JP2014532059A - 新規中間体を介する５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１ｈ）−オンの製造方法 - Google Patents

新規中間体を介する５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１ｈ）−オンの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2014532059A
JP2014532059A JP2014533861A JP2014533861A JP2014532059A JP 2014532059 A JP2014532059 A JP 2014532059A JP 2014533861 A JP2014533861 A JP 2014533861A JP 2014533861 A JP2014533861 A JP 2014533861A JP 2014532059 A JP2014532059 A JP 2014532059A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
formula
compound
acceptable salt
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2014533861A
Other languages
English (en)
Inventor
イオランダ・マルチュエタ・エレウ
エンリケ・モイェス・バルス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almirall SA
Original Assignee
Almirall SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44785778&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2014532059(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall SA filed Critical Almirall SA
Publication of JP2014532059A publication Critical patent/JP2014532059A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1(R)-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンである式(I)の化合物またはその医薬上許容し得る塩の製造方法に関する。

Description

本発明は、5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1(R)-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン[(化合物(I)]およびその医薬上許容し得る塩の新規製造方法に関する。本発明は、中間体化合物および該中間体化合物の製造方法にも関する。
5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1(R)-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン[化合物(I)]およびその製造方法は、WO 2006/122788およびWO 2010/102831に記述されている。
WO 2008/095720は、式(Ia)のナパジシル酸塩の製造方法を開示している。
WO 2010/102831は、特定の溶媒を選択すること、および幾つかの精製工程を改変または排除すること、即ち、より高い収率かつ不純物の量を最小とするなかで最終生成物を得る間の反応時間を短縮することにより、式(Ia)の化合物の改善された製造方法を記述している。
上記特許出願に記載された合成方法をスキーム1に要約できる。
スキーム1

したがって、式(Ia)の化合物を製造するために、式(IV)のアミン誘導体と式(V)の保護されたブロモヒドリン誘導体とのアルキル化反応プロセスは、最初に行われ、式(III)の中間体を得て、その後2回脱保護されて、式(I)の化合物が提供される。医薬上許容し得る酸を用いる化合物(I)の処理により、対応する式(Ia)の化合物の塩を得る。
式(IV)の中間体は、式(VIII)の中間体を、50〜90℃の温度範囲にて、溶媒中（例えば、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン）で、毒性が非常に高い化合物であることが知られるヒドラジンと反応させることにより得られうる。式(VIII)の中間体は、式(IX)の中間体を、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル）中のカリウムフタルイミドと反応させて製造され得る。これらの合成方法は、既に知られており、例えばWO 2006/122788(中間体8および9)にも記載もされている。
該保護された式(V)のブロモヒドリン誘導体は、式(VIIa)のブロモケトン誘導体を、ボランジメチルスルフィド錯体(BH3-Me2S)を用いて還元して、その後好適な保護基、例えば、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(TBS)を用いて中間体(VI)のヒドロキシル部分を保護することにより得られうる。これらの合成方法は、既に知られており、例えばUS2004059116(実施例9C)、WO 2004/011416 (実施例2)およびWO 2004/016578(実施例1ii)に記述されている。
ボランジメチルスルフィド錯体は、低いエナンチオマー過剰をもたらすことが知られる他のボランを基にした試薬とは異なり、良好なエナンチオマー純度へと導くことが知られる。しかし、このような方法で使用される場合には、ボランジメチルスルフィド錯体は、大量の毒性で環境的問題のある副生成物(ジメチルスルフィド)を生成する。即ち、この種の反応材の使用を、特に工業的規模では避けることが強く推奨される。
一方、スキーム1に示された中間体(III)の脱保護方法は、2つの別工程にて実施される。最初の脱保護工程により、βアドレナリン活性が強力であるため非常に活性な化合物であり、そのために特別な装置を使用して操作せねばならないことが知られる式(II)の中間体が形成される。
さらに、上記方法は、保護および脱保護反応を含めた合成の多くの工程、各工程の間において多くの精製工程および／または中間体を分離する必要性、およびまた大量の溶媒および触媒の使用を包含しており、このため全体の方法を非常に複雑にして、工業規模では不十分となる。
従って、より短時間かつ単純な合成方法において、許容可能な工業的規模で化合物(I)またはその医薬上許容し得る塩を製造するために、上記合成方法を改良する必要が依然として存在する。特にこの注目点とは、中間体(V)に向けられ、特に反応条件が実施困難であるため、中間体(VI)を十分な純度で取得および単離することが困難であるブロモケトン中間体(VIIa)の還元方法に向けられる。これに加えて、これらの中間体が高活性化合物となり得るその活性中心のために、非常に強力な中間体、例えばこの方法では中間体(II)の取り扱いを回避することが好適である。
従って、本発明の目的は、式(I)の化合物またはその医薬上許容し得る塩を製造するために好適な新規合成方法および中間体生成物を提供することであって、この方法は、工業上容易に取得できる開始物質を用い、かつ環境を損なう物質の使用を回避して、最も簡易な方法で容易に製造することができる。
従って、本発明は、式(Ap)の化合物

（式中、P1は、ヒドロキシ保護基を示し、P3は、アミノ保護基を示す）
またはその医薬上許容し得る塩に関する。
本発明は、式(Ap)の化合物またはその医薬上許容し得る塩の製造方法をさらに提供するもので、この方法は、
a) 式(VII)の中間体

（式中、Lは脱離基である）を、塩基の存在下で、式(X)の6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキサン-1-アミン誘導体

と反応させること、ここでP1およびP3は本明細書に規定されるとおりである、を含む。
本発明はさらに、5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ) ヘキシル]アミノ}-1(R)-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンである式(I)の化合物

またはその医薬上許容し得る塩の製造方法を提供するもので、この方法は、式(Ap)の化合物またはその医薬上許容し得る塩を還元および保護して、式(I)の化合物またはその医薬上許容し得る塩を得ることを含む。
本発明はさらに下記ものを提供する：

・ 5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1(R)-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンである、式(I)の化合物またはその医薬上許容し得る塩の製造方法；(i)本発明の方法により式(Ap)の化合物またはその医薬上許容し得る塩を製造すること、次いで(ii)本発明の方法により、式(Ap)の化合物またはその医薬上許容し得る塩を還元および脱保護して、式(I)の化合物またはその医薬上許容し得る塩を得ることを含む；

・ 式(A1)の化合物
またはその医薬上許容し得る塩;

・ 式(Bp)の化合物またはその医薬上許容し得る塩；

(式中、P1およびP3は、上記に規定されるとおりである)；

・ 5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1(R)-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンである式(I)の化合物
またはその医薬上許容し得る塩の製造方法であって、
下記のいずれかを含む方法：
b2) 式(A1)の化合物またはその医薬上許容し得る塩のアミノケトン部分を還元すること、または
c1) 式(Bp)の化合物またはその医薬上許容し得る塩から保護基P1およびP3を除去すること；

