CN103889958A - 通过新的中间体制备5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(r)-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1h)-酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。

Description

通过新的中间体制备5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的方法
本发明涉及5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮（化合物(I)）及其药学上可接受的盐的新制备方法。本发明还涉及中间体化合物和所述中间体化合物的制备方法。
在WO2006/122788和WO2010/102831中记载了5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮（化合物(I)）以及其制备方法。
Figure BDA0000487291540000011
WO2008/095720公开了用于制备式(Ia)化合物的1,5-萘二磺酸盐的方法。
Figure BDA0000487291540000012
WO2010/102831记载了一种用于制备式(Ia)化合物的改进方法，所述方法通过选择特定的溶剂以及通过改变或省去一些纯化步骤实施，由此缩短反应时间，同时获得更高产率和最小杂质含量的终产物。
上述专利申请中记载的合成方法可总结于方案1中。
方案1
Figure BDA0000487291540000021
因此，为了制备式(Ia)的化合物，首先进行式(IV)的胺衍生物与式(V)的带保护基的溴醇衍生物的烷基化反应过程以得到式(III)的中间体，其随后脱保护两次得到式(I)的化合物。用药学上可接受的酸处理化合物(I)得到式(Ia)化合物相应的盐。
式(IV)的中间体可通过式(VIII)的中间体与肼（其已知是毒性非常大的化合物）在溶剂（例如甲醇、乙醇或四氢呋喃）中并在50-90℃的温度范围内反应获得。式(VIII)的中间体可通过式(IX)的中间体与邻苯二酰亚胺钾（potassium phatalimide）在溶剂（例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈）中反应制备。这些合成方法是已知的并例如记载于WO2006/122788（中间体8和9）。
式(V)的带保护基的溴醇衍生物可通过如下方式获得：使用二甲基硫醚硼烷络合物（BH3-Me2S）还原式(VIIa)的溴酮衍生物，接着通过使用适合的保护基团保护中间体(VI)的羟基部分，所述保护基团例如叔丁基二甲基氯硅烷（TBS）。这些合成方法是已知的并例如记载于US2004059116（实施例9C）、WO2004/011416（实施例2）和WO2004/016578（实施例1ii）中。
与已知产生较少对映体过量的其他硼烷基试剂相反，已知二甲基硫醚硼烷络合物可带来更好的对映体纯度。然而，当二甲基硫醚硼烷络合物用于这类过程中时，其产生大量有毒且有环境问题的副产物（二甲基硫化物）。因此，强烈建议避免使用这类试剂，尤其是在工业规模使用。
另一方面，如方案1中描述的中间体(III)的脱保护过程在两个单独的步骤中进行。第一脱保护步骤形成式(II)的中间体，式(II)的中间体因其强效β-肾上腺素能活性而已知为非常活泼的化合物，并且因此应使用特定的装置处理。
此外，上述方法涉及许多合成步骤，包括保护和脱保护反应，并且在各步骤之间需要许多中间体的纯化步骤和/或分离以及使用大量溶剂和催化剂，因此整个工艺非常复杂且无法用于工业化规模。
因此，仍需要改进上述合成方法，从而以更短和更简单的合成方法在可接受的工业化规模上制备化合物(I)或其药学上可接受的盐。中间体(V)尤其受到关注，特别是溴酮中间体(VIIa)的还原过程，其反应条件难于实现，并且因此中间体(VI)难于获得且难于以足够的纯度分离。除此之外，在所述过程中，方便地避免操作强效中间体，例如中间体(II)，所述强效中间体因其活性中心而使这些中间体呈高度活泼的化合物。
因此，本发明的一个目的是提供适合于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的新的合成方法以及中间体产物，所述中间体可以使用工业上易于获得的起始原料以最简单的方式容易地制备并避免使用对环境不友好的物质。
因此，本发明涉及式(Ap)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000487291540000041
其中P1代表羟基保护基团且P3代表氨基保护基团。
本发明还提供一种式(Ap)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括a)式(VII)的中间体与式(X)的6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己-1-胺衍生物在碱的存在下反应，其中L为离去基团，其中P1和P3如本文所限定。
