CN103641774B - 盐酸贝尼地平的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸贝尼地平的制备方法，包括合成步骤：混酸酐的合成：将1当量2,6-二甲基-4-（间硝基苯基）-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸加入有机溶剂中，在碱性条件下加入1.1～1.4当量的氯磷酸酯，在20～30℃时反应1-2小时，形成含有混酸酐的反应液；贝尼地平的合成：在所述混酸酐的反应液中加入0.9～1.1当量的N-苄基-3-羟基哌啶，在20～30℃时搅拌5～15分钟后回流4～6小时，得到含有贝尼地平的反应液。根据本发明的盐酸贝尼地平的制备方法，操作简单、反应收率高且稳定、反应条件温和、不存在安全隐患、容易纯化并且纯度高，有利于工业化生产。

Description

盐酸贝尼地平的制备方法
技术领域
本发明涉及盐酸贝尼地平的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
盐酸贝尼地平是一种二氢吡啶类钙拮抗剂，通过合成反应得到的盐酸贝尼地平通常为α和β非对映异构体的混合物，一般通过重结晶可以将α和β非对映异构体分离。
药用盐酸贝尼地平是α-异构体，为(R,R)和(S,S)异构体的混合物(两者的比例为1:1)。其化学名为：3-[3(RS)-1-苄基哌啶-3-基]5-甲基(4RS)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-二羧酸酯盐酸盐。其结构式如下：
药理研究表明，贝尼地平与Ca2+通道特异部位的结合比其他二氢吡啶类钙离子拮抗剂有较高的亲和性，贝尼地平与结合位点的解离较缓慢,作用持续时间较长。根据报道，即使在被洗脱很长时间后，贝尼地平仍可抑制KCI诱发的血管收缩。另外，基础研究和临床研究都表明，贝尼地平具有等同或者优于当前二氢吡啶类钙拮抗剂的作用，且具有高耐受性、低不良反应发生率的优点，是一种安全有效的钙离子拮抗剂。因此贝尼地平是安全、高效的首选高血压治疗药物，其应用前景十分广阔，市场潜力十分巨大。
专利EP 0063365公开了盐酸贝尼地平的几种合成方法：
第一种是3-硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯和N-苄基-3-哌啶基乙酰乙酸酯在有机溶剂如THF中回流环合得到盐酸贝尼地平。反应方程式如下所示：
上述方法具有如下缺点：(1)反应时间长，收率低；(2)在合成中间体N-苄基-3-哌啶基乙酰乙酸酯时，需要用到在常温下聚合都有爆炸危险的双乙烯酮作为原料，存在了极大的安全隐患；(3)用到的原料N-苄基-3-哌啶基乙酰乙酸酯为高沸点油状物，因此不利于提纯，更不利于工业生产。
第二种是用甲基-3-硝基亚苄基乙酰乙酸酯与N-苄基-3-哌啶基3-氨基巴豆酸酯在异丙醇或甲醇溶剂中回流环合得到贝尼地平。反应方程式如下所示：
该方法虽然能有效的提高产率，但是存在如下不足：(1)3-硝基苄基乙酰乙酸甲酯不稳定，高温下易分解成3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯，从而导致反应副产物多，后处理麻烦；(2)N-苄基-3-哌啶基3-氨基巴豆酸酯的合成也需用到有聚合爆炸危险的双乙烯酮作为原料，增加了极大的安全隐患；(3)N-苄基-3-哌啶基3-氨基巴豆酸酯为高沸点油状物，不易提纯。
第三种方法是先用2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸和二氯亚砜在低温反应形成相应的酰氯，然后酰氯与N-苄基-3-羟基哌啶反应得到盐酸贝尼地平，收率46％。反应方程式如下所示：
该方法存在如下缺陷：用二氯亚砜合成酰氯需在低温下(-20℃)进行，且反应剧烈，温度变化大，操作不当极易使原料分解，导致副反应增多，产品纯化困难，不易工业放大生产。
发明内容
本发明的目的是试图找到一种使反应收率高且稳定、反应条件温和、不存在安全隐患、容易纯化并且有利于工业化生产盐酸贝尼地平的制备方法。
根据本发明的一个方面，提供了一种盐酸贝尼地平的制备方法，包括：