・式(Ap)の化合物またはその医薬上許容し得る塩から保護基P1およびP3を除去することを含む、式(A1)の化合物またはその医薬上許容し得る塩の製造方法；および

・式(Ap)の化合物またはその医薬上許容し得る塩のアミノケトン部分を還元すること含む、式(Bp)の化合物またはその医薬上許容し得る塩の製造方法。
従前の方法とは異なり、上記したような本発明の方法は、化合物(I)およびその医薬上許容し得る塩を、非常に短い経路で、即ち十分に短い反応時間で製造できる。さらに、化合物(I)およびその塩を、許容可能なレベルの収率および最終化合物の純度を維持しながら、ただ2つの合成工程のみにより、新規中間体(Ap)から容易に製造できる。
本発明の新規合成方法では、好ましくは、アミノケトンの還元を、下記に記載したロジウムまたはルテニウムを基にした触媒を用いて実施する、従って、ボランジメチルスルフィド錯体の使用を回避できる、即ちこの反応材の使用において生じる全ての欠点を阻止する。さらに、反応材として高毒性ヒドラジンの使用も回避される。
従前の方法とは異なり、アミノケトン部分の還元方法を、後の段階で実施する。このことにより、全体の方法を、簡易な方法で実施することができる、即ちこの全工程は、より有効である。
用語「医薬上許容し得る塩」は、一般的には、患者、例えば哺乳動物に投与するために許容できる酸から製造される塩を示す。かかる塩は、医薬上許容し得る無機または有機酸から得られる。
医薬上許容し得る酸から得られる塩には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、粘液酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、キシナホ酸(1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)、ナパジシル酸(napadisilic)(1,5−ナフタレンスルホン酸)、トリフェニル酢酸などの塩が含まれる。特に好ましいものは、ギ酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、キシナホ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸およびナパジシル酸から得られる塩である。
特定の好ましい医薬上許容し得る塩の例は、塩酸塩、ナパジシル酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩、より好ましくは塩酸塩、ナパジシル酸塩およびメタンスルホン酸塩、最も好ましくはナパジシル酸塩から選択される。
技術知識をもった化学者が理解するように、式(Ap)の化合物またはその医薬上許容し得る塩を式(I)の化合物または医薬上許容し得る塩に変換することには、通常、(i)アミノケトン基を還元して、次いで保護基P1およびP3を除去すること、または(ii)保護基P1およびP3を除去して、次いで該アミノケトン基を還元することのいずれかを含み得る。
即ち、通常の実施態様において、5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1(R)-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンである式(I)の化合物またはその医薬上許容し得る塩の製造方法は、以下を含む：
b1) 式(Ap)の中間体またはその医薬上許容し得る塩のアミノケトン部分を還元して、式(Bp)

の中間体またはその医薬上許容し得る塩を得ること、ここでP1およびP3は本明細書に規定されるとおりである;および
c1) 式(Bp)の中間体またはその医薬上許容し得る塩から保護基P1およびP3を除去すること。
本発明のかかる方法の例示を、スキーム2に示したとおりに要約できる。
スキーム2
別の一般的な実施態様において、5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1(R)-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンである式(I)の化合物またはその医薬上許容し得る塩の製造方法を改変することには、
c2) 式(Ap)の中間体またはその医薬上許容し得る塩から保護基P1およびP3を除去して、式(A1)の中間体

