WO2021100942A1 - 항결핵 화합물인 티에노싸이아졸카박사아마이드 유도체 - Google Patents

항결핵 화합물인 티에노싸이아졸카박사아마이드 유도체 Download PDF

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WO2021100942A1
WO2021100942A1 PCT/KR2019/016160 KR2019016160W WO2021100942A1 WO 2021100942 A1 WO2021100942 A1 WO 2021100942A1 KR 2019016160 W KR2019016160 W KR 2019016160W WO 2021100942 A1 WO2021100942 A1 WO 2021100942A1
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WO
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thieno
carboxamide
phenyl
thiazole
piperazin
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PCT/KR2019/016160
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Inventor
박갑주
최인희
김영미
최정환
김광해
이아람
Original Assignee
재단법인 한국파스퇴르연구소
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to small molecule compounds and the use of these compounds in the treatment of bacterial infections, especially tuberculosis.
  • the present invention relates to thienothiazolecabaxamide derivatives, enantiomers, diastereomers or pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions capable of treating bacterial infections, in particular tuberculosis.
  • Tuberculosis is one of the top 10 causes of death worldwide, with 10 million new cases occurring every year, and about 560,000 of the new tuberculosis patients are reported as new drug-resistant tuberculosis patients. (Global tuberculosis report 2018, WHO)
  • MDR multi-drug resistant
  • XDR-TB drug resistance
  • Recent chemotherapy consists of compounds that target Mycobacterium tuberculosis directly targeting the synthesis of macromolecules, such as DNA, RNA or protein synthesis, or one of the major components of the cell wall.
  • the most widely used anti-tuberculosis drugs are isoniazid, ethionamide, and pyrazinamide, which are used in combination administration of first-line drugs. They mainly exhibit inhibitory activity by targeting the synthesis of cell walls and/or a wide range of mycobacterials that have not yet been specified.
  • TB anti-tuberculosis
  • tuberculosis still lacks understanding of the biological mechanisms such as the persistence of Mycobacterium tuberculosis, such as the location and status of latent bacteria in humans, Mycobacterium tuberculosis is thought to remain in primary granulomas and various cell types (Houbenet al., 2006; Neyrolles et al., 2006).
  • the Mycobacterium tuberculosis is mainly located in phagocytic cells such as macrophages and dendritic cells, and the fungus adapts metabolism dramatically to survive in the harsh environment generally found in phagocytic cells. (Rohde et al., 2007) Therefore, we developed a highly efficient phenotypic screening technique in infected macrophages to develop novel antituberculosis compounds (WO2010003533A2) and used other methodologies (Arain et al., 1996). Overcoming many of the burdensome steps included in ).
  • this technique i) screening under physiologically appropriate conditions known in the art (Stanley SA et al., ACS Chem Biol 2012), ii) effectively penetrates into macrophages. Screening for non-cytotoxic compounds (Pethe K. et al. Nat Med. 2013), and iii) has several advantages, as it makes it possible to select compounds with a substrate that is insufficient in the mechanism of leakage induced in macrophages, This shortens the time required for discovery and optimization of new lead materials.
  • the present invention relates to a compound effective against bacterial infection developed by developing a highly efficient phenotypic screening technique in infected macrophages (WO2010003533A2) and using it, in particular, a compound that interferes with tuberculosis proliferation in macrophages, and a pharmaceutical composition of these compounds. will be.
  • the present inventors have conducted extensive research to provide compounds that are effective against bacterial infection, in particular, compounds that will prevent the growth of Mycobacterium tuberculosis in the host macrophages.
  • a compound showing an excellent antibacterial infection effect Dr. Thienothiazoleka
  • the present invention was completed by discovering an amide derivative.
  • an object of the present invention is to provide a compound which is the following Formula 1 and its enantiomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is selected from the group consisting of groups represented by the following formula 1a;
  • R 2 is selected from the group consisting of groups of formula 1b:
  • Ra, Rb and Rc are each independently selected from the group consisting of halogen, C1-C5 alkyl, C1-C5 alkoxy, C1-C5 haloalkyl and C1-C5 haloalkoxy,
  • n is selected from 0, 2, 3, X is selected from O, S, NH,
  • Rd and Re are each independently C1-C5 alkoxy, hydroxy, C1-C5 hydroxyalkyl, -NH 2 , C1-C5 haloalkyl, C1-C5 alkoxyalkyl, -CN, -CH 2 C(O)NR 3 R 4 , -C(O)NR 3 R 4 and -OC(O)NHR 3 are selected from the group consisting of, m is selected from 0, 1, 2,
  • Rf is selected from the group consisting of C1-C5 alkoxyalkyl, C1-C5 hydroxyalkyl and -C 2 H 4 C(O)NR 3 R 4,
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen or C1-C5 alkyl.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method of treating bacterial infectious diseases, characterized in that an effective amount of the compound is administered to an individual in need thereof.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the compound for preparing a preparation for preventing or treating bacterial infectious diseases.
  • the present invention provides a compound which is the following Chemical Formula 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is selected from the group consisting of groups represented by the following formula 1a;
  • R 2 is selected from the group consisting of groups of formula 1b:
  • Ra, Rb and Rc are each independently selected from the group consisting of halogen, C1-C5 alkyl, C1-C5 alkoxy, C1-C5 haloalkyl and C1-C5 haloalkoxy,
  • n is selected from 0, 2, 3, X is selected from O, S, NH,
  • Rd and Re are each independently C1-C5 alkoxy, hydroxy, C1-C5 hydroxyalkyl, -NH 2 , C1-C5 haloalkyl, C1-C5 alkoxyalkyl, -CN, -CH 2 C(O)NR 3 R 4 , -C(O)NR 3 R 4 and -OC(O)NHR 3 are selected from the group consisting of, m is selected from 0, 1, 2,
  • Rf is selected from the group consisting of C1-C5 alkoxyalkyl, C1-C5 hydroxyalkyl and -C 2 H 4 C(O)NR 3 R 4,
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen or C1-C5 alkyl.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the compound as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for treating bacterial infectious diseases, characterized in that an effective amount of the compound is administered to an individual in need thereof.
  • the present invention provides a use of the compound for preparing a preparation for preventing or treating bacterial infectious diseases.
  • the present invention provides a compound of Formula 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is selected from the group consisting of groups represented by the following formula 1a;
  • R 2 is selected from the group consisting of groups of formula 1b:
  • Ra, Rb and Rc are each independently selected from the group consisting of halogen, C1-C5 alkyl, C1-C5 alkoxy, C1-C5 haloalkyl and C1-C5 haloalkoxy,
  • n is selected from 0, 2, 3, X is selected from O, S, NH,
  • Rd and Re are each independently C1-C5 alkoxy, hydroxy, C1-C5 hydroxyalkyl, -NH 2 , C1-C5 haloalkyl, C1-C5 alkoxyalkyl, -CN, -CH 2 C(O)NR 3 R 4 , -C(O)NR 3 R 4 and -OC(O)NHR 3 are selected from the group consisting of, m is selected from 0, 1, 2,
  • Rf is selected from the group consisting of C1-C5 alkoxyalkyl, C1-C5 hydroxyalkyl and -C 2 H 4 C(O)NR 3 R 4,
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen or C1-C5 alkyl.
  • the invention also relates to pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • alkyl refers to a monovalent straight chain or branched chain, saturated aliphatic hydrocarbon radical having many carbon atoms in a specified range.
  • C1-C5 alkyl means normal (n)-, iso-, secondary (sec)- and tertiary (t)-butyl, normal- and isopropyl, ethyl and methyl, as well as optional
  • alkyl and pentyl alkyl isomers of are also meant.
  • Alkyl groups may be optionally substituted with one or more substituents as defined herein.
  • Alkyl groups can be straight or branched. Representative branched alkyl groups have one, two, or three branches.
  • “alkyl” includes C1, C2, C3, C4 and/or C5 alkyl.
  • alkoxy means a group having the formula -O-alkyl, as defined above, in which the alkyl group is attached to the parent molecule via an oxygen atom.
  • the alkyl portion of the alkoxy group may have 1 to 5 carbon atoms (i.e., C1-C5 alkoxy), and examples of suitable alkoxy groups are not limited thereto, but methoxy (-OCH 3 or OMe), ethoxy (-OCH 2 CH 3 or -OEt), t-butoxy (-OC(CH 3 ) 3 or -OtBu) and others.
  • haloalkyl refers to an alkyl group as defined herein substituted with at least one halogen.
  • straight or branched chain “haloalkyl” groups useful in the present invention are not limited thereto, but are independently substituted with one or more halogens, such as 2, 3, 4, 5 or 6 substituent halogens.
  • haloalkyl is to be interpreted as including such substituents as -CF3, -CH2-CF3, and others.
  • halogen means fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), or iodine (I).
  • “Pharmaceutically acceptable” means, within the scope of sound medical judgment, suitable, reasonable benefit/for use in contact with human or animal tissues without undue toxicity, irritation, or other problems or complications.
  • the compounds, substances, compositions, and dosage forms suitable for the risk ratio are indicated.