步骤1)：在碱性条件下使2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸与式II的氯磷酸酯反应，生成式III的混酸酐；
步骤2)：使式III的混酸酐与N-苄基-3-羟基哌啶反应，生成式IV的贝尼地平，
其中，R为C1-C4的直链或者支链烷基。
典型地，在上述反应中，2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸与氯磷酸酯的当量比为1：1.1～1.4。
优选地，步骤1的反应温度为20～30℃，步骤2)的反应温度为回流温度。
优选地，所述碱性条件由有机碱提供，所述有机碱优选为三乙胺和/或吡啶。
优选地，根据本发明的制备方法，其中所述有机碱加入的当量数为1.2～2。
可选地，根据本发明的制备方法，其中所述有机溶剂为下述中的一种：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃和乙酸乙酯。
可选地，根据本发明的制备方法，其中所述氯磷酸酯为下述中的一种：氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯、氯磷酸二异丙酯和氯磷酸二苯酯。
根据本发明的制备方法，可以进一步包括下述后处理步骤：
步骤3)，活性炭脱色：将所述含有贝尼地平的反应液降温至40～50℃后用活性炭脱色；
步骤4)，溶解洗涤：将脱色后的贝尼地平粗品用二氯甲烷溶解，依次用NaOH溶液、水、盐酸和水洗涤，然后干燥、旋干溶剂得盐酸贝尼地平粗品。NaOH溶液的质量浓度优选为4～10％；盐酸的摩尔浓度优选为1.5～2.5mol/L。
可选地，根据本发明的制备方法，还包括重结晶步骤：将所述盐酸贝尼地平的粗品溶解在乙醇和丙酮的混合液中后，回流15～25分钟，然后降至20～30℃搅拌23～25小时，析出盐酸贝尼地平纯品。
可选地，根据本发明的制备方法其中所述乙醇和丙酮的体积比为1:12～1:13。
可选地，根据本发明的制备方法其中1克所述盐酸贝尼地平的粗品加6～7毫升所述乙醇和丙酮的混合液。
根据本发明的盐酸贝尼地平的制备方法，操作简单、反应收率高且稳定、反应条件温和、不存在安全隐患、容易纯化并且纯度高，有利于工业化生产。
具体实施方式
根据本发明的盐酸贝尼地平的合成方法，其合成路线如下：
在本发明的典型实施方式中，用于合成盐酸贝尼地平的方法包括：
步骤1)，混酸酐的合成：将1当量的2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸(式I)加入有机溶剂中，在碱性条件下加入1.1～1.4当量的氯磷酸酯，在20～30℃时反应1-2小时，形成含有混酸酐(式III)的反应液；
步骤2)，贝尼地平的合成：在混酸酐的反应液中加入0.9～1.1当量的N-苄基-3-羟基哌啶，在20～30℃时搅拌5～15分钟后回流4～6小时，得到含有贝尼地平(式IV)的反应液；
步骤3)，活性炭脱色：将含有贝尼地平的反应液降至40～50℃后用活性炭脱色，然后过滤，将滤液旋干得到贝尼地平粗品；
步骤4)，溶解洗涤：将贝尼地平粗品用二氯甲烷溶解后，依次用NaOH溶液、水、盐酸和水洗涤，然后干燥、旋干溶剂得粗品；
步骤5)，重结晶：将盐酸贝尼地平粗品溶解在乙醇和丙酮的混合液中后，回流15～25分钟，然后降至20～30℃搅拌23～25小时，析出盐酸贝尼地平纯品。
在步骤1)中，碱性条件优选是通过在反应液中加入有机碱来获得，有机碱进一步地优选三乙胺和/或吡啶，有机碱加入的当量数优选1.2～2；有机溶剂优选下述中的一种：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃和乙酸乙酯，其中溶剂的加入量一般为1克2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸加10毫升的有机溶剂；氯磷酸酯优选下述中的一种：氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯、氯磷酸二异丙酯和氯磷酸二苯酯，进一步地优选氯磷酸二乙酯。
