Preferentemente, el animal es un mamífero, más preferentemente un mamífero domesticado. Lo más preferible, el animal es un ser humano

La expresión "enfermedad o afección proliferativa celular" pretende referirse a cualquier afección caracterizada por crecimiento celular aberrante, preferentemente proliferación celular anormalmente incrementada. Los ejemplos de tales enfermedades o afecciones proliferativas celulares susceptibles de inhibición y tratamiento incluyen, pero no se limitan a, cáncer. Los ejemplos de tipos particulares de cáncer incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de vejiga, leucemia y cáncer renal. En formas de realización particularmente preferidas, el procedimiento es para inhibir la proliferación de células neoplásicas en un animal, y comprende administrar a un animal que tiene al menos una célula neoplásica presente en su cuerpo una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la señalización del receptor de VEGF y de la señalización del receptor de HGF de la invención

Ejemplos de ensayo

Ejemplo 1 de ensayo

Inhibición de la actividad de c-met y de VEGF

Se usaron los siguientes protocolos para evaluar los compuestos de la invención.

Ensayos de tirosina cinasas receptoras in vitro (receptor de c-MetlHGF y receptor de VEGF KDRl

Estos ensayos miden la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad enzimática del receptor de c -MetlHGF humano recombinante y la actividad enzimática del receptor de VEGF.

Se clonó un ADNc de 1,3 kb, que corresponde al dominio intracelular de c-Met o c-Met IC (número de acceso Genbank NP000236-1, aminoácidos 1078 a 1337), en los sitios BamHl/Xhol del vector pBlueBacHis2A (lnvitrogen) para la producción de una versión etiquetada con histidina de esa enzima. Este constructo se usó para generar baculovirus recombinante usando el sistema Bac-N-Blue TId según las instrucciones del fabricante (Invitrogen)

La proteína c-Met IC se expresó en células Hi-5 (Trichoplusia NI) al infectarlas con el constructo de baculovirus recombinante. De forma breve, las células Hi-5, que se hicieron crecer en suspensión y se mantuvieron en medio libre de suero (Sf900 U suplementado con gentamicina) a una densidad celular de alrededor de 2 X 106 célulasfml, se infectaron con los virus mencionados anteriormente a una multiplicidad de infección (MOl) de 0,2 durante 72 horas a 2JOC con agitación a 120 rpm en un agitador giratorio. Las células infectadas se cosecharon mediante centrifugación a 398 g durante 15 mino Los peletes celulares se congelaron a -80OC hasta que se llevó a cabo la purificación.

Todas las etapas descritas en la extracción y purificación celulares se llevaron a cabo a 4OC. Peletes de células Hi-5 congelados, infectados con el baculovirus recombinante de C-Met le, se descongelaron y se resuspendieron suavemente en Amortiguador A (20 mM de Tris pH 8,0, 10% de glicerol, 1 'Ig/ml de pepstatina, 2 f.lg/ml de aprotinina y leupeptina, 50 f.lg/ml de PMSF, 50 J.lgfml de TLCK y 10 J.lM E64, 0,5 mM de DTT y 1 mM de levamisol) usando 3 mi de amortiguador por gramo de células. La suspensión se homogeneizó en un homogeneizador Dounce, tras lo cual se cent rifugó a 22500 g, 30 min., 4°C El sobrenadante (extracto celular) se usó como malerial de partida para la purificación de c-Met IC.

El sobrenadante se cargó en una columna OsepharoseFF (Amersham Biosciences) equ ilibrada con Amortiguador B (20 mM de Tris pH 8,0, 10% de glicerol) suplementado con 0,05 M de NaCI. Tras un lavado con diez volúmenes de columna (CV) con amortiguador de equi librado, las proteinas unidas se eluyeron con un gradiente lineal salino de 5 CV, que abarca desde 0,05 hasta 1 M de NaCI en Amortiguador B. Típicamente, la conductividad de las fracciones seleccionadas osciló entre 6,5 y 37 mS/cm. Este eluato de la columna Osepharose tuvo una concentración de NaCI estimada de 0,33 M, Y se suplementó con una disolución de NaCI 5 M a fin de incrementar la concentración de NaCI a 0,5 M, Y también con una disolución de imidazol5 M (pH 8,0) para lograr una concentración final de imidazol de 15 mM. Este material se cargó sobre una columna de afinidad HisTrap (GE Healthcare) equilibrada con Amortiguador C (50 mM de NaP04 pH 8,0, 0,5 M de NaCl, 10% de glicerol) suplementado con 15 mM de imidazol. Después de un lavado de 10 CV con amortiguador de equilibrado, y de un lavado con 8 CV con amortiguador C + 40 mM de imidazol, las proteínas unidas se eluyeron con un gradiente lineal de 8 CV (15 hasta 500 mM) de imidazol en amortiguador C. Las fracciones enriquecidas en C-Met IC procedentes de esta etapa de cromatografía se reunieron basándose en el análisis de SDS-PAGE. Este conjunto de enzima sufrió un intercambio de amortiguador usando una columna PD-10 (GE Healthcare) frente a amortiguador D (25 mM de HEPES pH 7,5, 0,1 M de NaCl, 10% de glicerol y 2 mM de ¡3-mercaptoetanol). Las concentraciones de las preparaciones de proteína C-Met IC finales fueron alrededor de 0,5 mg/ml, con una pureza que se aproxima al 80%. Los lotes purificados de proteína c-Met IC se suplementaron con BSA a 1 mg/ml, se dividieron en alícuotas y se congelaron a -80OC antes del uso en un ensayo enzimático

En el caso del receptor de VEGF KDR, se clonó un ADNc de 1,6 kb, que corresponde al dominio catalítico de VEGFR2 o KDR (número de acceso Genbank AF035121 aminoácidos 806 a 1356), en el sitio Pst I del vector pDEST20 Gateway (Invitrogen), para la producdón de la versión etiquetada con GST de esa enzima. Este constructo se usó para generar un baculovirus recombinante usando el sistema Bac-to-BacTId según las instrucciones del fabricante (Invitrogen).

