CN101668745A - 制备光学活性的乙烯基苯基醇的方法 - Google Patents

制备光学活性的乙烯基苯基醇的方法 Download PDF

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CN101668745A CN200880013527A CN200880013527A CN101668745A CN 101668745 A CN101668745 A CN 101668745A CN 200880013527 A CN200880013527 A CN 200880013527A CN 200880013527 A CN200880013527 A CN 200880013527A CN 101668745 A CN101668745 A CN 101668745A
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约翰·麦克加瑞堤
艾哈德·巴波特
汤玛斯·贝瑟尔
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Lonza AG
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Lonza AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals

Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的光学活性乙烯基苯基醇，或其镜像的制备，其中R1为未经取代或经取代的杂芳基且R2为苯基或经取代的芳基，该制备可通过在特殊的铂金属络合催化剂存在下施予氢气的对应的酮的不对称氢化反应实现。

Description

制备光学活性的乙烯基苯基醇的方法
技术领域
本发明涉及一种制备下式的光学活性醇：
Figure G2008800135270D00011
(I)
或其镜像的方法，其中R1为未经取代或经取代的杂芳基且R2为苯基或经取代的芳基，该制备通过使对应的酮在特殊的铂金属络合催化剂，特别在钌存在下不对称氢化实现。
背景技术
式I包含用于制备有用的抗气喘、抗过敏、抗发炎及细胞保护治疗剂的白三烯拮抗剂的中间物中间体。白三烯拮抗剂为对掌性手性化合物。其最突出的代表一为孟鲁司特(montelukast)，其生理活性形式为(R)立体异构物。式I化合物的对掌性手性中心的形成为沿着路径到达最终的白三烯拮抗剂的重要步骤，因为对应的酮的氢化反应必须以所获得光学富集或纯化的富含醇光学性或具有纯光学性的方式执行。因为该等种酮另外具有烯烃键，所以以标准的氢化催化剂氢化且随后通过光学解析拆分并非首选方法。理由是烯烃键倾向同时与酮基或甚至在其前氢化。因此，同时以立体选择及化学选择方式二者执行氢化是为一项重大挑战。
已知式I化合物可通过以化学计量的手性还原剂，特别为硼烷衍生物，还原对应的酮而获得。例如，EP 0480 717及US 2006/0223999揭示噁唑硼啶(oxazaborolidine)络合物的用途，EP 0 480 717另外叙述B-氯二异松蒎基硼烷(″氯化DIP″)的应用。如果硼烷衍生物为还原剂，则需要专业化及昂贵的设备用于处理该种棘手且昂贵的试剂，尤其对于商业生产。催化转移氢化反应为获得式I物质的另一种方法，如US 2006/008562中所揭示。然而，该种反应造成中等产量及低的反应健全性，同时需要相对大量的高价催化剂。
因此，对可在标准的大规模生产装置中施加便宜的氢气的催化不对称氢化反应有高度需求。
发明内容
上述的目标通过权利要求第1项的方法达成。
在许多以不同的催化剂均提供不想要的乙烯基氢化反应的不成功实验(参见比较性实施例)之后，申请人惊讶地发现有可能制备下式的光学活性醇：
Figure G2008800135270D00021
(I)
或其镜像，其中R1为未经取代或经取代的杂芳基及R2为苯基或经取代的芳基，该制备通过下式的酮：
Figure G2008800135270D00031
(II)
其中R1及R2如上述所定义，
与氢气在含有手性膦配基的铂金属络合催化剂存在下的不对称氢化反应，其中铂金属选自由钌、铑及铱；以及手性膦配基具有下式：
Figure G2008800135270D00032
(III)
或其镜像，
其中
每一个R11为苯基、4-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、呋喃基或环己基；
每一个R12为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
且其中
(a)每一个Q为氮，
及每一个R13为C1-4烷基或C1-4烷氧基；或
(b)每一个Q为＝CR14-，R14选自氢、氟、氯、溴、碘及C1-4烷氧基，
及每一个R13为C1-4烷基或C1-4烷氧基；或
(c)每一个Q为＝CH-，
及两个R13基团一起形成式-O-(CH2)n-O-的一部分，其中n为从1至6的整数；或
(d)每一个Q为＝CR15-，且每一个R15与结合至相同的苯环的R13一起及与该苯环一起形成选自萘、四氢萘、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英、未经取代或经取代的苯并[1，3]二噁唑及N-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪的环系统。
在此及后文中，术语″铂金属″表示VIII族过渡金属钌、铑、钯、锇、铱及铂。
在此及后文中，应了解术语″C1-n烷基″表示含有1至n个碳原子的任何直链或支链烷基。例如，术语″C1-6烷基″包含如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、己基、异己基(4-甲基戊基)及类似物的基团。
因此，术语″C1-n烷氧基″表示由如上述定义的C1-n烷基及以单一共价键连接的氧原子所组成的基团。
在此及后文中，术语″经取代的苯并[1，3]二噁唑″表示在位置2上分别以两个卤素、两个C1-4烷基或两个C1-4烷氧基二取代的苯并[1，3]二噁唑环。
