CN1037896A - 五元含氮杂环芳香物质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
能以简单的方式、在单釜法中以高产率制备式I
的化合物：
Description
本发明是关于式Ⅰ所示化合物的制备方法
式中，A为NR1或CH-X2
X1和X2各相互独立地为CO-OR2，CO-NR3R4或CN，
R1和R2各相互独立地为氢、含1-8个碳原子的烷基或碳环基，
R3和R4各相互独立地为含1-7个碳原子的烷基，含6-8个碳原子的芳基或含7-13个碳原子的芳烷基或各与相邻的氮原子一起为一个含有2-6个碳原子的杂环基，其中的一个CH2基团还可以用O，S或NH替代。
本发明的基本任务是提供一种制备式Ⅰ化合物的新方法，此种新方法借助于简单的反应使这种化合物达到高产率。
式Ⅰ的化合物是很有价值的合成中间产物，特别是在合成咪唑生物碱，例如Ⅰ somacrorin或毛果芸香碱中用到的式Ⅰa的化合物，
式中R1和X1的意义同前。
Ⅰa（X1＝COOR2）可按照EP-OS 0207563从N-烷基甘氨酸酯盐酸盐出发用4步法制备。
从N-甲基乙酰胺基丙二酸二乙酯经5步合成得到Ⅰa（R1＝CH3，X1＝COOR2）。
二氨基顺丁烯二腈与原甲酸三乙酯再经5步法可转变成咪唑-4，5-二腈，用硫酸二甲酯将其烷基化后，水解并通过在乙酐中加热使之部分脱羧得到式Ⅰa的化合物（R1＝CH3，X1＝COOH）。
所有这些方法的特征都在于合成步骤多，因而总产率低。
虽然已经知道从3-二甲氨基-2-氮杂-2-烯-1-亚丙基二甲铵氯化物（金试剂）与肼反应可得到1，3，4-三唑，但并未提示这种试剂也可用于制备其它五元杂环。
意外地发现，式Ⅰ所示的化合物，特别是式Ⅰa所示的化合物可用单釜法，通过式Ⅱ所示的亚甲基化合物或其酸加成盐与式Ⅲ所示的氨亚甲基脒盐进行反应，以高产率一步合成制得。
因此本发明的对象是式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：使式Ⅱ所示的亚甲基化合物或它的一种酸加成盐和式Ⅲ所示的一种盐及一种碱进行反应。
式中：A是NR1或CH-X2
X1和X2各相互独立地为CO-OR2，CO-NR3R4或CN，
R1和R2各相互独立地为氢，含1-8个碳原子的烷基或碳环基，
R3和R4各相互独立地为含1-7个碳原子的烷基，含6-8个碳原子的芳基或含7-13个碳原子的芳烷基或各与相邻的氮原子在一起为有2-6个碳原子的杂环基，其中的CH2基团也可由O，S或NH替代，
式中X1和A的意义同前，
式中;R3和R4意义同前，
Y 
是Cl ，Br ，Ⅰ 
，Ⅰ 3，ClO 
4或BF 
4。
本发明的对象还特别是制备式Ⅰa的（其中A为NR）化合物并使式Ⅱa所示的化合物和式Ⅲ所示的化合物反应成酸加成盐的形式。
此外本发明的对象是按照本发明的方法制备的式Ⅰ所示的化合物，特别是式Ⅰa所示的化合物用来制备药物活性物质，特别是用来制备毛果芸香碱。
本发明的方法不受A、X1、X2、R1、R2、R3、R4和X 基团性能的影响，全都以高产率制得了式Ⅰ所示的相应的化合物。
假如A是NR1和X1是COOR2，则R1和R2各相互独立地是氢，含1-7个碳原子的烷基或碳环基。
假如R1和/或R2是一烷基，则此烷基可以是直链或带支链的。因此这个基就是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基，1-（或2-）甲基丙基，叔丁基1-（2-或3-）甲基丁基，新戊基，1-（2-，3-或4-）甲基戊基，1-（2-，3-，4-或5-）甲基己基或2-乙基己基（异辛基）。主要是甲基，乙基或异丙基，特别是甲基。
假如R1和/或R2为一碳环基，则这个基可以是芳香的，脂环的或芳香脂肪的。因此这个基首先是苯基，苄基，环己基，1-茚满基，四氢化萘基（例如，1，2，3，4-四氢-1-萘基），苯并环庚基（例如，5-苯并环庚基），9，10-二氢-9-蒽基，9H-芴-9-基，5-二苯并[a，d]环庚基或二氢萘基（例如，1，2-二氢-1-萘基）。
前述碳环基各可以是未被取代的或可以被1至6个取代基取代，取代基选自有1-5个碳原子的烷基，烷氧基和卤素。