Figure BDA0000487291540000042
本发明还提供式(I)化合物5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，所述方法包括对式(Ap)的化合物或其药学上可接受的盐还原和脱保护，以得到式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
本发明还提供：
·式(I)的化合物5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐的制备方法，其中包括(i)通过本发明的方法制备式(Ap)的化合物或其药学上可接受的盐，然后(ii)通过本发明的方法对式(Ap)的化合物或其药学上可接受的盐还原和脱保护，以得到式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
·式(A1)的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0000487291540000051
·式(Bp)的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0000487291540000052
其中P1和P3如上所限定；
·式(I)的化合物5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐的制备方法，
Figure BDA0000487291540000053
其方法包括
b2)还原式(A1)的化合物或其药学上可接受的盐的氨基酮部分；或者
c1)从式(Bp)的化合物或其药学上可接受的盐除去保护基团P1和P3；
·用于制备式(A1)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述的方法包含从式(Ap)的化合物或其药学上可接受的盐除去保护基团P1和P3；以及
·式(Bp)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述方法包括还原式(Ap)的化合物或其药学上可接受的盐的氨基酮部分。
与先前的方法相比，上述本发明的方法能够以非常简短的方式制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，因此显著缩短反应时间。此外，式(I)的化合物及其盐可由新的中间体(Ap)仅通过两步合成步骤简单地制备，同时，终产物的产率和纯度保持在可接受的水平。
在本发明的新的合成方法中，氨基酮的还原优选使用以下所描述的铑基或钌系催化剂进行，从而避免使用二甲基硫醚硼烷络合物，并且因此，使用所述试剂的所有缺陷现在均得以克服。此外，也避免使用高毒性的肼作为试剂。
与先前的方法相比，氨基酮部分的还原过程在后期阶段进行。这一事实使得整个工艺以简单的方式进行，并且因此整个工艺更有效。
术语“药学上可接受的盐”通常是指由对于给药至患者（例如哺乳动物）而言可接受的酸制备的盐。这类盐可衍生自药学上可接受的无机酸或有机酸。
盐衍生自药学上可接受的酸，所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、氢氟酸、乳酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、三氟乙酸、粘酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、辛那酸（xinafoic）（1-羟基-2-萘甲酸）、napadisilic（1,5-萘二磺酸）、三苯基乙酸等。特别优选衍生自以下酸的盐：甲酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、氢氟酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、1-羟基-2-萘甲酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸和1,5-萘二磺酸。
特别优选的药学上可接受的盐的实例选自：盐酸盐、1,5-萘二磺酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐和三氟乙酸盐，更优选盐酸盐、1,5-萘二磺酸盐和甲磺酸盐，且最优选1,5-萘二磺酸盐。
如技术化学家应理解的，式(Ap)的化合物或其药学上可接受的盐转化成式(I)的化合物或其药学上可接受的盐通常可包括(i)还原氨基酮基团然后除去保护基团P1和P3，或者(ii)除去保护基团P1和P3然后还原氨基酮基团。
因此，在一个典型的实施方案中，式(I)的化合物5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐的制备方法包括：
b1)还原式(Ap)的中间体或其药学上可接受的盐的氨基酮部分，以得到式(Bp)的中间体或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000487291540000071
其中P1和P3如本文所限定；且
c1)从式(Bp)的中间体或其药学上可接受的盐上除去保护基团P1和P3。