またはその医薬上許容し得る塩を得ること：および
b2) 式(A1)の中間体またはその医薬上許容し得る塩のアミノケトン部分を還元すること、
を含む。
本発明のかかる方法の例示を、スキーム3に示したように要約できる。
スキーム3
好ましくは、式(I)の化合物またはその医薬上許容し得る塩を、中間体(Bp)を介して式(Ap)の中間体または医薬上許容し得る塩から製造する。
好ましくは、式(Ap)の化合物を、医薬上許容し得る塩よりも、むしろ遊離塩基の形態で使用する。好ましくは、式(A1)の化合物を、医薬上許容し得る塩よりも、むしろ遊離塩基の形態で使用する。好ましくは、式(Bp)の化合物を、医薬上許容し得る塩よりも、むしろ遊離塩基の形態で使用する。より好ましくは、(Ap)、(Bp)および(A1)の全てを、医薬上許容し得る塩よりも、むしろ遊離塩基の形態で使用する。
Lは、脱離基である。当業者は、容易にL位置に好適な脱離基を選択できる。好適な脱離基の例示は、ハロゲン原子、メシレート基(-O-S(O)2-CH3)およびトリフレート(-OS(O)2-CF3)基を含む。
好ましくは、Lはハロゲン原子である。より好ましくは、Lは臭素原子である。
P1およびP3は、各々ヒドロキシおよびアミノ保護基である。当業者は、P1およびP3位置に対して好適な保護基を容易に選択できる。例えば、好適な保護基は、T.W. GreeneおよびG.M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびその中で引用された文献にて議論される。かかる保護基についての好適な脱保護方法は、当分野では、例えば、T.W. GreeneおよびG.M. Wuts, Protective groups in Organic Chemistry, Third Edition, Wiley, New York, 1999に記載された以下の合成方法などにおいて十分知られている。
P1 ヒドロキシ-保護基の例示は、アルキル基、例えばメチル、エチルおよびtert-ブチル；アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル；アリールメチル基、例えばベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、9-フルオレニルメチル(Fm)、およびジフェニルメチル(ベンズヒドリル, DPM)；シリル基、例えばトリメチルシリル(TMS)およびtert-ブチルジメチルシリル(TBS)；などを包含するが、これらに限定するものではない。好ましくは、P1はベンジル基およびアリル基から選択され、より好ましくはベンジル基である。
P3アミノ-保護基の例は、ホルミル;アシル、アリル基、例えばアルカノイル基、例えば、アセチル；アルコキシカルボニル基、例えば、tert-ブトキシカルボニル(Boc)；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)；アリールメチル基、例えばベンジル(Bn)、トリチル(Tr)、および1,1-ジ-(4'-メトキシフェニル)メチル；シリル基、例えばトリメチルシリル(TMS)およびtert-ブチルジメチルシリル(TBS)；などを包含するが、これに限定するものではない。好ましくは、P3はベンジル基、アリル基またはtert-ブチルジメチルシリル(TBS)基である。
好ましくは、P1およびP3は、同一または異なっており、各々ベンジル基またはアリル基を示し、好ましくはベンジル基を示す。より好ましくは、P1およびP3は、同じ保護基を示す。
一般的には、工程a)において使用される塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムから選択される、好ましくはトリエチルアミンである。
一般的には、アミノケトン部分を、ロジウムまたはルテニウムを基にした触媒の存在下で還元する。
好ましくは、アミノケトン部分を、ルテニウムを基にした触媒を用いて還元する。触媒のこのタイプのなかで、非常に優れた結果が、非常に高い変換率にて(＞95％, ee ＞99％)得られることを見出した。
かかる触媒の例示は、ノヨリ型ルテニウム触媒、例えば[(R)-Tol-Binap RuCl2 (R)-DAIPEN]、[(R)-Binap RuCl2 (R)-DAIPEN]、[(R)-Binap RuCl2 (R,R)-DPEN]]、[(R)-Binap RuCl2 (S,S)-DPPN]、[(R)-Tol-Binap RuCl2 (R,R)-DPEN]、[(R)-Xyl-PPhos RuCl2 (S,S)-DPEN]、[(R)-Xyl-PPhos RuCl2 (S,S)-DPPN]、[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]、[(S)-PPhos RuCl2 (S,S)-DPEN]および[(R)-PPhos RuCl2 (R,R)-DCEN]である。
これらの触媒は、ルテニウム錯体触媒の形態で存在し、ここでRuCl2は、片側からジアミンを基にしたキラルリガンドを有し、かつもう一方の側鎖上でジアリール置換ホスフィン誘導体リガンドを有する錯体化合物を形成する。ジアミンを基にしたキラルリガンドの例示を、以下のスキーム4に示す。
スキーム4
ジアリール-置換ホスフィンを基にしたリガンドの例示を、以下のスキーム5に示す。
スキーム5
好ましくは、ノヨリ型のルテニウムを基にした触媒は、ジアリール置換ホスフィンを基にしたキラルリガンドとしてPPhos、BinapまたはTol-Binap、およびジアミンを基にしたキラルリガンドとしてDAIPEN、DPENまたはDCENを有するそれらの錯体である。より好ましくは、ノヨリ型のルテニウムを基にした触媒は、以下のスキーム6に記載したものである：
スキーム6
典型的には、アミノケトン部分を、室温〜75℃、好ましくは65〜70℃の温度範囲で、ロジウムまたはルテニウムを基にした触媒の存在下で還元する。この後者の範囲内で、かつ上記触媒を用いて、完全な変換および高いエナンチオマー過剰値を得た(99%、ee＞99%)。
典型的には、アミノケトン部分を、3〜30 barの範囲の圧力、好ましくは20〜28 barの圧力、より好ましくは約25 barの圧力、最も好ましくは25 barの圧力下で、ロジウムまたはルテニウムを基にした触媒の存在下で還元する。
典型的には、アミノケトン部分を、塩基の存在下で、ロジウムまたはルテニウムを基にした触媒の存在下で還元する。該塩基は、好ましくはカリウム tert-ブトキシド(tBuOK)である。好ましい塩基は、中間体(Ap)または(A1)の1.5〜3当量の量で存在する。
典型的には、アミノケトン部分を、アルコールを基にした溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノールまたはその混合物の存在下で、ロジウムまたはルテニウムを基にした触媒の存在下で還元する。好ましくは、t-ブタノールおよびイソプロピルアルコールを溶媒として使用する。
好ましくは、アミノケトン部分を、室温〜75℃、より好ましくは65〜70℃の温度範囲で、3〜30 bar、より好ましくは25 barの圧力および塩基存在下に、ロジウムまたはルテニウムを基にした触媒の存在下で還元する。
当業者が認識するとおり、保護基P1およびP3を除去するために使用した反応条件は、保護基P1およびP3の正確な性質に依存する。当業者は、例えば上記に同定した文献を参照して、好適な反応条件を容易に決定できる。例えば、P1およびP3がベンジルを示す場合には、次いでこれらを、一般的には、Pd/Cを用いて、水素下で、好ましくはAcOH/MeOH溶媒を用いて除去できる。
中間体または化合物が、医薬上許容し得る塩形態で必要な場合、該中間体または化合物を、対応する医薬上許容し得る酸を用いて処置することにより製造できる。
即ち、式(I)の化合物の医薬上許容し得る塩を、d)式(I)の化合物を医薬上許容し得る酸により処理し、医薬上許容し得る塩を形成させることにより、製造し得る。
一般的には、工程d)において使用される医薬上許容し得る酸は、ナフタレン1,5-ジスルホン酸およびメタンスルホン酸から選択される。好ましくは、工程d)において使用される医薬上許容し得る酸は、ナフタレン1,5-ジスルホン酸であり、こうして式(Ia)のナパジシル酸塩:
を得る。
あるいは、工程d)を、一般的には省略してもよく、化合物(I)を遊離塩基の形態で得る。
特定の場合において、医薬上許容し得る塩はナパジシル酸塩であり、この塩は、一般的にはWO 2008/095720に記載されたものである。好ましくは、ナパジシル酸塩は、ヘミナパジシル酸塩またはモノナパジシル酸塩である。モノナパジシル酸塩は、一般的には、１モル当量の遊離塩基当たり、約0.8ないし1.2モル当量のナフタレン-1,5-ジスルホン酸を含み、１モル当量の遊離塩基当たり、約1.0モル当量のナフタレン-1,5-ジスルホン酸を含む。ヘミナパジシル酸塩は、通常、式(Ia)に開示されたように、１モル当量の遊離塩基当たり、約0.35および0.65モル当量のナフタレン-1,5-ジスルホン酸、より一般的には、１モル当量の遊離塩基当たり、約0.5モル当量のナフタレン-1,5-ジスルホン酸を含む：
。
本発明の一態様において、式(Ap)の化合物を、任意のその医薬上許容し得る塩、例えば、塩酸塩、ナパジシル酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩の形態で製造できる。
本発明の別の態様において、工程b1)の還元方法を、医薬上許容し得る塩形態の中間体(Ap)、例えば、ナパジシル酸塩または塩酸塩を用いて実施できる。この場合には、還元された化合物(Bp)を遊離塩基の形態で得る。
式(X)の出発化合物を、スキーム7に示したとおり、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、式(IX)の臭化誘導体(bromated derivative)に、対応するアミンを添加することにより得ることができる。該反応を、不活性雰囲気下、40〜50℃の温度範囲で実施する。
スキーム7
あるいは、式(X)の中間体を、以下のスキーム8に従って得ることができる。
スキーム8
式(X)の中間体を、トルエン-メタノールの混合物中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、中間体(XI)から得ることができる。式(XI)の中間体を、式(XII)のベンジルアミンと、式(XIII)のアルデヒド誘導体との反応により同様に得られる。あるいは、式(XI)の中間体を、100℃〜還流の温度範囲で、好適な溶媒、例えばトルエンの存在下で、式(XVIII)のアミン誘導体を式(XIX)のベンズアルデヒドと反応させることにより得ることができる。
式(XIII)の中間体を、NaOHのような塩基の存在下で、式(XVII)のブロモ誘導体を式(XV)の中間体と反応させて得ることができ、その後式(XIII)の中間体へと変換され得る中間体(XIV)を得ることができる。
あるいは、式(X)の保護アミン誘導体を、当分野では周知の合成方法に従って、式(XVIII)の対応するアミンを式(XX)の好適な保護基と反応させて得ることができる。
式(X)の中間体を、所望により、その医薬上許容し得る塩の形態、好ましくは塩酸塩の形態で取得してもよい。この場合、この塩を、当分野では周知の従来の合成方法に従って、濃HClを用いて式(X)の中間体の溶液を処理することにより製造し得る。
本発明で使用した反応材および溶媒は、市販購入し得る、例えばAldrich Chemical Company, Inc. または Fluka Chemie GmbHから購入できる。
本発明に記載の合成方法は、以下の実施例によりさらに説明され得る。実施例は、説明のみを目的として提供され、限定を意図するものと解されるべきではない。
製造した化合物の構造を、1H−NMRおよびMSにより確認した。NMRは、200または300MHzの周波数で操作するVarian Gemini−200 NMR 分光計を用いて記録された。テトラメチルシランを参照物質として用い、そしてサンプルを、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)または重水素化クロロホルム(CDCl3)に溶解した。
それらの純度を、ダイオードアレイ検出器(DAD)およびZMDまたはZQ質量検出器(エレクトロスプレーイオン化)を備えるAlliance 2795 Waters装置にて、HPLCにより決定した。Symmetry C18 カラム(3.5μm、21x100mm)および移動相を用いるHPLC法は、相A:緩衝(ギ酸／アンモニア)水溶液、pH：3、相B:アセトニトリル／メタノールとギ酸アンモニアの50：50混合物、の2相で構成された。勾配は、10分間で0％ないし95％の相Bであった。
分取HPLC−MS実験を、バイナリポンプ(Gilson piston pump 321)；真空脱ガス装置(Gilson 864)；インジェクター−フラクションコレクター(Gilson liquid handler 215);2個のインジェクションモジュール、分析および分取装置(Gilson 819);バルブ(Gilson Valvemate 7000)；1／1000スプリッター(Acurate by LC Packings);メークアップポンプ(Gilson 307)；ダイオードアレイ検出器(Gilson 170)およびMS検出器(Thermoquest Finnigan aQa, ESおよびAPCIイオン化モードを有する四重極質量分光計)を備えるGilson装置で行った。該HPLC−MS装置をIBM PCにより制御した。
実験の章
中間体(Xa). N-ベンジル-6-(2,2-ジフルオロフェニルエトキシ)ヘキサン-1-アミン
アセトニトリル(60 ml)中のベンジルアミン[13.8 ml (0.126 mol)]溶液に、トリエチルアミン(11.7 ml)およびNaI[0.64 g (4.2 mmol)]を添加した。反応混合物を、40℃で加熱した。この溶液に、式(IX)のジフルオロベンジル臭素化誘導体(difluorobenzyl bromated derivative)(14.49 g, 0.042 mol)に続いてアセトニトリル(10 ml)を滴加した。
反応混合物を、窒素雰囲気下で、45℃で5時間攪拌した。一旦終了してから、該溶媒を除去して、該油状残渣を、ジクロロメタン(70 ml)および水(70 ml)で洗浄した。該水相を、ジクロロメタン(70 ml)で抽出した。最終的に、有機抽出物を、MgSO4で乾燥させて、該溶媒を減圧除去した。こうして得た粗生成物を、5 容量のCH2Cl2(106 ml)に溶解して、3当量の塩酸(6M 溶液, 31 ml)を添加した。該混合物を、室温にて15分間攪拌した。該有機層を、水(50 ml x 2)で2回洗浄して、MgSO4で乾燥させた。該溶媒を、減圧下で除去して、表題生成物を白色泡状物として塩酸塩の形態で得た。得られた生成物を、さらに4倍容量のジエチルエーテル(Et2O)で処理し、室温にて少なくとも1時間攪拌した。得られる固体を濾過して、真空乾燥させた(14.466 gの塩酸塩を得た)。
この塩を、再度CH2Cl2(72 ml)に溶解し、重炭酸ナトリウム(115 ml)の飽和水溶液で処理した。室温にて45分間攪拌の後、該層を分離して、有機層を水(36 ml)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、最終溶液を、乾燥状態まで蒸発させた。表題中間体を、遊離塩基として得た(12.681 g;収率: 81%)。
工程a)
a.1) 5-(2-(ベンジル(6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル)アミノ)アセチル)-8-(ベンジルオキシ)-キノリン-2(1H)-オン(Ap1)（ここで、P1およびP3の双方は、ベンジル基を示す)。
THF(47.89 g, 200 ml)中の8-(ベンジルオキシ)-5-(2-ブロモアセチル)キノリン-2-2(1H)-オン)(VIIa)溶液に、トリエチルアミン(20.6 ml)およびKI(2.14 g)を添加した。次いで、THF(100 ml)中のN-ベンジル-6-(2,2-ジフルオロフェニルエトキシ)ヘキサン-1-アミン(Xa)(44.7 g)を、約5分間の間で先の混合物に滴加した。該反応系を、パージして、アルゴン下で60℃に加熱した。一旦この反応が完了してから(およそ2時間)、該溶媒を、真空濃縮して、得られた粗生成物を、酢酸エチル(320 ml)および水(320 ml)で処理した。該有機層を、NaClの飽和溶液(320 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、溶媒を減圧除去した。油状残渣の形態にて粗生成物(Ap1)の遊離塩基(82.2 g)を得た(HPLCによる純度：およそ85%)。
Ap1の精製方法
この油状残渣を、カラムクロマトグラフィーまたは好適な塩結晶化により精製できる。
該粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した場合に、HPLCにより純度97〜98%のAp1を得た。全体の収率(反応+精製)は、およそ70%であった。
再結晶による精製の場合には、この方法を次のとおりに実施できる：
5-(2-(ベンジル(6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル)アミノ)アセチル)-8-(ベンジルオキシ)-キノリン-2(1H)-オンのナパジシル酸塩(Ap1 ナパジシル酸塩)
粗生成物(Ap1)(82.2 g)を、メタノール(822 ml)に溶解し、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸四水和物(23.19 g)を添加して、該溶液を還流加熱した。該溶媒を除去して、塩(98.2 g)を得た。この生成物を、terc-ブチルメチルエーテル(786 ml)およびメタノール(491 ml)の混合物中で、55〜60℃で約2時間維持した。該混合物を、0℃に冷却して、濾過し、得られた固体を、さらなる溶媒(TBME/MeOH (1.6:1))で洗浄した。乾燥後に、73.2 gの生成物を得た(HPLC純度：98.2%)。粗生成物(Ap1)の調製およびナパジシル酸塩の結晶化を含む全体の収率は72%である。
一旦ナパジシル酸塩として精製してから、中間体Ap1を、以下の方法により遊離塩基として得ることができる:
Ap1 ナパジシル酸塩(73.2 g)を、反応器中にCH2Cl2(740 ml)を用いて充填し、1M NaOH水溶液(470 ml)と共に室温にて攪拌した。生成物の溶解後に、該層を分離した。該有機層を、再度さらなる水(750 ml)で洗浄した。溶媒を有機抽出物から除去した後に、Ap1を、ほぼ定量的な方法において残渣として得た(およそ100%収率)。
5-(2-(ベンジル(6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル)アミノ)アセチル)-8-(ベンジルオキシ)-キノリン-2(1H)-オン(Ap1 HCl)の塩酸塩
生成物(Ap1)(60.2 g)を、CH2Cl2(740 ml)に溶解した。次いで、得られる溶液に、濃HCl 37%(8.4 ml)を添加した。該溶媒を、減圧除去して、対応する(Ap1)HClを白色泡状物として得た。
工程a)
a.2.) 5-(2-(アリル(6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル)アミノ)アセチル)-8-(ベンジルオキシ)-キノリン-2(1H)-オン(Ap2)(P1は、ベンジル基を示し、P3はアリル基を示す)。
DMF(7.46 g, 12 ml)中の8-(ベンジルオキシ)-5-(2-ブロモアセチル)キノリン-2-2(1H)-オン)(VIIa)の溶液に、トリエチルアミン(3.3 ml)を添加した。次いで、DMF(8 ml)中のN-アリル-6-(2,2-ジフルオロフェニルエトキシ)ヘキサン-1-アミン(Xb)(8.938 g)を、前記混合物に滴加した。該反応系を、パージして、窒素雰囲気下で60℃に加熱した。一旦この反応が完了してから(およそ3時間)、該反応混合物を、酢酸エチル(33 ml)および水(33 ml)で処理した。該有機層を、NaClの飽和溶液で洗浄して、Na2SO4で乾燥して、溶媒を減圧除去した。粗生成物(14.677 g)(Ap2)の遊離塩基を、油状残渣の形態で得た。
この油状残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。HPLCにより純度94.4%のAp2を得た。全体の収率(反応+精製)は63%である。
工程b) (R)-5-(2-(ベンジル(6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル)アミノ)-1-ヒドロキシ-エチル)-8-(ベンジルオキシ)キノリン-2(1H)-オン(Bp1)
実施例1：試薬としてAp1(塩基)を用いる工程b)
オーバーヘッド攪拌器を備えたステンレススチール反応器(1000 ml)において、(R)-tol-BINAP RuCl2 DAIPEN(115 mg)をチャージした。57.96 g (Ap1)を、穏やかに温めてイソプロパノール(341 ml)に溶解した。この温溶液を、反応器に入れた。該反応器を密封し、N2で3回パージした。次いで、該反応器を、攪拌しながらN2で5回パージした。次いで、該反応器を、t-ブタノール中の1M t-BuOK(137 ml)でパージした。該反応器を、再度攪拌せずにN2で3回パージして、その後攪拌しながらN2により5回パージした。次いで、該反応器を、攪拌しながら5回H2を用いてパージして、4 barsに加圧した。該反応器を、65℃(内部温度)に加熱した。該温度が達成された後に、該反応器を、さらに25 barsに加圧して、該水素消費を追跡しながら12時間攪拌を行った。12時間後に、該反応器を冷却して、排気し、N2でパージした。次いで該反応器を、開封して、該混合物を、濯ぎ液として追加のイソプロパノール(1 l)を用いてシリカ(200 g)上で濾過した。該反応混合物を、ロータリーエバポレーター上で濃縮して、(R)-8-(ベンジルオキシ)-5-(2-((tert-ブチルジメチル-シリル)(6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)キノリン-2(1H)-オン(Bp1)(56 g, 97%収率)の褐色油を得た。該サンプルをHPLCにより分析した(HPLCによる全体の不純度：6%；e.e.：99%)。
実施例2：試薬としてAp1 HClを用いる工程b)
オーバーヘッド攪拌器を備えたステンレススチール反応器(1000 ml)に、(R)-tol-BINAP RuCl2 DAIPEN(84.7 mg)、49.1 g (Ap1 HCl)およびイソプロパノール(304 ml)を加えた。該反応器を、密封して、N2で3回パージした。次いで、該反応器を、攪拌しながらN2を用いて5回パージした。次いで、該反応器に、t-ブタノール中の1M t-BuOK(183 ml)を入れた。該反応器を、攪拌せずに再度N2で3回パージして、次いで攪拌しながらN2で5回パージした。次いで、該反応器を、攪拌しながらH2で5回パージして、4 barに加圧した。該反応器を、65℃(内部温度)に加熱した。該温度が達成された後に、該反応器を、さらに25 barに加圧して、該水素消費を追跡した。完了してから、該反応器を冷却して、排気して、N2でパージした。次いで、該反応器を、開封し、該混合物を、洗液として追加のイソプロパノール(1 L)を用いてシリカ上(160 g)で濾過した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、(R)-8-(ベンジルオキシ)-5-(2-((tert-ブチルジメチル-シリル) (6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル)-アミノ)-1-ヒドロキシエチル)キノリン-2(1H)-オン(Bp1)の褐色油を得た(45.45 g, 97%収率)。該サンプルをHPLCにより分析した(HPLCによる全体の不純度：9%; e.e.: 97%)。
実施例3：試薬として(Ap1)のナパジシル酸塩を用いる工程b)：