La proteina GST-VEGFR28Q&.1356 se expresó en células Sf9 (Spodoptera frugiperda) al infectartas con el constructo del baculovirus recombinanle. De forma breve, células 8f9, que se hicieron crecer en suspensión y se mantuvieron en medio libre de suero (Sf9oo 11 suplementado con gentamicina) a una densidad celular de 2 x 106 célulasfml, se infectaron con los virus mencionados anteriormente a una multiplicidad de infección (MOl) de 0,1 durante 72 horas a

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27°C con agitación a 120 rpm en un agitador giratorio. Las células infectadas se cosecharon mediante centrifugación a 398 9 durante 1S mino Los peletes celulares se congelaron a -80°C hasta que se llevó a cabo la purificación

Todas las etapas descritas en la extracción y purificación celulares se llevaron a cabo a 4OC. Peletes de células Sf9 congelados, infectados con el baculovirus recombinante de GSTNEGFR28Q6.13S6, se descongelaron y se resuspendieron suavemente en Amortiguador A (PBS pH 7,3 suplementado con 1 ~gfml de pepstatina, 2 ~gfml de aprotinina y leupeptina, SO ~g/ml de PMSF, SO ~g/ml de TLCK y 10 ~M E64, Y O,S mM de DTI) usando 3 mi de amortiguador por gramo de células. La suspensión se homogeneizó en un homogeneizador Dounce y se añadió 1% de Triton X-100 al homogenado, tras lo cual se centrifugó a 22S00 g, 30 min., 4°C El sobrenadante (extracto celular) se usó como material de partida para la purificación de GST -VEGFR28Q6.1356.

El sobrenadante se cargó en una columna de GST-agarosa (Sigma), equilibrada coo PBS pH 7,3. Tras un lavado con cuatro velocidades de columna (CV) con PBS pH 7,3 + 1% de Triton X-100 y un lavado con 4 CV con amortiguador B (50 mM de Tris pH 8,0, 20% de glicerol y 100 mM de NaCI), las proteínas unidas se eluyeron en etapas con S CV de amortiguador B suplementado con S mM de DTT y 1S mM de glutationa. Las fracciones enriquecidas en GST-VEGF28Q6.1356 procedentes de esta etapa de cromatografía se reunieron basándose en la traza de U.v., es decir, fracciones con 0.0.280 elevada. Las coocenlraciones finales de las preparaciones de proteína GST-VEGFR2soe.1356 fueron alrededor de 0,7 mg/ml, con una pureza que se aproxima al 70%. Los lotes purificados de proteína GST-VEGFR28Q6.1356 se dividieron en alícuotas y se congelaron a -BOOC antes del uso en un ensayo enzimático

La inhibición del receptor de c-MeUHGF y de VEGFRfKDR se midió en un ensayo DELFIA 1M (Perkin Elmer). El sustrato poly(Glu4,Tyr) se inmovilizó sobre placas de 96 pocillos negras de poliestireno de unión elevada. Las placas revestidas se lavaron y se almacenaron a 4°C. Durante el ensayo, las enzimas se incubaron previamente con inhibidor y Mg-ATP en hielo en placas de 96 pocillos de polipropileno durante 4 minutos, y después se transfirieron a las placas revestidas. La reacción de cinasa subsiguiente tuvo lugar a 30°C durante 10-30 minutos. Las concentraciones de ARP en el ensayo fueron 10 ~M para C-Met (SX la Km) y 0,6 ~M para VEGFRlKDR (2X la K",). La concentración enzimática fue 2S nM (C-Met) o S nM (VEGFRlKDR). Tras la incubación, las reacciooes de anasa se paralizaron con EDTA, y las placas se lavaron. El producto fosforilado se detectó mediante incubación con MoAb anti-fosfotirosina marcado coo europio. Tras lavar las placas, el MoAb unido se detectó mediante fluorescencia resuelta en el tiempo en un lector Gemini SpectraMax (Molecular Devices). Los compuestos se evaluaron a lo largo de un intervalo de concentraciones, y se determinaron las ICso (concentración de los compuestos que da SO% de inhibición de actividad enzimática).

Ensayo a base de células de fosforilación de C Met

Este ensayo mide la capacidad de los compuestos para inhibir la autofosforilación, estimulada por HGF, del propio receptor de c-MeUHGF en un sistema de célula completa .

La estirpe celular MNNGHOS, que expresa la proteína de fusión TPR-MET, se adquirió de ATCC La TPR-MET es el producto de la translocación cromosómica que coloca el locus TPR en el cromosoma 1 en dirección S' del gen MET en el cromosoma 7 que codifica su dominio cata lítico de la región citoplásmica. La dimerización de la oncoproteina TPR-Met de M, 6S.000 a través de un motivo de cremallera de leucina codificado por la porción TPR conduce a la activación constitutiva de la cinasa met. La autofosforilación constitutiva se produce en los restos Tyr361f365/366 de TPR-Met. Estos restos son homólogos a Tyr1230/1234/1235 de MET, que se fosforila con la dimerización del receptor al un irse a HGF

Los inhibidores de c-Met se formularon como lotes de 30 mM en DMSO. Para los tratamientos de MNNGHOS, las células y los compuestos se añadieron a los medios de cultivo tisular a las dosis indicadas durante 3 horas antes de la lisis celular. Las células se lisaron en amortiguador de lisis enfriado con hielo que contiene SO mM de HEPES (pH 7,S), 150 mM de NaCl, 1,S mM de MgClz, 10% de glicerol, 1% de Triton X·1QO, 1 mM de hidrocloruro de f1uoruro de 4-(2-aminoetil)bencenosulfonilo, 200 ~M de ortovanadato de sodio, 1 mM de fluoruro de sodio, 10 ~gfml de leupeptina, 10 ~g/ml de aprotinina/ml, 1 ~gfml de pepstatina y SO ~gfml de hidrocloruro de Na-p-tosil-L-lisina clorometil cetooa