在此及后文中，术语″卤素″表示氟、氯、溴、碘。
具有(R)或(S)构型的式(III)的手性配基的实例为：
″P-Phos″，其中Q为氮，R11为苯基，且R12及R13为甲氧基，即2，2’，6，6’-四甲氧基-4，4’-双(二苯膦基)-3，3’-双吡啶；
″Xyl-P-Phos″，其中Q为氮，R11为3，5-二甲基苯基，且R12及R13为甲氧基，即2，2’，6，6’-四甲氧基-4，4’-双[二(3，5-二甲基苯基)膦基]-3，3’-双吡啶；
″Tol-P-Phos″，其中Q为氮，R11为4-甲基苯基，且R12及R13为甲氧基，即2，2’，6，6’-四甲氧基-4，4’-双[二(4-甲基苯基)膦基]-3，3’-双吡啶；
″MeO-Biphep″，其中Q为＝CR14-，R11为苯基，R12为氢，R13为甲氧基R14为氢，即6，6’-二甲氧基-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联苯；
″3’，5’-Me2-MeO-Biphep″，其中Q为＝CR14-，R11为3，5-二甲基苯基，R12为氢，R13为甲氧基及R14为氢，即6，6’-二甲氧基-2，2’-双[二(3，5-二甲基苯基)膦基]-1，1’-联苯；
″BIMOP″，其中Q为＝CR14-，R11为苯基，R12及R13为甲基，R14为甲氧基，即5，5’-二甲氧基-4，4’，6，6’-四甲基-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联苯；
该化合物，其中Q为＝CR14-，R11为2-呋喃基，R12为氢，R13为甲氧基R14为氢，即6，6’-二甲氧基-2，2’-双[二(2-呋喃基)膦基]-1，1’-联苯；
″Cl-MeO-Biphep″，其中Q为＝CR14-，R11为苯基，R12为氢，R13为甲氧基及R14为氯，即6，6’-二甲氧基-5，5’-二氯-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联苯；
″Bichep″，其中Q为＝CR14-，R11为环己基，R12为氢，R13为甲基及R14为氢，即6，6’-二甲基-2，2’-双(二环己膦基)-1，1’-联苯；
″Biphemp″，其中Q为＝CR14-，R11为苯基，R12为氢，R13为甲基R14为氢，即6，6’-二甲基-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联苯；
″C1-TunePhos″，其中Q为＝CH-，R11为苯基，R12为氢及两个R13一起为-O-CH2-O-，即6，6’-双(二苯膦基)-2，2’-亚甲二氧基联苯；
″C2-TunePhos″，其中Q为＝CH-，R11为苯基，R12为氢及两个R13一起为-O-(CH2)2-O-，即1，12-双(二苯膦基)-6，7-二氢-二苯并[e，g][1，4]二氧杂环辛三烯(dioxocine)；
″C3-TunePhos″，其中Q为＝CH-，R11为苯基，R12为氢及两个R13一起为-O-(CH2)3-O-，即1，13-双(二苯膦基)-7，8-二氢-6H-二苯并[f，h][1，5]二氧杂环壬四烯(dioxonine)；
″C4-TunePhos″，其中Q为＝CH-，R11为苯基，R12为氢及两个R13一起为-O-(CH2)4-O-，即1，14-双(二苯膦基)-6，7，8，9-四氢二苯并[g，i][1，6]二噁辛(dioxecine)；
″C5-TunePhos″，其中Q为＝CH-，R11为苯基，R12为氢及两个R13一起为-O-(CH2)5-O-，即1，15-双(二苯膦基)-8，14-二氧杂-三环[13.4.0.02，7]十九-1(15)，2(7)，3，5，16，18-六烯；
″C6-TunePhos″，其中Q为＝CH-，R11为苯基，R12为氢及两个R13一起为-O-(CH2)6-O-，即1，16-双(二苯膦基)-6，7，8，9，10，11-六氢-5，12-二氧杂-二苯并[a，c]环十二烯；
″Binap″，其中Q为＝CR15-，R11为苯基，R12为氢，且每一个R15与结合至相同的苯环的R13一起及与该苯环一起形成萘环系统，即2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘；
″TolBinap″，其中Q为＝CR15-，R11为4-甲基苯基，R12为氢，且每一个R15与结合至相同的苯环的R13一起及与该苯环一起形成萘环系统，即2，2’-双[二(4-甲基苯基)膦基]-1，1’-联萘；
″XylBinap″，其中Q为＝CR15-，R11为3，5-二甲基苯基，R12为氢，且每一个R15与结合至相同的苯环的R13一起及与该苯环一起形成萘环系统，即2，2’-双[二(3，5-二甲基苯基)膦基]-1，1’-联萘；
″H8-Binap″，其中Q为＝CR15-，R11为苯基，R12为氢，且每一个R15与结合至相同的苯环的R13一起及与该苯环一起形成四氢萘环系统，即6，6’-双(二苯膦基)-5，5’-联四氢萘；
″Synphos″，其中Q为＝CR15-，R11为苯基，R12为氢，且每一个R15与结合至相同的苯环的R13一起及与该苯环一起形成2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷环系统，即2，2’，3，3’-四氢-6，6’-双(二苯膦基)-5，5’-双(苯并[1，4]二噁英)；
″Segphos″，其中Q为＝CR15-，R11为苯基，R12为氢，且每一个R15与结合至相同的苯环的R13一起及与该苯环一起形成苯并[1，3]二噁唑环系统，即5，5’-双(二苯膦基)-4，4’-双(苯并[1，3]二噁唑)；
″Difluorphos″，其中Q为＝CR15-，R11为苯基，R12为氢，且每一个R15与结合至相同的苯环的R13一起及与该苯环一起形成2，2-二氟苯并[1，3]二噁唑环系统，即2，2，2’，2’-四氟基-5，5’-双(二苯膦基)-4，4’-双(苯并[1，3]二噁唑)；
