CN1032690C - 咪唑的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作药物及农业化学品的咪唑的制备方法。更具体的，本发明涉及制备式(I)咪唑的方法
该方法包括式(II)的α，α-二卤代醛化合物：
式R2-CHO的醛化合物与氨水进行缩合。

Description

咪唑的制备
本发明涉及制备咪唑的新方法。更具体的，本发明涉及用α，α-二卤代醛化合物、醛化合物与氨水之间的缩合反应制备咪唑的新方法。
通过本发明的方法得到的咪唑衍生物可用作制备药物及农业化学品等等的有用的起始原料。
用作药物及农业化学品起始物的咪唑的制备方法已在下述出版物中描叙：
a)R.Weidenhagen，＿等，Ber.，68 1953(1935)；
Figure C9311811700041
b)W.Longenback等＿，Ann.，585 68(1954)；
Figure C9311811700042
c)K.Bodendorf，＿等＿，Arch.Pharm.，298 293(1965)；
d)M.L.Scheinbaum，＿等＿，Tetrahedron Lett.，2205(1971)；
Figure C9311811700052
然而，上述出版物中所述的方法具有多种弊端。例如，上面的反应(a)和(b)需要使用含有重金属的Cu(OAc)2以及有害气体硫化氢，因此反应对于实验室工作人员是危险的。反应(c)经常需要经过繁琐的步骤制备作为起始物质的酮醛肟(Ketoal doxime)，而在反应(d)中，四氟硼酸亚硝鎓是昂贵的。
如上所述，以前已知的方法有一些缺点，因此需要研究一种克服了上述缺点的制备咪唑的新方法。
本发明涉及一种制备咪唑的方法，包括在室温或升高的温度下使α，α-二卤代醛化合物、醛化合物与氨水进行缩合。
具体的说，本发明涉及制备式(I)的咪唑衍生物的方法：
Figure C9311811700061
该方法包括式使(II)的α，α-二卤代醛
Figure C9311811700062
式R2-CHO的醛化合物和氨水进行缩合；
其中X为卤素；
R1为(1)氢；
(2)烷基；
(3)式Y-(CH2)m-的卤代烷基，其中Y是氯或溴，m为2-6的整数；
(4)式R3-O-(CH2)n-的酰氧烷基，其中n为2-6的整数，而R3为酰基；
(5)式NC-(CH2)p-的氰基烷基，其中p为1-6的整数；
(6)环烷基；
(7)式R4-S-(CH2)q-的基团，其中R4是低级烷基或苯基，而q是1-5的整数；
(8)式CF3-(CH2)r-的基团，其中r是0-5的整数；
(9)下式基团：
Figure C9311811700071
其中s是1-5的整数；
(10)下式的芳烷基基因：
Figure C9311811700072
其中W和Z各自为氢、卤素、烷基、烷氧基、乙酰基氨基、氰基或硝基，或基团-COOR5，其中R5为低级烷基，或者W和Z一起形成亚烷基二氧基，而t是1-5的整数；或
(11)下式的芳基基团：其中W和Z的定义同上；
R2与R1定义相同或R2表示选自下列一组的基团：其中R6为氢、低级烷基、烷氧基或苯基，而u是1-5的整数。
在说明书中，术语“烷基”指直链或支链C1-C10烷基或C3-C6环烷基-(C1-C5)烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等烷基基团。术语“酰氧基烷基”中的“酰基”指C2-C7脂族酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基，和C7-C11芳基羰基如苄基羰基、甲苯基羰基等。“环烷基”指C3-C5环烷基如环丙基、环丁基、环戌基及环己基。“低级烷基”指的是直链或支链的C1-C6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
术语“烷氧基”指C1-C6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。术语“卤素”指氯、溴、碘或氟。术语“亚烷基二氧基”指C1-C4亚烷基二氧基如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等。
上述缩合反应可在惰性有机溶剂中进行。惰性有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯等。另外，所需的咪唑也可通过α，α-二卤代醛化合物和醛化合物的缩醛在氯化铵存在下与氨水反应而制得。起始物α，α-二卤代醛化合物可按照已出版文献如N.Schamp等，Synthesis，455(1995)，N.Schamp等，Bull.Soc.Chim.Belg.，89，441(1980)，F.Bellesia等，J.Chem.Research(s)，16(1983)，及R.G.Pews等，Synth.Commun.，15，977(1985)中的方法合成。
本发明的方法克服了前述的缺点，并且本发明提供了制备咪唑的简单方法。本发明的方法在制备2，4-二取代咪唑时是特别优异的。2，4-二取代咪唑被用作制备药物的起始物，特别是有希望用作抗-HIV剂的起始物。
下面提供的实施例进一步说明本发明的方法。这些实施例只是代表性的，并不在任何方面限制本发明的范围。
                 实施例1
4-异丙基-2-甲基咪唑
3.10g 2，2-二氯异戊醛和1.76g乙醛组成的混合物在冰水中冷却，向混合物中加入27ml浓氨水，然后将所得的混合物于室温搅拌66小时。产物用二氯甲烷提取，提取物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂得到2.52g粗品，将其溶于10ml异丙醇中。向所得的溶液中加入10ml 1.80g草酸的异丙醇溶液沉淀结晶。粗结晶(3.72g)用甲醇/异丙醇重结晶得到3.50g晶体(产率：82％)。Mp：161-162℃元素分析；(C7H12N2C2H2O4)
理论值：C，50.46，H，6.59；N，13.08(％)
实测值：C，50.20；H，6.61；N，13.29(％)H-NMR(CDCl3)[游离碱]δ：78(1H，br NH)，6.60(1H，m，C5-H).2.89(1H，m，J＝7Hz，CH(Me)2)，2.37(3H，s，C2-CH3)，1.24(6H，d，J＝7Hz.CH(Me)2).