オーバーヘッド攪拌器を備えた反応器に、(R)-tol-BINAP RuCl2 DAIPEN(8 mg)、Ap1 ナパジシル酸塩(6.1 g)およびイソプロパノール(25 mL)を入れた。該反応器を、攪拌せずに窒素で5回および攪拌しながら5回窒素でパージした。t-BuOH中の1 M t-BuOK(28 mL)を添加した。該反応器を、攪拌せずに5回窒素で再度パージして、攪拌しながら窒素で5回パージした。次いで、該反応器を、4 bar水素に加圧して、65℃(内部温度)に加熱した。該温度が達成された後に、該反応器を、さらに、25 bar 水素に加圧して、該水素消費を追跡しながら23時間攪拌を行った。23時間後に、該反応器を、冷却して、放出し、N2でパージした。溶液を、濾過して、ロータリーエバポレーターで濃縮して、褐色油(3.65 g, 73%収率)を得た。
工程b)
(R)-5-(2-(アリル(6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル)アミノ)-1-ヒドロキシ-エチル)-8-(ベンジルオキシ)キノリン-2(1H)-オン(Bp2)
HCl 試薬としてAp2を用いる工程b)
パラオートクレーブ(50 ml)において、(R)-tol-BINAP RuCl2 DAIPEN (8.6 mg)、Ap2.HCl(470 mg)およびイソプロパノール(5 ml)を入れた。オートクレーブを閉じて、窒素を用いて不活性化した。次いで、t-BuOH中の1M t-BuOK(1.61 ml)を、添加して、該混合物を、水素で数回パージした。該混合物を45℃に加熱して、25 barまで水素を用いて加圧して、16時間の間これらの条件を維持した。標準的な後処理後、該粗生成物を、単離して、分析した(HPLC 純度94%; e.e.: 95.5%)。
工程c)
5-((1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン, ナパジシル酸塩(化合物 Ia)

