CN107652227B - 一种n-苄基-3-羟基哌啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑苄基‑3‑羟基哌啶的合成方法，属于有机合成技术领域。在碱存在下，3‑羟基哌啶经卤代苄保护后，加入六甲基二硅基胺烷继续反应，得到N‑苄基‑3‑三甲基硅氧基哌啶，接着加入醇类溶剂或含氟离子盐脱保护，得到高纯度N‑苄基‑3‑羟基哌啶。本发明合成方法原料和试剂廉价易得，反应条件温和，可连续操作，产品纯度高达99.5％以上，比较适合规模化放大生产。
Description
技术领域：
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种N-苄基-3-羟基哌啶的合成方法。
背景技术：
3-羟基哌啶类衍生物广泛用于药物中间体的合成，其中N-苄基-3-羟基哌啶是贝尼地平合成过程中最重要的一个中间体，仅需再通过一步酯化反应就可以获得贝尼地平，贝尼地平是第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，可以通过阻断L型钙通道起到舒张血管、降低血压、抗心绞痛的作用，近年来，N-苄基-3-羟基哌啶作为医药中间体的市场需求呈快速上升趋势。目前N-苄基-3-羟基哌啶的合成途径主要有以下四类：
1.以3-羟基吡啶为原料，经先苄氯或溴苄烷基化成季铵盐、再还原吡啶环得到N-苄基-3-羟基哌啶(CN101817779,CN10130080)，该路线中吡啶季铵盐的还原需要使用还原剂金属氢化物硼氢化钠或金属催化剂加压氢化才能进行，缺点为硼氢化钠做还原剂后处理操作非常危险，容易产生事故，金属催化剂加压氢化反应条件苛刻且催化剂成本较高，两者均不适用于工业化生产。
2.以3-羟基吡啶为原料，先在铑碳或是钌碳等贵金属催化剂作用下高压氢化得到3-羟基哌啶后再N-苄基化，该路线采用贵金属作催化剂，成本较高，而且反应在较高温度和压力(60-120℃，5-10atm)下进行，加之原料和产品对于催化剂活性都存在钝化作用，这些因素均不利于整个工艺路线的成本控制。
3.以苄基四氢糠胺为原料，经浓盐酸成盐后先开环在关环N-苄基-3-羟基哌啶(JP1993-168493)，但是该方法有以下几个不足之处：1)原料不易得，苄基四氢糠胺必须通过四氢糠胺还原胺化制备；2)反应的转化率及选择性都不是很好，制备效率低。
4.以3-羟基哌啶盐酸盐为原料，经三乙胺解离后与等当量的氯苄在甲苯中回流反应后，后处理经高真空高温减压蒸馏(125-126℃/3.5mmHg)得到N-苄基-3-羟基哌啶(US4448964)，该方法原料转化不完全，副产物苄醇及氧和氮被苄基同时取代的化合物较多，主要副产物氧上接苄基副产物和产物沸点接近，GC上出峰不超过0.2min，很难通过精馏去除，收率仅有56.9％；纯化方法需高温高真空，不适于放大生产。
发明内容：
为了解决以上问题，本发明目的是提供一种N-苄基-3-羟基哌啶的合成方法。在碱存在下，3-羟基哌啶和卤代苄反应后，接着加入六甲基二硅基胺烷，得到N-苄基3-三甲基硅氧基哌啶，随后加入醇类溶剂或含氟离子盐反应，得到高纯度的N-苄基-3-羟基哌啶。
一种N-苄基-3-羟基哌啶的合成方法，其技术特征在于，包括如下步骤：
第一步，将3-羟基哌啶溶于有机溶剂中，加入碱，滴加0.9-0.95当量卤代苄，40～50℃反应；反应结束后，加入六甲基二硅基胺烷，升温至50～100℃反应，减压蒸馏出低沸点物质，向残余物中加入甲基叔丁基醚，过滤掉不溶物，滤液为N-苄基-3-三甲基硅氧基哌啶的甲基叔丁基醚溶液，直接用于下步反应；
第二步，将上述第一步所得N-苄基-3-三甲基硅氧基哌啶缓慢加入醇类溶剂或含氟离子盐脱保护，水洗，有机层减压浓缩后，加入正庚烷-10～0℃下打浆，过滤得到N-苄基-3-羟基哌啶。
反应路线如下：
进一步地，所述第一步中，有机溶剂选自甲苯、丙酮或四氢呋喃。
进一步地，所述第一步中，卤代苄选自溴苄或氯苄。
进一步地，所述第一步中，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
进一步地，所述第一步中，3-羟基哌啶、无机碱和六甲基二硅基胺烷的摩尔比为1：1.5-2.5：1.5-2。