Los lisados se separaron en 5-20% de PAGE-SDS, y las inmunotransferencias se llevaron a cabo usando membranas de difluoruro de polivinilideno Immobilon P (Amersham), según las instrucciones del fabricante para la manipulación. Las transferencias se lavaron en disolución salina amortiguada con Tris con 0,1% de detergente Tween 20 (T8ST). Tyr361f365/366 de TPR-Met se detectaron con anticuerpos policlona les de conejo frente a Met fosforilada en la tirosina (Biosource International) y con anticuerpos secundarios anti-conejo-peroxidasa de rábano picante (Sigma) mediante ensayos de quimioluminiscencia (Amersham, ECL), que se llevaron a cabo según las instrucciones del fabricante, y que fueron seguidos de la exposición a una película. La señal se cuantificó mediante densitomelría en Alpha-Imager. Los valores de ICso se definieron como la dosis requerida para obtener una inhibición del 50% de los niveles máximos de c-Met fosforilada mediante estimulación con HGF.

Tabla 17

Modelo de enfermedad de tumor sólido in vivo

Este ensayo mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de tumores sólidos.

Se implantarOll xenoinjertos tumorales en el flanco de ratOlles C01 alímicos hembra (Charles River Inc.), mediante inyección subcutánea de 1 x 106 células U87, A431 o SKLMSfratón. Una vez implantados, los tumores se hicierOll pasar entonces en serie s.c. en hospedantes de ratones atímicos. Los fragmentos tumorales de estos animales hospedantes se usaron en experimentos de evaluación de compuestos subsiguientes. Para los experimentos de evaluación de compuestos, a ratones atímicos hembra que pesan aproximadamente 20 g se les implantaron S.C., mediante implante quirúrgico, fragmentos tumorales de -30 mg procedentes de tumores de donantes. Cuando los tumores tuvieron un tamaño de aproximadamente 100 mm3 (-7-10 días Iras el implante), los animales se distribuyeron al azar y se separaron en grupos de tratamiento y de control. cada grupo contiene 6-8 ratones que poseen tumores, cada uno de los cuales se etiqueta en la oreja y se monitoriza individualmente a lo largo del experimento.

Los ratones se pesan, y las medidas de los tumores se toman mediante calibres tres veces semanalmente, comenzando en el Día 1 Estas medidas de los tumores se convierten a volumen tumoral mediante la fórmula bien conocida (L+Wf4)3 4/311:. El experimento se termina cuando los tumores del control alcanzan un tamaño de

aproximadamente 1500 mm . En este modelo, el cambio en el volumen tumoral medio para un grupo tratado cOll compuestofel cambio en el volumen tumoral medio del grupo de control (no tratado o tratado con vehículo) x 100 (L'l.TIL'l.C) se resta de 100 para proporcionar el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (%TGI) para cada compuesto de ensayo. Además de los volúmenes tumorales, el peso corporal de los animales se monitoriza dos veces semanalmente hasta 3 semanas

Las actividades de un número de compuestos según la invención medidas mediante diversos ensayos se presentan en la Tabla 18 y Tabla 19. En estas tablas, ~a" indica actividad inhibidora a una concentración menor que 50 nanomolar; "b" indica actividad inhibidora a una concentración ;,: 50 pero < 250 nanomolar, Oc" indica actividad inhibidora a ;,: 250 pero < 500, Y ~d" indica actividad inhibidora a una concentración de ;,: 500 nanomolar; y "e" indica sin actividad, según se mide mediante ese ensayo

HGF tiene actividad bien conocida en términos de inducir dispersión y migración (curación de heridas) (Wells et al., Cell Motil Cyloskeleton. 2005 Nov 62(3): 180-94; Miura et al., Urology 2001 Oec 58(6):1064-9; Nishimura el al., Inl. J Urol. 1998 May 5(3):276-81, Wang et al., Mol. Cancer Ther. 2003 Nov.; 2(11):1085-92; y Christensen el al., Cancer Res. 2003 Nov. 1; 63(21 ):7345-55). Se han empleado ensayos para evaluar la capacidad del inhibidor para bloquear estas actividades dependientes de HGF. y siguen los procedimientos empleados en Christensen et al. Para la Tabla 18, para columnas dirigidas a inhibición de la curación de heridas A549 e inhibición de la dispersión OU145, los valores de ICso están en mM, indicando "A" ICso menor que 1 mM, indicando "S" leso de ;::: 1 mM pero < 5 mM, indicando "C" ICso de ;::: 5 mM pero < 10 mM, e indicando "O" ICso de ;::: 10 mM

En la Tabla 19, "a" indica % TGI en el intervalo de 75-100; "b" indica % TGI en el intervalo de 50-74; Oc" indica % TGI en el intervalo de 25-49; y "dO indica % TGI en el intervalo de 0-24. El régimen de administración fue una vez al dia

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Tabla 19

Inhibición del crecimiento tumoral

or los com uestos selea:ionados

Estructura

Dosificación mglkg (u~~ vez al día lipo de tumor Duración del exp~ri~~ntodias Inhibición del crecim:le(~tumoral %

