KR20100015822A

KR20100015822A - 광학 활성 에테닐페닐 알콜의 제조 방법

Info

Publication number: KR20100015822A
Application number: KR1020097022146A
Authority: KR
Inventors: 욘 맥가리티; 에르하르트 밥페르트; 토마스 벨저
Original assignee: 론자 아게
Priority date: 2007-04-25
Filing date: 2008-04-25
Publication date: 2010-02-12
Also published as: PT2150533E; DE602008001801D1; MX2009011484A; EP2150533A1; BRPI0810843A2; US20100130745A1; EP2150533B1; CN101668745A; SI2150533T1; AU2008243349A1; CA2680610A1; JP2010525001A; WO2008131932A1; ZA200906589B; ES2348968T3; RS51528B; PL2150533T3; IL200968A0; EP1988079A1; TW200906799A

Abstract

화학식 (I) 의 광학 활성 에테닐페닐-알콜 또는 그의 거울상 화합물은:

[식 중, R¹ 은 비치환 또는 치환 헤테로아릴이며, R² 는 페닐 또는 치환 아릴이다]

특별한 백금족 금속 착물 촉매의 존재 하에 수소 기체를 적용하는, 상응하는 케톤의 비대칭 수소화에 의해 제조된다.

Description

광학 활성 에테닐페닐 알콜의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF OPTICALLY ACTIVE ETHENYLPHENYL ALCOHOLS}

본 발명은, 특별한 백금족 금속 착물 촉매, 특히 루테늄의 존재 하에서의 상응하는 케톤의 비대칭적 수소화에 의한 하기 화학식의 광학 활성 알콜 또는 그의 거울상 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

[식 중, R¹ 은 비치환 또는 치환 헤테로아릴이며, R² 는 페닐 또는 치환 아릴이다].

화학식 I 은, 유용한 항천식, 항알러지, 항염증 및 세포보호 치료제인 류코트리엔 안타고니스트의 제조를 위한 중간체를 포함한다.

류코트리엔 안타고니스트는 키랄 화합물이다. 그의 가장 돋보이는 대표적인 것들 중 하나가 몬테루카스트로, (R) 입체이성질체인 생리학적 활성 형태이다. 화학식 I 의 키랄 중심의 형성은, 수득되는 알콜이 광학적으로 풍부하거나 또는 순수해지도록 하는 방식으로 상응하는 케톤의 수소화가 수행되어야만 하므로, 최종 류코트리엔 안타고니스트에 대한 경로를 좇는 중요한 단계이다. 상기 케톤은 추가적으로 올레핀 결합을 보유하므로, 광학 분할이 후속되는 표준 수소화 촉매를 이용한 수소화는 선택할 방법이 아니다. 그 이유는, 올레핀 결합이 케토기와 함께 또는 그 이전에 수소화하려는 성질이 있기 때문이다. 따라서, 입체선택적이면서 화학선택적인 것을 모두 충족하는 수소화를 수행하는 것은 크나큰 도전과제이다.

화학식 I 의 화합물들은 상응하는 케톤을 화학량론적 양의 키랄 환원제, 특히 보란 유도체를 이용하여 환원하여 수득할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, EP 0 480 717 및 US 2006/0223999 는 옥사자보롤리딘 착물의 이용을 개시하며, EP 0 480 717 은 추가적으로 B-클로로디이소피노캄페일보란 ("DIP 클로라이드") 의 적용을 기재한다. 보란 유도체가 환원제인 경우, 특히 판매 제품을 위해서는, 상기 다루기 힘들고 값비싼 시약의 취급을 위한 특화된 고가의 장비들이 필요하다. 촉매 이동 수소화는, WO 2006/008562 에 개시된 바와 같이 화학식 I 의 물질을 수득하기 위한 또다른 접근법이다. 그러나, 그러한 류의 반응은 상대적으로 다량의 고가의 촉매가를 필요로 하면서도, 중간 정도의 수율 및 신통치 않은 반응을 제공한다.

결과적으로, 저렴한 수소 기체가 표준적인 큰 규모의 생산 단위에 적용될 수 있는 촉매 비대칭 수소화에 대한 높은 수요가 있다.

상기 기재된 목적은 제 1 항의 방법으로 달성된다.

전부 바람직하지 않은 에테닐 수소화를 제공했던, 상이한 촉매를 이용했던 수많은 실패한 실험 (비교예 참조) 끝에, 본 출원인은 놀랍게도 하기 화학식의 광 학 활성 알콜 또는 그의 거울상 이성질체를:

하기 화학식의 케톤을:

[식 중, R¹ 및 R² 는 상기에서 정의한 바와 같다],

키랄 포스핀 리간드를 함유하는 백금족 금속 착물 촉매의 존재 하에 수소 기체를 이용하는 비대칭 수소화로 제조할 수 있다는 것을 발견했으며, 여기서 백금족 금속은 루테늄, 로듐 및 이리듐으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 키랄 포스핀 리간드는 하기 화학식의 것 또는 그의 거울상 화합물이다:

[식 중,

각각의 R¹¹ 은 페닐, 4-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 푸라닐 또는 시클로헥실이며;

각각의 R¹² 는 수소, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이며;

(a) 각각의 Q 가 질소이고,

각각의 R¹³ 이 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이거나; 또는

(b) 각각의 Q 가 =CR¹⁴- 이며, R¹⁴ 가 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드 및 C_1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,

각각의 R¹³ 이 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이거나; 또는

(c) 각각의 Q 가 =CH- 이고,

두 R¹³ 기가 함께 화학식 -O-(CH₂)_n-O- (식 중, n 은 1 내지 6 의 정수이다) 의 부분을 형성하거나; 또는

(d) 각각의 Q 가 =CR¹⁵- 이며, 각각의 R¹⁵ 가 동일한 벤젠 고리에 결합되어 있는 R¹³ 과 함께 그리고 상기 벤젠 고리와 함께, 나프탈렌, 테트랄린, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신, 비치환 또는 치환 벤조[1,3]디옥솔 및 N-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리계를 형성한다].

상기 및 하기에서, 용어 "백금족 금속" 은 VIII 족 전이 금속인 루테늄, 로듐, 팔라듐, 오스뮴, 이리듐 및 백금을 의미한다.

상기 및 하기에서, 용어 "C_1-n 알킬" 은 1 내지 n 개의 탄소 원자를 포함하는 임의의 선형 또는 분지형 알킬기를 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 용어 "C_1-6 알킬" 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸(3-메틸부틸), 네오펜틸(2,2-디메틸프로필), 헥실, 이소헥실(4-메틸펜틸) 등과 같은 기를 포함한다.

따라서, 용어 "C_1-n 알콕시" 는 상기 정의된 C_1-n 알킬기 및 단일 공유 결합으로 연결된 산소 원자로 이루어진 기를 의미한다.

상기 및 하기에서, 용어 "치환 벤조[1,3]디옥솔" 은, 위치 2 에서 2 개의 할 로겐, 2 개의 C_1-4 알킬 또는 2 개의 C_1-4 알콕시로 각각 이치환된 벤조[1,3]디옥솔 고리를 의미한다.