所述本发明方法的一个实例可概括为方案2中所描述的。
方案2
Figure BDA0000487291540000072
在另一个典型实施方案中，式(I)化合物5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐的制备方法包括：
c2)从式(Ap)的中间体或其药学上可接受的盐上除去保护基团P1和P3，以得到式(A1)的中间体或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0000487291540000081
和
b2)还原式(A1)的中间体或其药学上可接受的盐的氨基酮部分。所述本发明方法的一个实例可概括为如方案3中所描述的。方案3
优选地，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐通过中间体(Bp)由式(Ap)的中间体或其药学上可接受的盐制备。
式(Ap)的化合物优选以游离碱的形式使用，而不是以药学上可接受的盐。式(A1)的化合物优选以游离碱的形式使用，而不是以药学上可接受的盐。式(Bp)的化合物优选以游离碱的形式使用，而不是以药学上可接受的盐。式(Ap)、(A1)和(Bp)的化合物更优选均以游离碱的形式使用，而不是以药学上可接受的盐。
L为离去基团。技术化学家能够容易地选择合适的L位的离去基团。适合的离去基团的实例包括卤原子、甲磺酸酯基(-O-S(O)2-CH3)和三氟甲磺酸酯基(-OS(O)2-CF3)。
L优选为卤原子。L更优选为溴原子。
P1和P3分别为羟基和氨基保护基团。技术化学家可容易地选择用于P1和P3位的保护基团。例如，合适的保护基团描述于T.W.Greene andG.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley，New York,1999及其引用的文献中。这类保护基团的合适的脱保护方法是本领域已知的，例如按照在T.W.Greene and G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，Wiley，NewYork，1999中记载的合成方法。
P1羟基保护基团的实例包括但并不限于烷基，例如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如烷酰基，如乙酰基；芳基甲基，例如苄基（Bn）、对-甲氧基苄基（PMB）、9-芴基甲基（Fm），以及二苯甲基（DPM）；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基（TMS）和叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）等。P1优选选自苄基和烯丙基，更优选苄基。
P3氨基保护基团的实例包括但并不限于甲酰基；酰基、烯丙基，例如烷酰基，如乙酰基；烷氧羰基，例如叔丁氧羰基（Boc）；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基（Cbz）和9-芴基甲氧基羰基（Fmoc）；芳基甲基，例如苄基（Bn）、三苯甲基（Tr）和1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基（TMS）和叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）等。P3优选为苄基、烯丙基或叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）。
P1和P3优选相同或不同且各自代表苄基或烯丙基，优选苄基。P1和P3更优选代表相同的保护基团。
在步骤a)中使用的碱通常选自三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸钾，优选三乙胺。
氨基酮部分通常在铑或钌系催化剂存在下被还原。
优选使用钌系催化剂还原氨基酮部分。现已发现，这种类型的催化剂中，已经获得了非常优异的结果，转化率极高（>95%，ee>99%）。
这类催化剂的实例为Noyori-型钌催化剂，例如，[(R)-Tol-BinapRuCl2(R)-DAIPEN]、[(R)-Binap RuCl2(R)-DAIPEN]、[(R)-Binap RuCl2(R,R)-DPEN]]、[(R)-Binap RuCl2(S,S)-DPPN]、[(R)-Tol-Binap RuCl2(R,R)-DPEN]、[(R)-Xyl-PPhos RuCl2(S,S)-DPEN]、[(R)-Xyl-PPhos RuCl2(S,S)-DPPN]、[(S)-PPhos RuCl2(S)-DAIPEN]、[(S)-PPhos RuCl2(S,S)-DPEN]和[(R)-PPhos RuCl2(R,R)-DCEN]。
这些催化剂为钌络合物催化剂的形式，其中RuCl2与一边的二胺系手性配体和另一边的被二芳基取代的膦衍生物配体形成络合物化合物。二胺系手性配体的实例示于以下方案4中：
方案4
Figure BDA0000487291540000101
二胺系手性配体
被二芳基取代的膦系配体的实例示于以下方案5中：