                     实施例2
2-苯基-4-正丙基咪唑1.55g 2，2-二氯戊醛、1.27g苯甲醛及8ml乙腈组成的混合物在冰水中冷却，向混合物中加13.5ml浓氨水，然后将所得的混合物于室温搅拌66小时。产物用二氯甲烷提取，提取物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发后得到粗品。粗品用30g硅胶色谱分离，污染物可用5％乙腈/二氯甲烷洗脱除去。收集经50％乙腈/二氯甲烷洗脱的馏份。收集的馏份经蒸发得到1.24g残留物，用二氯甲烷/乙醚重结晶得到0.947g晶体(产率：51％)Mp：155-156℃元素分析：(C12H14N2)
理论值：C，77.38；H，7.58；N，15.04(％)
实测值：C，77.57；H，7.79；N，15.00(％)H-NMR(CDCl3)δ：7.26-7.86(5H，m，Ph)，6.84(1H，s，C5-H)，7.7(1H，br NH)，2.58(2H，t，J＝7Hz CH2CH2CH3)，1.65(2H，m，J＝7HzCH2CH2CH3)，0.93(3H，t，J＝7Hz，CH2CH2CH3)
               实施例3
4-芐基-2-甲基咪唑
2.03g苯基-2，2-二氯代3-丙醛、0.88g 乙醛及10ml乙腈组成的混合物在冰水中冷却，向混合物中加13.5ml浓氨水，并将所得的混合物于室温下搅拌66小时。然后，混合物于60℃油浴上再搅拌3小时。真空蒸除溶剂乙腈得油，将其溶在乙醚中，所得的溶液用稀盐酸提取，含水提取液加氨水使之呈碱性，然后溶液用二氯甲烷提取，提取液用水洗涤并用无水硫酸镁干燥并蒸发。粗残留物用30g氧化铝层析，这样污染物可通过二氯甲烷洗脱而除去。收集经乙酸乙酯洗脱的馏份。收集的馏份经蒸发得到1.04g残留物，将其溶于10ml异丙醇中。向该溶液加入544mg草酸的5ml异丙醇溶液沉淀出1.38g晶体(产率：53％)Mp：162-153℃元素分析：(C11H12N21C2H2O4)
理论值：C，59.53；H，538；N.10.68(％)
实测值：C，59.28；H.5.43；N，10.61(％)H-NMR(CDCl3)[游离碱δ:7.14(5H，m，Ph)，6.55(1H，s，C5-H).5.53(1H，br，NH)，3.88(3H，s，C2-CH3).实施例4-16
按照前面所述的方法可以制备多种咪唑。反应条件及所得化合物的数据列于下表1中。
表1
实施例 R1，X R2(g)    浓氨水(ml)    溶剂(ml) 反应    产率(g)(％) 分子式 m.p.(℃)     EA(％)实测值(理论值)     1H-NMR(CDCl3)δ(J，Hz)游离碱
    (g) 温度(℃) 时间(hr)
4 n-Pr，Cl1.55 CH30.88 13.5 无 r.t. 24 1.6376 C7H12N2·C2H2O4 120-121 C.50.26(50.46)H.6.61(6.59)N.13.00(13.08) 7.24(1H，br，s，NH)，6.61(1H，s，C5-H)，2.52(2H，t，J＝7Hz，CH2CH2CH3)，2.37(3H，s，C2-CH3)，1.64(2H，m，J＝7Hz，CH2CH2CH3)，0.95(3H，t，J＝7Hz，CH2CH2CH3)
5 n-Pr，Cl1.55 PhCH21.46 13.5 CH3CN8 r.t. 66 1.7259 C13H10N2·C2H2O4 158-159 C.62.14(62.06)H.6.37(6.25)N.9.55(9.65) 7.19-7.36(5H，m，ph)，6.60(1H，s，C5-H)，5.6(1H，br，NH)，4.03(2H，s，CH2ph)，2.50(2H，t，J＝7Hz.CH2CH2CH3)，1.62(2H，m，J＝7Hz，CH2CH2CH3)，0.94(3H，t，J＝7Hz，CH2CH2CH3)
6   H，Cl1.31  CH30.88 13.5 无 r.t. 19   0.41651 C4H6N2 144-145 9.02(1H，br，s，NH)，6.96(2H，s，C4-H and C5-H)2.43(3H，s，C2-CH3)
7   H，Cl1.31  ph1.27 13.5  CH3CN5 r.t. 19  0.48334 C0H6N2 151 7.33-7.41和7.85-7.90(5H，m，ph)，7.14(2H，s，C4-H and C5-H)，6.95(1H，br，s，NH)