상기 및 하기에서, 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다.

화학식 III 의, (R) 또는 (S) 배치의 키랄 포스핀 리간드의 예시는:

"P-Phos" 로서, Q 가 질소이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 및 R¹³ 이 메톡시인 것, 예를 들어 2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디페닐포스피노)-3,3'-비피리딘;

"Xyl-P-Phos" 로서, Q 가 질소이며, R¹¹ 이 3,5-디메틸페닐이며, R¹² 및 R¹³ 이 메톡시인 것, 예를 들어 2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스[디(3,5-디메틸페닐)포스피노]-3,3'-비피리딘;

"Tol-P-Phos" 로서, Q 가 질소이며, R¹¹ 이 4-메틸페닐이며, R¹² 및 R¹³ 이 메톡시인 것, 예를 들어 2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스[디(4-메틸페닐)포스피노]-3,3'-비피리딘;

"MeO-Biphep" 로서, Q 가 =CR¹⁴- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, R¹³ 이 메톡시이며, R¹⁴ 가 수소인 것, 예를 들어 6,6'-디메톡시-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비페닐;

"3',5'-Me2-MeO-Biphep" 로서, Q 가 =CR¹⁴- 이며, R¹¹ 이 3,5-디메틸페닐이며, R¹² 가 수소이며, R¹³ 이 메톡시이며, R¹⁴ 가 수소인 것, 예를 들어 6,6'-디메톡 시-2,2'-비스[디(3,5-디메틸페닐)-포스피노]-1,1'-비페닐;

"BIMOP" 로서, Q 가 =CR¹⁴- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 및 R¹³ 이 메틸이며, R¹⁴ 가 메톡시인 것, 예를 들어, 5,5'-디메톡시-4,4',6,6'-테트라메틸-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비페닐;

화합물 중, Q 가 =CR¹⁴- 이며, R¹¹ 이 2-푸라닐이며, R¹² 가 수소이며, R¹³ 이 메톡시이며, R¹⁴ 가 수소인 것, 예를 들어 6,6'-디메톡시-2,2'-비스[디(2-푸라닐)포스피노]-1,1'-비페닐;

"Cl-MeO-Biphep" 로서, Q 이 =CR¹⁴- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, R¹³ 이 메톡시이며, R¹⁴ 이 염소인 것, 예를 들어 6,6'-디메톡시-5,5'-디클로로-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비페닐;

"Bichep" 로서, Q 이 =CR¹⁴- 이며, R¹¹ 이 시클로헥실이며, R¹² 가 수소이며, R¹³ 이 메틸이며, R¹⁴ 가 수소인 것, 예를 들어 6,6'-디메틸-2,2'-비스(디시클로헥실포스피노)-1,1'-비페닐;

"Biphemp" 로서, Q 이 =CR¹⁴- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, R¹³ 이 메틸이며, R¹⁴ 가 수소인 것, 예를 들어 6,6'-디메틸-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비페닐;

"Cl-TunePhos" 로서, Q 이 =CH- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, 두 R¹³ 가 함께 -0-CH₂-O- 인 것, 예를 들어 6,6'-비스(디페닐포스피노)-2,2'-메틸렌디옥시비페닐;

"C2-TunePhos" 로서, Q 이 =CH- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, 두 R¹³ 가 함께 -O-(CH₂)₂-O- 인 것, 예를 들어 1,12-비스(디페닐포스피노)-6,7-디히드로-디벤조[e,g][1,4]디옥소신;

"C3-TunePhos" 로서, Q 이 =CH- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, 두 R¹³ 이 함께 -O-(CH₂)₃-O- 인 것, 예를 들어 1,13-비스(디페닐포스피노)-7,8-디히드로-6H-디벤조[f,h][1,5]디옥소닌;

"C4-TunePhos" 로서, Q 이 =CH- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, 두 R¹³ 가 함께 -O-(CH₂)₄-O- 인 것, 예를 들어 1,14-비스(디페닐포스피노)-6,7,8,9-테트라히드로디벤조[g,i][1,6]디옥세신;

"C5-TunePhos" 로서, Q 이 =CH- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, 두 R¹³ 가 함께 -O-(CH₂)₅-O- 인 것, 예를 들어 1,15-비스(디페닐포스피노)-8,14-디옥사 -트리시클로[13.4.0.0^2.7]노나데카-1(15),2(7),3,5,16,18-헥센;

"C6-TunePhos" 로서, Q 이 =CH- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, 두 R¹³ 이 함께 -O-(CH₂)₆-O- 인 것, 예를 들어 1,16-비스(디페닐포스피노)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-5,12-디옥사-디벤조[a,c]시클로도데센;

"Binap" 로서, Q 이 =CR¹⁵- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, 각각의 R¹⁵ 가 동일한 벤젠 고리에 결합되어 있는 R¹³ 와 함께 그리고 상기 벤젠 고리와 함께 나프탈렌 고리계를 형성한 것, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌;

"TolBinap" 로서, Q 이 =CR¹⁵- 이며, R¹¹ 이 4-메틸페닐이며, R¹² 가 수소이며, 각각의 R¹⁵ 가 동일한 벤젠 고리에 결합되어 있는 R¹³ 와 함께 그리고 상기 벤젠 고리와 함께 나프탈렌 고리계를 형성한 것, 예를 들어 2,2'-비스[디(4-메틸페닐)포스피노]-1,1'-비나프탈렌;

"XylBinap" 로서, Q 이 =CR¹⁵- 이며, R¹¹ 이 3,5-디메틸페닐이며, R¹² 가 수소이며, 각각의 R¹⁵ 가 동일한 벤젠 고리에 결합되어 있는 R¹³ 와 함께 그리고 상기 벤젠 고리와 함께 나프탈렌 고리계를 형성한 것, 예를 들어 2,2'-비스[디(3,5-디메틸페닐)포스피노]-1,1'-비나프탈렌;

"H₈-Binap" 로서, Q 이 =CR¹⁵- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, 각각의 R¹⁵ 가 동일한 벤젠 고리에 결합되어 있는 R¹³ 와 함께 그리고 상기 벤젠 고리와 함께 테트랄린 고리계를 형성한 것, 예를 들어 6,6'-비스(디페닐포스피노)-5,5'-비테트랄린;

"Synphos" 로서, Q 이 =CR¹⁵- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, 각각의 R¹⁵ 가 동일한 벤젠 고리에 결합되어 있는 R¹³ 와 함께 그리고 상기 벤젠 고리와 함께 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신 고리계를 형성한 것, 예를 들어 2,2',3,3'-테트라히드로-6,6'-비스(디페닐포스피노)-5,5'-비(벤조[1,4]디옥신);

"Segphos" 로서, Q 이 =CR¹⁵- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, 각각의 R¹⁵ 가 동일한 벤젠 고리에 결합되어 있는 R¹³ 와 함께 그리고 상기 벤젠 고리와 함께 벤조[1,3]디옥솔 고리계를 형성한 것, 예를 들어 5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비(벤조[1,3]디옥솔);