R3R4N-基团首先是指N，N-二甲基，N，N-二乙基，N，N-二丙基，N，N-二异丙基，N，N-二丁基，N，N-二异丁基，N，N-二仲丁基，N，N-二环己基，N，N-二苄基，N，N-二苯基或N，N-二（邻-，间-或对-甲苯基）-氨基以及吗啉基，哌啶基或N-甲基苯胺基。
负离子Y 的重要性对于反应过程来说同样是不用评论的，它最好是Cl 
或Br 
。
式Ⅱ的原料是已知的，（Ⅱa：A＝NR1;甘氨酸衍生物或氨基乙腈衍生物;.Ⅱb：A＝CH-X2;琥珀酸衍生物）或可按照文献中所述的已知方法（例如在斯图加特Georg-Thieme出版社出版的Houben-weyl，有机化学方法中所述的标准操作），也就是说按对所述的反应是已知的和合适的反应条件加以制备。此外人们也可利用胺。特别适合的不可烯醇化的羧酸酯是相应的羧酸如苯甲酸，邻苯二甲酸或对苯二甲酸，全氟烷基酸如，三氟乙酸或在羧基α位上没有氢原子的脂肪族羧酸如新戊酸或草酸的甲酯或乙酯。
另一方面，通过不加这样一些羧酸酯，在提高的温度下，进行反应时间较长的反应，可以目标明确地制备式Ⅰ所示的酰胺（其中X1或X1和X2为CO-NR3R4）
式Ⅱa化合物（A是NR1）最好是以其酸加成盐Ⅱa′的形式加入。
作为Y1在考虑之内的是无机酸根如F，Cl，Br，Ⅰ，Ⅰ3HSO4，H2PO4或ClO4，不过也考虑有机酸根如羧酸根，首先是乙酸根或三氟乙酸根，或磺酸根，首先是对甲苯磺酸根，三氟甲基磺酸根或甲磺酸根，特别优先考虑的是氯化物。
用一种特别优选的本发明方法的实施形式将式Ⅱa（Y1＝Cl）的盐酸化物与式Ⅲ的一种氨亚甲基甲脒氯化物（Y＝Cl）一起在-10℃到30℃加到由一种碱金属醇化物，主要是甲醇钠或乙醇钠和一种惰性溶剂，主要是烃类如，环己烷或甲苯或一种醚，例如二恶烷或四氢呋喃组成的混合物中，接着在0℃至130℃之间进行1到30小时反应。
式Ⅰ化合物，特别是式Ⅰa化合物是已知的且能按已知方法，例如在Helv.Chim.Acta 55.1053-1062（1972）或J.org.chem 51，1713-1719（1986）中所述的那样，反应成毛果芸香碱。
此外，按照本发明方法制备的五元含氮杂环是生产染料、植物已知的，不用在此详细述及的方案。
式Ⅲ的原料同样是已知的并可从氰尿酰氯和N，N-二烷基甲酰胺制备。
式Ⅱ亚甲基化合物与式Ⅲ的盐的反应最好是在碱的存在下在一惰性溶剂中进行。取决于所使用的亚甲基化合物的C-H酸度适合于作碱的有，例如：碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钙，氢氧化钡，氢氧化钠或氢氧化钾;碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;醇化物，如甲醇钠，乙醇钠，乙醇锂或叔丁醇钾;碱金属酰胺，如酰胺钾或酰胺钠;或有机碱，如三乙胺，吡啶，4-N，N-二甲胺基吡啶，二甲基吡啶，哌啶，吗啉，哌嗪，4-乙基-2-甲基吡啶，或喹啉，二异丙基酰胺化锂或四甲基哌啶锂。
合理的是使反应在一惰性溶剂中进行。适合作为惰性溶剂的主要是醚，如乙醚，乙二醇二甲醚，四氢呋喃，甲基叔丁基醚或二恶烷以及酰胺，如二甲基甲酰胺，N，N-二甲基-1，2-亚丙基脲，二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，还有亚砜，如二甲基亚砜或砜，如环丁砜以及烃，如戊烷，己烷，环己烷，苯或甲苯。反应温度按照所使用的亚甲基化合物的反应性适当的为-78℃和150℃之间，最好在20℃和100℃之间，反应时间在1到48小时之间。
在式Ⅱ化合物，（其中X1是COOR2），与式Ⅲ的盐反应时，取决于这些反应物的反应性，既能生成式Ⅰ的羧酸酯，（其中X1是COOR2）也能生成式Ⅰ的酰胺，（其中X1是CO-NR3R4）。生成的产物的比例通过适当选择反应条件容易加以控制。
为了完全抑制式Ⅰ酰胺的生成，反应在不可烯醇化的羧酸酯存在下进行是有好处的，这样有利于捕获反应中从式Ⅲ的盐所形成的保护剂和其它药物的很有价值的原料或，例如在EP-OS 0207563中所公开的那样，它本身就适于作为影响植物生长的药剂。