在反应步骤中，可以通过TLC监控反应。在步骤1)中加入的2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸的当量数少于氯磷酸酯，并且其在254纳米的紫外吸收容易显色，通过TLC容易监控其反应进程，在确定2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸消耗完后进入步骤2。同样，在步骤2)中也可以通过TLC跟踪监测N-苄基-3-羟基哌啶和混酸酐中间体的反应情况，当然也可以通过液-质联用技术进行监控。
在步骤4)中，NaOH溶液的质量浓度优选4～10％，进一步地优选5％，盐酸的摩尔浓度优选1.5～2.5mol/L，进一步地优选2mol/L。在溶解洗涤步骤中，首先用二氯甲烷溶解贝尼地平的粗品，然后用NaOH溶液洗涤，主要是为了将反应液中的酸性物质中和并洗掉，例如：2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸。然后用水洗至中性，以除去残余的NaOH。接着用盐酸洗涤，将反应生成的贝尼地平转化成盐酸贝尼地平。最后用水洗洗掉残留的盐酸。溶解贝尼地平粗品的有机溶剂优选二氯甲烷。当步骤1)选用的有机溶剂为二氯甲烷时，则在步骤3)中活性炭脱色过滤后可以省略旋干操作。另外在洗涤过程中加入水、NaOH溶液、盐酸溶液的量可以通过pH试纸监测来调整，也可根据有机合成中的经验进行调整。
在重结晶步骤(步骤5))中，乙醇和丙酮的体积比优选1:12～1:13，进一步地优选1:12.5；1克盐酸贝尼地平的粗品加6～7毫升乙醇和丙酮的混合液，进一步地优选1克加6.75毫升。
在本发明中，步骤2)中使用的N-苄基-3-羟基哌啶可以通过下述方法来合成：将碳酸钾悬浮溶溶剂(例如DMF)中，在溶液中加入3-羟基哌啶和苄溴，在50-80℃下反应。反应完全后往反应液中加水搅拌一段时间，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机层用水洗涤，干燥，旋干得到产物。
下面的实施例仅用于示例性说明该发明并不用于限制本发明的保护范围。本领域人员可以对这些实施例中的各工艺参数做出很多改变。
其中在以下实施例中每次得到的产物均通过HPLC对其纯度进行了测试，测试的条件为：
色谱柱：C18柱150*4.6mm，5μm；柱温：25℃；流动相：磷酸盐缓冲液(pH＝3):甲醇:四氢呋喃＝65:27:8；流速:1ml/min；检测波长：237nm。
实施例1
在本发明中，步骤2)中使用的N-苄基-3-羟基哌啶可以通过下述方法来合成：将碳酸钾27.4克(0.198mol，2.0eq)悬浮溶于50mlDMF中，在溶液中加入10.0克(0.0988mol，1.0eq)3-羟基哌啶和18.6克(0.108mol,1.09eq)的苄溴，在60℃下搅拌3天，TLC监控3-羟基哌啶消失后降至室温。往反应液中加入300毫升水搅拌30分钟，用乙酸乙酯进行萃取，大约加150毫升水萃取3次，合并有机层后，大约用50毫升的水进行洗涤，将有机层用无水硫酸钠进行干燥，过滤旋干得到15.1克产物，收率为79.7％，产物为淡黄色油状物。对得到的N-苄基-3-羟基哌啶进行氢核磁谱图的鉴定：1H NMR(500MHz,CDCl3),δ1.48-1.55(m,2H),1.63(s,1H),1.77-1.79(m,1H),2.3-2.43(m,3H),2.5(s,1H),2.7(s,1H),3.51(ABq,JAB＝13HZ,16HZ,2H),3.8(s,1H),7.15-7.23(m,5H)。
实施例2
将50克(0.15mol,1.0eq)的2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸加入500毫升二氯甲烷溶液中，加入18.2克(0.18mol,1.2eq)三乙胺，加入28.54克(0.165mol，1.1eq)氯磷酸二乙酯，在20℃时反应1小时，TLC跟踪，原料反应完毕后形成含有混酸酐的反应液。向该反应液中加入25.80克(0.135mol,0.9eq)N-苄基-3-羟基哌啶，在20℃时搅拌5分钟后回流4小时，在此期间用TLC跟踪。反应完毕后，将该反应液降至40℃并加入活性炭脱色，过滤，将滤液旋干得到贝尼地平粗品(由于使用二氯甲烷做溶剂也可以不旋干，直接进入下一步)。将贝尼地平粗品用二氯甲烷溶解后，依次用4％NaOH溶液、水、1.5mol/L的盐酸和水洗涤。将洗涤后的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将滤液旋干得到盐酸贝尼地平粗品83克；将该粗品溶解在38毫升乙醇和460毫升丙酮的混合液中，乙醇和丙酮的体积比为1:12，1克盐酸贝尼地平的粗品加6毫升乙醇和丙酮的混合液，回流15～25分钟，然后降至20℃搅拌23小时，析出盐酸贝尼地平晶体，经过过滤、干燥后得到38.0克淡黄色纯品，收率为46.7％，HPLC的纯度为99.76％,m.p.201℃(dec.)。