该化合物，其中Q为＝CR15-，R11为苯基，R12为氢，且每一个R15与结合至相同的苯环的R13一起及与该苯环一起形成2，2-二甲基苯并[1，3]二噁唑环系统，即2，2，2’，2’-四甲基-5，5’-双(二苯膦基)-4，4’-双(苯并[1，3]二噁唑)；
″Solphos″，其中Q为＝CR15-，R11为苯基，R12为氢，且每一个R15与结合至相同的苯环的R13一起及与该苯环一起形成N-甲基-2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪，即N，N’-二甲基-2，2’，3，3’-四氢-7，7’-双(二苯膦基)-8，8’-双(苯并[1，4]噁嗪)；及
″XylSolphos″，其中Q为＝CR15-，R11为3，5-二甲基苯基，R12为氢，且每一个R15与结合至相同的苯环的R13一起及与该苯环一起形成N-甲基-2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪，即N，N’-二甲基-2，2’，3，3’-四氢-7，7’-双[二(3，5-二甲基苯基)膦基]-8，8’-双(苯并[1，4]噁嗪)。
特别佳的是其中Q为＝CR15-，R12为氢，且每一个R15与结合至相同的苯环的R13一起及与该苯环一起形成萘环系统的式III的膦。″Binap″的使用证实特别有帮助。
在另一优选的实施方式中，本文所揭示的铂金属络合催化剂进一步包含下式的手性二胺配基：
Figure G2008800135270D00101
(IV)
其中R16至R19各自独立为氢、环烷基、直链或支链C1-6烷基或可选地以一或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基，因为该种配基在反应的化学选择性上显示有利的效果。
应了解术语″环烷基″表示单-或双环饱和基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰烷基、降喈烷基、去三甲蒎烷基及相关基团，如以低级烷基取代基进一步取代的上述基团。
式IV的该等该种手性二胺配基的实例为特别具有(R)与(S)构型的DAIPEN及具有(R，R)与(S，S)构型的DPEN：
″DAIPEN″，其中R16为异丙基；R17为氢；且R18及R19为4-甲氧基苯基，即1，1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2-丁烷二胺，及
″DPEN″，其中R16及R19为苯基；且R17及R18为氢，即1，2-二苯基伸乙二胺。
在优选的实施方式中，式IV的手性二胺配基为″DAIPEN″。
在特别的实施方式中，R1为下式的杂环基团：
Figure G2008800135270D00111
(V)
其中R3及R4一起形成式-S-CR5＝CR6-的一部分，其前提条件为硫原子直接结合至吡啶部分的位置3上的碳原子；
或替代性地，R3及R4一起形成式-CR5＝CR6-CR7＝CR8-的一部分，其前提条件为附接至R5的碳原子直接结合至吡啶部分的位置3上的碳原子；
且每一个R5至R8独立为氢或卤素。
同样特别地，R2为-C6H4R9，其中R9选自卤素、C1-4烷基、支链及直链C2-4烯基、C5-6环烷基、苯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羧基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)磺酰基、-T-O-R10，其中T为支链或直链C1-8烷烃二基及R10选自氢、甲基、经取代的甲基、经取代的乙基、苯基、经取代的苯基、经取代的苯甲基、吡啶基甲基、经取代的吡啶基甲基、经取代的硅烷基、C1-6酰基、经取代的C1-6酰基、(C1-4烷氧基)羰基、经取代的(C1-4烷氧基)羰基及芳氧基羰基；且R9可位于苯基环的任何位置上。
在此及后文中，应了解术语″C2-n烯基″表示含有至少一个位于碳链的任何位置上的双键的碳链。例如，术语″C2-4烯基″包含如乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基及丁-1，3-二烯基。
在此及后文中，术语″C1-n烷硫基″表示由如上述定义的C1-n烷基及以单一共价键连接的硫原子所组成的基团。
在此及后文中，术语″(C1-n烷氧基)羰基″表示衍生自可能为直链或支链的C1-n烷醇的羧酸酯。例如，术语″(C1-n烷氧基)羰基″包含如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、2-甲基丙氧基及叔丁氧基羰基的基团。
在此及后文中，术语″(C1-n烷氧基)磺酰基″类似于如上述定义的″(C1-n烷氧基)羰基″，除了以磺酸酯代替羧酸酯之外。
在此及后文中，用于R10的术语″经取代的甲基″表示直接与-T-O-R10部分的氧连接，同时至少也与一个杂原子或可选地由此形成环状环系统的碳原子连接的单一碳原子。″经取代的甲基″的实例为甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基、苯甲氧基甲基、4-甲氧基苯甲氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、(2-甲氧基苯氧基)甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、硅烷氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-三甲基硅烷基)乙氧基甲基、苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氢吡喃基、3-溴基四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、S，S-二氧代基-4-甲氧基四氢硫代吡喃基、1-(2-氯-4-甲基苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基及2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-甲烷苯并呋喃-2-基。