进一步地，所述第一步实际为两个阶段，第一阶段，3-羟基哌啶上的氮苄基化生成N-苄基-3-羟基哌啶；第二阶段，六甲基二硅基胺烷使反应液中的第一阶段剩余原料3-羟基哌啶、卤代苄的副产苄醇和产物N-苄基-3-羟基哌啶全部硅烷化，经减压蒸馏蒸出溶剂及副产物除掉杂质，残余物再经溶解过滤除盐得到N-苄基3-三甲基硅氧基哌啶的溶液。
进一步地，所述第二步中，脱保护时所用的醇类为甲醇和乙醇，优先推荐采用甲醇；含氟离子盐为氟化钾或四丁基氟化胺。
本发明的具有以下优势：
1、所述合成方法采用的原料和试剂廉价易得，反应条件温和，各步可连续操作。
2、反应转化率和选择性好，副产物少，反应结束后只需经过简单处理后得到高纯度的产品，避免了高温高真空的减压蒸馏提纯过程。
3、该方法收率高、重现性好、安全可靠，适合放大生产。
具体实施例
实施例1
第一步，在配有磁力搅拌的2L三口瓶内，将3-羟基哌啶(101.2g，1mol)溶于1L甲苯中，加入碳酸钾(276.4g，2mol)，滴加0.9当量溴化苄(153.9g，0.9mol)，40～50℃反应5小时，GC中控反应完毕；氮气保护下，加入六甲基二硅基胺烷(322.8g，2mol)，升温至70～80℃反应2小时，TLC检测反应完毕，展开剂为：正己烷/乙酸乙酯＝5∶1，降温，浓缩出溶剂后，减压蒸馏出低沸点物质(42～69℃，2torr)，室温下向残余物中加入1.2L甲基叔丁基醚，过滤掉不溶物，滤液为N-苄基-3-三甲基硅氧基哌啶的甲基叔丁基醚溶液，直接用于下步反应，GC纯度：97.6％(扣除溶剂)，GCMS(m/z):263.17。
第二步，在配有磁力搅拌的2L三口瓶内，向上述第一步所得N-苄-3-三甲基硅氧基哌啶溶液中，缓慢滴加160mL甲醇，控温10-20℃，滴毕，室温继续搅拌1小时，GC检测脱保护完全后，水洗，有机层减压浓缩后，加入250mL正庚烷-10～0℃下打浆，过滤得到类白色N-苄基-3-羟基哌啶147.3g，两步收率85.6％，熔点25.5-26.9℃，GC纯度99.6％，1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.33-7.22(m,5H),3.81-3.76(m,1H),3.49(s,1H),2.67(br,1H),2.52-2.43(m,3H),2.35-2.28(m,1H),1.81-1.73(m,1H),1.63-1.48(m,3H)。
实施例2
第一步，在配有磁力搅拌的2L三口瓶内，将3-羟基哌啶(101.2g，1mol)溶于1L丙酮中，加入碳酸铯(448.7g，1.5mol)，滴加0.95当量氯化苄(120.3g，0.95mol)，40～50℃反应3小时，GC中控反应完毕；氮气保护下，加入六甲基二硅基胺烷(242.1g，1.5mol)，升温回流反应2小时，TLC检测反应完毕，展开剂为：正己烷/乙酸乙酯＝5∶1，降温，浓缩出溶剂后，减压蒸馏出低沸点物质(42～69℃，2torr)，室温下向残余物中加入1.2L甲基叔丁基醚，过滤掉不溶物，滤液为N-苄基-3-三甲基硅氧基哌啶的甲基叔丁基醚溶液，直接用于下步反应，GC纯度：97.7％(扣除溶剂)。
第二步，在配有磁力搅拌的2L三口瓶内，向上述第一步所得N-苄-3-三甲基硅氧基哌啶溶液中，缓慢滴加160mL乙醇，控温10-20℃，滴毕，室温继续搅拌3小时，GC检测脱保护完全后，水洗，有机层减压浓缩后，加入250mL正庚烷-10～0℃下打浆，过滤得到类白色固体N-苄基-3-羟基哌啶157.2g，两步收率86.5％，熔点25.8-27.2℃，GC纯度99.5％。
实施例3
第一步，在配有磁力搅拌的2L三口瓶内，将3-羟基哌啶(101.2g，1mol)溶于1L四氢呋喃中，加入碳酸钠(265.0g，2.5mol)，滴加0.95当量溴化苄(162.5g，0.95mol)，加热回流反应4小时，GC中控反应完毕；氮气保护下，加入六甲基二硅基胺烷(322.8g，2mol)，升温回流反应2小时，TLC检测反应完毕，展开剂为：正己烷/乙酸乙酯＝5∶1，降温，浓缩出溶剂后，减压蒸馏出低沸点物质(42～69℃，2torr)，室温下向残余物中加入1.2L甲基叔丁基醚，过滤掉不溶物，滤液为N-苄基-3-三甲基硅氧基哌啶的甲基叔丁基醚溶液，直接用于下步反应，GC纯度：97.6％(扣除溶剂)。