实施例3
将25克(0.075mol,1.0eq)的2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸加入250毫升四氢呋喃溶液中，加入15.15克(0.15mol,2.0eq)三乙胺，加入18.2克(0.105mol，1.4eq)氯磷酸二异丙酯，在30℃时反应2小时，TLC跟踪，原料反应完毕后形成含有混酸酐的反应液。向该反应液中加入15.77克(0.0825mol,1.1eq)N-苄基-3-羟基哌啶，在30℃时搅拌15分钟后回流6小时，在此期间用TLC跟踪。反应完毕后，将该反应液降至50℃并加入活性炭脱色，过滤，将滤液旋干得到贝尼地平粗品。将贝尼地平粗品用二氯甲烷溶解后，依次用6％NaOH溶液、水、2.5mol/L的盐酸和水洗涤；洗涤后的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干得到盐酸贝尼地平粗品35克；该粗品溶解在17.5毫升乙醇和227.5毫升丙酮的混合液中，其中，乙醇和丙酮的体积比为1:13，1克盐酸贝尼地平的粗品加7毫升乙醇和丙酮的混合液，回流25分钟，然后降至30℃搅拌25小时，析出盐酸贝尼地平晶体，经过滤、干燥后得到17.2克淡黄色固体产物，收率为42.3％，HPLC的纯度为99.80％,m.p.201℃(dec.)。
实施例4
将50克(0.15mol,1.0eq)的2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸加入500毫升三氯甲烷溶液中，加入11.36克(0.225mol,1.5eq)三乙胺，加入36.17克(0.18mol，1.2eq)氯磷酸二甲酯，在25℃时反应1.5小时，TLC跟踪，原料反应完毕后形成含有混酸酐的反应液。向该反应液中加入28.67克(0.15mol,1.0eq)N-苄基-3-羟基哌啶，在25℃时搅拌8分钟后回流5小时，在此期间用TLC跟踪，。反应完毕后将含有贝尼地平的反应液降至44℃并加入活性炭脱色，过滤，将滤液旋干得到贝尼地平粗品；粗品用二氯甲烷溶解，依次用6％NaOH溶液、水、2.2mol/L的盐酸和水洗涤；洗涤后溶液用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到盐酸贝尼地平粗品82克；将该粗品溶解在40毫升乙醇和493毫升丙酮的混合液中后，其中，乙醇和丙酮的体积比为1:12.5，1克盐酸贝尼地平的粗品加6.5毫升乙醇和丙酮的混合液，回流20分钟，然后降至25℃搅拌24小时，析出盐酸贝尼地平晶体经过滤、干燥得到40.0克淡黄色固体产物，收率为49.2％，HPLC的纯度为99.80％,m.p.201℃(dec.)。
实施例5
将50克(0.15mol,1.0eq)的2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸加入500毫升二氯甲烷溶液中，加入20.2克(0.20mol,1.33eq)三乙胺下加入32.0克(0.185mol，1.23eq)氯磷酸二乙酯，在24℃时反应1.5小时，TLC跟踪，原料反应完毕后形成含有混酸酐的反应液。向该反应液中加入28.67克(0.15mol,1.0eq)N-苄基-3-羟基哌啶，在24℃时搅拌10分钟后回流5小时，在此期间用TLC跟踪，反应结束后将反应液降至45℃并加入活性炭脱色，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗1次，将滤液旋干得到贝尼地平粗品(由于使用二氯甲烷做溶剂也可以不旋干，直接进入下一步)；将贝尼地平粗品用二氯甲烷溶解后，依次用10％NaOH溶液(110毫升)、水(220毫升*2)、2mol/L的盐酸(130毫升)和水(220毫升*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到盐酸贝尼地平粗品85克。