"Difluorphos" 로서, Q 이 =CR¹⁵- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, 각각의 R¹⁵ 가 동일한 벤젠 고리에 결합되어 있는 R¹³ 와 함께 그리고 상기 벤젠 고리와 함께 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔 고리계를 형성한 것, 예를 들어 2,2,2',2'-테트라플루오로-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-(벤조[1,3]디옥솔);

화합물로서, Q 이 =CR¹⁵- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, 각각의 R¹⁵ 가 동일한 벤젠 고리에 결합되어 있는 R¹³ 와 함께 그리고 상기 벤젠 고리와 함께 2,2-디-메틸벤조[1,3]디옥솔 고리계를 형성한 것, 예를 들어 2,2,2',2'-테트라메틸-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비(벤조[1,3]디옥솔);

"Solphos" 로서, Q 이 =CR¹⁵- 이며, R¹¹ 이 페닐이며, R¹² 가 수소이며, 각각의 R¹⁵ 가 동일한 벤젠 고리에 결합되어 있는 R¹³ 와 함께 그리고 상기 벤젠 고리와 함께 N-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진을 형성한 것, 예를 들어 N,N'-디메틸-2,2',3,3'-테트라히드로-7,7'-비스(디페닐포스피노)8,8'-비(벤조[1,4]옥사진) 및

"XylSolphos" 로서, Q 이 =CR¹⁵- 이며, R¹¹ 이 3,5-디메틸페닐이며, R¹² 가 수소이며, 각각의 R¹⁵ 가 동일한 벤젠 고리에 결합되어 있는 R¹³ 와 함께 그리고 상기 벤젠 고리와 함께 N-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진을 형성한 것, 예를 들어 N,N'-디메틸-2,2',3,3'-테트라히드로-7,7'-비스[디(3,5-디메틸페닐)포스피노]-8,8'-비(벤조[1,4]옥사진).

특히 바람직한 것은, Q 이 =CR¹⁵- 이며, R¹² 가 수소이며, 각각의 R¹⁵ 가 동일한 벤젠 고리에 결합되어 있는 R¹³ 와 함께 그리고 상기 벤젠 고리와 함께 나프탈렌 고리계를 형성하는 화학식 III 의 포스핀이다. "Binap" 의 이용이 특히 유리한 것으로 나타났다.

또다른 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 백금족 금속 착물 촉매는 추가로 하기 화학식의 키랄 디아민 리간드를 포함하는데:

[식 중, R¹⁶ 내지 R¹⁹ 는 각각 독립적으로 수소, 시클로알킬, 선형 또는 분지형 C_1-6 알킬, 또는 하나 이상의 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시기로 임의치환된 페닐이다],그 이유는, 상기 리간드가 반응의 화학선택성에 유리한 영향력을 보여주기 때문이다.

용어 "시클로알킬" 은 모노- 또는 비시클릭 포화기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보닐, 노르카릴, 노르피나닐 및 관련된 기, 예컨대 저급 알킬 치환기로 추가로 치환된 상기 언급된 기를 의미하는 것으로 이해될 것이다.

화학식 IV 의 상기 키랄 디아민 리간드의 예시는, 특히 DAIPEN 에 대해 (R) 및 (S) 배치인 것, 및 DPEN 에 대해 (R,R) 및 (S,S) 배치를 가진 것이며:

"DAIPEN" 에서, R¹⁶ 은 이소프로필이며; R¹⁷ 은 수소이며; R¹⁸ 및 R¹⁹ 는 4-메톡시페닐인 것으로, 예를 들어 1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2-부탄디아민이고,

"DPEN" 에서, R¹⁶ 및 R¹⁹ 는 페닐이며; R¹⁷ 및 R¹⁸ 은 수소인 것으로, 예를 들어 1,2-디페닐-에틸렌디아민이다.

바람직한 구현예에서, 화학식 IV 의 키랄 디아민 리간드는 "DAIPEN" 이다.

특정 구현예에서, R¹ 은 하기 화학식의 복소환기이다:

[식 중, R³ 및 R⁴ 는 함께 화학식 -S-CR⁵=CR⁶- 의 부분을 형성하나, 단 황 원자는 피리딘 부분의 위치 3 의 탄소 원자에 직접 결합되어 있거나;

또는 대안적으로 R³ 및 R⁴ 는 함께 화학식 -CR⁵=CR⁶-CR⁷=CR⁸- 의 부분을 형성하나, 단 R⁵ 에 결합된 탄소 원자는 피리딘 부분의 위치 3 의 탄소 원자에 직접 결합되어 있으며;

각각의 R⁵ 내지 R⁸ 은 독립적으로 수소 또는 할로겐이다].

특히, 또한 R² 이 -C₆H₄R⁹ 이면, 식 중 R⁹ 는 할로겐, C_1-4 알킬, 분지형 및 선형 C_2-4 알케닐, C_5-6 시클로알킬, 페닐, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬티오, 카르복시, (C_1-4 알콕시)카르보닐, (C_1-4 알콕시)술포닐, -T-O-R¹⁰ (식 중, T 는 분지형 또는 선형 C_{1- 8} 알칸디일이며, R¹⁰ 은 수소, 메틸, 치환 메틸, 치환 에틸, 페닐, 치환 페닐, 치환 벤질, 피리디닐-메틸, 치환 피리디닐메틸, 치환 실릴, C_1-6 아실, 치환 C_1-6 아실, (C_1-4 알콕시)카르보닐, 치환 (C_1-4 알콕시)카르보닐 및 아릴옥시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다) 로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R⁹ 는 페닐 고리의 임의의 위치에 위치할 수 있다.

상기 및 하기에서, 용어 "C_2-n 알케닐" 은 탄소 사슬의 임의의 위치에 위치한 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 탄소 사슬을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 용어 "C_2-4 알케닐" 은 에테닐, 1-메틸에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐 및 부타-1,3-디에닐과 같은 기를 포함한다.

상기 및 하기에서, 용어 "C_1-n 알킬티오" 는 상기 정의된 바와 같은 C_1-n 알킬기 및 단일 공유 결합으로 연결된 황 원자로 이루어진 기를 의미한다.

상기 및 하기에서, 용어 "(C_1-n 알콕시)카르보닐" 은 선형 또는 분지형일 수 있는 C_1-n 알카놀로부터 유도된 카르복실산 에스테르를 의미한다. 예를 들어, 용어 "(C_1-4 알콕시)-카르보닐" 은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 2-메틸프로폭시 및 tert-부톡시카르보닐과 같은 기를 포함한다.

상기 및 하기에서, 용어 "(C_1-n 알콕시)술포닐" 은, 카르복실산 에스테르 대신 술폰산 에스테르라는 점을 제외하고는, 상기 기재된 용어 "(C_1-n 알콕시)-카르보닐" 과 유사한 것이다.

