CN101041636A - 一种合成杂环烯酮缩胺衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成杂环烯酮缩胺衍生物的方法。本发明方法，包括如下步骤：1)将丙烯酰氯与wang树脂反应，得到带有α，β－不饱和酸酯连接分子的树脂；然后，与二胺化合物反应，得到固载二胺；2)将所述固载二胺与S，S－烯酮缩醛反应，得到固载杂环烯酮缩胺；然后用醇钠进行切割反应，得到所述杂环烯酮缩胺。本发明制备方法简单，制备条件要求不高，经过过滤、洗涤和干燥等简单的分离步骤即可用于下一步反应，节省了大量时间；而且，应用不同的醇钠进行切割，可以得到不同取代基团的杂环烯酮缩胺衍生物，从而实现了产品的多样性。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成杂环烯酮缩胺衍生物的方法。
背景技术
杂环烯酮缩胺作为一类比较重要的烯胺化合物，在合成复杂杂环化合物的非常有用的合成中间体，黄志镗等(Huang，Z-T.and Wang，M-X.Heterocycles 1994，37，1233.)对其特性进行了详细论述。特别重要的是，一些杂环烯酮缩胺及其衍生物已经被开发为商品化的农药，如Imidacloprid(WO2005070210，CN1569840，US2005040837)和Thiacloprid(WO2005077186，JP2001081003)已被Bayer公司研制成功，成为商品化农药。如式I结构的杂环烯酮缩胺衍生物即是这类化合物，式I中EWG为氢或氰基、硝基、芳甲酰基、脂肪酰基和酯基等吸电子基团；EWG’为氰基、硝基、芳甲酰基、脂肪酰基和酯基等吸电子基团；n为1或2；R为碳原子数为1-5的烷基。
合成新型结构的杂环烯酮缩胺从而为发现具有生物活性的药物提供了基础，现有技术大都采用传统的液相合成方法，每一步反应后都需要纯化，操作复杂，费时费力。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单、产率高的合成杂环烯酮缩胺衍生物的方法。
本发明所提供的合成式I结构的杂环烯酮缩胺衍生物的方法，包括如下步骤：
1)将丙烯酰氯与wang树脂反应，得到如式II的带有α，β-不饱和酸酯连接分子的树脂；然后，与式III的二胺化合物反应，得到如式IV的固载二胺；其中，n为1或2；
2)将所述固载二胺与如式V的S，S-烯酮缩醛反应，得到如式VI的固载杂环烯酮缩胺；然后用醇钠进行切割反应，得到所述杂环烯酮缩胺；
其中，EWG为氢、氰基、硝基、芳甲酰基、脂肪酰基或酯基；EWG’为氰基、硝基、芳甲酰基、脂肪酰基或酯基。
其中，步骤1)中丙烯酰氯与wang树脂反应的温度为0-110℃；反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯等有机溶剂。
步骤2)固载二胺与S，S-烯酮缩醛反应的温度为0-154℃，反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯等有机溶剂。
本发明利用固相合成方法合成出带有酯基官能团的杂环烯酮缩胺衍生物，由于在反应中使用了α，β-不饱和酸酯的连接分子，反应产率高，易于将目标产物从固相树脂上切割下来；产物纯度高。本发明制备方法简单，制备条件要求不高，经过过滤、洗涤和干燥等简单的分离步骤即可用于下一步反应，节省了大量时间；而且，应用不同的醇钠进行切割，可以得到不同取代基团的杂环烯酮缩胺衍生物，从而实现了产品的多样性。
附图说明
图1为实施例2所得产物的核磁共振氢谱图；
图2为实施例2所得产物的核磁共振碳谱图；
图3为实施例8所得产物的核磁共振氢谱图；
图4为实施例8所得产物的核磁共振碳谱图；
图5为实施例8所得产物的高分辨质谱图。
具体实施方式
本发明的杂环烯酮缩胺衍生物可以采用固相合成方法进行，所用的固相载体选用wang树脂(S-S.Wang，J.Am.Chem.Soc.，1973，95，1328.)，具体的反应方程式如下(在本发明中，以
代表固相树脂)：
这里，EWG为氢或氰基、硝基、芳甲酰基、脂肪酰基和酯基等吸电子基团；EWG’为氰基、硝基、芳甲酰基、脂肪酰基和酯基等吸电子基团；n为1或2；R为碳原子数为1-5的烷基。
实施例1、制备2-双氰基亚甲基-1-甲氧羰基乙基-咪唑啉
冰水浴下，将0.8毫升丙稀酰氯与1.0克Wang树脂1(1.0mmol，loading 1.0mmol/g)加入30毫升干燥的二氯甲烷中，再把1.8毫升二异丙基乙基胺加入到反应液中，之后在室温反应3小时，用30毫升二氯甲烷和30毫升甲醇洗涤树脂三次，真空干燥。
取上面制得的1.0克树脂于30毫升N，N’-二甲基甲酰胺中，再加入30倍体积的乙二胺，室温反应18小时后，经用10毫升N，N’-二甲基甲酰胺一次，30毫升二氯甲烷和30毫升甲醇洗涤三次，干燥即可得到固载乙二胺化合物。
取上面所得的0.5克固载乙二胺化合物与1.0克2-双甲硫基亚甲基丙二氰在15毫升四氢呋喃中回流过夜。经15毫升二氯甲烷和15毫升甲醇洗涤干燥后，得到固载杂环烯酮缩胺。取此树脂0.5克，加入2毫升无水甲醇及8毫升四氢呋喃，再加入0.5克甲醇钠，室温摇晃15分钟，过滤并用10毫升二氯甲烷和10毫升甲醇洗涤三次后，合并虑液，用醋酸中和到中性，旋转蒸干，经柱层析可得到产物2-双氰基亚甲基-1-甲氧羰基乙基-咪唑啉(2-(Dicyano-methylene)-1-(methoxycarbonyl-ethyl)-imidazolidine)，以最开始的树脂上载量计算总产率为37％，纯度为97％。