  • the present invention Ra is selected from the group consisting of halogen, methyl, -OCH 3, and -CF 3
  • Rb is halogen, methyl, -OCH 3, -OCH (CH 3 ) 2 and -OCF 3 Is selected from the group consisting of
  • Rc is -OCH 3 , -OCH(CH 3 ) 2 , -OC 2 H 5 , -OC 4 H 9 , -OC(CH 3 ) 3 , -OCHF 2 and cyclobutylmethoxy Is selected from the group
  • Re is -OCH 3 , -CN, hydroxy, hydroxymethyl, -NH 2 , -CH 2 C(O)N(CH 3 ) 2 , -C(O)N(CH 3 ) 2
  • -OC(O)NHC(CH 3 ) 3 is selected from the group consisting of 3
  • Rf is hydroxyethyl, -CH 2 CF 3 , methoxyethyl
  • the present invention provides a compound selected from the group consisting of the following compounds:
  • the compounds defined above are in a concentration of 1 to 5 ⁇ M, preferably less than 1 ⁇ M for the growth of bacteria, preferably M.tuberculosis, in host cells, preferably macrophages. In, it has inhibitory activity.
  • the invention relates to compounds for the treatment of bacterial infectious diseases, such as tuberculosis, as defined above.
  • the present invention relates to a composition, preferably a pharmaceutical composition, comprising the compound defined above as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention relates to a composition for preventing or treating bacterial infectious diseases.
  • the bacterial infectious diseases are non-tuberculous mycobacterium (NTM), salmonellosis, food poisoning, typhoid, paratyphoid, sepsis, septic shock, systemic inflammatory response syndrome, SIRS), multiple organ dysfunction syndrome (MODS), pneumonia, pulmonary tuberculosis, tuberculosis, cold, influenza, respiratory infections, rhinitis, nasopharyngitis, otitis media, bronchitis, lymphadenitis, mumps, lymphadenitis, stomatitis, stomatitis, Arthritis, myositis, dermatitis, vasculitis, gingivitis, periodontitis, keratitis, conjunctivitis, wound infection, peritonitis, hepatitis, osteomyelitis, cellulitis, meningitis, encephalitis, brain abscess, encephalomyelitis, meningitis
  • the present invention relates to a method of treating bacterial infectious diseases, preferably tuberculosis, characterized in that an effective amount of the compound is administered to a subject in need thereof.
  • effective amount as used herein is meant to represent an amount in the range of 0.01 mg/kg to 1 g/kg.
  • Examples of pharmaceutically acceptable addition salts are not limited, and non-toxic inorganic and organic acid addition salts such as acetate derived from acetic acid, aconite derived from aconic acid, ascorbate derived from ascorbic acid, and benzenesulfonic acid derived Benzene sulfonate, benzoate derived from benzoic acid, cinnamate derived from cinnamic acid, citrate derived from citric acid, embonate derived from embonic acid, enanthate derived from enanthic acid , Formic acid-derived formate, fumaric acid-derived fumarate, glutamic acid-derived glutamate, glycolic acid-derived glycolate, hydrochloric acid-derived hydrochloride, hydrobromic acid-derived hydrobromide, lactic acid-derived lactate, maleic acid-derived horse Rate, malonic acid-derived mandelate, mandelic acid-derived mandelate, methane sulfonic acid-derived me
  • the compounds of the present invention are used in their respective free base form according to the present invention.
  • the metal salt of the chemical compound of the present invention includes an alkali metal salt such as the sodium salt of the compound of the present invention containing a carboxy group.
  • the chemical compound of the present invention may be provided in unsolvated or solvated form with a pharmaceutically acceptable solvent(s) such as water, ethanol, and the like.
  • Solvated forms may also include hydrated forms such as monohydrate, dihydrate, hemihydrate, trihydrate, tetrahydrate, and the like. In general, solvated forms are considered equivalent to unsolvated forms for the purposes of the present invention.
  • the compounds of the present invention which can be used according to the present invention for therapeutic purposes, may be administered in the form of a raw compound, but optionally one or more adjuvants, excipients, carriers, buffers, It is preferred to introduce the active ingredient in the form of a physiologically acceptable salt in the pharmaceutical composition together with a diluent, and/or other conventional pharmaceutical adjuvants.
  • the invention provides a compound that can be used according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, one or more pharmaceutically acceptable carriers, and, optionally, other therapeutic and/or prophylactic ingredients. It provides a drug containing together with.
  • the carrier(s) must be "acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and must not be harmful to the recipient thereof.
  • compositions of the present invention include oral, rectal, bronchial, nasal, topical, oral, sublingual, transdermal, vaginal or parenteral (intradermal, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, intracranial, intraocular injection or infusion H) suitable for administration, or in a form suitable for administration in an inhalation, or insufflation, or sustained release system including powder and liquid aerosol administration.
  • sustained release systems include semi-permeable matrices of solid hydrophobic polymers containing the compounds of the present invention, which matrices may be in the form of shaped articles, such as films or microcapsules.
  • the compounds usable according to the present invention can thus be used in the form of their medicaments and unit dosages.
  • Such forms include solid, and in particular tablets, filled capsules, powder and pellet forms, and liquids, especially aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, elixirs, and capsules filled with the above, all Oral and rectal administration suppositories and sterile injectable solutions.
  • Such medicaments and unit dosage forms thereof contain the usual ingredients in conventional proportions with or without additional active compounds or principles, and such unit dosage forms include any corresponding to the daily dosage range to be used. It may contain a suitable effective amount of the active ingredient.
  • the compounds that can be used according to the present invention can be variously administered in oral and parenteral dosage forms. It is for those skilled in the art that the following dosage forms may contain, as active ingredients, a compound(s) usable according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt of the compound(s) usable according to the present invention. It will be self-evident.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be solid or liquid.
  • Solid form preparations include powders, tablets, pills, capsules, cachets, suppositories and dispersible granules.
  • the solid carrier can be one or more substances that can also act as diluents, flavoring agents, solubilizing agents, lubricants, suspending agents, binders, preservatives, table disintegrating agents, or encapsulating materials.
  • the carrier is a finely divided solid in a mixture with the finely divided active ingredient.
  • the active ingredient is mixed with a carrier having the necessary binding capacity, compressed in suitable proportions and in the shape and size desired.
  • Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tracanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter and the like.
  • the term “preparation” is intended to include, and is thus related to, the formulation of the active ingredient with an encapsulating material as a carrier providing a capsule enclosed in a carrier with or without a carrier.
  • cachets and lozenges are included. Tablets, powders, capsules, pills, cachets and lozenges can be used in solid forms suitable for oral administration.
  • a low melting wax such as glyceride or cocoa butter is first melted and the active ingredient is homogeneously dispersed therein, such as by stirring.
  • the molten homogeneous mixture is poured into convenient sized molds, cooled and solidified.
  • Compositions suitable for vaginal administration may be present as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays further containing the active ingredient, and such carriers may be suitable those known in the art.
  • Liquid formulations include solutions, suspensions, and emulsions, such as water or water-propylene glycol solutions.
  • parenteral injection liquid formulations can be formulated as a solution in an aqueous polyethylene glycol solution.
  • the chemical compounds according to the invention can thus be formulated for parenteral administration (e.g., injection, such as bolus injection or continuous infusion) and in ampoules, pre-filled syringes, small infusions or multi-dose containers with added preservatives. May be present in unit dosage form.
  • the compositions may take such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles and may contain formulation agents such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents.
  • the active ingredient may be in the form of a powder obtained by sterilization separation of a sterile solid or freeze-drying from a solution by constituting a suitable vehicle, for example, sterile, pyrogen-free water, prior to use.
  • Aqueous solutions suitable for oral use may dissolve the active ingredient in water and add suitable colorants, flavors, stabilizers and thickeners as desired.
  • Aqueous suspensions suitable for oral use can be prepared by dispersing in water the active ingredients finely divided into viscous substances, such as natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carbocymethylcellulose, or other well-known suspending agents.
  • liquid form preparations which are intended for rapid conversion prior to use as liquid form preparations for oral administration.
  • liquid forms include solutions, suspensions, and emulsions.
  • formulations may contain, in addition to the active ingredients, colorants, flavors, stabilizers, buffers, artificial and natural sweeteners, dispersants, thickeners, solubilizers, and the like.
  • the medicament is applied topically or systemically or through a combination of the two routes.
  • the compound of the present invention may be administered in a formulation containing 0.001 to 70% by weight of the compound, preferably 0.01 to 70% by weight of the compound, and even more preferably 0.1 to 70% by weight of the compound in one embodiment.
  • a suitable amount of compound administered is in the range of 0.01 mg/kg body weight to 1 g/kg body weight.
  • compositions suitable for administration also include lozenges comprising an active agent in a flavored base, usually sucrose and acacia or tracanth; Pastilles comprising the active ingredient in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and acacia; And oral rinses comprising the active ingredient in a suitable liquid carrier.
  • the solution or suspension is applied directly to the nasal cavity by conventional means, for example by a dropper, pipette or spray.
  • the composition may be provided in single or multiple dosage forms. In the case of the latter dropper or pipette, this can be achieved by the patient administering a suitable pre-determined volume of solution or suspension. In the case of a spray, this can be achieved by means of a metering spray spray pump.
  • Administration to the respiratory tract can also be achieved by an aerosol formulation, wherein the active ingredient is a chlorofluorocarbon (CFC) such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, or dichlorotetrafluoroethane, It is provided in a pressurized pack with a suitable propellant such as carbon dioxide, or other suitable gas. Aerosols may also conveniently contain surfactants such as lecithin. The dosage of the drug can be adjusted by providing a metering valve.
  • CFC chlorofluorocarbon
  • the active ingredient may be provided in the form of a dry powder, for example, a compound with a suitable powder base such as lactose, starch, starch derivatives (e.g., hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone (PVP)).
  • a powder base such as lactose, starch, starch derivatives (e.g., hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone (PVP)).
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the powder carrier will form a gel in the nasal cavity.