상기 및 하기에서, R¹⁰ 에 대한 용어 "치환 메틸" 은 -T-O-R¹⁰ 부분의 산소에 직접 연결되어 있고, 동시에 하나 이상의 헤테로원자 또는 탄소 원자에도 연결되어 임의로는 그에 의해 환형 고리계를 형성하는 단일 탄소 원자를 의미한다. "치환 메틸" 에 대한 예시는, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메틸티오메틸, tert-부틸티오메틸, (페닐-디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 4-메톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시-페녹시)메틸, (2-메톡시페녹시)메틸, tert-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시-메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 테트라히드로피라닐, 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라-히드로피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, S,S-디옥소-4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 1-(2-클로로-4-메틸페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐 및 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일이다.

상기 및 하기에서, R¹⁰ 에 대한 용어 "치환 에틸" 은, 위치 1 에서 -T-O-R¹⁰ 부분의 산소 원자에 직접 연결된 동시에, 위치 1 및/또는 위치 2 에서 하나 이상의 치환기 (상기 치환기는 탄소-탄소, 탄소-헤테로원자, 탄소-규소 및/또는 탄소-셀렌 결합에 의해 에틸기에 연결되어 있음) 로 치환된 에틸기를 의미한다. "치환 에틸" 에 대한 예시는, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, tert-부틸 및 알릴이다.

상기 및 하기에서, R¹⁰ 에 대한 용어 "치환 페닐" 은 -T-O-R¹⁰ 부분의 산소 원자에 직접 연결된 페닐기로서, 상기 페닐이 적어도 할로겐, 니트로, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시로 치환되어 있는 페닐기를 의미한다. "치환 페닐" 에 대한 예시는 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐 및 2,4-디니트로페닐이다.

상기 및 하기에서, R¹⁰ 에 대한 용어 "치환 벤질" 은 -T-O-R¹⁰ 부분의 산소에 직접 연결되어 있고, 추가적으로 하나 이상의 치환 페닐기에 연결되어 있는 탄소 원자를 의미한다. "치환 벤질" 에 대한 예시는, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, 4-시아노-벤질, 4-페닐벤질, 4,4'-디니트로벤즈히드릴, 10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일, α-나프틸디페닐메틸, (4-메톡시페닐)디페닐메틸, 디(4-메톡시페닐)-페닐메틸, 트리(4-메톡시페닐)메틸, [4-(4'-브로모펜아실옥시)페닐]디페닐메틸, 트리스[4-(4,5-디클로로프탈이미도)페닐]메틸, 트리스[4-(4-옥소펜타노일)페닐]메틸, 트리스(4-벤질옥시페닐)메틸, [3-(이미다졸-1-일메틸)페닐]비스(4-메톡시페닐)메 틸, 비스(4-메톡시페닐)(1-피레닐)메틸, 9-페닐잔텐-9-일 및 9-페닐-10-옥소안트라센-9-일이다.

상기 및 하기에서, -T-O-R¹⁰ 부분에서의 R¹⁰ 에 대한 용어 "피리디닐메틸" 은 2-피리딘-x-일메틸 및 4-피리딘-x-일메틸을 포함한다.

상기 및 하기에서, R¹⁰ 에 대한 용어 "치환 피리디닐메틸" 은 -T-O-R¹⁰ 부분의 산소에 직접 연결되어 있고, 추가적으로 하나 이상의 치환 피리디닐기에 연결되어 있는 탄소 원자를 의미한다. "치환 피리디닐메틸" 의 예시는 N-옥시-3-메틸-2-피리딘-x-일메틸이다.

상기 및 하기에서, R¹⁰ 에 대한 용어 "치환 실릴" 은 -T-O-R¹⁰ 부분의 산소에 직접 연결되어 있고, 선형 또는 분지형 C_1-10 알킬, C_1-3 알콕시, 벤질 및 하나 이상의 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시로 임의치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된 실릴기를 의미한다. "치환 실릴" 에 대한 예시는, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸헥실실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸-메톡시-페닐실릴이다.

상기 및 하기에서, R¹⁰ 에 대한 용어 "C_1-6 아실" 은 탄소수 1 내지 6 의 포화 또는 불포화 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미한다. "C_1-6 아실" 에 대한 예시는 포르밀, 아세틸, 프로파노일 및 부트-2-에노일이다.

상기 및 하기에서, R¹⁰ 에 대한 용어 "치환 C_1-6 아실" 은 C_1-4 알킬, 할로겐, 옥소, 페닐로 임의치환된 C_1-4 알콕시, 페녹시, 하나 이상의 C_1-4 알킬, 페닐 또는 할로겐으로 임의치환된 페닐 및 1-아다만틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 아실기를 의미한다. 치환 C_1-6 아실에 대한 예시는, 2-옥소-2-페닐아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메톡시아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 4-클로로페닐아세틸, 3-페닐프로파노일, 4-옥소펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 1-아다만틸포르밀, 4-메톡시부트-2-에노일, 벤조일, 4-페닐벤조일 및 2,4,6-트리메틸벤조일이다.

상기 및 하기에서, R¹⁰ 에 대한 용어 "치환(C_1-4 알콕시)카르보닐"은 (C_1-4 알콕시)카르보닐기로서, 그것이 유도된 C_1-4 알카놀이 할로겐, C_1-4 알킬 치환 실릴, 벤젠술포닐, 비닐, 하나 이상의 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 할로겐, 니트로 및 플루오레닐로 임의치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 것을 의미한다. "치환 (C_1-4 알콕시)카르보닐" 에 대한 예시는, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡 시카르보닐, 2-벤젠술포닐에톡시카르보닐, 프로프-2-에닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, (4-메톡시페닐)메톡시카르보닐, (3,4-디메톡시페닐)메톡시-카르보닐, (2-니트로페닐)메톡시카르보닐 및 (4-니트로페닐)메톡시카르보닐이다.

상기 및 하기에서, R¹⁰ 에 대한 용어 "아릴옥시카르보닐" 은 하나 이상의 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 할로겐 또는 니트로로 임의치환된 C_6-18 페놀로부터 유도된 카르복실산 에스테르를 의미한다. "아릴옥시카르보닐" 에 대한 예시는 4-니트로페녹시카르보닐이다.

바람직한 구현예에서, R¹ 은 화학식 V 의 것으로, 식 중, R³ 및 R⁴ 는 함께 화학식 -CR⁵=CR⁶-CR⁷=CR⁸- 의 부분을 형성하며; 각각의 R⁵ 내지 R⁸ 은 독립적으로 수소 또는 할로겐이며; R² 는 -C₆H₄R⁹ 이고, 여기서 R⁹ 는 (C_1-4 알콕시)카르보닐 또는 -T-O-R¹⁰ 이며, 여기서 T 는 분지형 또는 선형 C_1-8 알칸디일이며, R¹⁰ 은 수소 또는 치환 메틸이며; R⁹ 는 페닐 고리의 위치 2 에 위치한다.