方案5
Figure BDA0000487291540000102
被二芳基取代的膦系手性配体
Noyori-型钌系催化剂优选为具有PPhos、Binap或Tol-Binap作为被二芳基取代的膦系手性配体并且具有DAIPEN、DPEN或DCEN作为二胺系手性配体的那些络合物。Noyori-型钌系催化剂更优选为在以下方案6中描述的催化剂：
方案6
Figure BDA0000487291540000111
氨基酮部分通常在如下条件下被还原：在铑或钌系催化剂的存在下，在室温至75℃、优选65-70℃的温度范围内。在65-70℃的温度范围和使用上述催化剂下，获得完全转化和更高的对映体过量值（99%，ee>99%）。
氨基酮部分通常在如下条件下被还原：在铑或钌系催化剂的存在下，在3至30巴压力、优选20-28巴压力、更优选在约25巴压力、最优选在25巴压力下。
氨基酮部分通常在铑或钌系催化剂的存在下在碱存在下被还原。碱优选叔丁醇钾（tBuOK）。碱优选以中间体(Ap)或(A1)的1.5至3当量的量存在。
氨基酮部分通常在如下条件下被还原：在铑或钌系催化剂的存在下，在醇系溶剂的存在下，醇系溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或其任意混合物。优选叔丁醇和异丙醇用作溶剂。
氨基酮部分优选在如下条件下被还原：在铑或钌系催化剂的存在下，在室温至75C°、更优选65-70C°的温度范围内，在3至30巴压力、更优选25巴压力下，且在碱的存在下。
技术化学家应理解，用于除去保护基团P1和P3的反应条件将取决于保护基团P1和P3的具体性质。技术人员可容易地确定适合的反应条件，例如通过参照上述参考文献确定。例如，如果P1和P3代表苄基，那么P1和P3通常在氢气下使用Pd/C脱去，优选使用AcOH/MeOH溶剂脱去。
如果需要药学上可接受的盐的形式的中间体或化合物，则其可通过用相应的药学上可接受的酸处理中间体或化合物制备。
因此，式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过如下步骤制备：d)用药学上可接受的酸处理式(I)的化合物，以形成药学上可接受的盐。
在步骤d）中使用的药学上可接受的酸通常可选自1,5-萘二磺酸和甲磺酸。在步骤d）中使用的药学上可接受的酸优选为1,5-萘二磺酸,由此获得式(Ia)的1,5-萘二磺酸盐：
Figure BDA0000487291540000121
或者，步骤d）通常可省略并且化合物(I)以游离碱的形式获得。
Figure BDA0000487291540000122
在药学上可接受的盐为1,5-萘二磺酸的具体情况下，该盐通常为WO2008/095720中记载的盐。1,5-萘二磺酸盐优选为半1,5-萘二磺酸盐或单1,5-萘二磺酸盐。单1,5-萘二磺酸盐每摩尔当量的游离碱通常包含约0.8至1.2摩尔当量的1,5-萘二磺酸，每摩尔当量的游离碱更通常包含约1.0摩尔当量的1,5-萘二磺酸。半1,5-萘二磺酸盐每摩尔当量的游离碱通常包含约0.35至0.65摩尔当量的1,5-萘二磺酸，每摩尔当量的游离碱更通常包含约0.5摩尔当量的1,5-萘二磺酸，如式(Ia)所公开：
Figure BDA0000487291540000123
在本发明的一方面中，式(Ap)的化合物可以以其任何药学上可接受的盐的形式制备，例如以盐酸盐、1,5-萘二磺酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐和三氟乙酸盐。
在本发明的另一方面中，步骤b1)的还原过程可使用药学上可接受的盐的形式的中间体(Ap)进行，例如1,5-萘二磺酸盐或盐酸盐。在这种情况下，还原后的化合物(Bp)以游离碱的形式获得。
如方案7中所描述的，式(X)的起始化合物可在诸如三乙基胺等碱存在下通过将相应的胺加入至式(IX)的溴化衍生物获得。该反应在惰性气氛下在40-50℃的温度范围下进行。
方案7
或者，式(X)的中间体还可以根据以下方案8获得：
方案8
Figure BDA0000487291540000132
式(X)的中间体可在甲苯-甲醇混合物中在硼氢化钠的存在下由中间体(XI)获得。式(XI)的中间体可通过式(XII)的苄胺与式(XIII)的醛衍生物反应类似地获得。或者，式(XI)的中间体还可通过如下方式获得：在100℃至回流温度的温度范围内，在适合的溶剂（例如甲苯）中，式(XVIII)的胺衍生物与式(XIX)的苯甲醛反应。
式(XIII)的中间体可通过如下方式获得：式(XVII)的溴衍生物与式(XV)的中间体在碱（例如NaOH）的存在下反应，生成式(XIV)的中间体，式(XIV)的中间体接着可转化成式(XIII)的中间体。
或者，带保护基的式(X)的胺衍生物可按照本领域已知的合成方法通过相应的式(XVIII)的胺与适合的式(XX)的保护基团反应获得。
式(X)的中间体可任选地以其药学上可接受的盐的形式获得，优选以盐酸盐的形式获得。在这种情况下，该盐可通过如下方法制备：按照本领域已知的常规合成方法用浓HCl处理式(X)中间体的溶液。
在本发明中使用的试剂和溶剂为市售的，例如购自Aldrich ChemicalCompany，Inc.或Fluka Chemie GmbH。
