CN102516160B - 一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
一种高纯度盐酸乐卡地平的合成工艺，本合成工艺包括以下三个步骤：(1)双乙烯酮与3-羟基丙腈在碱存在下酯化生成乙酰乙酸丙腈酯；(2)乙酰乙酸丙腈酯与3-硝基苯甲醛、3-胺基丁烯酸甲酯缩合关环并一锅法水解酸化得到乐卡地平母核；(3)在亚硫酰氯及DMF催化下酯化得到盐酸乐卡地平，通过结晶得到高纯盐酸乐卡地平。本发明工艺有步骤简单、反应条件温和可控、收率高等特点。
Description
技术领域：
本发明涉及属于药学领域，涉及一种药物的合成工艺，具体涉及一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺。
背景技术：
盐酸乐卡地平(Lercanidipine Hydrochloride)，为意大利Recordati公司开发第三代二氢吡啶类钙拮抗药，于1997年12月在荷兰首先上市，商品名为Zanidip，1998年在英国、意大利、希腊上市，随后在欧洲其他国家相继上市。
盐酸乐卡地平为第三代二氢吡啶类钙拮抗药，可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca2+内流，扩张外周血管而降低血压，是一种具有作用时间长和血管选择性高的高亲酯性二氢吡啶类钙拮抗剂。其抗高血压机理是阻断动脉血管平滑肌的钙离子通道而对血管平滑肌的直接松弛作用，由此降低总的外周血管阻力。本品高亲脂性及高膜系数，因此具有血浆半衰期短及持续时间较长的特点。体内外试验表明，本品选择性血管扩张作用所致的负性肌力作用较硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。此外，本品还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。本品在治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性。
目前现有技术中已公开了多种盐酸乐卡地平的合成方法，
方法1：专利EP0824517公开了如下方法：
方法2：专利us5912351公开的方法：
方法3：专利US4705797公开的方法：
方法4：专利EP1860102公开的方法：
方法5：专利WO2006/059332公开的方法：
方法6：专利2007/054969公开的方法：
申请人在实验过程中发现，上述方法1、3、4、5等中间体或产物纯化困难，操作复杂，杂质多且含量高；方法2和6中未涉及母核酸的合成方法，而且方法6中侧链的衍生物不易制备，操作困难，成本高，不适合大规模工业化生产。综上所述，现有方法在商业化过程中存在成本高、周期长、操作较繁琐、难于纯化等缺点。
发明内容
本发明旨在提供一种操作简单，条件温和、质量可控的盐酸乐卡地平的合成工艺。
本发明盐酸乐卡地平的合成路线如下：
具体的，本发明所述的盐酸乐卡地平的合成路线步骤如下：
(1)双乙烯酮与3-羟基丙腈在碱存在下发生酯化反应得到乙酰乙酸丙腈酯；
(2)乙酰乙酸丙腈酯与3-硝基苯甲醛、3-胺基丁烯酸甲酯在催化剂作用下缩合关环并一锅法水解酸化得到乐卡地平母核；
(3)乐卡地平母核在非质子性溶剂或非质子偶极性溶剂中与乐卡地平侧链在催化剂作用下发生酯化反应得到盐酸乐卡地平，在通过质子性或非质子性溶剂结晶得到高纯盐酸乐卡地平。
其中，步骤(1)酯化反应条件温和，无需加热即可反应完全，反应温度为-10～100℃，优选10～75℃，反应时间为2～16小时，优选为2～8小时，
其中，步骤(1)所用碱为有机碱或者无机碱，优选有机碱，选自：吡啶、乙二胺或三乙胺。
其中，步骤(2)缩合关环温度为40～120℃，优选50～100℃，更优选50℃，环合时间为1～18小时，优选为1～12小时；环合溶剂为各类醇，优选乙醇、甲醇、异丙醇，最优选用异丙醇；
其中，步骤(2)乙酰乙酸丙腈酯与3-硝基苯甲醛、3-胺基丁烯酸甲酯在有催化剂或无催化剂作用下缩合关环并一锅法水解酸化得到乐卡地平母核，如用催化剂，所用催化剂为：有机碱及其有机酸盐，如：吗啉、吡咯、哌啶或其有机酸盐，优选：哌啶和乙酸盐。