在此及后文中，用于R10的术语″经取代的乙基″表示在位置1上直接与-T-O-R10部分的氧连接的乙基，同时该乙基在位置1及/或位置2上被至少一个取代基取代，其中该取代基通过碳-碳、碳-杂原子、碳-硅及/或碳-硒键与乙基连接。″经取代的乙基″的实例为1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯硒基)乙基、叔丁基及烯丙基。
在此及后文中，用于R10的术语″经取代的苯基″表示直接与-T-O-R10部分的氧连接的苯基，其中苯基至少被卤素、硝基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。″经取代的苯基″的实例为4-氯苯基、4-甲氧基苯基及2，4-二硝苯基。
在此及后文中，用于R10的术语″经取代的苯甲基″表示直接与-T-O-R10部分的氧连接且另外与至少一个经取代的苯基连接的碳原子。″经取代的苯甲基″的实例为4-甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、2-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、4-卤基苯甲基、2，6-二氯苯甲基、4-氰基苯甲基、4-苯基苯甲基、4，4’-二硝基二苯甲基、10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基、α-萘基二苯基甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)苯基甲基、三(4-甲氧基苯基)甲基、[4-(4’-溴基苯甲酰甲氧基)苯基]二苯基甲基、三[4-(4，5-二氯苯二酰亚胺基)苯基]甲基、三[4-(4-氧代戊酰基)苯基]甲基、三(4-甲氧基苯基)甲基、[3-(咪唑-1-基甲基)苯基]双(4-甲氧基苯基)甲基、双(4-甲氧基苯基)(1-芘基)甲基、9-苯基二苯并哌喃-9-基及9-苯基-10-氧代蒽-9-基。
在此及后文中，用于在-T-O-R10部分中的R10的术语″吡啶基甲基″包含2-吡啶-x-基甲基及4-吡啶-x-基甲基。
在此及后文中，用于R10的术语″经取代的吡啶基甲基″表示直接与-T-O-R10部分的氧连接且另外与至少一个经取代的吡啶基连接的碳原子。″经取代的吡啶基甲基″的实例为N-氧基-3-甲基-2-吡啶-x-基甲基。
在此及后文中，用于R10的术语″经取代的硅烷基″表示直接与-T-O-R10部分的氧连接且以独立选自直链或支链C1-10烷基、C1-3烷氧基、苯甲基及可选地以一或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基的取代基取代的硅烷基。″经取代的硅烷基″的实例为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、二甲基己基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯甲基硅烷基、三-对-二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基及叔丁基-甲氧基-苯基硅烷基。
在此及后文中，用于R10的术语″C1-6酰基″表示衍生自1至6个碳原子的饱和或不饱和羧酸的酰基。″C1-6酰基″的实例为甲酰基、乙酰基、丙酰基及丁-2-烯酰基。
在此及后文中，用于R10的术语″经取代的C1-6酰基″表示以至少一个独立选自C1-4烷基、卤素、氧代基、可选地以苯基取代的C1-4烷氧基、苯氧基、可选地以一或多个C1-4烷基、苯基或卤素取代的苯基、及1-金钢烷基的取代基取代的如上述定义的酰基。″经取代的C1-6酰基″的实例为2-氧代基-2-苯基乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、三苯基甲氧基乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、4-氯苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、4-氧代戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、1-金钢烷基甲酰基、4-甲氧基丁-2-烯酰基、4-苯基苯甲酰基及2，4，6-三甲基苯甲酰基。
在此及后文中，用于R10的术语″经取代的(C1-4烷氧基)羰基″表示其中从其所衍生的C1-4烷醇以至少一个独立选自卤素、经C1-4烷基取代的硅烷基、苯磺酰基、乙烯基、可选地以一或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基及茀基取代的苯基的取代基取代的如上述定义的(C1-4烷氧基)羰基。″经取代的(C1-4烷氧基)羰基″的实例为9-茀基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基硅烷基乙氧基羰基、2-苯磺酰基乙氧基羰基、丙-2-烯氧基羰基、苯甲氧基羰基、(4-甲氧基苯基)甲氧基羰基、(3，4-二甲氧基苯基)甲氧基羰基、(2-硝苯基)甲氧基羰基及(4-硝苯基)甲氧基羰基。
在此及后文中，用于R10的术语″芳氧基羰基″表示衍生自可选地以一或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或硝基取代的C6-18酚的羧酸酯。″芳氧基羰基″的实例为4-硝基苯氧基羰基。
在优选的实施方式中，R1具有式V，其中R3及R4一起形成式-CR5＝CR6-CR7＝CR8-的一部分；且每一个R5至R8独立为氢或卤素；且R2为-C6H4R9，其中R9为(C1-4烷氧基)羰基或-T-O-R10，其中T为支链或直链C1-8烷烃二基及R10为氢或经取代的甲基；且R9位于苯基环的位置2上。
在更优选的实施方式中，R1具有式V，其中R3及R4一起形成-CR5＝CR6-CR7＝CR8-的一部分；R5、R6及R8为氢；且R7为氯，及其中R2为-C6H4R9，且R9或-T-O-R10，其中T为-C(CH3)2-及R10为氢或选自四氢吡喃、甲氧基甲基及乙氧基甲基的经取代的甲基；且R9位于苯基环的位置2上。