因此，本发明方法使有可能从容易得到的、廉价的原料用一步单釜法进行的合成步骤以简单方式高产率地制备式Ⅰ化合物，特别是制备式Ⅰa化合物，因而在合成式Ⅰ化合物的领域，特别是在合成毛果芸香碱方面是一个重要的进行。
下列实例说明本发明，但不限于这些实例：
实例1
在氮气保护下得到的由16.21g甲醇钠在300毫升甲苯中形成的悬浮液中，在室温下相继加入17.45g肌氨酸甲酯盐酸化物及31.09g3-二甲胺基-2-氮杂-2-烯-1-亚丙基-二甲基铵氯化物，并在70℃下将此混合物搅拌24小时。然后倾析出上层液体，残留物用甲苯萃取三次并浓缩。
残留物在硅胶（乙酸乙酯）柱上进行色层分离得到15.1g 1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯。沸点：115℃/8mmHg，在25℃/0.01mm Hg下升华，熔点56℃。
以类似的方法用琥珀酸二甲酯得到吡咯-3，4-二羧酸二甲酯;
用N-（9-芴基）-甘氨酸甲酯盐酸化物得到1-（9-芴基）-1H-咪唑-5-羧酸甲酯;
用N-（1，2，3，4-四氢萘-1-基）-甘氨酸甲酯盐酸化物得到1-（1，2，3，4-四氢萘-1-基）-1-H-咪唑-5-羧酸甲酯，熔点63℃;
用N-甲胺基乙腈得到1-甲基-1H-咪唑-5-腈;
用N-苄基-甘氨酸苄酯盐酸化物得到1-苄基-1H-咪唑-5-羧酸苄基酯;
用甲醇钠/肌氨酸乙酯-盐酸化物得到1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;
用N-（9-芴基）-甘氨酸苄酯盐酸化物得到1-（9-芴基）-1H-咪唑-5-羧酸苄酯。
以类似的方法用甘氨酸酯盐酸化物得到;
1-H-咪唑-5-羧酸甲酯
1-H-咪唑-5-羧酸乙酯 熔点158℃
1-H-咪唑-5-羧酸苄酯
以类似的方法用N-取代甘氨酸酯盐酸化物得到：
1-异丙基-1-H-咪唑-5-羧酸甲酯，沸点：130℃/13mm Hg
1-环己基-1-H-咪唑-5-羧酸甲酯，熔点：90℃
1-苄基-1-H-咪唑-5-羧酸甲酯，熔点：64℃
1-苯基-1-H-咪唑-5-羧酸乙酯，熔点：81℃
1-（2-乙基己基）-1H-咪唑-5-羧酸甲酯。
实例2
在室温氮气保护下制成一种189.07g甲醇钠在2000ml二恶烷的悬浮液，于搅拌下相继加入181.45g肌氨盐甲酯盐酸化物和261.84g 3-二甲胺基-2-氮杂-2-烯-1-亚丙基-二甲基铵氯化物，并在60℃下将此反应混合物搅拌24小时。
然后吸滤，用二恶烷洗涤并浓缩滤液。
残留物在硅胶柱（乙酸乙酯）上进行色层分离后得到152.1g1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯，熔点55℃到56℃。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）;δ＝7.72（brs，1H）;7.55（brs，1H）;3.90（S，3H）;3.84（S，3H）。
实例3
于室温在氮气保护下制成一种54.03g甲醇钠在600ml二恶烷中的悬浮液，并相继加入41.87g肌氨酸甲酯盐酸化物，65.46g 3-二甲胺基-2-氮杂-2-烯-1-亚丙基-二甲基铵氯化物以及47.24g草酸二甲酯，在65℃中将此反应混合物搅拌12小时。然后通过硅藻土吸滤，用二恶烷洗涤并在减压下浓缩。
残留物在硅胶（乙酸乙酯）柱上进行色层分离后得到33.2g 1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯，熔点55℃。
实例4
在氮气保护下得到的由16.21g甲醇钠在200ml四氢呋喃中形成的悬浮液中，于室温下相继加入13.96g肌氨酸甲酯盐酸化物和21.27g 3-二甲胺基-2-氮杂-2-烯-1-亚丙基-二甲基铵氯化物，在回流温度下将这一混合物搅拌6小时。
然后冷却至室温，在硅藻土上过滤，用四氢呋喃洗涤并在减压下浓缩。
残留物在硅胶柱上（乙酸乙酯）进行色层分离后得到11.3g 1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯;熔点：55～56℃。
实例5
于室温，在氮气保护下制成的162g乙醇钠在2000ml二恶烷的悬浮液中，搅拌下相继加入139.6g肌氨酸甲酯盐酸化物和212.7g 3-二甲胺基-2-氮杂-2-烯-1-亚丙基二甲基铵氯化物并在90℃下将这一反应混合物搅拌24小时。