其中，步骤(2)水解温度为0～30℃，优选10～25℃，更优选15～20℃，；碱水解以无机强碱为佳，优选KOH、NaOH，其中以KOH为最佳；水解时间为1～12小时，以2～5小时为佳；
其中，步骤(2)酸化溶剂以1～12M盐酸，以2～8M盐酸为佳；
其中，步骤(2)母核纯化以水、及醇为纯化溶剂，优选甲醇、水体系。
其中，步骤(3)所用质子性及非质子性溶剂为：乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醚、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或其混合物。
催化剂选用：亚硫酰氯和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
本发明所用的产品都可以在市场上购买到。
优选的，本发明的合成方法，步骤如下：
(1)在干燥的反应瓶中加入3-羟基丙腈、乙二胺，在充分搅拌下于室温滴加双乙烯酮，控温不高于75℃，搅拌反应1-3小时后，将反应液于60-80℃减压蒸至无蒸除物得浅黄色油状物，加入二氯甲烷，水洗1-3次，饱和食盐水洗1-2次，干燥，抽滤，减压蒸干，得到乙酰乙酸丙腈酯，直接投下一步反应；
(2)在干燥的反应瓶中加入乙酰乙酸丙腈酯、3-硝基苯甲醛和异丙醇后、在加入含有哌啶和乙酸的混合溶液，在充分搅拌后加入3-胺基丁烯酸甲酯，室温下搅拌反应6-24小时，降温至室温，水浴下加入新制备的含有KOH的异丙醇溶液，搅拌反应1-3小时，减压蒸干溶剂，加入水在40-60℃下充分搅拌0.5-2小时，收集水相，重复2-4次，合并水相在水浴搅拌下用盐酸调PH＝3～4，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗2-4次至PH稳定，用甲醇结晶得乐卡地平母核；
(3)在干燥的反应瓶中加入乐卡地平母核，二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在N2保护下于0℃～10℃滴加氯化亚砜，在此温度下搅拌反应1～4小时，滴加乐卡地平侧链，搅拌反应3-7小时，TLC显示反应完全，加入水，分液，有机相用水洗1-3次，饱和食盐水洗1-3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干得油状物加入甲醚(DME)搅拌过夜结晶，得浅灰色固体，过滤，真空干燥，乙醇醇结晶，得到盐酸乐卡地平。
进一步优选的，本发明的合成方法，步骤如下：
(1)在干燥的反应瓶中加入14.2g 3-羟基丙腈和0.2g乙二胺，在充分搅拌下滴加18g双乙烯酮，搅拌反应2小时后，将反应液减压蒸至干，得到浅黄色油状物，加入60ml二氯甲烷，用50ml水洗2次，用50ml饱和食盐水洗1次，干燥，抽滤，减压蒸干，得乙酰乙酸丙腈酯；
(2)在干燥的反应瓶中依次加入15.6g乙酰乙酸丙腈酯、17.5g 3-硝基苯甲醛和50ml异丙醇后、在加入0.5g哌啶和0.3g乙酸，在充分搅拌下，加入12.5g 3-胺基丁烯酸甲酯，搅拌反应12小时，降温至室温，水浴下加入新制备的5.8gKOH的异丙醇溶液20ml，搅拌反应2小时，于减压蒸干溶剂，加入50ml水充分搅拌1小时，收集水相，重复3次，合并水相于水浴搅拌下用4M盐酸调PH＝3～4，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗3次至PH稳定，用甲醇结晶得乐卡地平母核；
(3)在干燥的反应瓶中加入16.7g(0.05mol)母核，90mlDCM、3mlDMF，在N2保护下滴加氯化亚砜5.5ml(0.075mol)，搅拌反应2～3小时，滴加乐卡地平侧链17.1g(0.06mol)，搅拌反应5小时，TLC显示反应完全，加入100ml水，分液，有机相用100ml水洗2次，饱和食盐水洗1次，干燥，抽滤，减压蒸干得油状物加入50mlDME搅拌过夜结晶，得浅灰色固体，过滤，真空干燥，得到盐酸乐卡地平。
本发明其他优选的制备方法在实施例中。
本发明方法要比现有技术方法制造盐酸乐卡地平的方法更有效、可得到高纯度、周期短、成本低、易于操作以及易于商业产业化规模实施。