더욱 바람직한 구현예에서, R¹ 은 화학식 V 의 것이며, 식 중 R³ 및 R⁴ 는 함께 -CR⁵=CR⁶-CR⁷=CR⁸- 의 부분을 형성하며; R⁵, R⁶ 및 R⁸ 은 수소이며; R⁷ 은 염소이며; 식 중, R² 는 -C₆H₄R⁹ 이며, R⁹ 는 -T-O-R¹⁰ 이며, 여기서 T 는 -C(CH₃)₂- 이며, R¹⁰ 은 수소, 또는 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸 및 에톡시메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환 메틸이며; R⁹ 는 페닐 고리의 위치 2 에 위치한다.

가장 바람직한 구현예에서, R¹ 은 화학식 V 의 것이며, 식 중, R³ 및 R⁴ 는 함께 -CR⁵=CR⁶-CR⁷=CR⁸- 의 부분을 형성하며; R⁵, R⁶ 및 R⁸ 은 수소이며, R⁷ 은 염소이며; 식 중, R² 는 -C₆H₄R⁹ 이며, R⁹ 은 메톡시카르보닐이고 페닐 고리의 위치 2 에 위치하는 것으로, 예를 들어, 메틸 2-[3-[(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐]-3-옥소프로필]벤조에이트이다.

촉매는 루테늄, 로듐 또는 이리듐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 백금족 금속의 적합한 염을 용해시켜 수득되며, 여기서 적합한 카운터이온은 예를 들어 적당량의 포스핀 리간드가 있는 극성 용매 중의 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로아르세네이트, 헥사플루오로안티모네이트, 헥사플루오로포스페이트, 퍼클로레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트로, 이후 형성되는 착물은 분리한다.

추가로, 루테늄, 로듐 또는 이리듐의 상기 적합한 염들은 바람직하게는 하나 이상의 안정화 리간드, 예컨대 알켄, 알칸디엔 또는 아렌을 함유한다. 바람직한 구현예에서, 안정화 리간드는 2-메틸알릴, 1,5-시클로옥타디엔, 노르보르나디엔, 페닐 또는 p-시멘이다. 상기 안정화 금속 염은 또한 용매 또는 첨가된 염기로부터 유래하는 추가적인 안정화 리간드로서 하나 이상의 극성 분자를 함유할 수 있 다. 상기 극성 분자의 예시는 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 및 트리에틸아민이다.

대안적으로, 촉매는 상기 정의된 바와 같은 포스핀 리간드 및 백금족 금속의 염으로부터 제자리에서 제조될 수 있다. 바람직하게는, 촉매는 [RuCl₂(PPh₃)₃] 과 같은 적합한 전구체 착물이거나 또는 상기 기재된 바와 같이 안정화된 루테늄, 로듐 또는 이리듐의 염 및 포스핀 리간드로부터 제자리에서 제조된다. .

임의로는, 촉매의 제조는 키랄 디아민 리간드의 존재 하에 수행될 수 있다.

특히 바람직한 구현예에서, 염은 루테늄 염이며, 포스핀 리간드는 "Binap" 이고, 키랄 디아민은 "DAIPEN" 이다. 특히 바람직한 구현예에서, 상기 루테늄 착물 촉매는 [(S)-Binap RuCl₂ (S)-DAIPEN] 및 [(R)-Binap RuCl₂ (R)-DAIPEN] 이다.

"Binap" 리간드의 적합한 제조 방법은, [D. Cai, J. F. Payack, D. R. Bender, D. L. Hughes, T. R. Verhoeven, P. J. Reider, Org. Synth. 1998, 76, 6-11] 에 개시되어 있다. 단리된 [Binap RuCl₂ DAIPEN] 촉매는 [RuCl₂(C₆H₆)]₂, "Binap" 및 "DAIPEN" 을 디메틸포름아미드에서 반응시킨 후, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르 (1:10) 로부터 재결정화하여 수득할 수 있다.

촉매는 그대로 또는 적합한 용매에 용해하여 반응 혼합물에 첨가하거나 또는 대안적으로 촉매를 제자리에서 제조할 수 있다.

촉매는 또한 포스핀 리간드의 적합한 기를 수지에 연결하여 중합체에 결합시킬 수 있다. 이와 같은 중합체에 결합시킨 촉매는 생성물의 단순 정제에 특히 유 리하다.

본 발명에 적용가능한 염기에는 무기 및 유기 염기가 포함된다. 염기는 일반식 MY 로 표현할 수 있는데, 여기서 M 은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 한 가지 등가물이며, Y 는 히드록시기, 알콕시기, 카르복실레이트, 수소카르보네이트 또는 카르보네이트의 한 가지 등가물이다. 더 구체적으로는, 적용가능한 염기에는, NaOH, KOH, CsOH, LiOCH₃, NaOCH₃, NaOCH(CH₃)₂, KOCH₃, KOCH(CH₃)₂, KOC(CH₃)₃, NaOCOCH₃, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, CaCO₃ 및 BaCO₃ 이 포함된다. 대안적으로, 염기는 아민형 tert-부틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 트리에틸렌디아민일 수 있다. 가장 바람직하게는, K₂CO₃, Cs₂CO₃ 또는 NaOH 가 염기로서 사용된다.

용매로서, 반응물 및 촉매 성분을 용해할 수 있는 임의의 비활성 액체 용매가 사용될 수 있다. 적용가능한 용매에는, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 및 자일렌; 할로겐화 방향족 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠 및 트리플루오로톨루엔; 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄 및 헥산; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 및 디클로로에텐; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 및 벤질 알콜; 할로겐화 알콜, 예컨대 2,2,2-트리플루오로에탄올; 카르복실 에스테르 및 락톤, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 및 발레로락톤; 및 헤테로원자를 포함하는 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸 술폭시드가 포함된다. 용매는 단독으로; 혼합물로서 또는 물과의 2-상 시스템으로; 또는 임의로는 물과 배합된, 두 가지 이상의 용매의 혼합물로 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 할로겐화 방향족 탄화수소 및 알콜의 혼합물이다.

임의로는, 반응 혼합물은 루이스산, 예컨대 스칸듐(III) 트리플레이트, 비스무트(III) 트리플레이트, 이트륨(III) 트리플레이트, 구리(I) 클로라이드, 구리(II) 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 철(III) 클로라이드, 세륨(III) 클로라이드, 란타늄(III) 클로라이드, 네오디뮴(III) 클로라이드 및 사마륨(III) 클로라이드를 포함할 수 있다. 루이스산이 수화물로서 나타나는 경우, 상기 수화물 화합물도 역시 적용가능하다. 루이스산의 첨가는 반응의 거울상이성질선택성 및 촉매 안정성을 모두 증강시킬 수 있다.

임의로는, 반응은 상 전이 촉매, 예컨대 암모늄 할라이드의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 암모늄 할라이드의 예시는 테트라에틸암모늄 브로마이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 (TEBA), 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 테트라부틸암모늄 요오다이드이다. TEBA 가 특히 유용한 것으로 나타났다. 상 전이 촉매의 첨가는 형성된 생성물의 분리에 긍정적인 영향을 줄 수 있다.