  • the powder composition may be presented in unit dosage form, for example in capsules or cartridges (eg, in gelatin or blister packs), from which the powder may be administered by means of an inhaler.
  • the compounds may generally have a small particle size, for example 5 microns or less. Such particle size can be obtained by means known in the art, for example micronization.
  • composition can be used to give a sustained release of the active ingredient.
  • the pharmaceutical preparation is preferably in unit dosage form.
  • the formulation is subdivided into unit doses containing an appropriate amount of the active ingredient.
  • the unit dosage form may be a packaged preparation, which contains discrete quantities of preparation such as packaged tablets, capsules and powders in vials or ampoules. Further, the unit dosage form may itself be a capsule, tablet, cachet or lozenge, or it may be any of the appropriate number of packaged forms. Tablets or capsules and liquids for oral administration for intravenous administration and continuous infusion are preferred compositions.
  • the term'comprising' in the present invention is used in the same way as'containing' or'as a feature', and does not exclude additional component elements or method steps that are not mentioned in the composition or method. .
  • the term'consisting of' means excluding additional elements, steps, or ingredients that are not separately described.
  • the term'essentially consisting of' is meant to include, in the scope of a composition or method, the component elements or steps described, as well as the component elements or steps that do not substantially affect its basic properties.
  • the compounds of the present invention are very effective in inhibiting the proliferation of bacteria in host cells, and thus can be usefully used in the development of a therapeutic agent or prevention of bacterial infectious diseases, particularly tuberculosis.
  • the fluorescence per well of each plate is measured by the Quantitative Method for Mycobacterium tuberculosis (QUM) in liquid medium, which measures the degree of death of all Mycobacterium tuberculosis by directly treating the compound on a green fluorescent protein (GFP)-expressing tuberculosis strain.
  • QIM intracellular assay
  • MIC 50 refers to the concentration of a compound that inhibits the growth of bacteria, preferably, the growth of Mycobacterium tuberculosis by 50%.
  • the QUM assay for determining the MIC 50 of the extent of proliferation and death of Mycobacterium tuberculosis in the liquid medium in vitro was performed as described herein.
  • 0.5 ⁇ L of the compound is dispensed into a 384-well plate (Greiner, #781091) prepared with 10 ⁇ L PBS per well using EVOBird (Evotec).
  • Compounds were treated with two tracks that showed overlapping effects in a 10-step concentration gradient, starting with 20 ⁇ M and 1 ⁇ M, respectively, diluted twice, and positive controls (1 ⁇ g/Ml, Rifampicin) were placed on each plate for qualitative evaluation of the assay. ) And a negative control (1%, DMSO) were included.
  • H37Rv The tuberculosis strain H37Rv (ATCC27294) expressing green fluorescent protein (GFP) (Christophe et al ., 2009) is referred to as H37Rv-GFP.
  • H37Rv-GFP is 7H9 with 10% Oleic acid-Albumin-Dextrose-Catalase (OADC, Middlebrook), 0.05% Tween 80 (Sigma-Aldrich), 0.5% glycerol (Invitrogen) and 50 ⁇ g/mL hygromycin B (Invitrogen).
  • Invitrogen Invitrogen) In a liquid medium (Invitrogen) at 37°C, 5% CO 2 was subcultured once a week to an OD of 600 nm of 0.1 and cultured for 14 days.
  • H37Rv-GFP was inoculated with OD 600 nm 0.03 (3 ⁇ 10 6 CFU/mL) and then incubated for 5 days under conditions of 37°C and 5% CO 2 , and GFP using a multi-well plate reader (Victor 3, Perkin-Elmer). The degree of fluorescence is measured.
  • the MIC 50 value is determined from a sigmoid (4 parameters) curve representing the degree of fluorescence as a function of concentration by least squares regression analysis.
  • the macrophages infected with Mycobacterium tuberculosis were washed twice to remove uninfected Mycobacterium tuberculosis and then dispensed into a 384 well plate (Greiner, #781091, 40 ⁇ L/well) at 20,000 cells/well, and the final DMSO concentration was kept below 1%. Became. After incubation for 5 days in a 37°C, 5% CO 2 incubator, 10 ⁇ L of 30 ⁇ M Hoechst 33342 (Invitrogen) was added per well, followed by staining at 37° C. and 5% CO 2 at a final 5 ⁇ M concentration for 20 minutes.
  • a fluorescence microscope (Operetta, Perkin Elmer) equipped with a 20X objective was used for image analysis. Tuberculosis strains expressing green fluorescence were measured on a 488 nm laser filter, and macrophage nuclei were measured on a 405 nm laser filter, respectively. Three fields were recorded for each well, and this was measured by the number of macrophages, the surface area of Mycobacterium tuberculosis, the average value of the surface area of Mycobacterium tuberculosis in the infected macrophages, and the percentage of infected macrophages. The measured values were recorded as average values per well.
  • the MIC 50 value is determined from the concentration-dependent sigmoid (4 parameters) curve by least squares regression analysis and the final value is the average of the MIC 50 values for the 4 parameters. However, values outside the allowable error range were excluded. The results are shown in Tables 2 and 3.
  • mice Animal experiments were conducted using a mouse model infected with Mycobacterium tuberculosis similar to that of a tuberculosis patient. Mice were infected with Mycobacterium tuberculosis, and after 3 weeks, treatment was started with the number of bacteria growing. After 4 weeks of drug administration, the CFU (log scale) was measured to evaluate the bactericidal effect. The bactericidal effect was compared with the group administered with isoniazid (INH) alone, the standard treatment for susceptible tuberculosis recommended by WHO. The sterilization effect according to the concentration gradient was confirmed by taking three concentrations of drug administration. As a result, the novel chemical entities showed better bactericidal effect than the standard treatment isoniazid depending on the dose concentration. The results are shown in Table 4 and FIG. 1.
  • Example 3 Determination of uptake (ADME) and toxicity of novel chemicals against M. tuberculosis
  • the compounds of the present invention are very effective in absorption, distribution, metabolism, and excretion from a pharmacokinetic point of view, and cardiotoxicity and genotoxicity are not found, so bacterial infectious diseases, especially tuberculosis It can be usefully developed as a prophylactic or therapeutic agent.
  • Table 5 shows the results. Therefore, the in vivo PK results of the novel chemicals were suitable for testing in animals infected with Mycobacterium tuberculosis, and the high lung permeability was predicted to be effective in an animal model infected with Mycobacterium tuberculosis. Table 6 shows the results.
  • the compounds of the present invention were derivatized according to the methods outlined below (Scheme 1 to 3).
  • the synthesized derivatives were evaluated for inhibitory activity (MIC) using the assay described in Example 1, and the results are shown in Tables 2 and 3.
  • Compound 1-105 synthesized according to the following method is shown in Table 1.
  • Ethylthioglycolate (9.70 mmol) and triethylamine (16.2 mmol) were added to a solution of the (1) compound (8.10 mmol) in DMSO (10.0 mL), and then the mixture was heated to 120° C. for 3 hours. . After the reaction was completed and cooled to room temperature, the reaction mixture was diluted with EtOAc (30 mL), washed with water (10 mL), dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated. The residue was dissolved in EtOH (20.0 mL) and sodium ethoxide solution (21% in EtOH, 16.2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Trimethyl aluminum (2.0 M in toluene, 2.69 mmol) was added to a solution in which (2) compound (2.69 mmol) and (3) compound (2.69 mmol) were dissolved in toluene (15.0 mL) was added, followed by stirring.
  • the reaction mixture was heated at 100° C. for overnight. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature.
  • the reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 :MeOH (20:1) and the solvent was evaporated. The residue was purified by flash column chromatography to obtain the compound (4) of Scheme 1.
  • Trifluoroacetic acid (2.0 mL) was added to a solution in which the compound (5) (3.12 mmol) was dissolved in methylene chloride (10.0 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the compound (6) of Scheme 2.
  • the compounds of the present invention are very effective in inhibiting the proliferation of bacteria in host cells, and can be usefully used in the development of a therapeutic agent or prevention of bacterial infectious diseases, particularly tuberculosis, and thus have high industrial applicability.

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Abstract

본 발명은 티에노싸이아졸카박사아마이드 유도체, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 박테리아성 감염, 특히 결핵을 치료할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들은 숙주세포 내에서 박테리아의 증식을 억제하는 효과가 매우 뛰어나, 박테리아 감염성 질환, 특히 결핵의 예방 또는 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.

Description

항결핵 화합물인 티에노싸이아졸카박사아마이드 유도체
본 발명은 소분자 화합물 및 박테리아성 감염, 특히 결핵의 치료에 있어 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 티에노싸이아졸카박사아마이드 유도체, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 박테리아성 감염, 특히 결핵을 치료할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
결핵은 매년 1000만 명의 새로운 환자가 발생하고 있으며 전 세계적으로 10대 사망원인 중 하나이며 또한 새로운 결핵환자 중 약 56만 명의 신규 약제내성 결핵환자로 보고되고 있다. (Global tuberculosis report 2018, WHO)
화학요법의 부적절한 사용은 다중약제 내성 (multi-drug resistant, MDR) TB를 초래했으며, 광범위한 약제내성 결핵 균주의 출현과 확산으로 인해 이 상황은 악화될 것이다. (Chaisson R.E.& Nuermberger E.L., N Engl J Med 2012). 가장 긴급한 임상적 요구는 결핵 치료 시간을 단축할 수 있는 다약제내성(MDR-TB) 약제내성(XDR-TB)에 효과적으로 대응할 수 있는 치료제를 개발하는 것이다.