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75 (p_o _) U87MG l. b

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75 (p.o.) U87MG l. b

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

   1 Compuesto de la fórmula A-1

   5 A-1

   o sal farmacéulicamente aceptable o hidrato del mismo, en el que,

   Des R7, en el que 10

   R7 R43

   se selecciona de entre el grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo de C'-4, _C(Q)NR42, -C(O)(arilo de Ce-C,o), -C(O)(heterociclilo), -C(O)(heteroarilo), -Y-(arilo de Ca-ClO). -Y-(heterocicl ilo de 5-10 miembros)" -Y(heteroarilo), -S-arilo, -S-alquilo de e l-Ce. -SO-alquilo de e l-Ce. -SOz-alquilo de e l-Ce, _Y_NR42R43, -S02NR 2R43 y _C02R6a, en el que los ~rupos R7 mencionados anteriormente distintos de -H y halógellO están opcionalmente

   15 sustituidos por 1 a 5 R ; Y en el que Y es un enlace o _(C(R11 )( H»)¡, en el que R11 en cada aparición se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y alquilo de Cl-Cs, y t es un número entero de 1 a 6;

   R5a

   se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y un resto seleccionado de entre el grupo que

   20 consiste en -(CZ5z6)u-cicloalquilo (C3-Ce), -(CZsz6)u-cicloalquenilo (Cs-Ca), -(CZ5z6)u-arilo, -heterociclo (Cs-Ce), alquenilo (C2-Ce), y alquilo (Cj-Ce), en los que u es O, 1, 2, o 3, y en el que, cuando u es 2 o 3, las unidades czsZe pueden ser iguales o diferentes;

   cada Z5 y z6 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, F Y alquilo (CI-Ce);

   42 43

   cada Ry Rse selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo de Cl-Ca, -Y(cicloalquilo de C3-ClO~,¡ -Y-(arilo de Ce-CIO), -Y-(heteroarilo de Ce-Clo), -Y-(heterociclilo de 5-10 miembros), -Y0_yl_OR37, -yl-C02"'"R ,y _Y_OR37, en el que Y es un enlace o es _(C(R37)(H))." en el que n es un número entero comprendido entre 1 y 6 e yl es _(C(R37)(H))n;

   30 Al es -S-;

   Aes CR, en el que R se selecciona de entre el grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, alquilo de Cl-Ce, alquenilo de C2"'"Ce, y alquinilo de C2-Ce;

   A3

   es C-O;

   R2 en cada apancl6n se selecCiona Independientemente de entre el grupo que consiste en -H, halógeno, NH~, OR , 3 34 -S O(")2NR R , C(O)OR , -C(O)N R' R' , -N( R' ,

   trihalometilo, -CN, N02, NR R , S(O)o.2R,3 , R' )S02

   40 _N(R3)C(0 )R3, -N(R )C02R3, -C(O)R3, alcoxi de CI-C4, alquil CI-C4-tio, -0(CH2).,arilo, -O(CH2).,heteroarilo, -(CH2)o.s(arilo), -(CH2)o.s(heleroarilo), alquilo de CI-Ce, alquenilo de C:!-Ce, alquinilo de C:!-Ce, -CH2(CH2lo-4-T2, en el que r2 se selecciona de entre el grupo que consiste en -OH, -OMe, -OEI, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt y -NEQ, Yen el que el arilo, heteroarilo, alquilo de CI-Ce, alquenilo de C2""Ce, y alquinilo de C2-Ce están opcionalmente sustituidos;

   x y Xl son cada uno independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en -H, halógeno, ciano, nitro, alquilo de CI -Ce, o

   X y Xl tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-C7;

   b es 0, 1,2, 304;

   cada R3 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -H y R4;

   R4

   55 se selecciona de entre el grupo que consiste en un alquilo (Cl-Ce), un arilo, un aril-alquilo (CI-C6), un heterociclilo y un heterociclil-alquilo (CI-Ce), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o

   R3 Y R4, tomados junio con un nitrógeno común al que están unidos, forman un heterociclilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente el helerociclilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido por lo menos un heteroátomo anular adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en N, O, S Y P;

   R20

   se selecciona de entre el grupo que consiste en -H, halogeno, trihalometilo, -eN, -NOz -NH2. _OR3, -OCF3. NR3R4, .S(Oh _ zR3, _S(Q)2NR3R3, -C(Q)OR3, _QQ)NR3R3, _N (R3)SOzR3, _N(R3)C(Q)R3, _N(R3)C(Q)OR3, _C(Q)R3, -C(O)SR~ alcoxi de Cl-C4, alquil Cl-C4-tio, -O(CH2)r,aril0, -O(CH2lnheteroarilo, -(CHZ)o.5(arilo), ~(CH2)0.5(heleroarilo), alquilo de C" Ce. alquenilo de Cz-Ce, alquinilo de C2·C6, -CH2(CH2)0.4-T¡, un alquil Cl-4-carbonilo opcionalmente sustituido, alcoxi de C'-4, un amino opcionalmente sustituido por alquilo de C'-4, en el que el alquilo de C '-4 puede estar opcionalmente sustituido por alcoxi de C'-4~ Y un grupo carbocíclico o heterociclico de tres a siete miembros saturado o Insaturado, en el que T se seleCCiona de entre el grupo que consiste en -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt y -NEt¡, Y en el que los arilo, heteroaril0, alquilo de C,-C6, alquenilo de Cz-Ce, y alquinilo de C2-C6 están opcionalmente sustituidos;

   R36

   cada se selecciona independientemente de entre halo, ciano, nitro, triftuorometoxi, Irifluorometil<?

   azido _C(0.)R40 _C(0)OR40 _OC(0)R40 _OC(0)OR40 _NR36C(O)R39 _C(O]NR36R39 _NR36R39 _OR37 -8(0. )2NR'"