·Exa：实施例编号
·con.A：浓氨水
·sol.：溶剂
·temp.：温度
·EA：元素分析
表1(续)
·Exa.：实施例编号
·con.A：浓氨水
·sol.：溶剂
·temp.：温度
·EA：元素分析
表1(续)
Figure C9311811700141
·Exa：实施例编号
·con.A：浓氨水
·sol.：溶剂
·temp.：温度
·EA：元素分析
表1(续)
实施例 R1，X     R2(R)  浓氨水(ml)    溶剂(ml)         反应温度        时间(℃)        (hr) 产率(g)(％) 分子式 m.p.(℃)     EA(％)实测值(理论值)     1H-NMR(CDCl3)δ(J，H2)游离碱
   (R)
15  C2H5，Br2.30  CH30.88 13.5  CH2Cl210 r.t. 21   1.4070  C6H10N2·C2H2O4 145-146 C.47.90(47.99)H.5.88(6.04)N.13.95(13.99) 6.61(1H，s，C5-H)，5.88(1H，br.s，NH)，2.59(2H，q，J＝8Hz，CH2CH3)，2.37(3H，s，C2-CH3)，1.22(3H，t，J＝8Hz，CH2CH3)
16  C2H5，Br2.30  CH3CH21.16 13.5  CH2Cl210 r.t. 21   1.3463  C7H12N2·C2H2O4 95-96 C.50.45(50.46)H.6.61(6.59)N.13.05(13.08) 6.62(1H，s，C5-H)，5.96(1H，br，s，NH)，2.73(2H，q，J＝8Hz，C2-CH2CH3)，2.60(2H，q，J＝8Hz，C5-CH2CH3)，1.30(3H，t，J＝8Hz，C2-CH2CH3)，1.22(3H，t，J＝8Hz，C5-CH2CH3)
·Exa.：实施例编号
·con.A：浓氨水
·sol.：溶剂
·temp.：温度
·EA：元素分析
实施例17
4-正丁基咪唑
1.69g 2，2-二氯正己醛及1.62g 37％甲醛水溶液组成的混合物在冰水中冷却，向混合物中加入1.35g浓氨水，然后混合物于室温下搅拌22.5小时。产物用二氯甲烷提取，提取物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥和蒸发后得到1.26g粗产品，将其溶入5ml异丙醇。向此溶液中加入5ml 0.9g草酸的异丙醇溶液以沉淀结晶。粗结晶(1.49g)用甲醇/异丙醇重结晶得到1.39g草酸盐(mp：182-184℃)。
用碳酸氢钠水溶液使上述草酸盐的水溶液呈碱性，该溶液用二氯甲烷萃取、用水洗涤、并用无水碳酸钾干燥和蒸发后得到0.907g标题化合物(产率：73.0％)白色结晶。Mp：42-45℃1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(1H，br，NH)，7.55(1H，s，C2-H)，6.78(1H，s，C5-H)2.61(2H，t，J＝8Hz，-CH2-)，1.37 and 1.63(4H，m，-CH2-)，0.92(3H，t，J＝7Hz，CH3).

Claims (4)

1.制备式(I)咪唑的方法：
Figure C9311811700021
其中R1为(1)氢；(2)C1-10烷基；(3)式NC-(CH2)p-的氰基
烷基，其中p为1-6的整数；(4)下式的芳烷基基团：其中W和Z各自为氢、卤素、C1-10烷基、C1-6烷氧基、乙酰基氨基、氰基或硝基，或基团-COOR5，其中R5为C1-6烷基，或者W和Z一起形成C1-4亚烷基二氧基，而t是1-5的整数；或(5)下式的芳基基团：
Figure C9311811700023
其中W和Z的定义同上；
R2与R1定义相同或R2表示-CH2-O-C1-6烷基或该方法包括使式(II)的α，α-二卤代醛化合物、其中R2定义如上的式R2CHO化合物和氨水进行缩合反应，
Figure C9311811700032
其中R1定义如上，而X为卤素。
2.根据权利要求1的方法，其中R1和R2各自为C1-10烷基。
3.根据权利要求2的方法，其中R1和R2各自为甲基、乙基或丙基。
4.根据权利要求1的方法，其中R1是C1-10烷基而R2为氢。
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