其熔点为：117-118℃。
红外光谱(KBr压片，JASCO FT/IR 480 plus仪)v3298(NH)，2207，2183(CN)，1722(C＝O)，1578(C＝C)cm-1。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 300仪)在室温下测定：δ5.97(s，1H)，3.88(m，4H)，3.74(s，3H)，3.62(t，J＝9.3Hz，2H)，2.77(t，J＝6.2Hz，2H)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 300仪)在室温下测定：δ171.8，164.9，117.0，52.3，52.1，42.5，41.5，33.6，31.2。
质谱(电离源，AEI MS-50仪)：220(M+，100)，205(5)，189(28)，161(88)，147(74)，134(38)，109(92)，56(95)。
高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为：221.1035；理论值为：C10H13N4O2[(M+H)+]，221.1033。
实施例2：制备2-双氰基亚甲基-1-乙氧羰基乙基-咪唑啉
用乙醇钠和乙醇代替实施例1中的甲醇钠和甲醇钠进行切割，其他与实施例1相同，反应得到产物2-双氰基亚甲基-1-乙氧羰基乙基-咪唑啉(2-(Dicyano-methylene)-1-(ethoxycarbonyl-ethyl)-imidazolidine)，总产率为33％，纯度为95％。
其熔点为：95-96℃；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为：235.1184；理论值为：C11H15N4O2[(M+H)+]，236.1189。
产物的核磁共振氢谱图、核磁共振碳谱图分别如图1-2所示，表明所得产物结构正确。
实施例3：制备2-乙氧羰基氰基亚甲基-1-甲氧羰基乙基-咪唑啉
用2-氰基-3，3-双甲硫基丙烯酸乙酯代替实施例1中的2-双甲硫基亚甲基丙二氰，其他与实施例1相同，反应得到2-乙氧羰基氰基亚甲基-1-甲氧羰基乙基-咪唑啉(2-[Ethoxycarbonyl(cyano)-methylene]-1-(methoxycarbonyl-ethyl)-imidazolidine)。总产率为70％，纯度为94％。
其熔点为：65-66℃；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为：267.1290；理论值为：C12H17N3O4[(M+H)+]，268.1292。
实施例4：制备2-乙氧羰基氰基亚甲基-1-乙氧羰基乙基-咪唑啉
用乙醇钠和乙醇代替实施例3中的甲醇钠和甲醇进行切割，其他与实施例3相同，反应得到2-乙氧羰基氰基亚甲基-1-乙氧羰基乙基-咪唑啉(2-[Ethoxycarbonyl(cyano)-methylene]-1-(ethoxycarbonyl-ethyl)-imidazolidine)。总产率为24％，纯度为89％。
其熔点为：83-84℃；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为：282.1445；理论值为：C13H20N3O4[(M+H)+]，282.1448。
实施例5、制备2-双乙氧羰基亚甲基-1-甲氧羰基乙基-咪唑啉
用2-双甲硫基亚甲基丙二酸二乙酯代替实施例1中的2-双甲硫基亚甲基丙二氰，其他与实施例1相同，反应得到产物2-双乙氧羰基亚甲基-1-甲氧羰基乙基-咪唑啉(2-(Diethoxycarbonyl-methylene)-1-(methoxycarbonyl-ethyl)-imidazolidine)。总产率为19％，纯度为78％；油状物；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为：315.1552；理论值为：C14H23N2O6[(M+H)+]，315.1550。
实施例6：制备2-双乙氧羰基亚甲基-1-乙氧羰基乙基-咪唑啉
用乙醇钠和乙醇代替实施例5中的甲醇钠和甲醇进行切割，其他与实施例5相同，反应后得到产物2-双乙氧羰基亚甲基-1-乙氧羰基乙基-咪唑啉(2-(Diethoxycarbonyl-methylene)-1-(ethoxycarbonyl-ethyl)-imidazolidine)。总产率为18％，纯度为92％。
该化合物为油状物；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为：329.1716；理论值为：C15H25N2O6[(M+H)+]，329.1707。
实施例7：制备2-双氰基亚甲基-1-甲氧羰基乙基-六氢嘧啶
用丙二胺代替实施例1中的乙二胺进行反应，其他与实施例1相同，反应得到产物2-双氰基亚甲基-1-甲氧羰基乙基-六氢嘧啶(2-(Dicyano-methylene)-1-(methoxycarbonyl-ethyl)-hexahydropyrimidine)。总产率为19％，纯度为90％；其熔点为：159-160℃；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为：235.1190；理论值为：C11H15N4O2[(M+H)+]，235.1189。