1940년대 표준 치료요법이 제시된 이후로 delamanid와 bedaquiline 두 종의 약물만이 새로운 항결핵제 신약으로 2013년 EMA 및 2014년 FDA에 각기 승인을 받았을 뿐, 지속적인 약제내성 결핵 출현 및 내성 발생에 대한 속도를 감안할 때 추가적 임상 후보 물질의 개발이 필요하다.
최근의 화학요법은 DNA, RNA 또는 단백질 합성과 같은 거대분자(macromolecule)들의 합성 또는 그 세포벽의 주요 성분 중 하나를 목표로 하여 직접적으로 마이코박테리움 결핵균을 표적하는 화합물들로 구성되어 있다. 가장 넓게 사용되는 항결핵 약물들은 아이소니아지드(isoniazid), 에티오나마이드(ethionamide) 및 피라진아마이드(pyrazinamide)로써 1차 약제의 병용 투여 조합으로 사용된다. 그들은 주로 세포벽의 합성 및/또는 아직 특정화되지 않은 넓은 범위의 마이코박테리아 (mycobacterial)를 표적하여 억제 활성을 나타낸다.
새로운 항 결핵(TB) 약물들의 발견에 있어 가장 도전적인 장애들 중 하나는 체 내( in vivo)에서 발견되는 중요한 특징들을 재생하는 예측 가능한 체 외( in vitro) 스크리닝 방법들의 부족이다. 결핵은 여전히 결핵균의 지속성, 예컨대 인간 내 잠복균의 위치 및 상태 등의 생물학적 기전을 이해하는 것이 부족하지만, 결핵균은 일차적 육아종(primary granulomas) 및 다양한 세포 형태 내에 잔여하는 것으로 생각된다 (Houbenet al., 2006; Neyrolles et al., 2006). 상기 결핵균은 주로 대식세포 및 수지상 세포와 같은 포식 세포들 내에 위치하며, 그 균은 대체적으로 포식 세포들에서 발견되는 거친 환경에서 살아남기 위해 대사활동 (metabolism)을 극적으로 적응시킨다. (Rohde et al., 2007) 따라서, 우리는 신규한 항결핵 화합물들을 개발하기 위해 감염된 대식 세포들에서 표현형의 고효율 스크리닝 기술을 개발 (WO2010003533A2)하여 이를 사용함으로써 다른 방법론들 (Arain et al., 1996)에 포함된 많은 다수의 부담스러운 단계들을 극복하였다. 상기 기술은 기존의 표현형 스크리닝 접근법들과 비교하여 i) 본 기술분야에서 알려진 생리적으로 적절한 조건들 하에서 스크리닝 하는 것(Stanley S.A. et al., ACS Chem Biol 2012), ii) 대식세포 내로 효과적으로 침투하기 때문에 비세포 독성 화합물들을 선별하는 것(Pethe K. et al. Nat Med. 2013), 및 iii) 대식세포에서 유도된 유출 메카니즘에 부족한 기질을 가지는 화합물들을 선별하는 것이 가능하도록 하기 때문에 여러 이점들을 가지며, 그럼으로 인해 새로운 선도물질의 발견 및 최적화에 소요되는 시간을 단축시킨다.
본 발명은 감염된 대식 세포들에서 표현형의 고효율 스크리닝 기술을 개발 (WO2010003533A2)하여 이를 사용함으로써 개발한 박테리아성 감염에 효과적인 화합물, 특히 대식 세포 내 결핵 증식을 방해하는 화합물 및 이들 화합물의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이에, 본 발명자들은 박테리아성 감염에 대하여 유효한 화합물들, 특히 상기 숙주 대식세포 내의 결핵균 증식을 방지할 화합물들을 제공하고자 예의 연구를 거듭한 결과, 우수한 항박테리아 감염 효과를 나타내는 화합물, 티에노티아졸카박사아마이드 유도체를 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1 및 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019016160-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
R 1은 하기 화학식 1a의 기들로 이루어진 군에서 선택되며;
R 2는 하기 화학식 1b의 기들로 이루어진 군에서 선택된다:
[화학식 1a]
Figure PCTKR2019016160-appb-img-000002
상기 화학식 1a에서,
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 할로알킬 및 C1-C5 할로알콕시로 이루어진 군에서 선택되며,
n 은 0, 2, 3 에서 선택되며, X 는 O, S, NH에서 선택되며,
[화학식 1b]
Figure PCTKR2019016160-appb-img-000003
상기 화학식 1b에서,
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 C1-C5 알콕시, 히드록시, C1-C5 히드록시알킬, -NH 2, C1-C5 할로알킬, C1-C5 알콕시알킬, -CN, -CH 2C(O)NR 3R 4, -C(O)NR 3R 4 및 -OC(O)NHR 3 으로 이루어진 군에서 선택되며, m은 0, 1, 2에서 선택되며,
Rf는 C1-C5 알콕시알킬, C1-C5 히드록시알킬 및 -C 2H 4C(O)NR 3R 4로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 R 3 및 R 4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 박테리아 감염성 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 박테리아 감염성 질환 예방 또는 치료용 제제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
상기한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019016160-appb-img-000004
상기 화학식 1에서,
R 1은 하기 화학식 1a의 기들로 이루어진 군에서 선택되며;
R 2는 하기 화학식 1b의 기들로 이루어진 군에서 선택된다:
[화학식 1a]
Figure PCTKR2019016160-appb-img-000005
상기 화학식 1a에서,
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 할로알킬 및 C1-C5 할로알콕시로 이루어진 군에서 선택되며,
n 은 0, 2, 3 에서 선택되며, X 는 O, S, NH에서 선택되며,
[화학식 1b]
Figure PCTKR2019016160-appb-img-000006
상기 화학식 1b에서,
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 C1-C5 알콕시, 히드록시, C1-C5 히드록시알킬, -NH 2, C1-C5 할로알킬, C1-C5 알콕시알킬, -CN, -CH 2C(O)NR 3R 4, -C(O)NR 3R 4 및 -OC(O)NHR 3으로 이루어진 군에서 선택되며, m은 0, 1, 2에서 선택되며,
Rf는 C1-C5 알콕시알킬, C1-C5 히드록시알킬 및 -C 2H 4C(O)NR 3R 4로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 R 3 및 R 4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 박테리아 감염성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 박테리아 감염성 질환 예방 또는 치료용 제제를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019016160-appb-img-000007
상기 화학식 1에서,
R 1은 하기 화학식 1a의 기들로 이루어진 군에서 선택되며;
R 2는 하기 화학식 1b의 기들로 이루어진 군에서 선택된다:
[화학식 1a]
Figure PCTKR2019016160-appb-img-000008
상기 화학식 1a에서,
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 할로알킬 및 C1-C5 할로알콕시로 이루어진 군에서 선택되며,
n 은 0, 2, 3 에서 선택되며, X 는 O, S, NH에서 선택되며,
[화학식 1b]
Figure PCTKR2019016160-appb-img-000009
상기 화학식 1b에서,
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 C1-C5 알콕시, 히드록시, C1-C5 히드록시알킬, -NH 2, C1-C5 할로알킬, C1-C5 알콕시알킬, -CN, -CH 2C(O)NR 3R 4, -C(O)NR 3R 4 및 -OC(O)NHR 3으로 이루어진 군에서 선택되며, m은 0, 1, 2에서 선택되며,
Rf는 C1-C5 알콕시알킬, C1-C5 히드록시알킬 및 -C 2H 4C(O)NR 3R 4로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 R 3 및 R 4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이다.
한 실시예에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 상기 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염들에 관한 것이다.
용어 "알킬"은 특정된 범위의 많은 탄소원자를 갖는 1가의 직쇄상(straight) 사슬 또는 분지상(branched) 사슬, 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "C1-C5 알킬"은 노말(n)-, 이소(iso)-, 이차(sec)- 및 삼차(t)-부틸, 노말- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸 뿐만 아니라 임의의 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체들도 의미한다.
알킬기들은 여기에 정의된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기들은 직쇄상(straight) 또는 분지상(branched)일 수 있다. 대표적인 분지상 알킬기들은 하나, 둘, 또는 세 개의 가지들을 가진다. 한 실시예에서, "알킬"은 C1, C2, C3, C4 및/또는 C5 알킬을 포함한다.
용어 "알콕시"는 위에서 정의된 것과 같은, 알킬기가 산소 원자를 거쳐 모체분자(parent molecule)에 붙어 있는, 화학식 -O- 알킬을 갖는 기를 의미한다. 상기 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 5개 탄소 원자를 가질 수 있으며 (즉, C1-C5 알콕시), 적절한 알콕시기의 예들은 이에 제한되는 것은 아니나, 메톡시 (-OCH 3 또는 OMe), 에톡시 (-OCH 2CH 3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH 3) 3 또는 -OtBu) 및 기타를 포함한다.