式(Bp1)(30.1 g)の中間体を、メタノール(150 ml)および酢酸(150 ml)に溶解して、Pd/C 10%(4.80 g)、50% 水を添加した。数回の窒素パージ後、該反応混合物を、20〜30℃の温度で8時間の間大気圧にて水素化した。次いで、触媒を濾過して、メタノール(120 ml)で洗浄した。その後、さらなるメタノール(30 ml)および酢酸(150 ml)を、濾液に添加した。
メタノール(30 ml)および酢酸(30 ml)中の1,5-ナフタレンジスルホン酸四水和物(12.0 g)溶液を、先の溶液に添加した。該混合物を、30分間還流加熱して、室温へ冷却した。該固体を濾過して、メタノールで洗浄した。最終的に、湿性ケーキを、メタノール(870 ml)に懸濁して、30分間還流加熱して、室温に冷却した。得られた固体を濾過して、メタノールで洗浄した。該生成物を、50℃にて真空下で乾燥させた後に、化合物(Ia)(18.8 g)を得た(66.3%の収率)。
この生成物の分析は、Sエナンチオマーの1.03%および0.6%のHPLCの不純度のレベルを示す。
5-((1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン ナパジシル酸塩(Ia)の全体収率は、約50 %であると算出され、十分な純度(HPLC imp = 1.03%, e.e. ＞ 99%)の生成物が得られた。
中間体VIIaからの、5-((1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン ナパジシル酸塩(Ia)の全体収率は、約50 %であると算出され、十分な純度(HPLC imp = 1.03%, e.e. ＞ 99%)の生成物が得られた。
以下の実施例は、中間体A1（式中、P1およびP3の双方は水素原子である)を製造するための合成方法を記述する。
5-(2-(6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシルアミノ)アセチル)-8-(ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(A1 HCl)