本发明中描述的合成方法将通过以下实施例进一步说明。实施例仅是以示例说明的方式给出，不应解释为具有限制作用。
所制备的化合物的结构通过1H-NMR和MS确证。使用VarianGemini-200核磁共振仪记录NMR，其在200MHz或300MHz频率下操作。四甲基硅烷用作参比物并且样品溶解在氘代二甲基亚砜（DMSO-d6）或氘代氯仿（CDCl3）中。
所制备的化合物的纯度通过HPLC确定，使用配置有二极管阵列检测器（DAD）和ZMD或ZQ质谱检测器（电喷雾电离）的Alliance2795Waters仪器。HPLC法使用Symmetry C18柱（3.5μm,21x100mm）和由两相构成的流动相：A相：pH为3的缓冲水溶液（甲酸/氨水）；B相：50.50的乙腈/甲醇与氨甲酸酯（ammonia formiate）的混合物。梯度为10分钟内B相从0%到95%。
制备型HPLC-MS试验在Gilson仪器上进行，该仪器配置有二元泵（Gilson活塞泵321）;真空脱气器（Gilson864）;注射器-分馏收集器（Gilson液相处理器215）;两个注射模块，分析模块和制备模块（Gilson819）;阀（Gilson Valvemate7000）;1/1000分流器（Acurate by LCPackings）;补偿泵（Gilson307）;二极管阵列检测器（Gilson170）以及MS检测器（Thermoquest Finnigan aQa，一种具有ES和APCI离子化模式的四极杆质谱仪）。所述HPLC-MS仪器通过IBM PC控制。
实验部分
中间体(Xa)：N-苄基-6-(2,2-二氟苯基乙氧基)己-1-胺
Figure BDA0000487291540000151
将11.7ml的三乙胺和0.64g（4.2mmol）的NaI加入苄胺（13.8ml，0.126mol）的乙腈（60ml）溶液中。在40℃加热该反应混合物。在该溶液中滴加式(IX)的二氟苄基溴化衍生物（14.49g，0.042mol），接着滴入10ml乙腈。
反应混合物在氮气氛围下在45℃下搅拌5小时。一完成搅拌，便除去溶剂，并用二氯甲烷（70ml）和水（70ml）处理油状残留物。水相用二氯甲烷（70ml）萃取。最后，有机萃取物用MgSO4干燥并在减压下除去溶剂。由此得到的粗产物溶于5倍体积的CH2Cl2（106ml）中，然后加入3当量的盐酸（6M溶液，31ml）。混合物在室温下搅拌15分钟。有机层用水洗涤2次（50ml x2）并用MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到白色泡沫状的呈盐酸盐形式的标题产物。所得到的产物用4倍体积的二乙醚（Et2O）额外处理并在室温下搅拌至少1小时。得到的固体进行过滤和真空干燥（得到14.466g盐酸盐）。
该盐再次溶解在CH2Cl2（72ml）中并用饱和碳酸氢钠水溶液（115ml）处理。室温下搅拌45分钟之后，分离各层，且有机层用水（36ml）洗涤、用MgSO4干燥，并且最终的溶液蒸发至干燥。得到作为游离碱的标题中间体（12.681g；产率81%）。
步骤a)
a.1)5-(2-(苄基(6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基)氨基)乙酰基)-8-(苄氧基)-喹啉-2(1H)-酮(Ap1)（其中P1和P3代表苄基）。
Figure BDA0000487291540000161
将20.6ml的三乙胺和2.14g的KI加入8-(苄氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹啉-2-2(1H)-酮)(VIIa)的THF（47.89g，200ml）溶液中。然后，在约5分钟内在之前的混合物中滴加N-苄基-6-(2,2-二氟苯基乙氧基)己-1-胺(Xa)（44.7g）的THF（100ml）溶液。反应体系在氮气氛围下吹扫并加热至60℃。反应一完成（约2小时），便在真空下浓缩溶剂，形成的粗产物用320ml的乙酸乙酯和320ml的水处理。有机层用320ml饱和NaCl溶液洗涤、用MgSO4干燥，并减压除去溶剂。得到82.2g呈油状残留物形式的粗(Ap1)游离碱（HPLC纯度：约85%）。
Ap1的纯化方法
该油状残留物可通过柱色谱或通过合适的盐重结晶纯化。
当通过柱色谱纯化粗产物时，得到Ap1，HPLC的纯度为97-98%。总产率（反应+纯化）约为70%。
通过重结晶纯化的情况下，所述方法可如下进行：
5-(2-(苄基(6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基)氨基)乙酰基)-8-(苄氧基)-喹啉-2(1H)-酮的1,5-萘二磺酸盐（Ap1的1,5-萘二磺酸盐）。
将82.2g的粗(Ap1)溶解在甲醇（822ml）中并加入四水合1,5-萘二磺酸（23.19g），并在回流下加热该溶液。除去溶剂，得到98.2g盐。该产物在55-60℃下于叔丁基甲基醚（786ml）和甲醇（491ml）的混合物中保持约2小时。混合物冷却至0℃、过滤，获得的固体用更多的溶剂（TBME/MeOH（1.6:1））洗涤。干燥之后，获得73.2g的产物（HPLC纯度：98.2%）。1,5-萘二磺酸盐的总产率（包括粗(Ap1)的制备和重结晶）为72%。
