KR100616276B1

KR100616276B1 - 2,엔-디메틸-엔-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의제조방법

Info

Publication number: KR100616276B1
Application number: KR20040075467A
Authority: KR
Inventors: 강재훈; 서명원; 권재욱; 윤진영
Original assignee: 일동제약주식회사
Priority date: 2004-09-21
Filing date: 2004-09-21
Publication date: 2006-08-28
Also published as: KR20060026644A

Abstract

본 발명은 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민과 이소부틸렌 옥사이드의 에폭시 고리 개환반응을 이용하여 다음 화학식 (I)의 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올을 제조하는데 있어 대량생산에 적용할 수 있는 용이하고 경제적인 신규의 방법을 제공한다.

본 발명에 따라 제조된 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올은 항고혈압제인 메틸 1,1,N-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트(레르카니디핀) 하이드로클로라이드의 제조에 사용할 수 있는 핵심 중간체이다.

2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올, 레르카니디핀, N-메틸-3,3-디페닐프로필아민, 이소부틸렌 옥사이드

Description

2,엔-디메틸-엔-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법{Process for producing 2,N-dimethyl-N-(3,3-diphenylpropyl)-1-amino-2-propanol}

본 발명은 의약품등의 제조에 사용되는 화학식 (I)의 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기 화학식 (I)의 화합물은 항고혈압제인 메틸 1,1,N-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트(레르카니디핀) 하이드로클로라이드의 제조 등에 사용할 수 있는 중간체이다.

상기 화학식 (I) 화합물의 일반적인 제조방법은 미국특허 제 4705797호에 기술되어 있는데 반응식은 다음과 같다.

[반응식 1]

상기 반응식에 따르면 2.5당량의 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민을 1당량의 1-클로로-2-메틸-2-프로판올과 크실렌 용매 조건하에서 8시간 환류 교반하여 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올을 합성한다. 그러나 이 반응에서는 출발물질인 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민의 일부분이 반응 중 염기로 작용하여 반응이 종결된 후 염산염 형태인 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민 하이드로클로라이드로 석출되어 이를 분리하여야 하고, 또한 출발물질인 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민을 2.5당량 정도로 과량 사용해야 하는 등 반응의 효율성에 문제가 있다. 또 과량으로 사용된 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민과 부생성물이 생성물에 포함되어 있어 칼럼 크로마토그래피를 통하여 분리 정제 하여야 하는 등의 비경제성, 비효율성의 문제점을 가지고 있다. 따라서 이 공정은 공업적인 대량생산에 적용하기에 용이하지 않으며 경제적이지도 못하다.

본 발명에서는 목적 화합물을 합성하는데 있어 공지방법의 단점인 출발물질 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민의 과량 사용과 반응 후 생성되는 출발물질의 염산염인 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민 하이드로클로라이드의 후처리 필요로 인한 낮은 경제 성, 낮은 순도, 반응에 사용된 크실렌 제거의 어려움 등의 여러 가지 문제점을 해결하고, 온화하고 용이한 반응조건에서 경제적이고 대량생산이 용이한 제조방법으로 목적물을 높은 순도와 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민과 이소부틸렌 옥사이드의 에폭시 고리 개환반응을 이용하여 화학식 (I)의 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올을 제조하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 공정은 다음의 반응식에 의해 설명될 수 있다.

[반응식 2]

본 발명을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올 (I)을 제조하는데 있어 [반응식 2]에 나타낸 바와 같이 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민 (II)과 이소부틸렌 옥사이드의 에폭시 고리 개환반응을 이용하여 알코올 용매 조건하에서 제조하는 것으로 구성된다. 상기 반응에서 바람직하게는 1내지 1.3당량의 이소부틸렌 옥사이드를 이용하고 에탄올 용매 하에서 환류 교반하여 반응을 수행할 수 있다.

에폭시 고리 화합물과 아민과의 개환반응에서는 일반적으로 1번 탄소와 2번 탄소 위치 중 1번 탄소로 결합되는 것이 일반적이나 보통 2번 탄소 위치로도 소량 결합되는 것이 또한 일반적이다. 그러나 본 화합물의 합성 반응에서는 에폭시의 2번 탄소위치로 아민이 도입되는 것이 전혀 생성되지 않고 원하는 1번 탄소에 결합된 생성물만 고순도로 합성되는 것을 확인하였다.

에폭시 고리의 개환반응에서는 일반적으로 촉매량의 염화아연 등의 루이스 산이 첨가되면 반응시간이 단축되는 것으로 알려져 있으나 본 발명자들은 본 반응에 촉매량의 루이스 산을 사용할 경우에 오히려 원하지 않는 부생성물이 다량으로 생성되는 것을 확인하였다.

본 발명에서 이용된 이소부틸렌 옥사이드의 경우에 낮은 끓는점(51-52℃)으로 인하여 낮은 온도나 상온에서 반응을 진행하는 것이 보통의 경우이나 본 발명자의 확인실험에서는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, t-부탄올 등의 양성자성 용매를 단일로 또는 혼합하여 사용하여, 환류교반하며 반응을 진행시켜 기존의 긴 반응 시간을 단축하여 짧은 시간에 원하는 생성물을 놀라운 수득률로 합성하였다. 바람직하게는 에탄올을 이용하는 것이 가장 높은 수득률을 나타내고 본 발명에 따라 에탄올 용매 조건하에서 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2- 프로판올 (I)을 99%의 놀라운 수득률로 합성하였다.

이하 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올

N-메틸-3,3-디페닐프로필아민 8.4g를 59ml 에탄올에 용해시키고, 4.4ml의 이소부틸렌 옥사이드를 가하고 7시간동안 환류 교반한다. 반응액을 냉각시킨 후, 진공 하에서 농축시켜서 표제화합물을 11.02g의 오일로 수득한다. 수율 99%

[실시예 2]

N-메틸-3,3-디페닐프로필아민 13.67g를 96ml 메탄올에 용해시키고, 6.0ml의 이소부틸렌 옥사이드를 가하고 12시간동안 환류 교반한다. 반응액을 냉각시킨 후, 진공 하에서 농축시켜서 표제화합물을 17.14g의 오일로 수득한다. 수율 95%

[실시예 3]

N-메틸-3,3-디페닐프로필아민 8.20g을 58ml 2-프로판올에 용해시키고, 3.3ml의 이소부틸렌 옥사이드를 가하고 10시간동안 환류 교반한다. 반응액을 냉각시킨 후, 진 공 하에서 농축시켜서 표제화합물을 10.4g의 오일로 수득한다. 수율 96%

이상에서 설명한 바와 같이 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민으로부터 이소부틸렌 옥사이드와의 에폭시 고리 개환반응을 거쳐 레르카니디핀 제조에 사용할 수 있는 핵심 중간체인 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올을 제조할 수 있으며, 온화한 반응조건과 반응물을 사용하여 놀라울 정도의 고수율 및 고순도로 목적물을 용이하게 얻을 수 있기 때문에 경제적이며 공업적인 대량생산을 위해 적용이 가능하다.

Claims

화학식 2로 표시되는 N-메틸-3,3-디페닐프로필-1-아민과 이소부틸렌 옥사이드를 이용하여 화학식 1로 표시되는 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.

[화학식 1]

[화학식 2]
제 1항에 있어서, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올을 반응용매로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.