实施例8：制备2-双氰基亚甲基-1-乙氧羰基乙基-六氢嘧啶
用乙醇钠和乙醇代替实施例7中的甲醇钠和甲醇进行切割，其他与实施例7相同，反应得到产物2-双氰基亚甲基-1-乙氧羰基乙基-六氢嘧啶(2-(Dicyano-methylene)-1-(ethoxycarbonyl-ethyl)-hexahydropyrimidine)。总产率为24％，纯度为89％。
该化合物熔点为：104-105℃；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为：249.1347；理论值为：C12H17N4O2[(M+H)+]，249.1346。产物的核磁共振氢谱图、核磁共振碳谱图、高分辨质谱图分别如图3-5所示，表明所得产物结构正确。
实施例9：制备2-氰基乙氧羰基亚甲基-1-甲氧羰基乙基-六氢嘧啶
用2-氰基-3，3-双甲硫基丙烯酸乙酯代替实施例7中的2-双甲硫基亚甲基丙二氰进行反应，其他与实施例7相同，反应得到产物2-氰基乙氧羰基亚甲基-1-甲氧羰基乙基-六氢嘧啶(2-[Cyano(ethoxycarbonyl)-methylene]-1-(methoxycarbonyl-ethyl)-hexahydropyrimidine)。总产率为17％，纯度为88％。
该化合物熔点为：60-61℃；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为：282.1444；理论值为：C13H20N3O4[(M+H)+]，282.1448。
实施例10：制备2-氰基乙氧羰基亚甲基-1-乙氧羰基乙基-六氢嘧啶
用乙醇钠和乙醇代替实施例9中的甲醇钠和甲醇进行切割，其他与实施例9相同，反应后得到产物2-氰基乙氧羰基亚甲基-1-乙氧羰基乙基-六氢嘧啶(2-[Cyano(ethoxycarbonyl)-methylene]-1-(ethoxycarbonyl-ethyl)-hexahydropyrimidine)。总产率为15％，纯度为80％。
该化合物为油状物；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为：296.1608；理论值为：C14H22N3O4[(M+H)+]，296.1605。
实施例11：制备2-双乙氧羰基亚甲基-1-甲氧羰基乙基-六氢嘧啶
用2-双甲硫基亚甲基丙二酸二乙酯代替实施例7中的2-双甲硫基亚甲基丙二氰进行反应，其他与实施例7相同，反应可得到产物-双乙氧羰基亚甲基-1-甲氧羰基乙基-六氢嘧啶(2-(Diethoxycarbonyl-methylene)-1-(methoxycarbonyl-ethyl)-hexahydropyrimidine)。总产率为18％，纯度为83％。
该化合物为油状物；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为：329.1709；理论值为：C15H25N2O6[(M+H)+]，329.1707。
实施例12：制备2-双乙氧羰基亚甲基-1-乙氧羰基乙基-六氢嘧啶
用乙醇钠和乙醇代替实施例9中的甲醇钠和甲醇进行切割，其他与实施例9相同，可得到产物2-双乙氧羰基亚甲基-1-乙氧羰基乙基-六氢嘧啶(2-(Diethoxycarbonyl-methylene)-1-(ethoxycarbonyl-ethyl)-hexahydropyrimidine)。总产率为19％，纯度为91％。
该化合物熔点为：93-95℃；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为：343.1864；理论值为：C16H27N2O6[(M+H)+]，343.1863。
Claims (3)
1、一种合成式I结构的杂环烯酮缩胺衍生物的方法，包括如下步骤：
1)将丙烯酰氯与wang树脂反应，得到如式II的带有α，β-不饱和酸酯连接分子的树脂；然后，与式III的二胺化合物反应，得到如式IV的固载二胺；其中，n为1或2；
(式II) (式III) (式IV)
2)将所述固载二胺与如式V的S，S-烯酮缩醛反应，得到如式VI的固载杂环烯酮缩胺；然后用醇钠进行切割反应，得到所述杂环烯酮缩胺；
(式V) (式VI)
其中，EWG为氢、氰基、硝基、芳甲酰基、脂肪酰基或酯基；EWG’为氰基、硝基、芳甲酰基、脂肪酰基或酯基。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中丙烯酰氯与wang树脂反应的温度为0-110℃；反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯。
3、根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤2)固载二胺与S，S-烯酮缩醛反应的温度为0-154℃，反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯。
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