   39 ' , , '36 39' '7' 37' ,

   R, alquilo de C,-C6, -(CH2)jÜ(CH2)¡NR R , -(CH2)nO(CH2)¡OR , -(CH2)nOR , -S(O)j(alqUllo de Cl-Ce), -(CH2)n(arilo de C6-C,C), -(CH2).,(heterociclilo de 5-10 miembros), -C(O)(CH2)n(arilo de Ce-C,o), -(CH¡)nO(CH¡)j(arilo de Ce-Clo),-~HsJnO(CH2)i(heterocicl ilo de 5-10 miembros), -C(O)(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH21~NR39(CH2);NR R , _(CH¡)jNR39CH2C(O)NR36R39, -(CH2~NR39(CH2~NR 'C(O)R40, -(C H2)¡NR39(CH2).,O(CH2),OR ,-(CH¡)¡NR39(CH2)¡S(O)j(alquilo de c,-Ce):l6 -(CHU¡NR 9(CH2~R , -SO~CH2)n(arilo

   R39

   de C6-ClO), -S02(CH2)n(heteroclclllo de 5-10 miembros), -(CH2)..,NR , -NR S02NR36R 9, -S02R ,alquemlo de Cz-Ce, cicloalquilo de C3-Cl0 y alquil C,-C6-amino, en el que j es un número entero comprendido entre O y 2, n es un número entero comprendido entre O y 6, j es un número entero comprendido entre 2 y 6, los

   R36

   restos -(CH2~-y -(CH2)., de los grupos anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace

   carbono-carbono, en los que n es un número entero entre 2 y 6, Y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los

   R36

   grupos anteriores están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, _C(O)R40, _C(O)OR40, _OC(O)R40, _OC(O)OR40, _NR36C(O)R39, _C(O)NR36R39, _(CH2)nNR36R39, alquilo de C,-Ce, cicloal~uilo de C3-CJO, -(CH¡)n(arilo de CS-ClO), -(CH;¡ln(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2),OR 1, y -(CH2)nOR3 , en el que n es un número entero comprendido entre O y 6 e I es un número entero comprendido entre 2 y 6;

   cada R36 Y R39 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo de C,-Ce, cicloalquilo de C3-Cl~ -(CH2).,(arilo de Ce-C,o), -lCH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2).,O(CH2~OR , -(CH2)nCN(CH2).,OR37, -(CH2).,CN(CH2).,R3 , y _(CH2)nOR37, en el que n es un número entero comprendido entre O y 6 e i es un número entero comprendido entre 2 y 6, Y los restos alquilo,

   R36 R39

   arilo y heterociclilo de los grupos y anteriores están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre -OH, halo, clano, nitro, lrifluorometilo, azido, _C(O)R40, _C(O)OR40, _CO(O)R40, _OC(O)OR40, _NR37C(O)R41, _C(O)NR37R4l, _NR37R4\ alquilo de C,Ce, -(CH2)n(arilo de Ce-Clo), -(CH¡)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2).,O(CH2~OR37, y _(CH2).,OR37, en el que n es un número entero com~rendido entre O y 6 e i es un número entero comprend ido entre 2 y 6, con la condición de que cuando R36 y R 9 están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R36 y R39 no estén ambos enlazados al nitrógeno directamente a través de un oxígeno;

   cada R40 se selecciona independientemente de entre H, alquilo de C,~C,o, -(CH2).,(arilo de C6·ClO), cicloalquilo de

   C3-C,O, y -(CH2Mheterociclilo de 5-10 miembros), en el que n es un número entero comprendido entre O y 6; Y

   cada R37 y R4l se selecciona independientemente de entre H, OR36, alquilo de C,-C6, y cicloalquilo de C3+C,O

   2 Compuesto según la reivindicación 1, en el que R7se selecciona de entre el grupo que consiste en -H, .Y-(arilo de C6+ClO), -Y.(heteroarilo), y -C(O)(heterocidilo), en el que los grupos R7 mencionados anteriormente distintos de -H están opcionalmente sustituidos por 1 aS R36, yen el que Ves un enlace o -(C(R")(H)k
2. 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que D es R7, en el que R7se selecciona de entre el grupo que consiste en

   en el que los miembros de dicho grupo están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 R36.
3. 4. Compuesto segun la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en

   N.(3 Fluoro-4 (2-(1 metil 1H imidazol 2 il)tieno[3,2 blpirid in 7 il oxi )fenil)-~-fenil-mal onami da, H H q'Ylrl)I 1"" O O 1""[}-a6 F

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   N -(4-(2-(2-«Dimelilamino )melil}-1-elil-1 H-imidazol-4-il)lieno[3 ,2b]pirid in-7 -iloxi}-3-fluorofen il)-f.J3-(2-meloxifen il)ma lonamida, H H Ó !l'Ylr~A O O A '~F ( N

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   N -(4-(2-(1-Etil-1 H-im idazol-S-il )lieno[3 ,2 -blpi ridin-7 -iloxi)-3nuorofen il}-~-(2-ti uorofenil )ma lonamida, q~Ifl(~'Ó 0 1 ...,;::: 00 1 .....:;:: Ny--oo FlL. ~~ I N N )

   N -(4-(2-( 1-Etil-1 H-im idazol-S-il )lieno[3 ,2 -blpi ridin-7 -iloxi)-3fluorofen i1) -~-(2-meloxifeni1 )ma 1onamida, " "15-...::: NY')(N -...::::: ay a a l ", ~F'l~ ~ ~ 1 N N )

   N1-(3-Fluoro-4-(2 -(1-isopropil.1 H -i midazol-4-i l)tieno[3 ,2 -b lpirid in-7 iloxi)fen i1rf.,f -(2-f1 uorofenil )ma lonamida, q~Y'Y~'Ól b O O 1 b F~F N ¿ ~ ~ 1'1 N

   N -(3-Fluoro-4-(2 -( 1-isopropil.1 H -i midazol-4-il)tieno[3 ,2 -b lpirid in-7 iloxi)feni 1).;";-(2-metoxifenil )ma lonamida, / q~Y'Y~'ÓF~I ; O O 1", N ¿ ~ :-.. I'1 N