在最优选的实施方式中，R1具有式V，其中R3及R4一起形成式-CR5＝CR6-CR7＝CR8-的一部分；R5、R6及R8为氢，R7为氯，及其中R2为-C6H4R9，且R9为甲氧基羰基及位于苯基环的位置2上，即2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯。
催化剂可通过将选自钌、铑或铱的铂金属的合适盐，其中合适的抗衡离子为例如氯离子、溴离子、碘离子、四氟硼酸根离子、六氟砷酸根离子、六氟锑酸根离子、六氟磷酸根离子、过氯酸根离子或三氟甲烷磺酸根离子，溶解在具有合适量的膦配基的极性溶剂中，接着分离所形成的络合物而获得。
另外，该种钌、铑或铱的合适盐优选地包含至少一种稳定配基，如烯烃、烷烃二烯或芳烃。在优选的实施方式中，稳定配基为2-甲基烯丙基、1，5-环辛二烯、降莰二烯、苯基或对-散花烃。因此稳定的金属盐还可包含至少一种来自溶剂或所添加的碱的极性分子，作为额外的稳定配基。该种极性分子的实例为乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺及三乙胺。
替代性地，催化剂可从膦配基及如上述定义的铂金属的盐当场制备。优选地，催化剂从膦配基及如上述稳定化或为合适的前体络合物的钌、铑或铱的盐，如[RuCl2(PPh3)3]，当场制备。
催化剂的制备可可选地在手性二胺配基存在下执行。
在特别优选的实施方式中，盐为钌盐，膦配基为″Binap″及手性二胺为″DAIPEN″。在特别优选的实施方式中，该钌络合催化剂为[(S)-Binap RuCl2(S)-DAIPEN]及[(R)-Binap RuCl2(R)-DAIPEN]。
″Binap″配基的合适的制备方法揭示在D.Cai，J.F.Payack，D.R.Bender，D.L.Hughes，T.R.Verhoeven，P.J.Reider的Org.Synth.1998，76，6-11中。分离的[Binap RuCl2 DAIPEN]催化剂可通过将[RuCl2(C6H6)]2、″Binap″与″DAIPEN″在二甲基甲酰胺中反应，接着从二氯甲烷及二乙醚(1∶10)再结晶而获得。
催化剂可以这样加入反应混合物中或溶解在合适的溶剂中，或替代性地，催化剂可当场制备。
催化剂还可以是通过膦配基的合适基团至树脂的连接而结合的聚合物。该类以聚合物结合的催化剂，就简化产物纯化而言特别有帮助。
可应用于本发明的碱包括无机与有机碱。碱可以通式MY表示，其中M为碱金属或碱土金属的一种同等物，Y为羟基、烷氧基、羧酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐的一种同等物。更特定而言，可应用的碱包括NaOH、KOH、CsOH、LiOCH3、NaOCH3、NaOCH(CH3)2、KOCH3、KOCH(CH3)3、KOC(CH3)3、NaOCOCH3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、CaCO3及BaCO3。替代性地，碱可为胺，如叔丁胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺或三乙撑二胺。最优选地，使用K2CO3、Cs2CO3或NaOH作为碱。
可使用可溶解反应物及催化剂组份的任何惰性液体溶剂作为溶剂。可应用的溶剂包括芳族烃，如甲苯及二甲苯；卤化芳族烃，如氯苯及三氟甲苯；脂肪族烃，如戊烷及己烷；卤化烃，如二氯甲烷及二氯乙烯；醚，如二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃；醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇及苯甲醇；卤化醇，如2，2，2-三氟乙醇；羧酸酯及内酯，如乙酸乙酯、乙酸甲酯及戊内酯；及含有杂原子的有机溶剂，如乙腈、二甲基甲酰胺及二甲基亚砜。溶剂可单独使用；或成为与水的混合物或两相系统使用；或在至少两种可选地与水组合的溶剂的混合物中使用。优选的溶剂为卤化芳族烃与醇的混合物。
反应混合物可可选地包括路易斯(Lewis)酸，如三氟甲磺酸钒(III)、三氟甲磺酸铋(III)、三氟甲磺酸钇(III)、氯化亚铜(I)、氯化铜(II)、氯化镁、氯化铝、氯化铁(III)、氯化铈(III)、氯化镧(III)、氯化钕(III)及氯化钐(III)。如果路易斯酸以水合物出现，则该水合化合物也可适用。路易斯酸的添加可增强反应的镜像立体选择性及催化剂的稳定性二者。
反应可可选地在相转移催化剂存在下进行，如卤化铵。该种卤化铵的实例为溴化四乙基铵、氯化三乙基苯甲基铵(TEBA)、氯化四甲基铵、溴化四丁基铵及碘化四丁基铵。经发现TEBA特别有用。相转移催化剂的添加可具有分离所形成的产物的正面效果。
式II的酮(基质)的量随反应器体积而改变，并可具有相对于催化剂从100∶1至100,000∶1的摩尔比(S/C)，或更优选地从500∶1至20,000∶1。
根据本发明的氢化法可在大气压力或超大气压力下进行。典型的压力从1至100巴。有利地使用1至70巴，特别为5至40巴。化学选择性似乎通常以较低的压力会更好。
氢化反应可在低温或升温下进行。示范性的温度范围从-20℃至120℃。优选的温度介于0℃与100℃之间，而最优选的温度在从10℃至40℃的范围内。
反应时间依据不同的因素而定，如催化剂装填、温度及氢气压力。因此，反应可在从数分钟至数小时或甚至数天的范围内的时间期间完成。
具体实施方式
下列的实施例进一步说明本发明，但不意图以任何方式限制本发明。
比较性配基1的结构及立体化学如下：
Figure G2008800135270D00201
实施例1：1-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基]-2-丙烯-1-醇的合成