该粗品溶解在39毫升乙醇和488毫升丙酮的混合液中后，其中，乙醇和丙酮的体积比为1:12.5，1克盐酸贝尼地平的粗品加6.2毫升乙醇和丙酮的混合液，回流20分钟，然后降至24℃搅拌24小时，析出盐酸贝尼地平晶体，过滤、干燥后得到39.15克淡黄色固体产物，收率为48.2％，HPLC的纯度为99.85％,m.p.201℃(dec.),m.p.201℃(dec.)。
实施例6
将25克(0.075mol,1.0eq)的2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸加入250毫升四氢呋喃溶液中，加入15.5克(0.15mol,2.0eq)三乙胺下加入16.0克(0.0925mol，1.23eq)氯磷酸二异丙酯，在25℃时反应1.5小时，TLC跟踪，原料反应完毕后形成含有混酸酐的反应液。向该反应液中加入14.34克(0.075mol,1.0eq)N-苄基-3-羟基哌啶，在25℃时搅拌10分钟后回流5小时，在此期间用TLC跟踪，反应结束后将反应液降至45℃并加入活性炭脱色，过滤，滤饼用四氢呋喃淋洗1次，将滤液旋干得到贝尼地平粗品；该粗品用175毫升二氯甲烷溶解，依次用10％NaOH溶液(50毫升)、水(110毫升*2)、2mol/L的盐酸(65毫升)和水(110毫升*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到盐酸贝尼地平粗品33克；粗品用16毫升乙醇和200毫升丙酮的混合液重结晶，其中，乙醇和丙酮的体积比为1:12.5，1克盐酸贝尼地平的粗品加6.5毫升乙醇和丙酮的混合液，回流20分钟，然后降至24℃搅拌24小时，析出盐酸贝尼地平晶体，经过过滤干燥得到16.0克淡黄色固体产物，收率为39.4％，HPLC的纯度为99.75％,m.p.201℃(dec.)。
实施例7
将25克(0.075mol,1.0eq)的2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸加入250毫升二氯甲烷溶液中，加入11.87克(0.15mol,2.0eq)吡啶，加入16.0克(0.0925mol，1.23eq)氯磷酸二乙酯，在25℃时反应1小时，TLC跟踪，原料反应完毕后形成含有混酸酐的反应液；向该反应液中加入14.34克(0.075mol,1.0eq)N-苄基-3-羟基哌啶，在25℃时搅拌10分钟后回流6小时，在此期间用TLC跟踪。反应结束后将反应液降至45℃并加入活性炭脱色，然后过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗1次，将滤液旋干得到贝尼地平粗品(由于使用二氯甲烷做溶剂也可以不旋干，直接进入下一步)。该粗品用二氯甲烷溶解，依次用10％NaOH溶液(50毫升)、水(110毫升*2)、2mol/L的盐酸(65毫升)和水(110毫升*2)洗涤；用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到盐酸贝尼地平粗品38克。用乙醇丙酮的混合液重结晶该粗品，乙醇和丙酮的体积比为1:12.5，1克盐酸贝尼地平的粗品加6.75毫升乙醇和丙酮的混合液，回流20分钟，然后降至25℃搅拌24小时，析出盐酸贝尼地平晶体，再经过滤、干燥后得到17.1克淡黄色固体产物，收率为42.1％，HPLC的纯度为99.75％,m.p.201℃(dec.)。
实施例8