   N -(3-Fluoro-4-(2 -( 1.-P';i.il-1 H-i midazol-4-il)lieno[3 ,2 -blpiridin-lIloxl)fen11r ·(2-f1 uorofeml)malonamlda, J7~Y-Y~D 0 1 ...-:::: 00 1...-:::: ~FN ¿ ~ ~ 1 /'-/ N

   N1-(3-fluoro-4-(2-( 1.-P,i1-1 H-imidazol-4-il)lieno[3,2 -blpirid in-lIloxl)fem l). -(2-metoxlfeml)ma lonamlda, H H-6~ Ny-yN ~J7001", ~F N ¿ ~ ~ I /'-/ N

   N I .(4-(2 -( 1--etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3 ,2 -b lpi ridin-7 -iloxi)-3fluorofen il)-If-( 4-meloxifenil )ma lonamida, H Hq NY'Y"C1 ...-:::: O O 1 A O OF->-W F 1 N ¿ ~ ~ 1 ----N ,

   N-(3-fluoro-4-(2-( 1-melil-1 H-imidazol-4-il)lieno[3 ,2 -blpiridin-7 iloxi)fenil}-N-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, H~H q N NÚ1", O O lA r)--U) FN¿ ~ ~ 1/ N

   N (4 (2 (1 Etil1H imidazol-4 il)tieno[3,2 bjpiridin-7 iloxi) 3 fluOfofen il) N-fen ilciclo-propano-1 ,1-dicarboxamida, H~Hq N NÚ0 1", 00 1", ~FNfi ~ ~ 1'-../ N

   N -(3-Fluoro-4-(2 -( 1-(2 -(pirrolidin-1-il )etil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3 ,2b)piridin-1-iloxi)-fenil}-N'-metil-"¡-fenilmalona mida, H IJlN)i(N'O1", O O ", 1 f)--(Ú FN¡, ~ ~ 10""-" N

   N-( 4-(2-( 1-Etil-1 H-imidazol-4-il)tie no[3, 2-b)piridin-7 -iloxi)-3-fluOfofenil)N-(2-metoxi-fen il}ciclopropa no-1 , 1-dicarboxamida, / H~H OfiN ND0 1", 00 1", ~F N 4 ~ ~ I '-../ N

   N-(3-Fluoro-4-(2-( 1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H-i mid azol-4-il)tiellO[3,2b)piridin-l-iloxi}-fenil)-N-(2-metoxifenil }ciclopropano-1 , 1dicarboxamida, H~H O/1IN N'Ó1", O O ", 1 f)--(Ú F N fi ~ ~ I0/'-.../ N

   N-(3-Fluoro-4-(2-( 1-melil-1 H-imidazol-4-il)lieno{3 ,2 -b)piridin-liloxi)fenil)-N-( 4-metoxi-fenil)ciclopropano-1 ,1 -d icarboxamida, H~Hq N NCf~l ; O O lóo/ Nfi ~ ~ I/ N

   N (3 f1uoro 4 (2 (1.metil 1H imidazol 4 il)tieno[3,2 b]piridin 7· iloxi)fen il }-N-(2-f1uorofenil )ciclopropano-1 , 1-d icarboxa mida,

   H~H F

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   N-(4-(2-( 1-eti 1-1 H-imidazol-4-il)tieno[3, 2-b]pirid in-7 -iloxi)-3-fluofOfenil)N-(2-fluorofeni l)cidopropano-1,1-dicarboxamida,

   H~H F

   q N NÚ

   1 ", O O 1",

   ~F

   ............... N A ~ :-'N 1

   N-(3-Fluoro-4-(2-( 1-(2-(pirrolidin-1-il}etil)-1 H-i mid azol-4-il)tiellO[3,2b]pirid in-7 -i loxi)-fenil }-N-(2-fluofOfenil)ciclopropano-1 ,1-dica rboxamida,

   il~~~'Ó

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   r)--U) F

   N fi ~ ~ 1 O~ N

   N-(3-Fluoro-4-(2-( 1-metil-1 H-i midazol-4-il)tieno[3 ,2 -b]piridin-7 iloxi)fen il}-N-( 4-f1uorofenil )ciclopropano-1, 1-d icarboxamida,

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   1", O O 1 ",

   r)-tÓO F F

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   N .(4 (2 (1 (2 (Dietilamino}etil): 1 H imidazol-4 il)tieno[3,2 b]piridin 7 iloxi)-3-f1uorofenil)-rI ·metil-tI-feni Imalonamida, H I

   qNy'yN'(]

   1 ", O O ", 1

   r)--U) F

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   N .(4-(2-( 1-etil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7 -iloxi)-3fluorofenil)-tI-(2 -(trifluorometil)fenil )ma lonamida,

   il~y'y~D

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   N -(4 (2 (1 (2 (DimetilaminO)e;?-; 1H imidazol-4 il)tieno[3,2 b]piridin 7 iloxi}-3-fluorofeni l)-(2-fluorofen il)malonamida, q~YY~ú 0 1"'00 1", (~FN 4 ~ , 1 ---~~ N

   N-(4-(2-( 1-eli 1-1 H-imidazol-4-il)lieno[3, 2-b]pirid in-7 -iloxi)-3-fluomfenil)N-(2-fluorofen il}-N-melilciclopropano-1 , 1-dicarboxa m ida, H~Iq N NF'Ó1 ", O O 1", '-.,..-N A ~F ~ 'N 1

   N! -elil-N'-(4-(2-( 1-elil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2 -b]piridin-7 -iloxi)-3-fluorofen il}-NI-feni Ima lonamida, H ( q NyyN'O0 1 ", O 0", 1 rJ-{:Ó FN 4 ~ , 1 'J N

   NI _( 4-(2 -( 1-Elil-1 H-im idazol-4-il )lieno[3 ,2 -b)pi ridin-7 -iloxi)-3fluorofen il)-W -isopropil-W -fenilmalonamida , H y q NyyN'O0 1 ", 00 ", 1 rJ-{:Ó FN A ~ , 1 'J N