将含于400毫升甲苯中的(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛(50g，0.17摩尔，来自中国宁波的Unibest Industrial Ltd.的市售商品)的悬浮液在0℃下脱气。经30分钟逐滴加入在THF中的1.6M氯化乙烯基镁溶液(115毫升，0.18摩尔)，同时使内部温度维持在＜10℃下。在0-5℃下搅拌1小时之后，将反应混合物以逐滴加入的400毫升乙酸铵水溶液(10％)中止。将因此获得的两相混合物搅拌1小时，以确保镁盐的溶剂分解。
将分离的有机层以500毫升水清洗两次并在真空中浓缩成75毫升体积。接着，再加75毫升乙腈及将混合物在真空中浓缩成75毫升。在重复最后的程序之后，将生成的浆料直接用于下一步骤中。
实施例2：2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的合成
将在乙腈中的实施例1的粗浆料2-碘基苯甲酸甲酯(44.6g，0.17摩尔)、三乙胺(35.6毫升，0.254摩尔)及乙酸钯(0.36g，1.7毫摩尔)处理。将混合物脱气及在氮气下回流加热6小时。接着，将热溶液经由纤维素(Solka
Figure G2008800135270D00211
)过滤，以去除任何沉淀的钯。当过滤物冷却至室温时，使想要的标题产物从溶液结晶。在室温下1小时之后，将悬浮液过滤。将滤饼连续以130毫升乙腈、100毫升乙腈/水(1∶1)、100毫升水及最后以150毫升乙腈清洗。在干燥之后，获得成为淡黄色固体的标题产物(53g，参照实施例1的苯甲醛为69％)。
1H NMR符合EP 0 480 717 B(实施例16，步骤3)。
实施例3至9及比较性实施例C1至C3：2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的不对称氢化反应
实施例3至6及C1至C3通过高通量催化筛选(HTS)来执行，其使用来自Symyx Inc.的HTS自动化筛选工具及制定的Symyx Workflow。所有的反应在放置于高压反应器(HIP)中的96-孔平盘上的1.2毫升小瓶中执行。全部的HTS在手套式工作箱中执行。
实施例3至6的程序-以实施例3例示：
制备在二氯乙烯中的[(S)-Binap RuCl2(S)-DAIPEN]的储备溶液(在0.08毫升中的0.0017毫摩尔)，并填充至反应小瓶中。在减压下完全去除溶剂。加入在四氢呋喃中的基质2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的储备溶液(在0.09毫升中的0.042毫摩尔)。第二次在减压下完全去除溶剂。加入在水中的碳酸钾的储备溶液(在0.05毫升中的0.046毫摩尔)及在2-丙醇中的氯化三乙基苯甲基铵的储备溶液(在0.06毫升中的0.004毫摩尔)。最后，将小瓶以甲苯填充，直到达到0.5毫升总体积为止。接着将反应混合物以氢气冲洗四次，施压至5巴及在室温下进行18小时。
实施例7至9的通用程序：
实施例8的反应混合物及氢化条件与实施例10相同，除了反应时间之外。实施例7及9的反应混合物以类似于实施例10的方式制备，但是氢化在50毫升不锈钢高压釜中执行，且产物只通过萃取来分离。
比较性实施例C1至C3的程序-以实施例C1例示：
将在二氯乙烯中的配基1的溶液(在0.12毫升中的0.0020毫摩尔)填充至反应小瓶中。加入在二氯乙烯中的[RuI2(对-散花烃)]2的储备溶液(在0.04毫升中的0.0008毫摩尔)，接着加入甲苯，直到达到0.40毫升总体积为止。将小瓶密封，并将混合物在80℃下加热1小时。接着在减压下完全移除溶剂，并加入在四氢呋喃中的基质2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的储备溶液(在0.09毫升中的0.042毫摩尔)。另外加入在甲醇中的甲醇锂的储备溶液(在0.10毫升中的0.033毫摩尔)。最后，将小瓶2-丙醇填充，直到达到0.50毫升总体积为止。接着将反应混合物以氢气冲洗四次，施压至5巴及在室温下进行16小时。
关于所使用的催化剂、反应条件及所达成的结果的实施例3至9及C1至C3的细节汇编在表1及2中。转化率及产物2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基]-3-羟丙基]苯甲酸甲酯从未经校正的超临界流体层析法(SFC)积分计算。镜像异构型过量(ee)通过通过SFC(Chiralpak AD-H，40％2-丙醇)测量。
表1：实施例3至9(室温，5巴氢气)
  编号   催化剂   S/C   S[毫摩尔]   溶剂混合物   碱/添加剂*   时间[小时]   转化率[％]   产物[％]   ee[％]
  3   (S)   25   0.042   IPA/甲苯/H2O(1∶6∶1，0.5毫升)   K2CO3/TEBA   18   100   98.3   95.4(R)
  4   (S)   25   0.042   Clbenz/THF/H2O(15∶1∶2，0.5毫升)   K2CO3/Y(OTF)3   18   100   95.5   94.9(R)
  5   (S)   25   0.042   IPA/triFtoluene(1∶4，0.5毫升)   Cs2CO3/-   6   100   94.3   96.4(R)
  6   (S)   100   0.083   Clbenz/IPA/H2O(5∶1∶1.5，0.5毫升)   NaOH/TEBA   6   99.4   97.6   95.7(R)
  7   (R)   100   3.5   Clbenz/IPA(5∶1，20毫升)   NaOH/TEBA   6   100   ＞99   96.9(S)
  8   (R)   482   31.8   Clbenz/IPA(5∶1，20毫升)   NaOH/TEBA   6   ＞95   99   96.7(S)
  9   (R)   1000   3.5   Clbenz/IPA(5∶1，20毫升)   NaOH/TEBA   30   99   99   96.6(S)