화학식 II 의 케톤 (기질) 의 양은 반응기 부피에 따라 가변적이며, 촉매에 대한 상대적인 몰비 (S/C) 는 100:1 내지 100,000:1, 또는 더욱 바람직하게는 500:1 내지 20,000:1 일 수 있다.

본 발명에 따른 수소화 방법은 대기압 또는 대기압보다 더 높은 압력에서 수 행될 수 있다. 일반적인 압력은 1 내지 100 바아 (bar) 이다. 유리하게는, 1 내지 70 바아, 특히 5 내지 40 바아가 이용된다. 화학선택성은 일반적으로 더 낮은 압력에서 더 나은 것으로 나타난다.

수소화 반응은 저온 또는 상승된 온도에서 수행될 수 있다. 예시 온도 범위는 -20℃ 내지 120℃이다. 0℃ 내지 100℃ 가 바람직하며, 10℃ 내지 40℃ 의 범위가 더욱 바람직하다.

반응 시간은 촉매 로오딩, 온도 및 수소 압력과 같은 여러가지 요인에 좌우된다. 따라서, 반응은 수 분 내지 수 시간 또는 심지며 며칠간의 범위의 기간 내에 완결될 수 있다.

실시예

하기의 실시예는 본 발명을 더 설명하나, 임의의 방식으로도 제한하려는 의도는 아니다.

비교 리간드 1 의 구조 및 입체화학은 다음과 같다:

실시예 1: 1-[(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐]-2-프로펜-1-올의 합성

(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)벤즈알데히드 (50 g, 0.17 mol, Unibest Industrial Ltd., Ningbo, China 에서 구입가능) 의 400 mL 톨루엔 중 현탁액을 0℃ 에서 탈기시켰다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 비닐마그네슘 클로라이드의 THF (115 mL, 0.18 mol) 중 1.6M 용액을 30 분에 걸쳐 적가했다. 1 시간 동안 0 내지 5℃ 에서 교반한 후, 반응 혼합물을 400 mL 암모늄 아세테이트 수용액 (10%) 을 서서히 첨가하여 켄칭했다. 상기와 같이 수득한 2-상 혼합물을 1 시간 동안 교반하여, 마그네슘염의 용매화분해를 확보했다.

분리된 유기층을 500 mL 물로 세척하고, 진공에서 75 mL 의 부피로 농축했다. 이어서, 다시 75 mL 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 75 mL 로 농축했다. 최후 과정의 반복 후, 수득한 슬러리는 후속 단계에 바로 이용했다.

실시예 2: 메틸 2-[3-[(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐]-3-옥소프로필]벤조에이트의 합성

아세토니트릴 중의 실시예 1 의 미정제 슬러리를 메틸 2-요오도벤조에이트 (44.6 g, 0.17 mol), 트리에틸아민 (35.6 mL, 0.254 mol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.36 g, 1.7 mmol) 로 처리했다. 혼합물을 탈기시키고, 질소 하에 6 시간 동안 환류에서 가열했다. 이어서, 뜨거운 용액을 셀룰로오스 (Solka Floc

) 를 통해 여과하고, 임의의 침전된 팔라듐을 제거했다. 여과액을 상온으로 냉각시킬 때, 원하는 표제 생성물은 용액으로부터 결정화된다. 상온에서 1 시간 후, 현탁액을 여과했다. 필터 케이크를 130 mL 아세토니트릴, 100 mL 아세토니트릴/물 (1 :1), 100 mL 물 및 최종적으로 150 mL 아세토니트릴로 연속하여 세척했다. 건조 후, 표제 생성물은 연황색 고체로 수득했다 (53 g, 실시예 1 의 벤즈알데히드에 대해 69%).

¹H NMR 은 EP 0 480 717 B (실시예 16, 단계 3) 에서와 일치함.

실시예 3 내지 9 및 비교예 C1 내지 C3: 메틸 2-[3-[(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐]-3-옥소프로필]벤조에이트의 비대칭 수소화

실시예 3 내지 6 및 C1 내지 C3 은, Symyx Inc. 에서 생산하며 Symyx Workflow 에서 주문을 받은 HTS 자동화 스크리닝 도구를 이용한 고성능 촉매 스크리닝 (HTS) 로 수행했다. 모든 반응은 고압 반응기 (HIP) 내에 위치한 96-웰 플레이트 상의 1.2 mL 바이알에서 수행했다. 전체 HTS 는 글러브 박스에서 수행했다.

실시예 3 내지 6 에 대한 과정 - 실시예 3 을 예로 들어 보임:

디클로로에텐 중 [(S)-Binap RuCl₂ (S)-DAIPEN] (0.08 mL 중 0.0017 mmol) 의 원액 용액을 제조하고, 반응 바이알에 채워넣었다. 용매를 감압 하에 완전히 제거했다. 테트라히드로푸란 중 기질인 메틸 2-[3-[(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)-에테닐)페닐]-3-옥소프로필]벤조에이트 (0.09 mL 중 0.042 mmol) 원액 용액을 첨가했다. 용매를 두번째 감압 하에 완전히 제거했다. 물 중 탄산칼륨 (0.05 mL 중 0.046 mmol) 의 원액 용액 및 2-프로판올 중 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 (0.06 mL 중 0.004 mmol) 의 원액 용액을 첨가했다. 최종적으로, 최종 부피 0.5 mL 에 이를 때까지 바이알에 톨루엔을 채워넣었다. 이어서, 반응 혼합물을 수소로 4 회 일소하고, 5 바아까지 가압하고, 실온에서 18 시간 동안 가동시켰다.

실시예 7 내지 9 에 대한 일반적인 과정:

실시예 8 에 대해, 반응 혼합물 및 수소화 조건은 실시예 10 과 동일하며, 다만 반응 시간이 상이하다. 실시예 7 및 9 에 대해, 반응 혼합물을 실시예 10 과 유사하게 제조했으나, 수소화는 50 mL 스테인레스강 오토클레이브에서 수행하고, 생성물을 추출로 분리했다.

비교예 C1 내지 C3 에 대한 과정 - 비교예 C1 에서 예시를 보여줌:

디클로로에텐 중 리간드 1 (0.12 mL 중 0.0020 mmol) 의 용액을 반응 바이알에 채웠다. 디클로로에텐 중 [RuI₂(p-시멘)]₂ (0.04 mL 중 0.0008 mmol) 의 원액 용액을 첨가한 후, 전체 부피가 0.40 mL 에 이를 때까지 톨루엔을 첨가했다. 바이알을 닫고, 혼합물을 1 시간 동안 80℃ 에서 가열했다. 이어서, 용매를 감압 하에 완전히 제거하고, 테트라히드로푸란 중 기질인 메틸 2-[3-[(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐]-3-옥소프로필]벤조에이트 (0.09 mL 중 0.042 mmol) 의 원액 용액을 첨가했다. 메탄올 중 리튬 메탄올레이트 (0.10 mL 중 0.033 mmol) 의 원액 용액을 또한 첨가했다. 최종적으로, 전체 부피가 0.50 mL 에 이를 때까지 바이알에 2-프로판올을 채웠다. 이어서, 반응 혼합물을 수소로 4 회 일소하고, 5 바아까지 가압하고, 실온에서 16 시간 동안 가동시켰다.