中间体Ap1一旦纯化为1,5-萘二磺酸盐，其可用以下方法获得游离碱：
将Ap1的1,5-萘二磺酸盐（73.2g）与CH2Cl2（740ml）加入反应器中并在室温下用1M的NaOH水溶液（470ml）搅拌。产物溶解之后，分离各层。有机层再次用更多的水洗涤（750ml）。从有机萃取物除去溶剂之后，以几乎等量的方式获得作为残留物的Ap1（产率约100%）。
5-(2-(苄基(6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基)氨基)乙酰基)-8-(苄氧基)-喹啉-2(1H)-酮的盐酸盐（Ap1.HCl）
将60.2g的产物（Ap1）溶解在740ml的CH2Cl2中。然后，在所得的溶液中加入8.4ml的37%的浓HCl。减压除去溶剂，得到白色泡沫状的相应的（Ap1）HCl。
步骤a)
a.2.)5-(2-(烯丙基(6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基)氨基)乙酰基)-8-(苄氧基)-喹啉-2(1H)-酮（Ap2）（其中P1代表苄基而P3代表烯丙基）。
将3.3ml的三乙胺加入8-(苄氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹啉-2-2(1H)-酮)(VIIa)的DMF（7.46g，12ml）溶液中。然后，在之前的混合物中滴加N-烯丙基-6-(2,2-二氟苯基乙氧基)己-1-胺(Xb)（8.938g）的DMF（8ml）溶液。反应体系在氮气氛围下吹扫并加热至60℃。反应一完成（约3小时），便用33ml的乙酸乙酯和33ml的水处理混合物。有机层用饱和NaCl溶液洗涤、用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。得到14.677g呈油状残留物形式的粗（Ap2）游离碱。
通过快速色谱纯化该油状残留物。获得的Ap2的HPLC纯度为94.4%。总产率（反应+纯化）为63%。
步骤b)(R)-5-(2-(苄基(6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基)氨基)-1-羟基-乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮（Bp1）。
实施例1：步骤b)使用Ap1（碱）作为试剂
Figure BDA0000487291540000181
在配置有顶置式搅拌器的1000ml不锈钢反应器中放入115mg的(R)-tol-BINAP RuCl2DAIPEN。通过温和加热将57.96g(Ap1)溶解在341ml的异丙醇中。将热溶液加入反应器中。密封反应器并用氮气吹扫3次。然后将反应器用氮气吹扫5次同时搅拌。然后将137ml1M t-BuOK的叔丁醇溶液加入反应器。再次将反应器用氮气吹扫3次且不搅拌，然后用氮气吹扫5次同时搅拌。然后将反应器用氢气吹扫5次同时搅拌并且加压至4巴。反应器加热到65℃（内部温度）。到达该温度之后，反应器进一步加压至25巴并搅拌12小时，同时监测氢气的消耗。12小时之后，反应器冷却、排气并用氮气吹扫。然后打开反应器并使用另外的1l异丙醇作为冲洗剂在200g二氧化硅上过滤该混合物。然后在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物，得到棕色油状的(R)-8-(苄氧基)-5-(2-((叔丁基二甲基-甲硅烷基)(6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基)氨基)-1-羟乙基)喹啉-2(1H)-酮(Bp1)（56g，97%产率）。用HPLC分析样品（HPLC总杂质：6%；e.e.：99%）。
实施例2：步骤b)使用Ap1.HCl作为试剂
Figure BDA0000487291540000182
在1000ml的配置有顶置式搅拌器的不锈钢反应器中放入84.7mg的(R)-tol-BINAP RuCl2DAIPEN、49.1g(Ap1HCl)和304ml异丙醇。反应器密封并用氮气吹扫3次。然后将反应器用氮气吹扫5次同时搅拌。然后将183ml1M的t-BuOK的叔丁醇溶液加入反应器。再次将反应器用氮气吹扫3次且不搅拌，然后用氮气吹扫5次同时搅拌。然后将反应器用氢气吹扫5次同时搅拌并且加压至4巴。反应器加热到65℃（内部温度）。到达该温度之后，反应器进一步加压至25巴并监测氢气的消耗。反应一完成，便将反应器冷却、排气并用氮气吹扫。然后打开反应器并使用另外的1l异丙醇作为冲洗剂在160g二氧化硅上过滤该混合物。然后在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物，得到棕色油状的(R)-8-(苄氧基)-5-(2-((叔丁基二甲基-甲硅烷基)(6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基)氨基)-1-羟乙基)喹啉-2(1H)-酮(Bp1)（45.45g，97%产率）。样品用HPLC分析（HPLC总杂质：9%；e.e.：97%）。
实施例3：步骤b)使用Ap1的1,5-萘二磺酸盐作为试剂