용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된, 여기에 정의된 알킬기를 의미한다. 본 발명에 유용한 직쇄상 또는 분지상 사슬의 "할로알킬"기의 예들은 이에 제한되는 것은 아니나, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 예컨대 2, 3, 4, 5 또는 6개 치환기 할로겐들로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸을 포함한다. 용어 "할로알킬"은 -CF3, -CH2-CF3, 및 기타와 같은 이러한 치환기들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
용어 "할로겐"은 플루오린(F), 클로린(Cl), 브로민(Br), 또는 아이오딘(I)을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극(irritation), 또는 다른 문제들이나 합병증(complication) 없이 인체 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하고, 합리적인 이익/위험 비율에 적합한, 그 화합물들, 물질들, 조성물들, 및 투여 형태들을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 Ra는 할로겐, 메틸, -OCH 3 및 -CF 3으로 이루어진 군에서 선택되며, Rb는 할로겐, 메틸, -OCH 3, -OCH(CH 3) 2 및 -OCF 3으로 이루어진 군에서 선택되며, Rc는 -OCH 3, -OCH(CH 3) 2, -OC 2H 5, -OC 4H 9, -OC(CH 3) 3, -OCHF 2 및 사이클로부틸메톡시로 이루어진 군에서 선택되며, Re는 -OCH 3, -CN, 히드록시, 히드록시메틸, -NH 2, -CH 2C(O)N(CH 3) 2, -C(O)N(CH 3) 2 및 -OC(O)NHC(CH 3) 3 으로 이루어진 군에서 선택되며, Rf는 히드록시에틸, -CH 2CF 3, 메톡시에틸, -CH 2C(O)N(CH 3) 2 및 -C(O)N(CH 3) 2 로 이루어진 군에서 선택되며, 및 Rg는 메톡시에틸, 메톡시프로필, 히드록시프로필 및 -C 2H 4C(O)N(CH 3) 2으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양태에따르면, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 제공한다:
N-(4-(6-클로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-메톡시페닐)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-모폴리노티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티에노[2,3-d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)-2-모폴리노티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-메톡시피페리딘-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)- N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-메톡시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-시아노피페리딘-1-일)- N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(사이클로부틸메톡시)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N-(4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-메톡시피페리딘-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(6-클로로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-이소프로폭시페닐)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-에톡시페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(디메틸카바모일)피페리딘-1-일)- N-(4-이소프로폭시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드 하이드로클로라이드,
2-((2-메톡시에틸)아미노)- N-(4-메톡시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
1-(5-((4-메톡시페닐)카바모일)티에노[2,3- d]싸이아졸-2-일)피페리딘-4-일 tert-부틸카바메이트,
N-(4-(6-클로로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-(디메틸카바모일)피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-이소프로폭시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)- N-(4-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-하이드록시아제판-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-시아노피페리딘-1-일)- N-(4-이소프로폭시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-부톡시페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-모폴리노티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-((3-메톡시프로필)아미노)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N-(2-메틸벤조퓨란-5-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드 하이드로클로라이드,
N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)- N-(4-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(6-클로로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-( tert-부톡시)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-이소프로폭시페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-플루오로펜에틸)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)-2-모폴리노티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-클로로펜에틸)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(6-클로로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-하이드록시아제판-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N-(4-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-시아노피페리딘-1-일)- N-(4-메톡시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-((3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)아미노)- N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-((2-메톡시에틸)아미노)- N-(4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드 메탄술폰산,
N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N-(4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-((3-메톡시프로필)아미노)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-((2-메톡시에틸)아미노)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N-(4-이소프로폭시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-((3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)아미노)- N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-((2-메톡시에틸)아미노)- N-(4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(디메틸카바모일)피페리딘-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-((2-메톡시에틸)아미노)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-((3-메톡시프로필)아미노)- N-(4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-하이드록시아제판-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-하이드록시아제판-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-((3-하이드록시프로필)아미노)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-하이드록시아제판-1-일)- N-(4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-아미노피페리딘-1-일)- N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-시아노피페리딘-1-일)- N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-시아노피페리딘-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-시아노피페리딘-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)- N-(4-메톡시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(6-클로로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
N-(4-(6-클로로피리딘-3-일)페닐)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드; 및
2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드.
바람직하게는, 상기에 정의된 화합물들은 숙주 세포, 바람직하게는 대식세포 내에서 박테리아의 성장, 바람직하게는 결핵균( M.tuberculosis)의 성장에 대해 1 내지 5 μM, 바람직하게는 1 μM 미만의 농도에서, 억제 활성을 갖는다.
일 측면에서, 본 발명은 상기에서 정의된, 박테리아성 감염성 질환, 예컨대 결핵의 치료용 화합물들과 관련된 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 상기에서 정의된 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물, 바람직하게는 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 박테리아 감염성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 박테리아 감염성 질환은 비결핵성 항산균(NTM), 살모넬라증(salmonellosis), 식중독, 장티푸스, 파라티푸스, 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크(septic shock), 전신성 염증반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS), 다장기 기능장애 증후군(multiple organ dysfunction syndrome, MODS), 폐렴, 폐결핵, 결핵, 감기, 인플루엔자, 기도 감염, 비염, 비인두염, 중이염, 기관지염, 임파선염, 이하선염, 림프절염, 구순염, 구내염, 관절염, 근육염, 피부염, 혈관염, 치은염, 치근막염, 각막염, 결막염, 창상 감염, 복막염, 간염, 골수염, 봉소염, 수막염, 뇌염, 뇌농양, 뇌척수염, 뇌막염, 골수염, 신장염, 심장염, 심내막염, 장염, 위염, 식도염, 십이지장염, 대장염, 요로염, 방광염, 질염, 자궁경부염, 난관염, 감염성 홍반, 세균성 이질, 농양 및 궤양, 균혈증, 설사, 이질, 위장염, 위장관염, 비뇨생식기 농양, 개방성 창상 또는 상처의 감염, 화농성 염증, 농양, 종기, 농피증, 농가진, 모낭염, 봉소염, 수술 후 상처 감염, 피부열상증후군, 피부화상증후군, 혈전성 혈소판 감소증, 용혈성 요독 증후군, 신부전증, 신우신염, 사구체신염, 신경계 농양, 중이염, 부비동염, 인두염, 편도선염, 유양돌기염, 연조직염, 치성 감염, 누낭염, 늑막염, 복부 농양, 간농양, 담낭염, 비장 농양, 심낭염, 심근염, 태반염, 양수염, 유방염, 유선염, 산욕열, 독소성 쇼크증후군(toxic shock syndrome), 라임(lyme)병, 가스 회저, 아테롬성 동맥경화증, 마이코박테리움 아비움 증후군(MAC), 장출혈성 대장균(EHEC) 감염증, 장병원성 대장균(EPEC) 감염증, 장침습성 대장균 감염증(EIEC), 메치실린 내성 황색포도상구균(MRSA) 감염증, 반코마이신 내성 황색포도상구균(VRSA) 감염증 및 리즈테리아증(listerosis)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 결핵일 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 상기 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 박테리아 감염성 질환, 바람직하게는 결핵의 치료 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명에서 사용된 "유효량"은 0.01 mg/kg 내지 1 g/kg의 범위에 있는 양을 나타내는 것으로 의미된다.
약학적 조성물
약학적으로 허용 가능한 염
약학적으로 허용 가능한 부가염의 예들은 한정되지 않고, 무독성 무기 및 유기산 부가염, 예컨대, 아세트산 유래의 아세테이트, 아코니산 유래의 아코네이트(aconite), 아스코르브산 유래의 아스코르베이트, 벤젠설폰산 유래의 벤젠설포네이트, 벤조산 유래의 벤조산염, 신남산 유래의 신나메이트, 시트르산 유래의 시트레이트, 엠본산(embonic acid) 유래의 엠보네이트(embonate), 에난트산(enanthic acid) 유래의 에난테이트(enanthate), 포름산 유래의 포름산염, 푸마르 산 유래의 푸마레이트, 글루탐산 유래의 글루타메이트, 글리콜산 유래의 글리콜레이트, 염산 유래의 하이드로클로라이드, 브롬화수소산 유래의 하이드로브로마이드, 락트산 유래의 락테이트, 말레산 유래의 말레이트, 말론산 유래의 말로네이트, 만델산 유래의 만델레이트, 메탄 설폰산 유래의 메탄 설포네이트, 나프탈렌-2-설폰산 유래의 나프탈렌-2-설포네이트, 질산 유래의 질산염, 과염소산 유래의 과염소산염, 인산 유래의 포스페이트, 옥살산 유래의 옥살레이트, 프탈산 유래의 프탈레이트, 살리실산 유래의 살리실레이트, 소르브산 유래의 소르베이트, 스테아르산 유래의 스테아레이트, 숙신산 유래의 숙시네이트, 황산 유래의 설페이트, 타르타르산 유래의 타르타르산염, p-톨루엔 설폰산 유래의 톨루엔- p-설포네이트 등을 포함한다. 이와 같은 염은 당 업계에서 잘 알려지고 설명된 공정에 의해 형성될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 것으로 간주되지 않는, 다른 산은 본 발명의 화학적 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염을 수득하는 단계에서 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 상기 화합물은 본 발명에 따른 그들 각각의 유리 염기 형태로 사용된다.
본 발명의 화학적 화합물의 금속염은 알칼리 금속염, 예컨대 카복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 소듐염을 포함한다.
본 발명의 화학적 화합물은 약학적으로 허용 가능한 용매(들), 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 비용매화 또는 용매화된 형태로 제공될 수 있다. 용매화된 형태들은 또한 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 헤미하이드레이트, 트리하이드레이트, 테트라하이드레이트 등과 같은 수화된 형태를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태들은 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태들과 동등한 것으로 간주된다.
투여 및 처방
본 발명의 화합물, 본 발명에 따른 이의 활성 대사물 또는 이성질체 및 염의 생산 및 이의 적용은 잘 알려진 약학적 방법에 따라 수행될 수 있다.
