CN1054602C - 间－尼索地平及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种间-尼索地平及其合成方法，该结构式为：
间-尼索地平在其稳定性，治疗冠心病、心肌缺血，高血压病，心力衰竭及心原性休克方面更有优越性，原料价廉易得，合成工艺简单，是治疗上述疾病理想药物。
Description
本发明涉及间-尼索地平及其合成方法。
目前，经查阅国内外文献均未发现间-尼索地平及其合成方法，而尼索地平(Nisoldipine)是近年联邦德国研制的新型二氢吡啶钙通道拮抗剂，具有强效、长效、速效心血管扩张作用。对防止冠心病、高血压病及慢性充血性心力衰竭具有显著的药效，能减少因急性心肌梗塞后导致的致命性心室颤动的危险性。但其见光极易分解、分解后的产物就会失去药效。
本发明的目的就是针对尼索地平见光极易分解从而使其失去药效的缺点而改造其化学结构，首创间-尼索地平(m-nisoldipine)并经UV、IR、NMR及MS四谱确证其化学结构。
本发明是这样实现的：
一、间-尼索地平化学结构式
二、间-尼索地平结构测定及结构分析：
1.元素分析：实验值C％ 61.62，61.61；H％6.26，6.33；N％7.30，7.32计算值C％61.84；H％6.24；N％7.12
2.红外光谱(SPECORD IR 75型光栅红外仪，用KBr压片法)3330cm-1(VNH)；3000cm-1(VCH)；1700cm-1；1650cm-1(共轭Ve＝0)；1520cm-1，1350cm-1(芳香NO2化合物的对称和反对称伸缩振动)；1200cm-1，1100cm-1(醇的C-O-C偶合振动)。
3.氢核磁共振谱(VARIAN FT-80A型，80MHz，CDCL3为溶剂)化学位移用δ表示(ppm)0.83(d，3H)，0.87(d，3H)，J＝6.4Hz侧链异丁基上二个化学不等价的CH3，1.20(m，1H)，J＝6.4Hz侧链异丁基上的次甲基-CH；2.35(S，3H)，二氢吡啶环上两个不等价CH3-；3.65(S，3H)CH3O；3.83(d，2H)侧链异丁基亚甲基-CH2-；5.12(S，1H)二氢吡啶环4位氢；5.12(宽展的单峰，1H)＞NH；7.35-3.15(m，4H)芳香环上的氢。
4.质谱(ZAB-2F型质谱仪)m/z 388(5.97)M*+；3.31(6.14)M-57(失去侧链异丁基)；315(8.01)M-73(失去侧链-O-C4H9)；287(8.40)M-101(失去侧链-COOC4H9))；266(100.00)基峰(通过α-碎裂失去硝基苯基)；210(50.12)上面基峰碎片通过麦氏重排失去-C4H9。
从所测元素分析及各光谱数据，可以肯定合成品与本品所定的结构完全一致。
三、合成路线
四、本发明间-尼索地平可用多种方法进行合成，经研究，反应溶剂可用丙酮、甲醇、异丙醇、异丁醇、无水乙醇、乙醇等，从粗品到纯品可用各种溶剂重结晶，如乙醚、丙酮、乙醇、异丙醇、异丁醇等，亦可用混合溶剂。其中间-体的合成包括乙酰乙酸异丁酯，乙酰乙酸甲酯，氨基巴豆酸异丁酯，氨基巴豆酸甲酯；2-(间-硝基苄叉基)乙酰乙酸异丁酯，2-(间-硝基苄叉基)乙酰乙酸甲酯的制备。
以下结合实例对本发明加以详细叙述。
实施例1：见合成路线1
取甲苯20ml，加入间-硝基苯甲醛3.8g，乙酰乙酸异丁酯4.0g，放置12小时，减压蒸去溶剂，加入2.9g乙酰乙酸甲酯及4ml25％浓氨水，15ml95％乙醇回流8小时，蒸去溶剂，残余物加入18ml乙醇，溶解后放置过夜，过滤，得粗品。用乙醇重结晶，熔点为133-134℃。
实施例2：见合成路线2
取甲苯20ml，加入间-硝基苯甲醛3.8g，乙酰乙酸甲酯2.9g，放置12小时，蒸去溶剂，加入乙酰乙酸异丁酯4.0g和4ml25％浓氨水15ml95％异丁醇，回流8小时，冷却后，蒸去溶剂，残余物加入18ml乙醇，溶解后放置过夜，得粗品，用乙醇重结晶，熔点为133-134℃。
实施例3：见合成路线3
取甲苯20ml，加入间-硝基苯甲醛3.8g，乙酰乙酸异丁酯4.0g，放置20小时，减压蒸去溶剂，残余物加入15ml乙醇，溶解后加入氨基巴豆酸甲酯2.9g，回流20小时，蒸去溶剂，残余物加入18ml乙醇，溶解后，放置过夜，得粗品，用乙醇重结晶，熔点为133-134℃。
实施例4：见合成路线4
取甲苯20ml，加入间-硝基苯甲醛3.8g，乙酰乙酸甲酯2.9g，放置20小时，减压蒸去溶剂，残余物加入15ml乙醇，溶解后加入氨基巴豆酸异丁酯4.0g，回流20小时，蒸去溶剂，残余物加入18ml乙醇，溶解后，放置过夜，得粗品，用乙醇重结晶，测熔点为133-134℃。
实施例5：见合成路线5
2-(间-硝基苄叉基)乙酰乙酸甲酯的合成：取间-硝基苯甲醛3.8g，乙酰乙酸甲酯2.9g，滴加哌啶0.3-1ml，外用冰盐浴冷却，温度控制在0-5℃，加毕，搅拌4小时，室温放置过夜，抽滤，水洗，烘干，熔点为153-154℃。