Figure BDA0000487291540000191
在配置有顶置式搅拌的反应器中放入8mg的(R)-tol-BINAP RuCl2DAIPEN、6.1g Ap11,5-萘二磺酸盐和25ml异丙醇。反应器用氮气吹扫5次且不搅拌，并且用氮气吹扫5次同时搅拌。将28mL1M的t-BuOK的叔丁醇溶液加入反应器。反应器再次用氮气吹扫5次且不搅拌，并且用氮气吹扫5次同时搅拌。然后将反应器加压至4巴氢气并加热到65℃（内部温度）。到达该温度之后，反应器进一步加压至25巴氢气并搅拌23小时，同时监测氢气的消耗。23小时之后，将反应器冷却、排气并用氮气吹扫。过滤溶液并在旋转蒸发仪上浓缩得到棕色油状物（3.65g，73%产率）。
步骤b)(R)-5-(2-(烯丙基(6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基)氨基)-1-羟基-乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(Bp2)。
步骤b)使用Ap2.HCl作为试剂
Figure BDA0000487291540000201
在50ml的Parr高压釜中放入8.6mg的(R)-tol-BINAP RuCl2DAIPEN、470mg Ap2HC和5ml异丙醇。关闭高压釜并用氮气惰性化。然后加入1.61ml1M的t-BuOK的叔丁醇溶液并用氢气吹扫混合物数次。将混合物加热45℃并用氢气加压至25巴，维持在这些条件下16小时。在标准的后处理之后，分离并分析粗产物（HPLC纯度94%；e.e.：95.5%）。
步骤c)
5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮，1,5-萘二磺酸盐（化合物Ia）。
Figure BDA0000487291540000202
将式(Bp1)的中间体（30.1g）溶解在150ml的甲醇和150ml的乙酸中，并加入4.80g Pd/C10%、50%水。在氮气数次吹扫之后，在常压和温度20-30℃下氢化8小时。催化剂随后过滤并用120ml甲醇洗涤。之后，将另外的甲醇（30ml）和乙酸（150ml）加入到滤液中。
将12.0g的四水合1,5-萘二磺酸溶于30ml甲醇和30ml乙酸的溶液加入到之前的溶液中。混合物加热回流30分钟并冷却至室温。过滤固体并用甲醇洗涤。最后，再次将该湿饼悬浮于甲醇（870ml）中，并加热回流30分钟并冷却至室温。过滤得到的固体并用甲醇洗涤。在真空中于50℃下干燥产物之后，得到18.8g的化合物(Ia)（产率66.3%）。
对产物的分析显示HPLC杂质水平为1.03%，且S对映体为0.6%。
所计算的5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮1,5-萘二磺酸盐(Ia)的总产率为约50%，为足够纯度的所得产物（HPLC杂质=1.03%；e.e.>99%）。
由中间体VIIa所计算的5-(1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮1,5-萘二磺酸盐(Ia)的总产率为约50%，为足够纯度的所得产物（HPLC杂质=1.03%；e.e.>99%）。
以下实施例描述了用于制备中间体A1的合成方法（其中P1和P3均为氢原子）。
5-(2-(6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基氨基)-乙酰基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐（A1.HCl）。
Figure BDA0000487291540000211
在1000ml的配置有顶置式搅拌的不锈钢反应器中放入17.978g的Ap1.HCl和180ml的甲醇。在氩气氛围下，加入1.79g的氢氧化钯。在用氢气吹扫数次之后，在氢气氛围下将反应混合物维持在室温下搅拌。反应一完成（约40分钟），便用氩气吹扫氢气并通过过滤除去催化剂。蒸发溶剂之后，将残留物溶解在热的150ml乙腈和50ml甲醇的混合物中。当冷却至0℃时，A1.HCl结晶。将固体过滤、洗涤并干燥，产率为6.29g（HPLC纯度：99.2%）。
表1对比结果
Figure BDA0000487291540000221
如表中可看出的，在与先前的现有技术中记载的方法相比时，本发明的新方法使得仅使用3个反应步骤即可以相似的产率获得化合物(Ia)。此外，化合物(Ia)的杂质水平低于用先前步骤获得的产物的杂质水平。这是通过使用新的中间体化合物（Ap）实现的，由此简化反应步骤并避免使用和处理已知毒性非常大且强效的其他物质。

Claims (22)

1.一种制备式(I)的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA0000487291530000011
所述方法包括对式(Ap)的化合物或其药学上可接受的盐还原和脱保护，以得到式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000487291530000012
其中，P1代表羟基保护基团且P3代表氨基保护基团，