将25克(0.075mol,1.0eq)的2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸加入250毫升乙酸乙酯溶液中，加入15.15克(0.15mol,2.0eq)三乙胺下加入24.85克(0.0925mol，1.23eq)氯磷酸二苯酯，在25℃时反应1小时，TLC跟踪，原料反应完毕后向反应液中加入14.34克(0.075mol,1.0eq)N-苄基-3-羟基哌啶，在24℃时搅拌10分钟后回流5小时，在此期间用TLC跟踪，反应结束后将反应液降至45℃并加入活性炭脱色，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗1次，将滤液旋干得到贝尼地平粗品；将贝尼地平粗品用二氯甲烷溶解，依次用10％NaOH溶液(50毫升)、水(110毫升*2)、2mol/L的盐酸(65毫升)和水(110毫升*2)洗涤用无水硫酸钠干燥，再旋干溶剂得到盐酸贝尼地平粗品34克。最后进行重结晶：将盐酸贝尼地平的粗品溶解在17毫升乙醇和212.5毫升丙酮的混合液中(乙醇和丙酮的体积比为1:12.5，1克盐酸贝尼地平的粗品加6.75毫升乙醇和丙酮的混合液)，回流20分钟，然后降至24℃搅拌24小时，析出盐酸贝尼地平晶体，过滤、干燥得到16.3克淡黄色固体产物，收率为40.1％，HPLC的纯度为99.66％，m.p.200℃(dec.)。
根据本发明的盐酸贝尼地平的制备方法，操作简单、反应收率高且稳定保持在39％～50％之间、反应条件温和、没有用到危险试剂，不存在安全隐患、容易纯化并且纯度高，重结晶后纯度在99.5％以上，有利于工业化生产，并且符合药用标准。

Claims (11)

1.一种盐酸贝尼地平的制备方法，包括：
步骤1)：在碱性条件下使2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸与式II的氯磷酸酯反应，生成式III的混酸酐；
步骤2)：使式III的混酸酐与N-苄基-3-羟基哌啶反应，生成式IV的贝尼地平，
其中，R为C1-C4的直链或者支链烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸与氯磷酸酯的当量比为1：1.1～1.4。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤1)的反应温度为20～30℃，步骤2)的反应温度为回流温度。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱性条件为在反应液中加入有机碱，所述有机碱为三乙胺和/或吡啶。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述有机碱加入的当量数为1.2～2。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述氯磷酸酯为下述中的一种：氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯、和氯磷酸二异丙酯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，进一步包括：
步骤3)，活性炭脱色：将所述含有贝尼地平的反应液降温至40～50℃后用活性炭脱色；
步骤4)，溶解洗涤：将脱色后的贝尼地平粗品用二氯甲烷溶解，依次用NaOH溶液、水、盐酸和水洗涤，然后干燥、旋干溶剂得盐酸贝尼地平粗品。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中在步骤4)中，所用NaOH溶液的质量浓度为4～10％，所用盐酸的摩尔浓度为1.5～2.5mol/L。
9.根据权利要求7所述的制备方法，还包括重结晶步骤5)：将所述盐酸贝尼地平的粗品溶解在乙醇和丙酮的混合液中后，回流15～25分钟，然后降至20～30℃搅拌23～25小时，析出盐酸贝尼地平纯品。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中所述乙醇和丙酮的体积比为1:12～1:13。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述N-苄基-3-羟基哌啶通过下述方法合成：将碳酸钾悬浮溶溶剂中，在溶液中加入3-羟基哌啶和苄溴，在50-80℃下反应，反应完全后往反应液中加水搅拌，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机层用水洗涤，干燥，旋干得到产物。
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