   N1 _(3 Fluoro 4 (2 (1-metiI1,2,5,6Ietrahidropirid in 3 il)tieno[3,2b]pirid in-7 -iloxi)fen il}-W-(2 -metoxifeni I)malona mida, H "15q NyyN ~ 1 ", O O 1", \ OO--ro F# ~ , 1N

   NI -(3-fluoro-4-(2-(1 -melil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]pirid in-7il oxi)fenil)-~-(2-meloxifenil)mal onami da, H H15'" NyyN '" q O O 1", ~F N A ~ ::-. I/ N

   N.(3 fluoro-4 (2-(1 meti l 1H imidazol-4 il)tieno[3,2 blpirid in-7 iloxi)fen il r~-(2-fluorofenil )ma lonamida, q~Y"(~Ú 0 1 ...,::: O 0 1 ...,::: f)---tÓ ,N'¡ ~ ~ 1/ N

   N (3 fluoro 4 (2 (1.metil 1H imidazol-4 il)tieno[3,2 blpiridin 7 iloxi)fen ilrN-fenilciciopropano-1 , 1-<1icarboxamida, "? / q N ND0 1", 00 1", f)---tÓ ,N'¡ ~ ~ 1/ N

   N -(3-fluoro4-(2-( 1-meti 1-1 H-i midazol-4-il)tieno[3,2 -blpirid in-7 il oxi )fenil ) -~.metil-~-fenilmalonamida, H I q NY"(N'O0 1", O 0", 1 f)---tÓ ,N'¡ ~ ~ 1/ N

   N -(3-fluoro4-(2-( 1-meti 1-1 H-i midazol-4-il)tieno[3,2 -b]pirid in-7 iloxi)fenil)-,v-(2-fluorofenil)-rf-metilmalonamida, H I F q NY"(ND0 1", O 0 1", f N 00 ' N F~ ~ 1/ N

   N-(3-fluoro-4-(2-( 1-melil-1 H-imidazol-4-il)tieno{3 ,2 -blpiridin-7 iloxi)fenil)-N-melil-N-fenilciciopropano-1 , 1-<1i ca rboxamida, "q N yxyNDl 0 1", O 0 1", f)---tÓ ,NJ ~ ~ 1 / N

   N -(4-(2-( 1-Etil-1 H-im i daZOI-4~tienO[3,2 -blpi ridin-7 -¡loxi)-3fl uorofenil )-~-metil-fenilmalonamida , Hq N IY"(N'O0 1", O 0", 1 f)---tÓ ,N J ~ ~ 1 " N

   N1.(4-(2 -( 1-(2 -( dimetilaminO)e::;t 1 H-im idazol-4-il)tieno[3 ,2 -b]piridin -7 iloxi)-3-f1uorofenil}--melil-~-fenilmalonamida, H I

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   NI _(4-(2 -( 1-(2 -( dimetilamino)etil}-1 H-im idazol-4-il)tieno[3 ,2 -b]piridin -7 iloxi}-3-fluorofeni l)-W -(2-metoxifen il)malonamida,

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   N -(3 Fluoro 4 (2 (1.metiI1i;3,6 tetrahidropiridin-4 il)tieno[3,2 b]pirid in-7-iloxi)fen il}--metil-~-fenilmalonamida,

   1 q NY](N'O

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   N-(3-Fluoro-4-(2-( 1-melil-1 ,2, 3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2b]piridin-7 -iloxi)fenil)-N fenilciciopropano-1 ,1-dicarboxamida,

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   NI -(3-Fluoro-4-(2-( 1.metil-;¡2,3 ,6-tetra hid ropirid in-4-il)ti.eno[3, 2b]plndln-7-lloxl)feml)--lsopropll-W -femlmalonamlda,

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   N1.(4 (2 (1 (2 (Dimetilamino)etil}-1H imidazol-4 il)tieno[3,2 b]piridin 7iloxi}-3-fluorofenil) -f'f-fenilmalona mida,

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   N-( 4-(2-( 1-(2-( d imetila mino )eti 1)-1H-i midazol-4-il)ti eno[3 ,2 -b ]piridin-7 iloxi)-3-fluorofen il}-N-feni Iciclopropano-1 ,1-dicarboxamida, q~A~ú1 ....,::: O O 1 ....,::: fxx) F N A ~ ,.... 1---N/"""-..../ N \

   N (4 (2 (1 (2 (Dimetilamino)etil)-1H imidazol-4 il)tieoo[3,2 b]piridin 7 iloxi)-3-ftuorofenil)-N-(2 -fluorofenil )ciclopropaoo-1 ,1-dicarboxam ida, q~~~'Ó01", O 0 1",f}---U) FN~ ~ ~ 1 --N/'-..../ N \

   N (3 fluoro-4 (2 (1 (3 (pirrolidin-1 il)propil) 1H imidazol-4 il)tieno[3,2b]pirid in-7 -i loxi)-fenil)-N-(2-ftuOfofenil)ciclopropano -1, 1-dicarboxamida, Hq N NA H F'Ó1 ....,::: O O 1 ....,:: fxx) FO N~ ~ ~ 1 N~ N

   N -(3 ftuoro-4 (2 (1-(3 (pirrolid in-1 il)Pro~ 1H imidazol-4 il)tieno[3,2 b]piridin-7-iloxi)-fenil)-N'-metil-fenilmalonamida, " 1q NY'nN'()01", O 0", 1 f}---U) FO N~ ~ ~ 1 N~ N

   N -(4-(2-( 1-( 3-( Dimeti lamino )prop'il)-1 H-imidazol-4-il)lieno[3 ,2b]pirid in-7 -i loxi)-3-fluorofenil)-fi!-melil-~-fenilmalonamida, " IqNY'nN'()f:>--wl: O O '" 1\ N~ ~ ~ 1 /N~ N