치료용으로 본 발명에 따라 사용할 수 있는, 본 발명의 화합물이 원료 화합물의 형태로 투여될 수 있으나, 임의로 하나 이상의 어쥬번트(adjuvant), 첨가제(excipient), 담체(carrier), 완충제(buffer), 희석제(diluent), 및/또는 다른 통상적인 약학 보조제들과 함께 약학적 조성물에 생리적으로 허용 가능한 염의 형태로, 활성 성분을 도입하는 것이 바람직하다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체들, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및, 임의로, 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약제를 제공한다. 상기 담체(들)는 처방의 다른 성분들과 상용성이라는 의미에서 "허용 가능한"이어야 하며 이의 수용자에 해롭지 않아야 한다.
본 발명의 약제는 경구, 직장, 기관지, 비강, 국소, 구강, 설하, 경피, 질 또는 비경구용(피부 내, 피하, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 뇌 내, 안구 내 주사 또는 주입을 포함함) 투여로 적합한 것들, 또는 분말 및 액체 에어로졸 투여를 포함하는 흡입(inhalation), 또는 통기(insufflation), 또는 서방형(sustained) 방출 시스템으로 투여하기 위해 적합한 형태의 것들일 수 있다. 서방형 방출 시스템의 적적한 예들은 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 매트릭스는 성형품(shaped article)의 형태, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐일 수 있다.
통상의 어쥬번트, 담체, 또는 희석제와 함께, 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물은 따라서 이의 약제 및 단위 투여의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 형태들은 고체, 및 특히 정제, 충진된 캡슐, 분말 및 펠렛 형태, 및 액체, 특히 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘럭서(elixir), 및 상기의 것들로 채워진 캡슐을 포함하며, 모든 경구용, 직장 투여용 좌제 및 멸균 주사 가능한 용액을 포함한다. 그러한 약제 및 이의 단위 투여 형태는 추가적인 활성 화합물 또는 원리(principle)와 함께 또는 없이 통상의 성분들을 통상의 비율로 포함하며, 이와 같은 단위 투여 형태는 사용하고자 하는 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효한 양의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물은 경구 및 비경구 투여 형태로 다양하게 투여될 수 있다. 다음 투여 형태가 활성 성분으로서, 본 발명에 따라 사용 가능한 화합물(들) 또는 본 발명에 따라 사용 가능한 화합물(들)의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있는 것은 당 업계에의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
본 발명에 따라 사용 가능한 화합물들로부터 약제를 제조하기 위해, 약학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셰(cachet), 좌제 및 분산 과립(dispersible granule)을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제(table disintegrating agent), 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질들일 수 있다.
분말에서, 상기 담체는 미분된 활성 성분과 함께 혼합물에서 미분된 고체이다. 정제에서, 상기 활성 성분은 적합한 비율 및 원하는 형태 및 크기로 압축된 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 혼합된다. 적절한 담체들은 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제(preparation)"는 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분이 담체에 둘러쌓인 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 성분의 처방을 포함하도록 의도되며, 따라서 이것과 관련된다. 유사하게, 카셰 및 로젠지(lozenge)가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셰 및 로젠지는 구강 투여용에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 글리세라이드 또는 코코아 버터와 같은 저융점 왁스가 첫 번째로 용융되고, 상기 활성 성분이 교반에 의해서와 같이, 그 안에 균질하게 분산된다. 상기 용융된 균질 혼합물은 편리한 크기의 틀에 부어지고, 냉각되고, 고형화된다. 질 투여에 적합한 조성물은 활성 성분을 더 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이로서 존재할 수 있으며, 이와 같은 담체들은 당 업계에 알려진 것이 적절할 수 있다. 액체 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액에서 용액으로서 처방될 수 있다.
본 발명에 따른 화학적 화합물은 따라서 비경구 투여용으로 제형화(예를 들어, 주사, 예컨대 볼루스 주사 또는 연속 주입)될 수 있고 앰플, 미리 채워진 주사기, 소량 주입 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 용기에 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성(oily) 또는 수성 비히클에 현탁액, 용액 또는 에멀전과같은 형태를 취할 수 있고, 현탁, 안정 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulation agent)를 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 무발열원(pyrogen-free) 물로 구성하여 살균 고체의 멸균 분리 또는 용액으로부터 동결 건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
경구용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해하고 적합한 착색제, 향미제(flavours), 안정제 및 증점제를 원하는 대로 첨가할 수 있다. 경구용에 적합한 수성 현탁액은 점성 물질로 미분된 활성 성분, 예컨대 천연 또는 합성 검, 레진, 메틸셀룰로오스, 소듐 카보시메틸셀룰로오스, 또는 다른 잘 알려진 현탁제를 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 고체 형태 제제를 포함하며, 이는 경구 투여에 있어서 액체 형태 제제로 사용하기 전에 빠르게 전환되는 것으로 의도된다. 이와 같은 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀전을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미제(flavours), 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제(thickener), 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제는 국소적 또는 전신적 또는 두 경로의 조합을 통해 적용된다.
투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 일 양태에서, 화합물을 0.001 내지 70 중량%, 바람직하게 화합물을 0.01 내지 70 중량%, 더욱 더 바람직하게 화합물을 0.1 내지 70 중량% 함유하는 제형으로 투여될 수 있다. 일 양태에서, 투여되는 적합한 양의 화합물은 0.01 mg/체중 kg 내지 1 g/체중 kg의 범위이다.
투여에 적합한 조성물은 또한 향미 베이스(flavoured base), 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라칸트에 활성제(active agent)를 포함하는 로젠지(lozenge); 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 통상의 수단, 예를 들어 드로퍼(dropper), 피펫(pipette) 또는 스프레이에 의해 직접 비강에 적용된다. 조성물은 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자의 드로퍼 또는 피펫의 경우, 이는 용액 또는 현탁액의 적합한 예비 결정된 부피를 투여하는 환자에 의해 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
호흡 기관에 투여는 또한 에어로졸 제형에 의해 달성될 수 있으며, 여기에서 활성 성분은 클로로플루오로탄소 (CFC) 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 추진제와 가압팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브의 제공에 의해 조절될 수 있다.
대신에, 활성 성분은 건조 분말의 형태로 제공될 수 있으며, 예를 들어 락토스, 전분, 전분 유도체(예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP))와 같은 적합한 분말 베이스로 화합물의 분말 혼합물이 있다. 편리하게, 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어 캡슐 또는 카트리지(예를 들어, 젤라틴 또는 블리스터팩의)의 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 이로부터 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
비강내 조성물을 포함하는 기도에 투여하는 것으로 의도된 조성물에서, 화합물은 일반적으로 작은 입경, 예를 들어 5 마이크론 이하를 가질 수 있다. 이와 같은 입경은 당 업계에 알려진 수단, 예를 들어 미세화에 의해 수득될 수 있다.
원하는 경우, 조성물은 활성 성분의 서방성 방출(sustained release)을 주도록 사용될 수 있다.
약학적 제제는 바람직하게 단위 투여 형태이다. 이와 같은 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분화된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 포장은 포장된 정제, 캡슐 및 바이알(vial) 또는 앰플(ampoule) 내의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 그 자체로 캡슐, 정제, 카셰(cachet) 또는 로젠지(lozenge)일 수 있거나, 이는 적절한 수의 포장된 형태의 임의의 것일 수 있다. 정맥 투여 및 연속 주입을 위한 경구 투여용 정제 또는 캡슐 및 액체는 바람직한 조성물이다.
처방(formulation) 및 투여를 위한 기술에 대해 더 자세한 사항은 Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.)의 최신판에서 찾을 수 있다.
본 발명의 용어 '~을 포함하는(comprising)'이란 '함유하는' 또는 '특징으로 하는'과 동일하게 사용되며, 조성물 또는 방법에 있어서, 언급되지 않은 추가적인 성분 요소 또는 방법 단계 등을 배제하지 않는다. 용어 '~로 구성되는(consisting of)'이란 별도로 기재되지 않은 추가적인 요소, 단계 또는 성분 등을 제외하는 것을 의미한다. 용어 '필수적으로 구성되는(essentially consisting of)'이란 조성물 또는 방법의 범위에 있어서, 기재된 성분 요소 또는 단계와 더불어 이의 기본적인 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 성분 요소 또는 단계 등을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물들은 숙주세포 내에서 박테리아의 증식을 억제하는 효과가 매우 뛰어나, 박테리아 감염성 질환, 특히 결핵의 예방 또는 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 결핵균에 감염된 쥐 모델에서 결핵 표준 치료제인 isoniazid(INH) 및 화합물 74의 살균효과를 CFU(log scale)를 측정해 평가한 결과이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 결핵균(M.tuberculosis)에 대항하는 신규한 화학물질들의 최소 억제 농도 (Minimum Inhibitory Concentration, MIC) 또는 MIC 50 의 결정
본 발명에서 항결핵 활성 측정을 목적으로 다음 두 가지 분석 방법을 사용한다. 첫째, 녹색형광단백질(GFP) 발현 결핵 균주에 화합물을 직접 처리하여 전체 결핵균의 사멸 정도를 측정하는 액상배지 내 결핵균 정량법(QUM)으로 플레이트 각각의 well당 형광을 측정한다. 둘째, 결핵균을 대식세포에 감염시킨 후 감염된 대식세포에 화합물을 처리하여 세포 내 감염된 결핵균의 증식 및 사멸을 측정하는 세포 내 분석법(QIM)이다. 이 경우 본 연구소에 보유중인 형광 현미경을 이용하여 감염된 세포 내 녹색형광발현 결핵균 수에 대한 영상 분석 및 정량화가 이루어진다. 여기서 "QUM"은 생체외 성장된 마이코박테리아의 정량화 (Qunatification of in vitro grown Mycobacteria)의 약자이며, "QIM"은 세포 내 마이코박테리아의 정량화 (Quantification of Intracellular Mycobacteria)의 약자이다. 본 발명에서 용어 "MIC 50"은 박테리아의 성장, 바람직하게는 결핵균의 성장을 50%까지 억제하는 화합물의 농도를 나타낸다.