然后吸滤，用二恶烷洗涤，滤液在减压下浓缩。
将残余物在真空下蒸馏后得到89.3g 1-甲基-1H-咪唑-5-二甲基酰胺，熔点：46～47℃。
实例6
在氮气保护下由二异丙基胺化锂（由3.0g二异丙基胺和19ml 15%浓度的正丁基锂的己烷溶液制成）和15ml四氢呋喃得到的混合物中，于-78℃下加入一由4.5g琥珀酸二苄酯和10ml四氢呋喃组成的混合液。升温到0℃后加入3.1g 3-二甲胺基-2-氮杂-2-烯-1-亚丙基二甲基铵氯化物并在沸腾温度下将这一混合物搅拌24小时。加入25ml饱和氯化铵溶液后，用醚萃取水相三次并浓缩。残留物在硅胶上（乙酸乙酯）进行色层分离后得到吡咯-3，4-二羧酸苄酯。
用类似方法制成：
吡咯-3，4-二羧酸甲酯
吡咯-3，4-二羧酸乙酯
吡咯-3，4-二羧酸异丙酯
4-氰基吡咯-3-二羧酸甲酯
3，4-二氰基吡咯
应用例A
用15ml己烷洗涤氢化钾（4.15g 35%的油中悬浮液）两次，并将其悬浮在150ml二甘醇中。0℃下向这一混合物中加二乙基-（氰基（1-（叔丁氧羰基）-丙基）-甲基）-膦酸酯，（按照-文献1制备）。室温下搅拌1小时后加入一由4.0g 1-甲基-1-H-咪唑-5-甲醛（由1-甲基-1-H-咪唑羧酸甲酯按文献2制成）和20ml二甘醇并在室温下搅拌12小时。加水和分相后，水相用200ml乙醚萃取三次。浓缩后得到3-氰基-2-乙基-4-（1-甲基-1H-5-咪唑基）-3-丁烯酸-叔丁基酯的E/Z混合物。从此混合物出发按照文献1，经5步得到（+）-异毛果芸香碱（熔点159℃，αD＝+34.3°（C＝1.804，水）转变成硝酸盐后），从（+）-异毛果芸香碱，通过差向异构化得到（+）毛果芸香碱。
在由0.21ml二异丙胺和四氢呋喃组成的溶液中，于0℃下加入0.97ml 15%的正丁基锂的己烷溶液。搅拌15分钟后，冷却至-78℃，加入溶于1ml四氢呋喃的100mg（+）-异毛果芸香碱，并在-78℃下搅拌10小时。在加入1g 2.6-二-叔丁基-4-甲基酚以后，加热至室温并加入15ml盐酸（0.5n）使相分离。水相用25ml氯仿洗2次。有机相浓缩后在HPLC柱上进行制剂分离得到光学纯的（+）-毛果芸香碱，在乙醇中用65%的硝酸将（+）-毛果芸香碱转化成毛果芸香碱硝酸盐，熔点：174℃，αDD＝+81°（C＝1.618，水）。
文献1：R.S.Compagnone.H.Rapoport，J.org.chem.51，1713-1719（1986）
文献2：H.Link，K.Bernauer，Helv.Chim.Acta 55，1053-1062（1972）
Claims (6)
1、制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于：使式Ⅱ所示的亚甲基化合物或其酸加成盐与式Ⅲ所示的N，N′-四取代氨基亚甲基甲脒盐及一种碱进行反应。
其中：A是NR1或CH-X2
X1和X2各相互独立地为CO-OR2，CO-NR3R4或CN，
R1和R2各相互独立地为氢，含1-8个碳原子的烷基或碳环基
R3和R4各相互独立地为有1-7个碳原子的烷基，有6-8个碳原子的芳基或7-13个碳原子的芳烷基或各与相邻的氮原子在一起为含有2-6个碳原子的杂环基，其中一个CH2基也可由O，S或NH替代。
其中X1和A意义同前，
其中：R3和R4意义同上，而 或
2、按权利要求1所述的方法，其特征在于：A为NR1而式Ⅱ所示化合物以一种酸加成盐的形式与式Ⅲ所示化合物进行反应。
3、按权利要求1或2所述的方法，其特征在于：作为碱用的是金属醇化物。
4、按权利要求2或3所述的制备式Ⅰ化合物（其中X1为COOR2）的方法，其特征在于：反应是在一不能烯醇化的羧酸酯的存在下进行的。
5、按权利要求4所述的方法，其特征在于，作为不能烯醇化的羧酸酯是使用草酸二甲酯。
6、应用式Ⅰ化合物以制备毛果芸香碱，其特征在于：按权利要求1-5的至少一项所制备的式Ⅰ化合物，以已知方式转化成毛果芸香碱。
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