第二步，在配有磁力搅拌的2L三口瓶内，向上述第一步所得N-苄-3-三甲基硅氧基哌啶溶液中，缓慢滴加1.3L 1M四丁基氟化胺四氢呋喃溶液，控温10-20℃，滴毕，室温继续搅拌2小时，GC检测脱保护完全后，水洗，有机层减压浓缩后，加入250mL正庚烷-10～0℃下打浆，过滤得到微黄色固体N-苄基-3-羟基哌啶156.6g，熔点25.2-26.6℃，GC纯度99.6％，两步收率86.2％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (6)
1.一种N-苄基-3-羟基哌啶的合成方法，其特征在于：在无机碱存在下，3-羟基哌啶和卤代苄反应后，接着加入六甲基二硅基胺烷，得到N-苄基3-三甲基硅氧基哌啶，随后加入醇类溶剂或含氟离子盐反应，得到N-苄基-3-羟基哌啶，具体步骤如下：第一步，将3-羟基哌啶溶于有机溶剂中，加入无机碱，滴加3-羟基哌啶的0.9-0.95当量卤代苄，40~50℃反应；反应结束后，加入六甲基二硅基胺烷，升温至50~100℃反应，减压蒸馏出低沸点物质，向残余物中加入甲基叔丁基醚，过滤掉不溶物，滤液为N-苄基-3-三甲基硅氧基哌啶的甲基叔丁基醚溶液，直接用于下步反应；所述低沸点物质为42～69℃/2torr条件下物质；
第二步，将上述第一步所得N-苄基-3-三甲基硅氧基哌啶缓慢加入醇类溶剂或含氟离子盐脱保护，水洗，有机层减压浓缩后，加入正庚烷-10~0℃下打浆，过滤得到N-苄基-3-羟基哌啶。
2.根据权利要求1所述的一种N-苄基-3-羟基哌啶的合成方法，其特征在于：所述第一步中，有机溶剂选自甲苯、丙酮或四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种N-苄基-3-羟基哌啶的合成方法，其特征在于：所述第一步中，卤代苄选自溴苄或氯苄。
4.根据权利要求1所述的一种N-苄基-3-羟基哌啶的合成方法，其特征在于：所述第一步中，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
5.根据权利要求1所述的一种N-苄基-3-羟基哌啶的合成方法，其特征在于：所述第一步中，3-羟基哌啶、无机碱和六甲基二硅基胺烷的摩尔比为1：1.5-2.5：1.5-2。
6.根据权利要求1所述的一种N-苄基-3-羟基哌啶的合成方法，其特征在于：所述第二步中，脱保护时所用的醇类溶剂选自甲醇或乙醇；含氟离子盐选自氟化钾或四丁基氟化铵。
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|---|---|---|---|---|
| CN1763007A (zh) * | 2005-08-31 | 2006-04-26 | 复旦大学附属华山医院 | 一种4—乙酰氧基哌啶盐酸盐的制备方法 |
| CN103641774A (zh) * | 2013-11-26 | 2014-03-19 | 湖南方盛制药股份有限公司 | 盐酸贝尼地平的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Nonracemic Bicyclic Lactam Lactones via Regio- and cis-Diastereocontrolled C-H Insertion. Asymmetric Synthesis of (8S,8aS)-Octahydroindolizidin-8-ol and (1S,8aS)-Octahydroindolizidin-1-ol;Andrew G. H. Wee，等;《J. Org. Chem.》;20091007;第74卷;8261-8271，scheme2 * |
| Regio- and diastereocontrolled C–H insertion of chiral γ- and δ-lactam diazoacetates. Application to the asymmetric synthesis of (8S,8aS)-8-hydroxyindolizidine;Gao-jun Fan,等;《Chem. Commun.》;20060802;3732-3734 * |
| Supporting information;Andrew G. H. Wee，等;《J. Org. Chem.》;20091007;SI-2、SI-3页化合物2a、（S）-3的合成 * |
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