사용한 촉매, 반응 조건 및 수득한 결과와 관련된 실시예 3 내지 9 및 C1 내지 C3 의 상세한 사항은 표 1 및 2 에 정리되어 있다. 메틸 2-[3-[(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐]-3-히드록시프로필]벤조에이트의 전환율 및 수율은 비보정 초임계유체 크로마토그래피 (SFC) 적분법으로 계산했다. 거울상이성질체 과량 (ee) 도 또한 SFC (Chiralpak AD-H, 40% 2-프로판올) 로 측정했다.

[표 1]

실시예 3 내지 9 (실온, 수소 5 바아)

* = 1.1 당량 염기 및 0.05 내지 0.1 당량 첨가제; cat = 촉매; (S) = [(S)-Binap RuCl₂ (S)-DAIPEN]; (R) = [(R)-Binap RuCl₂ (R)-DAIPEN]; (S)-Binap = (S)-(-)- 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌; (S)-DAIPEN = (2S)-(-)-1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2-부탄디아민; IPA = 2-프로판올; THF = 테트라히드로푸란; Cl-벤젠 = 클로로벤젠; triF톨루엔 = 트리플루오로톨루엔; Y(OTF)₃ = 이트륨(III) 트리플레이트, TEBA = 트리에틸벤질암모늄 클로라이드.

[표 2]

비교예 C1 내지 C3 (IPA/THF/MeOH 3:1:1; 0.5 mL; 실온; 수소 5 바아)

Pre = 전구체 촉매; Lig = 리간드; * = 1.1 당량 염기; a = [RuI₂(p-시멘)]₂; b = [Ir(1,5-시클로옥타디엔)₂]BARF 및 BARF = 테트라키스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보레이트; 1 = 상기 나타낸 구조에 대한 것임; 2 = (R)-Xyl-P-Phos; IPA = 2-프로판올; THF = 테트라히드로푸란; MeOH = 메탄올; LiOMe = 리튬 메탄올레이트; DABCO = 트리에틸렌디아민.

실시예 10: 촉매로서의 [(R)-Binap RuCl ₂ (R)-DAIPEN] 의 이용

14.50 g (31.80 mmol) 의 메틸 2-[3-[(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐]-3-옥소프로필]벤조에이트 및 375 mg (1.64 mmol) 의 트리에틸벤질암모늄 클로라이드를, 아르곤 하에 중공 샤프트 교반기 및 샘플링 튜브가 장착된 300 mL 스테인레스강 오토클레이브에 넣었다. 25 mL 의 탈기된 2-프로판올 및 36.2 mL (36.2 mmol) 의 탈기된, 수산화나트륨 수용액 [1M] 을 차례로 첨가했다. 아르곤 하에 72.95 mg (0.066 mmol, S/C = 482:1) 의 [(R)-Binap RuCl₂ (R)-DAIPEN] 을 설정하고, 120 mL 의 무수 탈기 클로로벤젠에 용해시켰다. 촉매 용액을 아르곤 하의 오토클레이브에 옮겼다. 이어서, 오토클레이브를 아르곤 및 수소로 각각 3 회 일소시킨 후, 수소압을 실온에서 5 바아의 값으로 설정했다. 3 및 6 시간 후 샘플을 취하면서 반응을 진행시켰다. 추가로, 수소 흡수 곡선을 측정했다. 8 시간 후, 더 이상의 수소가 소비되지 않음이 관찰되어, 가압을 풀고, 수득한 비균질 혼합물을 똑같은 양의 2 부로 나누었다. 상기 2 부의 것을 2 개의 상이한 워크업 과정에 적용시켜, 총 13.37 g (92%) 의 원하는 생성물인 메틸 2-[3-[(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐]-3(S)-3-히드록시프로필]벤조에이트를 수득했다:

a) 비수성 워크업 (여과)

첫번째 부를 유리 필터에 직접 옮기고 여과했다. 이렇게 수득한 침전물을 50 mL 의 물, 50 mL 의 톨루엔 및 30 mL 의 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) 으로 세척했다. 건조 후, 3.96 g (27%) 의 메틸 2-[3-[(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐]-3(S)-3-히드록시프로필]벤조에이트를 진갈색의 결정성 분말로 수득했 다.

모액 및 세척 용액을 상기 개요한 바와 같은 수성 워크업에 적용시켰다. 이로써, 추가적인 양 2.11 g (15%) 의 메틸 2-[3-[(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐]-3(S)-3-히드록시프로필]벤조에이트를 수득했다.

b) 수성 워크업 (추출)

두번째 부를 600 mL 에틸 아세테이트 및 200 mL 물로 처리했다. 층을 분리하고, 수층을 300 mL 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 최종적으로, 용매를 감압 하에 제거하여, 7.30 g (50%) 의 메틸 2-[3-[(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)-페닐]-3(S)-3-히드록시프로필]벤조에이트를 수지상 오렌지색 고체로서 수득했다.

SFC (Chiralpak AD-H, 40% 2-프로판올) 에 의한 순도: SFC (동일 조건) 에 의한 거울상이성질성 순도: 96.4% ee (S).

실시예 11: 촉매로서의 [(R)-Binap RuCl ₂ (R)-DAIPEN] 의 이용

클로로벤젠 (891 g) 을 질소 하에 중공 샤프트 교반기 및 샘플링 관이 장착된 2L 스테인레스강 오토클레이브에 넣었다. 교반 하에, 226 g (0.495 mol) 의 새로 재결정화된 (활성탄 및 Celite, THF/MeOH) 메틸 2-[3-[(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐]-3-옥소프로필]벤조에이트를 첨가했다. 5.6 g (0.025 mol; 5 mol%) 의 트리에틸벤질암모늄 클로라이드를 131 g (2.185 mol) 의 2-프로판올에 용해시키고, 상기 용액을 질소 하에 오토클레이브에 옮겼다. 이어서, 198 mL (0.198 mol; 40 mol%) 의 수산화나트륨 수용액 [1M] 을 차례로 첨가했다. 오토클레이브를 수소로 4 회 일소했다.

110 mg (0.099 mmol; S/C = 5000:1) [(R)-Binap RuCl₂ (R)-DAIPEN] 을 33 g (0.297 mol) 의 클로로벤젠에 용해시켰다. 촉매 용액을 질소 하의 오토클레이브로 옮기고, 혼합물을 교반했다. 이어서, 오토클레이브를 처음에는 질소로 4 회, 이후에는 수소로 4 회 일소한 후, 수소압을 23℃ 에서 10 바아의 값으로 설정했다.

수소화의 최초 30 내지 120 분 동안에는, 촉매의 활성화때문에 수소 소비는 관찰되지 않았다. 반응의 진행은 수소 흡수 곡선 측정 및 반응 종결 확인을 위한 샘플 채취로 이어졌다. 더 이상의 수소 소비가 관찰되지 않으면 (약 15 시간 후), 바로 수소압을 풀고 수득한 비균질 혼합물을 질소로 4 회 일소했다.