オーバーヘッド攪拌器を備えたステンレススチール反応器(1000 ml)に、Ap1.HCl(17.978 g)およびメタノール(180 ml)を入れた。アルゴン大気下で、水酸化パラジウム(1.79 g)を入れた。水素で数回パージした後に、該反応混合物を、水素大気下で室温にて攪拌し続けた。この反応が完了してから(およそ40分)、水素をアルゴンでパージして、触媒を濾去した。溶媒蒸発の後、残渣を、アセトニトリル(150 ml)およびメタノール(50 ml)の熱混合物に溶解させた。0℃に冷却した時に、A1 HClが結晶化する。該固体を、濾過して、洗浄し、乾燥させて、6.29 g (純度HPLC: 99.2%)を得た。
表1：比較結果
表から認識できるとおり、本発明の新規方法は、ただ3つの反応工程のみを用いて、先行技術に記述された従前の方法と比較した場合に、同様の収率にて化合物(Ia)を得ることが可能となる。さらに、化合物(Ia)の不純度レベルは、従前の方法を用いて得た生成物よりも低い。この事は、上述したような新規中間体化合物(Ap)を使用することにより、即ち反応工程をこのように単純化することにより、そして高毒性かつ非常に強力であることが知られている他の物質の使用および取扱いを回避することにより、達成される。

Claims (22)

  1. 5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1(R)-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンである式(I)の化合物

    またはその医薬上許容し得る塩の製造方法であって、
    式(Ap)の化合物

    （式中、P1はヒドロキシ保護基を示し、P3はアミノ保護基を示す）
    またはその医薬上許容し得る塩を、還元および脱保護して、式(I)の化合物またはその医薬上許容し得る塩を得ること、ここで該アミノケトン部分は、ロジウムまたはルテニウムを基にした触媒の存在下で還元される、
    を含む、方法。
  2. b1) 式(Ap)の化合物またはその医薬上許容し得る塩のアミノケトン部分の還元により、式(Bp)の化合物
    またはその医薬上許容し得る塩を得ること、および
    c1) 式(Bp)の化合物またはその医薬上許容し得る塩から保護基P1およびP3を除去すること、
    を含む、請求項1記載の方法。
  3. c2) 式(Ap)の化合物またはその医薬上許容し得る塩から保護基P1およびP3を除去して、式(A1)の化合物

    またはその医薬上許容し得る塩を得ること:および
    b2) 式(A1)の化合物またはその医薬上許容し得る塩のアミノケトン部分を還元すること、
    を含む、請求項1記載の方法。
  4. 5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1(R)-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンである式(I)の化合物
    またはその医薬上許容し得る塩の製造方法であって、
    下記工程:
    c2) 式(Ap)の化合物
    （式中、P1はヒドロキシ保護基を示し、P3はアミノ保護基を示す）
    またはその医薬上許容し得る塩の保護基P1およびP3を除去して、
    式(A1)の化合物

    またはその医薬上許容し得る塩を得ること；
    および
    b2) 式(A1)の化合物またはその医薬上許容し得る塩のアミノケトン部分を還元することを含む、方法。
  5. 該アミノケトン部分が、ロジウムまたはルテニウムを基にした触媒の存在下で還元される、請求項4記載の方法。
  6. 該アミノケトン部分が、ルテニウムを基にした触媒の存在下で還元される、請求項1〜3および5のいずれか1項記載の方法。
  7. 該ルテニウムを基にした触媒が、
    （式中、各Arは同一であって、フェニルおよびトリル基から選択される）
    から選択される、請求項6に記載の方法。
  8. 該アミノケトン部分が、塩基の存在下で、室温〜75℃の温度範囲で、3〜30 barの範囲の圧力下で還元される、請求項1〜3および5〜7のいずれか1項記載の方法。
  9. 該アミノケトン部分が、65〜70℃の温度範囲で、好ましくは25 barの圧力で還元される、請求項8に記載の方法。
  10. 該塩基が、カリウム第三級ブトキシドである、請求項8または9に記載の方法。
  11. P1およびP3が、同一または異なり、この各々はベンジル基またはアリル基を示し、好ましくはベンジル基を示す、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
  12. P1およびP3の双方が、同じ保護基を示す、請求項1〜11のいずれか1項記載の方法。
  13. 保護基P1およびP3が、一工程で除去される、請求項1〜12のいずれか1項記載の方法。
  14. 5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ) ヘキシル]アミノ}-1(R)-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンである式(I)の化合物またはその医薬上許容し得る塩の製造方法であって、下記工程：
    (i)
    a)式(VII)の中間体

    （式中、Lは脱離基である）
    を、塩基の存在下で、
    式(X)

    の6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキサン-1-アミン誘導体と反応させることにより、請求項1、11または12のいずれか１項に規定される式(Ap)の化合物またはその医薬上許容し得る塩を製造すること、ここでP1およびP3は、請求項1、11または12のいずれか1項に規定されるとおりである、そして
    次いで、
    (ii)
    請求項1〜13項のいずれか1項に規定される方法により、式(Ap)の化合物またはその医薬上許容し得る塩を還元および脱保護して、式(I)の化合物またはその医薬上許容し得る塩を得ること、
    を含む、方法。
  15. 該離脱基Lが、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子である、請求項14記載の方法。
  16. 該塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウム、好ましくはトリエチルアミンから選択される、請求項14または15の方法。
  17. d) 得られた式(I)の化合物を医薬上許容し得る酸を用いて処理して、対応する医薬上許容し得る塩を形成することを、その後さらに含む、請求項1〜16のいずれか1項記載の方法。
  18. 工程d)で使用する医薬上許容し得る酸が、ナフタレン 1,5-ジスルホン酸であり、医薬上許容し得る酸が、式(Ia)のナパジシル酸塩:
    である、請求項17に記載の方法。
  19. 化合物(I)
    を遊離塩基の形態にて得る、請求項1〜16のいずれか1項記載の方法。
  20. 式(A1)