   N1-(3-Fluoro-4-(2 -(2-morfolinopirimid in-S-il )lieno[3, 2-b]piridin-7 -iloxi)feni I )-~-(2-metoxifenil )ma lonamida, " "15"<:::, NY'nN "<:::,oq O O 1~ f\ ~)---{X) FO,-/N'# ~ ~ 1N N

   N1-(4-(2 -( 1-Etil-1 H-im idazol-4-il)tieno[3 ,2 -b ]pi ridin-7 -iloxi)-3fluorofen il}-~-(3-f1 uorofenil )malonamida, H H q NIÍl(NC'0 1 """ O 0 1 """ f'~'N á ~ ,... I'-" N

   N1 -( 4-(2 -( 1-Etil-1 H-im idazol-4-il)tieno[3 ,2 -b ]pi ridin-7 -iloxi)-3fluorofen il)-If-(3-metoxifenil )ma lonamida, H H q NIÍl(NC O ' I A O O lA O f'~''-"Nó~",1N

   N1 -(4-(2 -(1-Etil-1 H-im idazol-4-il )tieno[3 ,2 -b]pi ridin-7 -iloxi)-3fluorofen il}-N3-(4-fI uorofenil )ma lonamida, H H q NIÍl(NC OI"""OO I """F f'~FN á ~ ,... I'-" N

   NI-(3-Fluoro-4-(2 -( 1 -P~il .1 H-i midazol-4-il)tieno[3 ,2 -b ]piridin-7 iloxi)fen il)-(4-fluorofenil)malonamida, H H q NIÍl(NCl A 0 0 I AF f'~FN;; ~ '" I/'--/ N

   NI-(3-Fluoro-4-(2 -( 1.-propil.1 H-i midazol-4-i l)tieno[3 ,2 -b ]piridin-7 Iloxl)fenll}-N ·(3-fluorofeml)malonamlda, H H q NIÍl(NC'I ó O O I ó f'~F N ó ~ '" I/'--/ N

   ácido 2-(4-(7 -(2-fluoro-4-(3-oxo-3(fenilamino)propana mido )fenoxi)tieno[3 ,2 -b]pirid in-2 -il)--1 H-imidazol·1· il)acético, H HFÚNY'f(NÚ", 1 O O 1""rXÚL N A ~ ~ 1 HO N

   N -(3-Fluoro-4-(2 -( 1-(2-0XO~2-(3-(Pi rrOli din-_1-i~rOPilaminO)etil)-1 HI mldazol-4-11 )tieno[3 ,2-b] plndln-7 -11oXI )feml)-femlmalonamlda,H H q NyyN'OO l ¿ 00 I¿ O f)-{X) FJ\-....-N h ~ ~ I O~N NN H

   N' -(4-(2-(6-(3-(Di melilamino)p!opoxi)pirid in-3-il)lieno[3 ,2 -b]piridin-7 iloxi}-3-fluorofeni I)-f.r -(2-metoxifenil)malonamida, / q~yy~'Ó '( l b O O l b-o--<iJ FO _ ~ "" 1N N

   N1-(3-Fluoro-4-( 2-(5-(( 4-melilpiperazin-1-il)metil )piridin-2-il)tieno[3, 2b]pirid in-7 -iloxi}-fenil)-tI-fen ilmalonamida , H Hq N¡(yN'O(> o l ¿oo l ¿ N~F ,," ~, IN N

   1-óxido de 4-(7 -(2-fluoro-4-(3-oxo-3(fenilamino)propanamido)fenoxi)tieno[3,2-b]pirid in-2-i1)--piridina,H HqNyyND0 1", O 0 1"" J--{Ó FO~N'_ ~ 1 /N

   N'-( 3-Fluoro-4-(2-( 1-(2 -mortolinoe~2-oxo1,2-dihidropiri mid in-5-il)lieno[3, 2-b]-piridin-7-iloxi )fenil )--(2-meloxifenil)ma lonamida, FX)~IÍl(~'Óe 1", O O 1", O N)-{Jj0=\¿,, 1 /N N S r N oJ

   N -(4-(2-( 1-(2-(Di melila mino )elil }-6-oxo-1 ,6-dih idropi ridin-3-il)l ieno[3,2b ]pirid in-7 -iloxi}-3-fluorofen il)-f'f-(2-metoxifen il )malonamida, F:cr~yy~'Óe 1 ", O O 1",O =CK:óO N j ~ 1 ~ S N -N \

   N (3 Fluoro 4 (2 (1 (2 metoxietil ) 1H imidazol-4 il)tiellO[3,2 b]pirid in7 -iloxi)fenil}-tI-feni lma lonamida, ti ti q NyyNÚI A O O 1A r~F N IÍ ~ :-... 'O~ N

   1-óxido de 2-(7 -(2-nuoro-4-(3-oxo-3(fenilamino)propanamido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-piridina, H H q NyyNl)o l d o o I d o--ro F , N O Y

   2-(2-(7 -(2-nuoro-4-(3-oxo-3-(fenila mino )propa namido )fenoxi)tieno[3,2b]piridin-2-il)oxazol-4-il)acetato de etilo, H H q NyyNl)CO¡Et o l ¿. O O I ¿. t NI >--{Ó F ~ ~ IO N~ ,

   o sal farmaceuticamente aceptable o hidrato del mismo.
4. 5. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un 5 vehiculo farmaceuticamente aceptable
5. 6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la utilización en un procedimiento de inhibición de la seña lización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF

   10 7 Compuesto para la utilización según la reivindicación 6 en un animal

   8 Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la utilización en un procedimiento de inhibición de la actividad proliferativa de una célula

   15 9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la utilización en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad proliferativa celular en un paciente