100 g 의 클로로벤젠을 현탁액에 첨가했다. 슬러리를 5℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 최종적으로 유리 필터로 옮겨 여과했다. 이렇게 수득한 침전물을 5℃ 에서 450 mL 메탄올/물 (1:1, v/v) 로 세척하고, 최종적으로 226 mL 의 메탄올로 세척했다. 감압 하에 40℃ 에서 건조 후, 204 g (86%) 의 메틸 2-[3-[(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)-에테닐)페닐]-3(S)-3-히드록시프로필]벤조에이트 모노히드레이트를 99.7% (¹H NMR 로 측정) 의 함량 및 [α]²⁵ _D = -26.4° (c = 1 , CH₂Cl₂) 의 광학 회전을 나타내는 황색 결정성 분말로서 수득했다.

Claims

하기 화학식의 광학 활성 알콜 또는 그의 거울상 화합물을:

[식 중, R¹ 은 비치환 또는 치환 헤테로아릴이며, R² 는 페닐 또는 치환 아릴이다],

하기 화학식의 케톤의 비대칭 수소화로 제조하는 방법으로서:

[식 중, R¹ 및 R² 는 상기 정의된 바와 같다],

상기 비대칭 수소화가 키랄 포스핀 리간드를 함유하는 백금족 금속 착물 촉매의 존재 하에 수소 기체를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법:

여기서, 백금족 금속은 루테늄, 로듐 및 이리듐으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 키랄 포스핀 리간드는 하기 화학식의 것 또는 그의 거울상 화합물임:

[식 중, 각각의 R¹¹ 은 페닐, 4-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 푸라닐 또는 시클로헥실이며;

각각의 R¹² 는 수소, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이며;

(a) 각각의 Q 가 질소이고,

각각의 R¹³ 이 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이거나; 또는

(b) 각각의 Q 가 =CR¹⁴- 이고, R¹⁴ 가 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드 및 C_1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

각각의 R¹³ 이 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이거나; 또는

(c) 각각의 Q 가 =CH- 이고,

두 R¹³ 기가 함께 화학식 -O-(CH₂)_n-O- (식 중, n 은 1 내지 6 의 정수이다) 의 부분을 형성하거나; 또는

(d) 각각의 Q 가 =CR¹⁵- 이고, 각각의 R¹⁵ 가 동일한 벤젠 고리에 결합되어 있는 R¹³ 과 함께 그리고 상기 벤젠 고리와 함께, 나프탈렌, 테트랄린, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신, 비치환 또는 2,2-디할로겐 치환 벤조[1,3]디옥솔 및 N-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리계를 형성한다].
제 1 항에 있어서, 백금족 금속 착물 촉매가 추가로 키랄 디아민 리간드를 함유하는 방법.
제 2 항에 있어서, 키랄 디아민 리간드가 하기 화학식의 것인 방법:

[식 중, R¹⁶ 내지 R¹⁹ 는 각각 독립적으로 수소, 시클로알킬, 선형 또는 분지형 C_1-4 알킬, 또는 하나 이상의 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시기로 임의치환된 페닐이다].
제 3 항에 있어서, R¹⁶ 이 이소프로필이며; R¹⁷ 이 수소이며; R¹⁸ 및 R¹⁹ 가 4-메톡시페닐인 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 이 하기 화학식의 복소환기인 방법:

[식 중, R³ 및 R⁴ 는 함께 화학식 -S-CR⁵=CR⁶- 의 부분을 형성하거나 (단, 황 원자는 피리딘 부분의 위치 3 에서의 탄소 원자에 직접 결합되어 있음);

또는 대안적으로 R³ 및 R⁴ 는 함께 화학식 -CR⁵=CR⁶-CR⁷=CR⁸- 의 부분을 형성하고 (단, R⁵ 에 결합된 탄소 원자는 피리딘 부분의 위치 3 에서의 탄소 원자에 직접 결합되어 있음);

각각의 R⁵ 내지 R⁸ 은 독립적으로 수소 또는 할로겐이다].
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 가 -C₆H₄R⁹ {식 중, R⁹ 은 할로겐, C_1-4 알킬, 분지형 또는 선형 C_2-4 알케닐, C_5-6 시클로알킬, 페닐, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬티오, 카르복시, (C_1-4 알콕시)카르보닐 , (C_1-4 알콕시)-술포닐, -T-O-R¹⁰ (식 중, T 는 분지형 또는 선형 C_1-8 알칸디일이며, R¹⁰ 은 수소, 메틸, 치환 메틸, 치환 에틸, 페닐, 치환 페닐, 치환 벤질, 피리디닐메틸, 치환 피리디닐메틸, 치환 실릴, C_1-6 아실, 치환 C_1-6 아실, (C_1-4 알콕시)카르보닐, 치환 (C_1-4 알콕시)카르보닐 및 아릴옥시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다) 로 이루어지는 군으로부터 선택된다} 이고;

R⁹ 은 페닐 고리의 임의의 위치에 위치할 수 있는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 이 화학식 V 의 것이며, 식 중, R³ 및 R⁴ 는 함께 -CR⁵=CR⁶-CR⁷=CR⁸- 의 부분을 형성하며; R⁵, R⁶ 및 R⁸ 은 수소이며; R⁷ 은 염소이며;

식 중, R² 는 -C₆H₄R⁹ 이며, R⁹ 는 메톡시카르보닐이며, 페닐 고리의 위치 2 에 위치하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 이 화학식 V 의 것이며, 식 중, R³ 및 R⁴ 는 함께 -CR⁵=CR⁶-CR⁷=CR⁸- 의 부분을 형성하며; R⁵, R⁶ 및 R⁸ 은 수소이며; R⁷ 은 염소이며;

식 중, R² 는 -C₆H₄R⁹ 이며, R⁹ 는 -T-O-R¹⁰ (식 중, T 는 -C(CH₃)₂- 이며, R¹⁰ 은 수소, 또는 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸 및 에톡시메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환 메틸이다) 이며; R⁹ 은 페닐 고리의 위치 2 에 위치하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R¹¹ 이 페닐이며; 각각의 R¹² 가 수소이며; 각각의 Q 가 =CR¹⁵- (식 중, 각각의 R¹⁵ 는 동일한 벤젠 고리에 결합되어 있는 R¹³ 와 함께 그리고 상기 벤젠 고리와 함께 나프탈렌 고리계를 형성한다) 인 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기의 존재 하에 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 루이스산의 존재 하에 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상 전이 촉매의 존재 하에 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 1 내지 100 바아의 압력에서 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매에 대한 몰비 (S/C) 로 화학식 II 의 케톤 (기질) 의 양이 100:1 내지 100,000:1 인 방법.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 1-[[[1-[(E)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐]-3(R)-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]-티오]메틸]시클로프로판아세트산 (몬테루카스트) 또는 몬테루카스트 나트륨의 제조에서 중간체로서의 화학식 I 의 광학 활성 알콜의 합성을 위한 것인 방법.