    の化合物またはその医薬上許容し得る塩。
  21. 5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ) ヘキシル]アミノ}-1(R)-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンである式(I)の化合物
    またはその医薬上許容し得る塩の製造方法であって、
    請求項5〜10のいずれか１項に規定される条件下で、請求項20に規定される式(A1)の化合物またはその医薬上許容し得る塩のアミノケトン部分を還元することを含む、方法。
  22. 請求項4または13に規定される条件下で、請求項1、11または12のいずれか1項に規定される式(Ap)の化合物またはその医薬上許容し得る塩から保護基P1およびP3を除去することを含む、請求項20に規定される式(A1)の化合物またはその医薬上許容し得る塩の製造方法。
JP2014533861A 2011-10-07 2012-10-02 新規中間体を介する５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１ｈ）−オンの製造方法 Pending JP2014532059A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11382316.5A EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2011-10-07 Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP11382316.5 2011-10-07
US201161561645P 2011-11-18 2011-11-18
US61/561,645 2011-11-18
PCT/EP2012/069475 WO2013050375A1 (en) 2011-10-07 2012-10-02 Process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via a novel intermediate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2014532059A true JP2014532059A (ja) 2014-12-04

Family

ID=44785778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014533861A Pending JP2014532059A (ja) 2011-10-07 2012-10-02 新規中間体を介する５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１ｈ）−オンの製造方法

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9108918B2 (ja)
EP (2) EP2578570A1 (ja)
JP (1) JP2014532059A (ja)
KR (1) KR20140072072A (ja)
CN (1) CN103889958A (ja)
AR (1) AR088243A1 (ja)
AU (1) AU2012320612A1 (ja)
BR (1) BR112014007891A2 (ja)
CA (1) CA2846444A1 (ja)
CL (1) CL2014000724A1 (ja)
CO (1) CO6970590A2 (ja)
CR (1) CR20140138A (ja)
EA (1) EA201400425A1 (ja)
IL (1) IL231284A0 (ja)
MX (1) MX2014002970A (ja)
PE (1) PE20141670A1 (ja)
SG (1) SG11201400898XA (ja)
UY (1) UY34334A (ja)
WO (1) WO2013050375A1 (ja)
ZA (1) ZA201401177B (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058843A1 (fr) * 2000-02-08 2001-08-16 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Procede de preparation d'alcools secondaires optiquement actifs possedant des groupes fonctionnels azote ou oxygene
JP2003252884A (ja) * 2001-12-28 2003-09-10 Kanto Chem Co Inc 新規ルテニウム錯体およびこれを触媒として用いるアルコール化合物の製造方法
WO2008077560A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Lonza Ag Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols
JP2008540596A (ja) * 2005-05-20 2008-11-20 ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ β２アドレナリン作動性受容体のアゴニストとしての４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノールの誘導体