*＝1.1当量碱及0.05-0.1当量添加剂；cat＝催化剂；(S)＝[(S)-Binap RuCl2(S)-DAIPEN]；(R)＝[(R)-Binap RuCl2(R)-DAIPEN]；(S)-Binap＝(S)-(-)-2，2’-双-(二苯膦基)-1，1’-联萘；(S)-DAIPEN＝(2S)-(-)-1，1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2-丁烷二胺；IPA＝2-丙醇；THF＝四氢呋喃；Cl-苯＝氯苯；triFtoluene＝三氟甲苯；Y(OTF)3＝三氟甲磺酸钇(III)；TEBA＝氯化三乙基苯甲基铵。
表2：比较性实施例C1至C3(3∶1∶1的IPA/THF/MeOH；0.5毫升；室温，5巴氢气)
  编号   Pre   Lig   S/C   S[毫摩尔]   碱/添加剂*   时间[小时]   转化率[％]   产物[％]   副产物(C＝C氢化)[％]
  C1   a   1   25   0.042   LiOMe/-   16   82.6   0   54.1
  C2   b   1   25   0.042   DABCO/-   16   84.3   0   75.0
  C3   a   2   25   0.042   LiOMe/-   16   90.3   3.9   44.9
Pre＝前体催化剂；Lig＝配基；*＝1.1当量碱；a＝[RuI2(对-散花烃)]2；b＝具有BARF＝四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸盐的[Ir(1，5-环辛二烯)2]BARF；1＝参见上述结构；2＝(R)-Xyl-P-Phos；IPA＝2-丙醇；THF＝四氢呋喃；MeOH＝甲醇；LiOMe＝甲醇锂；DABCO＝三乙撑二胺。
实施例10：使用[(R)-Binap RuCl2(R)-DAIPEN]作为催化剂
将14.50g(31.80毫摩尔)2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯及375毫克(1.64毫摩尔)氯化三乙基苯甲基铵放入在氩气下配备中空轴搅拌器及取样管的300毫升不锈钢高压釜中。连续加入25毫升脱气2-丙醇及36.2毫升(36.2毫摩尔)脱气氢氧化钠水溶液[1M]。使72.95毫克(0.066毫摩尔，S/C  ＝482∶1)[(R)-Binap RuCl2(R)-DAIPEN]处于氩气下及溶解在120毫升无水且脱气的氯苯中。将催化剂溶液转移至氩气下的高压釜中。接着将高压釜各以氩气及氢气冲洗三次，然后将氢气压于室温下设定为5巴压力值。随着反应进展，在3及6小时之后采取样品。另外，测量氢气吸收曲线。在8小时之后，未再观察到有任何氢气消耗，所以将压力释放，并将所得非均匀混合物分成两等份。使两份接受两种不同的整理(work-up)程序，生成总计13.37g(92％)所需产物2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基]-3(S)-3-羟丙基]苯甲酸甲酯：
a)非水性整理(过滤)
将第一份直接转移至玻璃过滤器中并过滤。将因此获得的沉淀物以50毫升水、50毫升甲苯及30毫升乙酸乙酯/己烷(1∶1)清洗。在干燥之后，获得成为黄褐色结晶粉末的3.96g(27％)2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基]-3(S)-3-羟丙基]苯甲酸甲酯。
将母液及清洗溶液进行如上述的水性整理。因此，获得2.11g(15％)的额外量的2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基]-3(S)-3-羟丙基]苯甲酸甲酯。
b)水性整理(萃取)
将第二份以600毫升乙酸乙酯及200毫升水处理。将层分离并将水层以300毫升乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥。最后，在减压下移除溶剂，得到成为树脂状橘色固体的7.30g(50％)2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基]-3(S)-3-羟丙基]苯甲酸甲酯。
纯度：以SFC(Chiralpak AD-H，40％2-丙醇)为98％。镜像异构型纯度：以SFC(相同条件)为96.4％ee(S)。
实施例11：使用[(R)-Binap RuCl2(R)-DAIPEN]作为催化剂
将氯苯(891g)放入在氮气下配备中空轴搅拌器及取样管的2公升不锈钢高压釜中。在搅拌下加入226g(0.495摩尔)新鲜重结晶(活性炭及硅藻土(Celite)，THF/MeOH)的2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯。将5.6g(0.025摩尔；5摩尔％)氯化三乙基苯甲基铵溶解在131g(2.185摩尔)2-丙醇中并将溶液转移至氮气下的高压釜中。接着连续加198毫升(0.198摩尔；40摩尔％)氢氧化钠水溶液[1M]。将高压釜以氮气冲洗四次。
将110毫克(0.099毫摩尔；S/C＝5000∶1)[(R)-Binap RuCl2(R)-DAIPEN]溶解在33g(0.297摩尔)氯苯中。将催化剂溶液转移至氮气下的高压釜中，并将混合物搅拌。接着将高压釜先以氮气冲洗四次及随后以氢气冲洗四次，然后将氢气压于23℃下设定为10巴压力值。
在氢化反应的最初30至120分钟期间，由于催化剂的活化而未观察到有任何氢气消耗。随着反应进展，测量氢气吸收曲线并在反应结束时采取样品，以确定完成。一旦未再观察到有任何氢气消耗时(在约15小时之后)，将氢气压力释放，并将所得非均匀混合物以氮气冲洗四次。
将100g(0.891摩尔)氯苯加入悬浮液中。将浆料在5℃下搅拌30分钟，并于最后转移至玻璃过滤器中并过滤。将因此获得的沉淀物在5℃下以450毫升甲醇/水(1∶1，v/v)及最后以226毫升甲醇清洗。在干燥之后(在减压下40℃)，获得成为黄色结晶粉末的204g(86％)2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基]-3(S)-3-羟丙基]苯甲酸甲酯单水合物，其含量为99.7％(以1H NMR测定)，其旋光度为[α]D 25＝-26.4°(c＝1，CH2Cl2)。