상기 생체외에서 액상배지 내 결핵균의 증식 및 사멸 정도의 MIC 50을 결정하기 위한 QUM 분석법은 여기에 설명된 대로 수행되었다.
먼저 각 well 당 10 μL PBS가 준비되어 있는 384-well 플레이트(Greiner, #781091)에 EVOBird (Evotec)를 이용하여 0.5 μL 화합물을 분주한다. 화합물은 각각 20 μM 과 1 μM을 시작으로 2배씩 희석되는 10 단계 농도 구배에서 중복 효과를 볼 수 있는 두 가지 트랙으로 처리되었으며 분석의 질적 평가를 위하여 각 플레이트에 양성 대조군(1 μg/Ml, Rifampicin)과 음성 대조군(1%, DMSO)이 포함되었다. 녹색형광단백질(GFP) (Christophe et al., 2009)을 발현하는 결핵균주 H37Rv (ATCC27294)를 H37Rv-GFP라고 칭한다. H37Rv-GFP는 10% Oleic acid-Albumin-Dextrose-Catalase (OADC, Middlebrook), 0.05% Tween 80 (Sigma-Aldrich), 0.5% glycerol (Invitrogen) 과 50 μg/mL hygromycin B (Invitrogen)가 첨가된 7H9(Invitrogen) 액상배지(Invitrogen)에서 37℃, 5% CO 2 를 조건으로 일주일에 한번 OD 600　nm 가 0.1이 되도록 계대 배양되며 14 일 동안 배양되었다. 배양된 결핵균은 6,000× g 에서 10 분 동안 원심분리한 후, phosphate buffered saline (PBS, Welgene)으로 2번 씻어낸다. 이 때 박테리아 응집과 같은 덩어리들의 유무가 광학현미경을 통해 확인된다. H37Rv-GFP는 OD 600　nm 0.03 (3Х10 6 CFU/mL)으로 접종된 후 37℃, 5% CO 2 조건하에서 5일 동안 배양되고 multi-well plate reader(Victor 3, Perkin-Elmer)를 사용하여 GFP 형광 정도가 측정된다. MIC 50 값은 최소 제곱 회귀 분석에 의한 농도에 따른 형광 정도를 나타내는 시그모이드(4 parameters)곡선으로부터 결정된다.
대식세포 기반 MIC 50 값을 구하기 위하여 다음과 같은 대식세포 내 결핵균 (QIM) 분석법에 의한 연구가 수행되었다. Raw 264.7 대식세포는 37℃, 5% CO 2 조건 상에서 RPMI-FBS (10% heat-inactivated fetal bovine serum (FBS)) 배지를 사용하여 배양되었으며 2-3 일에 한번씩 계대 배양을 하였다. 본 실험을 위하여 2~9번째 계대배양을 한 대식세포들이 사용되었다. H37Rv-GFP는 액상 배지내 결핵균(QUM) 정량법에서와 동일한 방법으로 배양되었다. 배양된 Raw 264.7 대식세포는 37℃에서 10 분간 1Х Versene (Gibco) 처리 후, cell-scraper 를 이용하여 부드럽게 떼어내고 300×g에서 5분간 원심분리하여 이를 RPMI-FBS 배지에 다시 현탁시킨다. Thoma cell counting chamber를 이용하여 대식세포수가 1×10 6 cells/mL이 되게 준비한다. PBS로 씻은 결핵균은 RPMI-FBS를 이용하여 농축한 후 MOI 20이 되도록 대식세포당 결핵균 20이 사용되었다. 대식세포에 결핵균의 감염은 37℃ 배양기에서 100 rpm 으로 2 시간 동안 이루어졌다. 결핵균에 감염된 대식세포는 2번의 세척과정을 통해 감염되지 않은 결핵균을 제거한 후 20,000 cells/well 로 384 well 플레이트 (Greiner, #781091, 40 μL/well)에 분주되었으며 최종 DMSO 농도는 1% 이하로 유지되었다. 37℃, 5% CO 2 배양기내에 5일 동안 배양한 후 30 μM Hoechst 33342(Invitrogen) 를 well 당 10 μL씩 첨가하여 최종 5 μM 농도로 37℃, 5% CO 2 에서 20분간 염색한다. 이 후 이미지 분석을 위하여 20X objective가 장착된 형광현미경(Operetta, Perkin Elmer)을 사용하였다. 녹색 형광을 발현하는 결핵 균주는 488 nm laser filter에서, 대식세포의 핵은 405 nm laser filter에서 각각 측정되었다. 각 well당 3개의 필드가 기록되었으며 이는 본 연구소의 이미지 분석 소프트웨어를 통하여 대식세포 수, 결핵균의 표면적, 감염된 대식세포 내 결핵균 표면적의 평균값 및 감염된 대식세포들의 비율로 측정되었다. 측정된 값들은 well당 평균값으로 기록되었다. MIC 50 값은 최소 제곱 회귀 분석에 의한 농도에 따른 시그모이드(4 parameters)곡선으로부터 결정되며 최종 값은 4개의 매개변수에 관한 MIC 50 값의 평균이다. 단, 허용 오차 범위를 벗어난 값들은 제외되었다. 이에 대한 결과를 표 2 및 표 3에 나타내었다.
실시예 2: 결핵균(M.tuberculosis)에 대항하는 신규한 화학 물질들의 동물 시험
결핵 환자와 비슷한 결핵균에 감염된 쥐 모델을 이용해 동물 실험을 하였다. 쥐를 결핵균에 감염시켜, 3주 후 균수가 증식한 상태에서 치료를 시작하였다. 약물 투여 4주 치료 후 CFU(log scale)를 측정해 살균 효과를 평가하였다. WHO에서 추천하는 감수성 결핵의 표준치료제 isoniazid(INH) 단독 투여군과 살균 효과를 비교했다. 약물 투여 농도는 3 가지로 하여 농도 구배에 따른 살균 효과를 확인하였다. 그 결과, 신규한 화학적 개체들은 투여 농도에 따라 표준치료제 isoniazid 보다 더 우수한 살균 효과를 나타냈다. 이에 대한 결과를 표 4 및 도 1에 나타내었다.
실시예 3: 결핵균(M.tuberculosis)에 대항하는 신규한 화학물질들의 흡분대배 (ADME) 및 독성 여부 결정
본 발명의 화합물들은 약물동태학적인 관점에서 흡수(absorption), 분포(distribution), 대사(metabolism), 배설(excretion)의 효과가 매우 뛰어나며 심장독성 및 유전독성도 발견되지 않아 박테리아 감염성 질환, 특히 결핵의 예방 또는 치료제로 유용하게 개발될 수 있다. 이에 대한 결과를 표 5에 나타내었다. 따라서, 신규한 화학물질들의 in vivo PK 결과가 결핵균 감염 동물 실험하기에 적합하였으며, 폐 투과율이 높아서 결핵균 감염 동물 모델에서 효과가 좋을 것으로 예측되었다. 이에 대한 결과를 표 6에 나타내었다.
실시예 4: 티에노싸이아졸카박사아마이드를 가지는 유도체화
본 발명의 화합물들은 하기에 개괄된 방법들(도식 1 내지 3)에 따라 유도체화 되었다. 합성된 유도체들은 상기 실시예 1에 설명된 분석법을 사용하여 억제 활성(MIC)이 평가되었으며, 그 결과들을 표 2 및 표 3에 나타내었다. 이하의 방법에 따라 합성된 화합물 1-105는 표 1에 나타내었다.
도식 1
Figure PCTKR2019016160-appb-img-000010
상기 도식 1의 (1) 화합물 합성을 위한 일반적인 과정
2,4-디클로로싸이아졸-5-카바알데히드(13.73 mmol)를 MeCN(30 mL)에 녹인 용액에 적절한 아민(15.10 mmol) 및 트리에틸아민(41.20 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 증발시킨 다음, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하고 포화된 NaHCO 3 수용액으로 씻어준 후 유기층을 무수 MgSO 4상에서 건조시키고 감압 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 도식 1의 (1) 화합물을 얻었다.
상기 도식 1의 (2) 화합물 합성을 위한 일반적인 과정
상기 (1) 화합물(8.10 mmol)을 DMSO(10.0 mL)에 녹인 용액에 에틸티오글리콜레이트(9.70 mmol) 및 트리에틸아민(16.2 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척한 다음, 무수 MgSO 4로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물질을 EtOH(20.0 mL)에 용해시키고 나트륨 에톡사이드용액(EtOH 중 21%, 16.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물(5.0 mL)로 반응을 중지시키고 유기 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 추출하고, 물(10 mL)로 세척하고, 유기층을 무수 MgSO 4상에서 건조시키고 감압 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 도식 1의 (2) 화합물을 얻었다.
상기 도식 1의 (4) 화합물 합성을 위한 일반적인 과정
상기 (2) 화합물(2.69 mmol) 및 (3) 화합물(2.69 mmol)을 톨루엔(15.0 mL) 에 녹인 용액에 트리메틸 알루미늄(톨루엔 중 2.0 M, 2.69 mmol)을 첨가한 후 교반하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 overnight 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 CH 2Cl 2:MeOH (20:1)로 희석하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 도식 1의 (4) 화합물을 수득하였다.