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT334335B (de) 1973-03-01 1976-01-10 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-aminoathanolen-(1)
US2579479A (en) 1950-01-23 1951-12-25 Syntex Sa delta 1, 4-pregnadiene-17alpha-ol-3-ones
US2837464A (en) 1955-01-11 1958-06-03 Schering Corp Process for production of dienes by corynebacteria
US2897216A (en) 1954-11-01 1959-07-28 Schering Corp Process for the preparation of steroidal dienes and intermediates obtained thereby
DE1113690B (de) 1957-02-27 1961-09-14 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von in 11-Stellung durch sauerstoffhaltige Gruppen substituierten 16-Methyl-1, 4-pregnadien-17ª‡-ol-3, 20-dion-Verbindungen
US3053865A (en) 1958-03-19 1962-09-11 Merck & Co Inc Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes
GB869511A (en) 1958-05-26 1961-05-31 Upjohn Co Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof
US3007923A (en) 1959-01-22 1961-11-07 Lab Francais Chimiotherapie Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids
US3104246A (en) 1961-08-18 1963-09-17 Roussel Uclaf Process of preparation of beta-methasone
US3134719A (en) 1962-04-05 1964-05-26 American Cyanamid Co Calcium phosphates in tablet compressing
US3134718A (en) 1963-12-12 1964-05-26 Schering Corp Pregna-1,4-dienes and compositions containing same
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1247370A (en) 1968-12-31 1971-09-22 Allen & Hanburys Ltd Glyoxals and production thereof
US3678137A (en) 1970-10-15 1972-07-18 Smith Kline French Lab Adamantyl-substituted-alkyl 2-aminoethyl phosphates and phosphonates
BE786713A (fr) 1971-07-27 1973-01-25 Sandoz Sa Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicaments
SE378109B (ja) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US3975391A (en) 1973-12-26 1976-08-17 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4068076A (en) 1972-12-29 1978-01-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-(1-Hydroxy-2-(heterocyclic amino))ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
DE2310140A1 (de) 1973-03-01 1974-09-12 Basf Ag Neue 1-phenyl-2-amino-aethanolderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
GB1468156A (en) 1973-07-19 1977-03-23 Ici Ltd Phenylethylamine derivatives
US4026897A (en) 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
US4022784A (en) 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives
JPS5649907B2 (ja) 1974-02-01 1981-11-25
US3994901A (en) 1974-06-13 1976-11-30 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4145542A (en) 1974-06-13 1979-03-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
JPS597706B2 (ja) 1975-06-13 1984-02-20 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ
EP0006735B1 (en) 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
US4254130A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254129A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
DE3260474D1 (en) 1981-02-02 1984-09-06 Schering Corp Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
JPS6010032B2 (ja) 1983-10-31 1985-03-14 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
PH24383A (en) 1984-06-11 1990-06-13 Glaxo Group Ltd Ethanolamine
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
EP0286242A3 (en) 1987-03-12 1989-08-09 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivates, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2039646T3 (es) 1987-11-13 1993-10-01 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina.
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
EP1078629A3 (en) 1989-09-07 2001-05-23 Glaxo Group Limited Use of Salmeterol and salts for the treatment of inflammation and allergy
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
WO1992004928A2 (en) 1990-09-26 1992-04-02 Pharbita B.V. Inhaler devices provided with a reservoir for several doses of medium for inhaling, transporting device, whirl chamber
US5648370A (en) 1990-11-20 1997-07-15 Astra Pharmaceuticals Limited 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
AU683036B2 (en) 1992-12-18 1997-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhaler for powdered medications
EP1547636A1 (en) 1995-04-14 2005-06-29 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for salmeterol
JPH11504650A (ja) 1995-05-08 1999-04-27 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド アルファ−（置換アルキルフェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノール誘導体、その製造および抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤および気管支拡張剤としてのその使用
TR199701665T1 (xx) 1995-06-21 1998-06-22 Asta Med�Ca Aktingesellschaft B�t�nle�ik �l�me cihaz�na sahip farmas�tik toz kartu�u ve toz halinde t�bbi maddeler i�in soluma cihaz�.
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
ES2171839T3 (es) 1996-09-05 2002-09-16 Lilly Co Eli Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3.
WO1998009632A1 (en) 1996-09-06 1998-03-12 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
SE9704644D0 (sv) 1997-12-12 1997-12-12 Astra Ab New use
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
SI1775305T1 (sl) 2000-08-05 2015-01-30 Glaxo Group Limited S-fluorometil ester 6alfa,9alfa-difluoro-17alfa-((2-furanilkarboksil)oksi)- 11beta-hidroksi-16alfa-metil-3-okso-androst-1,4-dien-17-karbotiojske kisline kot protivnetno sredstvo
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2288543T3 (es) 2001-03-08 2008-01-16 Glaxo Group Limited Agonistas de beta-adrenorreceptores.
WO2002092606A1 (fr) 2001-05-15 2002-11-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'imidazolidine fusionnes, leur procede de preparation et d'utilisation
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AU2003222841A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
WO2003099764A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1615881A2 (en) 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0324654D0 (en) 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20050973A1 (es) 2003-10-29 2005-11-19 Theravance Inc Sales de acido naftalen-1,5-disulfonico de un compuesto de 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina como antagonistas de receptores muscarinicos
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
EP1577291A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
AU2005225632B2 (en) 2004-03-23 2011-08-04 Pfizer Inc. Formamide derivatives useful as adrenoceptor
BRPI0418726A (pt) 2004-04-09 2007-09-11 Hanmi Pharm Ind Co Ltd naftalenossulfonato de clopidogrel cristalino ou hidrato do mesmo, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo o mesmo
US20080039495A1 (en) 2004-06-03 2008-02-14 Linsell Martin S Diamine Beta2 Adrenergic Receptor Agonists
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
WO2006014704A1 (en) 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
EP1778626A1 (en) 2004-08-16 2007-05-02 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
GB0425057D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Pfizer Ltd L-tartrate salt of N-1-adamantyl-2-{3-[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]eth yl}amino)propyl]phenyl}acetamide
US20060205949A1 (en) 2005-03-10 2006-09-14 Theravance, Inc. Crystalline forms of a biphenyl compound
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2296516B1 (es) 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
JP2009540005A (ja) 2006-06-12 2009-11-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２ｅ−２−プロペンアミドの塩
ES2302447B1 (es) 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
EP1953143A1 (en) * 2007-01-30 2008-08-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process for the preparation of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone monohydrochloride
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
DK2125714T3 (da) 2007-03-16 2011-07-25 Pfizer Ltd Hydrochloridsalt af 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamid
EP1988079A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-05 Lonza Ag Process for the preparation of optically active ethenylphenyl-alcohols
EP2559686A1 (en) 2007-08-22 2013-02-20 Allergan, Inc. Therapeutic quinoline and naphthalene derivatives
WO2009026584A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Novelmed Therapeutics, Inc. Methods of treating inflammatory conditions with adrenergic antagonists
US8501994B2 (en) 2007-08-28 2013-08-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Acetamide stereoisomer
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2096105A1 (en) 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
US8515018B2 (en) 2008-04-22 2013-08-20 Actelis Networks Inc. Automatic telephone line loop around system and method
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2221297A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
EP2647627A1 (en) 2012-04-02 2013-10-09 Almirall, S.A. Salts of 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)phenyl] ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058843A1 (fr) * 2000-02-08 2001-08-16 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Procede de preparation d'alcools secondaires optiquement actifs possedant des groupes fonctionnels azote ou oxygene
JP2003252884A (ja) * 2001-12-28 2003-09-10 Kanto Chem Co Inc 新規ルテニウム錯体およびこれを触媒として用いるアルコール化合物の製造方法
JP2008540596A (ja) * 2005-05-20 2008-11-20 ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ β２アドレナリン作動性受容体のアゴニストとしての４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノールの誘導体
WO2008077560A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Lonza Ag Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140072072A (ko) 2014-06-12
CL2014000724A1 (es) 2014-08-01
CN103889958A (zh) 2014-06-25
EP2763967A1 (en) 2014-08-13
UY34334A (es) 2013-05-31
MX2014002970A (es) 2014-07-09
CO6970590A2 (es) 2014-06-13
US20150011769A1 (en) 2015-01-08
US9108918B2 (en) 2015-08-18
CA2846444A1 (en) 2013-04-11
AU2012320612A1 (en) 2014-04-24
NZ621210A (en) 2015-05-29
EA201400425A1 (ru) 2014-09-30
EP2578570A1 (en) 2013-04-10
SG11201400898XA (en) 2014-09-26
BR112014007891A2 (pt) 2017-04-04
WO2013050375A1 (en) 2013-04-11
AR088243A1 (es) 2014-05-21
IL231284A0 (en) 2014-04-30
ZA201401177B (en) 2014-12-23
PE20141670A1 (es) 2014-11-06
CR20140138A (es) 2014-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7100125B2 (ja) リボシクリブおよびその塩の改善された調製のためのプロセス
JP5604424B2 (ja) アポトーシス促進剤ａｂｔ−２６３の調製のための方法
JP5188501B2 (ja) モンテルカストおよびそのアミン塩類の精製方法
WO2016016766A2 (en) A process for the preparation of isavuconazonium or its salt thereof
KR20150020214A (ko) 하이드록실화 사이클로펜틸피리미딘 화합물 제조 방법
US20180237386A1 (en) Process For Preparation Of Vortioxetine Hydrobromide
US9108918B2 (en) Process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one via a novel intermediate
KR101404263B1 (ko) 8-히드록시-5-[(1ｒ)-1-히드록시-2-[[(1ｒ)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1ｈ)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드의 제조방법
EP2178864B1 (en) Process for the preparation of alfuzosin hydrochloride
US11161851B2 (en) Processes to produce acalabrutinib
US6958417B2 (en) Process for preparing zolpidem
US20160145208A1 (en) Preparation method for pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives
JP2019534299A (ja) （ｓ）−ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造方法
KR100743617B1 (ko) 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법
NZ621210B2 (en) Process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via a novel intermediate
CA2445766A1 (en) Improved process for preparing zolpidem
TW201315719A (zh) ５－（２－｛［６－（２，２－二氟－２－苯乙氧基）己基］胺基｝－１（ｒ）－羥乙基）－８－羥喹啉－２（１ｈ）－酮之製備方法
EP3735406B1 (en) A process for preparation of 5-(2-(substituted-amino)-1-hydroxyethyl)-8-(substituted-oxy) quinolin-2(1h)-one
KR20180101546A (ko) 네비볼롤의 중간체의 합성 공정
KR101974388B1 (ko) 알킬 디에틸렌 트리아민 유도체 및 이의 제조방법
US20220371995A1 (en) Synthesis method for halofuginone and halofuginone intermediates
US20080139848A1 (en) Process for preparation of 5h-dibenzo[a,d] cycloheptene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150806

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20160218

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160223

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20160927