其中在铑或钌系催化剂的存在下还原氨基酮部分。
2.权利要求1的方法，其包括：
b1)还原式(Ap)的化合物或其药学上可接受的盐的氨基酮部分，以得到式(Bp)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000487291530000013
和
c1)从式(Bp)的化合物或其药学上可接受的盐上除去保护基团P1和P3。
3.权利要求1的方法，其包括：
c2)从式(Ap)的化合物或其药学上可接受的盐上除去保护基团P1和P3，以得到式(A1)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0000487291530000021
和
b2)还原式(A1)的化合物或其药学上可接受的盐的氨基酮部分。
4.一种制备式(I)的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA0000487291530000022
所述方法包括：
c2)从式(Ap)的化合物或其药学上可接受的盐上除去保护基团P1和P3，
Figure FDA0000487291530000023
其中，P1代表羟基保护基团且P3代表氨基保护基团，
以得到式(A1)的化合物或其药学上可接受的盐；
和
b2)还原式(A1)的化合物或其药学上可接受的盐的氨基酮部分。
5.权利要求4的方法，其中在铑或钌系催化剂的存在下还原氨基酮部分。
6.权利要求1-3和5中任一项的方法，其中在钌系催化剂的存在下还原氨基酮部分。
7.权利要求6的方法，其中钌系催化剂选自：
Figure FDA0000487291530000032
其中，各个Ar均相同且选自苯基或甲苯基。
8.权利要求1-3和5-7中任一项的方法，其中氨基酮部分在室温至75℃的温度范围、在3至30巴压力下且在碱的存在下被还原。
9.权利要求8的方法，其中氨基酮部分在65-70℃的温度范围、优选在25巴压力下被还原。
10.权利要求8或9的方法，其中所述碱为叔丁醇钾。
11.前述任一项权利要求的方法，其中P1和P3相同或不同，并且各自代表苄基或烯丙基，优选代表苄基。
12.前述任一项权利要求的方法，其中P1和P3代表相同的保护基团。
13.前述任一项权利要求的方法，其中在单独一个步骤中除去保护基团P1和P3。
14.一种制备式(I)的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括
(i)通过a)式(VII)的中间体与式(X)的6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己-1-胺衍生物在碱的存在下反应制备如权利要求1、11或12中任一项所定义的式(Ap)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000487291530000041
其中，L为离去基团，
Figure FDA0000487291530000042
其中，P1和P3为如权利要求1、11或12中任一项所定义，
然后
(ii)通过如权利要求1-13中任一项所定义的方法对式(Ap)的化合物或其药学上可接受的盐还原和脱保护，以得到式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
15.权利要求14的方法，其中离去基团L为卤原子，优选为溴原子。
16.权利要求14或15的方法，其中所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸钾，优选三乙胺。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其随后还包括d)用药学上可接受的酸处理由此获得的式(I)的化合物，以形成相应的药学上可接受的盐。
18.权利要求17的方法，其中步骤d)中使用的药学上可接受的酸为1,5-萘二磺酸并且药学上可接受的盐为式(Ia)的1,5-萘二磺酸盐：
Figure FDA0000487291530000043
19.权利要求1-16中任一项的方法，其中化合物(I)以游离碱的形式获得
Figure FDA0000487291530000051
20.一种式(A1)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0000487291530000052
21.一种制备式(I)的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA0000487291530000053
所述方法包括在如权利要求5-10中任一项所定义的条件下还原如权利要求20定义的式(A1)的化合物或其药学上可接受的盐的氨基酮部分。
22.一种制备如权利要求20定义的式(A1)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括在如权利要求4或13所定义的条件下除去如权利要求1、11或12中任一项所定义的式(Ap)的化合物或其药学上可接受的盐中的保护基团P1和P3。
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