取2-(间-硝基苄叉基)乙酰乙酸甲酯6.3g，氨基巴豆酸异丁酯4.0g，混和后，加无水乙醇30ml，回流24小时，减压蒸馏至无馏出物馏出为止，加10ml无水乙醇溶解，过滤，室温放置24小时，析出固体，抽滤得粗品，用95％乙醇重结晶，干燥，熔点为135.5-136.5℃。
上述反应，2-(间-硝基苄叉基)乙酰乙酸甲酯和氨基巴豆酸异丁酯混和后，亦可加入异丁醇、异丙醇或丙酮等溶剂回流，其余操作同上，亦得到本品。
实施例6：见合成路线6
2-(间-硝基苄叉基)乙酰乙酸异丁酯的合成：取间-硝基苯甲醛3.8g，乙酰乙酸异丁酯4.0g，滴加哌啶0.3-1ml，外用冰盐浴冷却，温度控制0-5℃，加毕，搅拌4小时，室温放置过夜，抽滤、水洗、烘干。
将上述所得产物7.3g，氨基巴豆酸甲酯2.9g，混合后，加无水乙醇30ml，回流24小时，减压蒸馏至无馏出物馏出为止，加10ml无水乙醇溶解，过滤，室温放置24小时，过滤得粗品，用95％乙醇重结晶，熔点为135.5-136.5℃。
实施例7：见合成路线7
将间-硝基苯甲醛3.8g溶于40ml无水乙醇，然后加入乙酰乙酸异丁酯4.0g，混匀后，加入氨基巴豆酸甲酯2.9g，全溶后回流24小时，放冷，减压蒸去溶剂，残余物加入少量乙醇，搅拌后析出固体，抽滤，得粗品，用乙醇重结晶，熔点为135.5-136.5℃。
实施例8：见合成路线8
将间-硝苯吡啶43.5g与甲醇60ml混合，搅拌下加入氢氧化纳3.2g(溶于12ml水中)，搅拌回流10小时，蒸出部分甲醇，加水200ml，滤去未反应物。用稀盐酸酸化至pH＝3左右，析出固体，抽滤得粗品，用甲醇重结晶，将上述产物3.3g，溴代异丁烷1.4g，异丁醇40ml混和，回流2小时，减压蒸除溶剂，残余物溶于乙醚，用稀盐酸洗涤，再用水洗至中性，蒸除乙醚，粗品用乙醇重结晶，熔点为133-134℃。
间-尼索地平与尼索地平对比，其优点为：
1.用紫外分光光度法测定：尼索地平经阳光照射0.5小时，外观由亮黄色变为蓝色，经分离提纯得蓝绿色结晶，熔点为79.5-80.5℃.经UV、IR、NMR及MS四谱测定化学结构已经改变。已将尼索地平化学结构上硝基转变为亚硝基，二氢吡啶环转变为吡啶环。在相同条件下，间-尼索地平无上述现象。另测定间-尼索地平及尼索地平曝光后药理性变化，把它们各配制成等浓度溶液后，在自然光线下放置24小时后测定，间-尼索地平抑制率为53％，而尼索地平活性全部消失。
2.间-尼索地平和尼索地平的心血管作用相比，更有其优越性。
a.光稳定性强。
b.对dp/dtmax20min的抑制作用弱于尼索地平，因此，对心脏的抑制作用较弱，副作用小。
c.对麻醉兔仅用90μg/kg，20min即开始降压，并能持续2小时以上，说明其降压作用迅速。
d.选择性抑制氯化钙引起的兔离体主动脉条的收缩，而对专用肾上腺紊所致的收缩无影响，此为其优点。
e.5μg/kg即能显著增加豚鼠Langendorff心脏的冠脉血流量，说明其小剂量即有显著扩张冠脉作用，又因其仅有轻度抑制心脏收缩作用，故其可望成为治疗冠心病心肌缺血的理相药物。
f.1μg/kg与等量尼索地平相比，其降低总外周血管阻力(TPR)作用较强。
g.1μg/kg及3μ/kg间-尼索地平比尼索地平提高心脏指数更为显著。
总之，间-尼索地平比尼索地平在治疗冠心病、心肌缺血、高血压病、心力衰竭及心原性休克等方面更有优越性。此外，由于间-尼索地平光稳定性强，原料价廉易得，合成工艺较简单，是治疗上述疾病的理想药物。
Claims (4)
1.具有下式的2，6-二甲基-4-(间-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲异丁酯化合物，其结构式为：
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：
a)将乙酰乙酸甲酯和乙酰乙酸异丁酯之一与间-硝苯甲醛反应：
b)步骤a)所得的产物与前面两种酯的另一种及氨水反应，或者与氨基巴豆酸异丁酯或甲酯其中相应一种反应。
3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：将间-硝基苯甲醛与乙酰乙酸异丁酯和氨基巴豆酸甲酯一起反应或者间-硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯和氨基巴豆酸异丁酯一起反应。
4.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：将2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基-4-(间-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶与NaOH反应，然后酸化，得到的2，6-二甲基-3-羧基-4-(间-硝基苯基)-5-甲氧羰基-1，4-二氢吡啶与溴代异丁烷反应。
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