Claims (16)

1.一种制备下式的光学活性醇：
Figure A2008800135270002C1
或其镜像的方法，其中R1为未经取代或经取代的杂芳基且R2为苯基或经取代的芳基，该方法通过下式的酮的不对称氢化反应进行：
其中R1及R2如上述所定义，
其特征在于该不对称氢化反应以氢气在含有手性膦配基的铂金属络合催化剂存在下进行，其中
铂金属选自钌、铑及铱；以及手性膦配基具有下式：
或其镜像，
其中
每一个R11为苯基、4-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、呋喃基或环己基；
每一个R12为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
且其中
(a)每一个Q为氮，
及每一个R13为C1-4烷基或C1-4烷氧基；或
(b)每一个Q为＝CR14-，R14选自氢、氟、氯、溴、碘及C1-4烷氧基，
及每一个R13为C1-4烷基或C1-4烷氧基；或
(c)每一个Q为＝CH-，
及两个R13基团一起形成式-O-(CH2)n-O-的一部分，其中n为从1至6的整数；或
(d)每一个Q为＝CR15-，且每一个R15与结合至相同的苯环的R13一起及与该苯环一起形成选自萘、四氢萘、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英、未经取代或经2，2-二卤素取代的苯并[1，3]二噁唑及N-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪的环系统。
2.根据权利要求1的方法，其中该铂金属络合催化剂进一步包含手性二胺配基。
3.根据权利要求2的方法，其中该手性二胺配基具有下式：
Figure A2008800135270004C1
其中R16至R19各自独立为氢、环烷基、直链或支链C1-6烷基或可选地以一或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基。
4.根据权利要求3的方法，其中R16为异丙基；R17为氢；且R18及R19为4-甲氧基苯基。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中R1为下式的杂环基团：
Figure A2008800135270004C2
其中R3及R4一起形成式-S-CR5＝CR6-的一部分，其前提条件为硫原子直接结合至吡啶部分的位置3上的碳原子；
或替代性地，R3及R4一起形成式-CR5＝CR6-CR7＝CR8-的一部分，其前提条件为附接至R5的碳原子直接结合至吡啶部分的位置3上的碳原子；
且每一个R5至R8独立为氢或卤素。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中R2为-C6H4R9，其中R9选自卤素、C1-4烷基、支链及直链C2-4烯基、C5-6环烷基、苯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羧基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)磺酰基、-T-O-R10，其中T为支链或直链C1-8烷烃二基及R10选自氢、甲基、经取代的甲基、经取代的乙基、苯基、经取代的苯基、经取代的苯甲基、吡啶基甲基、经取代的吡啶基甲基、经取代的硅烷基、C1-6酰基、经取代的C1-6酰基、(C1-4烷氧基)羰基、经取代的(C1-4烷氧基)羰基及芳氧基羰基；且
R9可位于苯基环的任何位置上。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中R1为式V，其中R3及R4一起形成-CR5＝CR6-CR7＝CR8-的一部分；R5、R6及R8为氢，且R7为氯，及其中R2为-C6H4R9，R9为甲氧基羰基及位于苯基环的位置2上。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中R1为式V，其中R3及R4一起形成-CR5＝CR6-CR7＝CR8-的一部分；R5、R6及R8为氢，且R7为氯，及其中R2为-C6H4R9，且R9为-T-O-R10，其中T为-C(CH3)2-及R10为氢或选自四氢吡喃基、甲氧基甲基及乙氧基甲基的经取代的甲基；且R9位于苯基环的位置2上。
9.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中每一个R11为苯基；每一个R12为氢；每一个Q为＝CR15-，且其中每一个R15与结合至相同的苯环的R13一起并与所述苯环一起形成萘环系统。
10.根据权利要求1至9中任一项的方法，其中该方法在碱存在下进行。
11.根据权利要求1至10中任一项的方法，其中该方法在路易斯酸存在下进行。
12.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中该方法在相转移催化剂存在下进行。
13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其中该方法在介于1与100巴之间的压力下进行。
14.根据权利要求1至13中任一项的方法，其中该方法在式II的酮(基质)的量使其相对于催化剂的摩尔比(S/C)从100∶1至100,000∶1下进行。
15.根据权利要求1至14中任一项的方法，其中该方法在介于0℃与100℃之间的温度下进行。
16.根据权利要求1至15中任一项的方法，其用于合成作为制备1-[[[1-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基]-3-(R)-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸(孟鲁司特)或孟鲁司特钠的中间体的式I的光学活性醇。
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