本发明的优点还在与：
只需三个步骤，操作简单，条件温和、质量可控；每步收率较高，所用原辅料易得，成本较低；易于纯化、适合工业化生产。
具体实施方式：
下面用实施例进一步说明本发明，而非限制本发明。
实施例1、乙酰乙酸丙腈酯的制备
在干燥的反应瓶中加入14.2g 3-羟基丙腈、0.2g乙二胺，在充分搅拌下于室温滴加18g双乙烯酮，控温不高于75℃，搅拌反应2小时后，将反应液于70℃减压蒸至无蒸除物得浅黄色油状物，加入60ml二氯甲烷，50ml水洗2次，50ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压45℃蒸干，得30g浅黄色油状物，直接投下一步反应。
实施例2、乐卡地平母核酸的合成
在干燥的反应瓶中加入15.6g乙酰乙酸丙腈酯、3-硝基苯甲醛17.5g、50ml异丙醇、加入0.5g哌啶、0.3g乙酸的混合溶液，在充分搅拌下，加入12.593-胺基丁烯酸甲酯，室温至50℃搅拌反应12小时，降温至室温(＜25℃)水浴下加入新制备的5.8gKOH的异丙醇溶液20ml，搅拌反应2小时，于45℃减压蒸干溶剂，加入50ml水于50℃充分搅拌1小时，收集水相，重复3次，合并水相于水浴搅拌下用4M盐酸调PH＝3～4，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗3次至PH稳定，用甲醇结晶得白色至浅黄固体23.6g，产率71.1％，纯度为98.5％。
实施例3盐酸乐卡地平的合成
在干燥的反应瓶中加入16.7g(0.05mol)母核，90mlDCM、3mlDMF，在N2保护下于0℃～10℃滴加氯化亚砜5.5ml(0.075mol)，在此温度下搅拌反应2～3小时，滴加侧链17.1g(0.06mol)，搅拌反应5小时，TLC显示反应完全，加入100ml水，分液，有机相用100ml水洗2次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干得油状物加入50mlDME搅拌过夜结晶，得浅黄色固体，过滤于60℃真空干燥，乙醇结晶得19.6g浅黄色固体，收率63.8％，纯度99.82％。
Claims (1)
1.一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺，路线如下：
（1）乙酰乙酸丙腈酯的制备
在干燥的反应瓶中加入14.2g3-羟基丙腈、0.2g乙二胺，在充分搅拌下于室温滴加18g双乙烯酮，控温不高于75℃，搅拌反应2小时后，将反应液于70℃减压蒸至无蒸除物得浅黄色油状物，加入60ml二氯甲烷，50ml水洗2次，50ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压45℃蒸干，得30g浅黄色油状物，直接投下一步反应；
（2）乐卡地平母核酸的合成
在干燥的反应瓶中加入15.6g乙酰乙酸丙腈酯、17.5g3-硝基苯甲醛、50ml异丙醇、加入0.5g哌啶、0.3g乙酸的混合溶液，在充分搅拌下，加入12.5g3-胺基丁烯酸甲酯，室温至50℃搅拌反应12小时，降温至室温，水浴下加入新制备的5.8gKOH的异丙醇溶液20ml，搅拌反应2小时，于45℃减压蒸干溶剂，加入50ml水于50℃充分搅拌1小时，收集水相，重复3次，合并水相于水浴搅拌下用4M盐酸调PH=3～4，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗3次至PH稳定，用甲醇结晶得白色至浅黄固体；
（3）盐酸乐卡地平的合成
在干燥的反应瓶中加入16.7g母核，90mlDCM、3mlDMF,在N2保护下于0℃～10℃滴加氯化亚砜5.5ml,在此温度下搅拌反应2～3小时，滴加侧链17.1g，搅拌反应5小时，TLC显示反应完全，加入100ml水，分液，有机相用100ml水洗2次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干得油状物加入50mlDME搅拌过夜结晶，得浅黄色固体，过滤于60℃真空干燥，即得。
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