도식 2
Figure PCTKR2019016160-appb-img-000011
상기 도식 2의 (5) 화합물 합성을 위한 일반적인 과정
Boc으로 치환된 아민을 가지는 카르복실산(4.11 mmol)을 염화메틸렌(20.0 mL)에 녹인 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드(4.93 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드(6.17 mmol),1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(6.17 mmol) 및 트리에틸아민(13.2 mmol)을 실온에서 첨가한 후 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 EtOAc(30 mL)로 추출하고 물(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO 4상에서 건조시키고 감압 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 도식 2의 (5) 화합물을 수득하였다.
상기 도식 2의 (6) 화합물 합성을 위한 일반적인 과정
상기 (5) 화합물(3.12 mmol)을 염화메틸렌(10.0 mL)에 녹인 용액에 트리플루오로 아세트산(2.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 상기 도식 2의 (6) 화합물을 수득하였다.
도식 3
Figure PCTKR2019016160-appb-img-000012
상기 도식 3의 (7) 화합물 합성을 위한 일반적인 과정
브로모 피리딘(5.81 mmol)을 1,2-디메톡시에탄/물(3:1, v/v) 혼합 용매에 녹인 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(6.97 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(0.58 mmol) 및 Na 2CO 3 (11.60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 실온으로 냉각시킨 다음 팔라듐 촉매를 여과하였다. 여과액을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 염수(10 mL)로 세척한 후, 유기층을 무수 MgSO 4로 건조시키고 감압 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 도식 3의 (7) 화합물을 수득하였다.
본 발명은 이하 표 1 및 2를 참조함으로써 더 설명된다.
Figure PCTKR2019016160-appb-img-000013
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Figure PCTKR2019016160-appb-img-000036
Figure PCTKR2019016160-appb-img-000037
본 발명의 화합물들은 숙주세포 내에서 박테리아의 증식을 억제하는 효과가 매우 뛰어나, 박테리아 감염성 질환, 특히 결핵의 예방 또는 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있어 산업상 이용가능성이 높다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019016160-appb-img-000038
    상기 화학식 1에서,
    R 1은 하기 화학식 1a의 기들로 이루어진 군에서 선택되며;
    R 2는 하기 화학식 1b의 기들로 이루어진 군에서 선택된다:
    [화학식 1a]
    Figure PCTKR2019016160-appb-img-000039
    상기 화학식 1a에서,
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 할로알킬 및 C1-C5 할로알콕시로 이루어진 군에서 선택되며,
    n 은 0, 2, 3 에서 선택되며, X 는 O, S, NH에서 선택되며,
    [화학식 1b]
    Figure PCTKR2019016160-appb-img-000040
    상기 화학식 1b에서,
    Rd 및 Re는 각각 독립적으로 C1-C5 알콕시, 히드록시, C1-C5 히드록시알킬, -NH 2, C1-C5 할로알킬, C1-C5 알콕시알킬, -CN, -CH 2C(O)NR 3R 4, -C(O)NR 3R 4 및 -OC(O)NHR 3 으로 이루어진 군에서 선택되며, m은 0, 1, 2에서 선택되며,
    Rf는 C1-C5 알콕시알킬, C1-C5 히드록시알킬 및 -C 2H 4C(O)NR 3R 4로 이루어진 군에서 선택되며,
    상기 R 3 및 R 4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ra는 할로겐, 메틸, -OCH 3 및 -CF 3으로 이루어진 군에서 선택되며,
    Rb는 할로겐, 메틸, -OCH 3, -OCH(CH 3) 2 및 -OCF 3으로 이루어진 군에서 선택되며,
    Rc는 -OCH 3, -OCH(CH 3) 2, -OC 2H 5, -OC 4H 9, -OC(CH 3) 3, -OCHF 2 및 사이클로부틸메톡시로 이루어진 군에서 선택되며,
    Re는 -OCH 3, -CN, 히드록시, 히드록시메틸, -NH 2, -CH 2C(O)N(CH 3) 2, -C(O)N(CH 3) 2 및 -OC(O)NHC(CH 3) 3 으로 이루어진 군에서 선택되며,
    Rf는 히드록시에틸, -CH 2CF 3, 메톡시에틸, -CH 2C(O)N(CH 3) 2 및 -C(O)N(CH 3) 2 로 이루어진 군에서 선택되며, 및
    Rg는 메톡시에틸, 메톡시프로필, 히드록시프로필 및 -C 2H 4C(O)N(CH 3) 2으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-(4-(6-클로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-메톡시페닐)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-모폴리노티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티에노[2,3-d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)-2-모폴리노티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-메톡시피페리딘-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)- N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-메톡시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-시아노피페리딘-1-일)- N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(사이클로부틸메톡시)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N-(4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-메톡시피페리딘-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(6-클로로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-이소프로폭시페닐)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-에톡시페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(디메틸카바모일)피페리딘-1-일)- N-(4-이소프로폭시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드 하이드로클로라이드,
    2-((2-메톡시에틸)아미노)- N-(4-메톡시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    1-(5-((4-메톡시페닐)카바모일)티에노[2,3- d]싸이아졸-2-일)피페리딘-4-일 tert-부틸카바메이트,
    N-(4-(6-클로로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-(디메틸카바모일)피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-이소프로폭시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)- N-(4-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-하이드록시아제판-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-시아노피페리딘-1-일)- N-(4-이소프로폭시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-부톡시페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-모폴리노티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-((3-메톡시프로필)아미노)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N-(2-메틸벤조퓨란-5-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드 하이드로클로라이드,
    N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)- N-(4-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(6-클로로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-( tert-부톡시)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-이소프로폭시페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-플루오로펜에틸)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)-2-모폴리노티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-클로로펜에틸)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(6-클로로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-하이드록시아제판-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N-(4-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-시아노피페리딘-1-일)- N-(4-메톡시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-((3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)아미노)- N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-((2-메톡시에틸)아미노)- N-(4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드 메탄술폰산,
    N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N-(4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-((3-메톡시프로필)아미노)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-((2-메톡시에틸)아미노)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N-(4-이소프로폭시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-((3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)아미노)- N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-((2-메톡시에틸)아미노)- N-(4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(디메틸카바모일)피페리딘-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-((2-메톡시에틸)아미노)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-((3-메톡시프로필)아미노)- N-(4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-(4-하이드록시아제판-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-하이드록시아제판-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-((3-하이드록시프로필)아미노)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-하이드록시아제판-1-일)- N-(4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-아미노피페리딘-1-일)- N-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-시아노피페리딘-1-일)- N-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-시아노피페리딘-1-일)- N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-시아노피페리딘-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)- N-(4-메톡시페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(6-클로로피리딘-3-일)페닐)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드,
    N-(4-(6-클로로피리딘-3-일)페닐)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드; 및
    2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)- N-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)티에노[2,3- d]싸이아졸-5-카복사마이드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 숙주세포에서 박테리아의 성장에 대해 20 μM 이하의 농도에서 억제 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아성 감염의 치료용인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 박테리아성 감염은 결핵(tuberculosis)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 조성물은 박테리아 감염성 질환의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 박테리아 감염성 질환은 비결핵성 항산균(NTM), 살모넬라증(salmonellosis), 식중독, 장티푸스, 파라티푸스, 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크(septic shock), 전신성 염증반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS), 다장기 기능장애 증후군(multiple organ dysfunction syndrome, MODS), 폐렴, 폐결핵, 결핵, 감기, 인플루엔자, 기도 감염, 비염, 비인두염, 중이염, 기관지염, 임파선염, 이하선염, 림프절염, 구순염, 구내염, 관절염, 근육염, 피부염, 혈관염, 치은염, 치근막염, 각막염, 결막염, 창상 감염, 복막염, 간염, 골수염, 봉소염, 수막염, 뇌염, 뇌농양, 뇌척수염, 뇌막염, 골수염, 신장염, 심장염, 심내막염, 장염, 위염, 식도염, 십이지장염, 대장염, 요로염, 방광염, 질염, 자궁경부염, 난관염, 감염성 홍반, 세균성 이질, 농양 및 궤양, 균혈증, 설사, 이질, 위장염, 위장관염, 비뇨생식기 농양, 개방성 창상 또는 상처의 감염, 화농성 염증, 농양, 종기, 농피증, 농가진, 모낭염, 봉소염, 수술 후 상처 감염, 피부열상증후군, 피부화상증후군, 혈전성 혈소판 감소증, 용혈성 요독 증후군, 신부전증, 신우신염, 사구체신염, 신경계 농양, 중이염, 부비동염, 인두염, 편도선염, 유양돌기염, 연조직염, 치성 감염, 누낭염, 늑막염, 복부 농양, 간농양, 담낭염, 비장 농양, 심낭염, 심근염, 태반염, 양수염, 유방염, 유선염, 산욕열, 독소성 쇼크증후군(toxic shock syndrome), 라임(lyme)병, 가스 회저, 아테롬성 동맥경화증, 마이코박테리움 아비움 증후군(MAC), 장출혈성 대장균(EHEC) 감염증, 장병원성 대장균(EPEC) 감염증, 장침습성 대장균 감염증(EIEC), 메치실린 내성 황색포도상구균(MRSA) 감염증, 반코마이신 내성 황색포도상구균(VRSA) 감염증 및 리즈테리아증(listerosis)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 박테리아 감염성 질환의 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 유효량은 0.01 mg/kg 내지 1g/kg의 범위에 있는 양인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  12. 박테리아 감염성 질환 예방 또는 치료용 제제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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