TW200906799A

TW200906799A - Process for the preparation of optically active ethenylphenyl-alcohols

Info

Publication number: TW200906799A
Application number: TW097114762A
Authority: TW
Inventors: John Mcgarrity; Erhard Bappert; Thomas Belser
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 2007-04-25
Filing date: 2008-04-23
Publication date: 2009-02-16
Also published as: EP2150533B1; US20100130745A1; MX2009011484A; RS51528B; CA2680610A1; ES2348968T3; DE602008001801D1; AU2008243349A1; PL2150533T3; WO2008131932A1; ATE473964T1; KR20100015822A; SI2150533T1; EP1988079A1; JP2010525001A; EA200901440A1; IL200968A0; CN101668745A; ZA200906589B; PT2150533E

Description

200906799 九、發明說明： L贫明所屬之技術領域】本發明係指一種製備角r八之先學活性醇：

或其鏡像之方法，其中R1 ① V為苯基或經取代之芳基，該製：二或經取代之雜芳基及殊的翻金屬錯合催化劑，特別在釕二错由使對應之酮在特【先前技術】別在釘存在下不對稱氯化。式I包含用於製備右用沾4上灰、抗氧％、抗過敏、抗發炎及、、田胞保護治療劑之白三烯拮抗 ^ llL λ 饥剜的中間物。白三烯拮抗劑 “性化合物。其最突出的代表之-為孟魯司特

ontelukast) ’其生理活性形式為⑻立體異構物。式I 物之對掌性中心的形成為沿著路徑到達最終的白三稀 i吉抗劑的重要步驟，因為對應之_的氫化反應必須以所獲付的富含醇光學性或具有純光學性之方式執行。因為該等酮另外具有烯烴鍵，所以以標準的氫化催化劑氫化且隨後糟由光學解析並非首選方法。理由是浠烴鍵傾向同時與嗣基或甚至在其之前氫化。因此，以立體選擇及化學選擇方式二者執行氫化為一項重大挑戰。已知式I化合物可藉由以化學計量之對掌性還原劑，】為硼烧衍生物，還原對應之酮而獲得。例如，Ep 〇 717 及 US 2006/0223999 揭示聘唑硼啶（〇xazab〇r〇lidine) 200906799 錯合物之用途，以及EPG48G717另外敘述仏氯二異松裝基硼烷（氯化DIP〃）之應用。如果硼烷衍生物為還原劑，則需要專業化及高價的設傷用於處理該等棘手且昂貴的試劑’尤其用於商業生產。催化轉移氫化反應為獲得式 I物質的另-種方法，如US 2006/008562中所揭示。然而，該種類的反應造成中等產量及低的反應健全性，同時需要相對大量的高價催化劑。因此’對藉由可於標準的大規模生產裝置中施予便宜的氫氣之催化不對稱氫化反應有高度需求。【發明内容】上述之目標係藉由申請專利範圍第1項之方法達成。在許多2不同的催化劑皆提供非所欲之乙烯基氫化反應的不成功實驗（參見比較性實施例）之後，申請者驚訝地發現有可能製備下式之光學活性醇： …° ^ (I) 或其鏡像，其中W為未經取代或經取代之雜芳基及r2為苯基或經取代之芳基，該製備係藉由下式之酮：

其中R1及R2如上述所定義，與氫氣在含有對掌性膦配位基之銘金屬錯合催化劑存在下 200906799 鍺及銀所組的不對稱氫化反應，其中鉑金屬係選自由釘成之群組；以及對掌性膦配位基具有下式.

或其鏡像其中每一個R11 或環已基； R12

(III) 為苯基、4-甲基苯基、3,5_二甲基苯基、呋喃基每個Rl2為氫、CV4烷基或C^-4烷氧基；且其中 (a)每一個Q為氮，

及每一個1113為C,·4烷基或C,·4烷氧基；或 (b) 每一個Q為=CRm、選自由氫、氟、氯、演、破及c, _4烧氧基所組成的群組，及每一個R13為C].4烷基或C!.4烷氧基；或 (c) 每一個 q 為=CH-，及兩個R13基團一起形成式_〇_(CH2)n、〇_2_部分，其中 n為從1至6之整數；或 (d)每一個Q為=CR15-，且每一個Rl5與結合至相同的苯環之尺13—起及與該苯環一起形成選自由萘、四氫荠、 200906799 一氫-苯并[1，4]一聘烷、未經取代或經取代之苯并[丨，3]二曙峻及N-甲基-2,3-二氫-苯并[μ]曙啡所組成之群組的環系統。在此及後文中，術語、、鉑金屬"意謂νΐίί族過渡金屬舒、铑、飽、餓、銥及翻。在此及後文中，應瞭解術語、、烷基〃意謂含有i 至η個碳原子之任何直鏈或支鏈烷基。例如，術語、、Gw 烷基包含如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基m 第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基（3_曱基丁基）、新戍基（2,2-二甲基丙基）、己基、異己基（4_甲基戊基）及類似物之基團。因此，術語'、Cl-n烷氧基意謂由如上述定義之C 烷基及以單一共價鍵鍵聯4氧原子所組成之基目。丨-η 在此及後文中，術語、、經取代之苯并π，3]二聘唾"立謂在位置2上分別以兩個齒素、兩個Cl J基或兩個^ 烷氧基二取代之苯并[丨’3]二聘唑環。 Μ 在此及後文中，術語、素，，意謂說、氯、漠、碘。具有(R)或⑻組態之式(111)之對掌性配位基 "P-Phos^ ，苴中〇 A备上馬. 、甲g為氮，R 1為苯基，且Rl2及Ri3 氧基，亦即2,2，，6,6，-四甲t A 4 j，姑馬甲吡啶；）J，3 -雙 "Xyl-P-Phos" » A Φ η ^ " /、f Q為氮，RH為3,5_二甲基1 R12及R13為甲氧基，亦卽？土且乳土刀即2,2，6,6，·四甲氧基·4,4，·雙一甲基本基）膦基]-3,3’ -雙0比咬； 5 200906799 、T〇l-P_Ph〇s” ，其中Q為氮，Rll為4_曱基苯基，且r12 及R為曱氧基，亦即2,2，，6,6，-四曱氧基-4,4，-雙[二（4-曱基本基）鱗基]_3,3’-雙°比。定； 'MeO-Biphe〆，其中為苯基，Rl2為氫， R13為甲氧基及R14為氫，亦即6,6，_二曱氧基_2,2，·雙（二苯膦基）-l，r-聯苯；

3，5 -Me2-MeO-Biphep” ，其中 q 為=CRi4_，Rii 為 3 5-二甲基苯基，R12為氫，ru為甲氧基及為氫，亦即6,6，_ 二曱氧基-2,2’-雙[二（3,5-二曱基苯基）膦基聯苯；、ΒΙΜ0Ρ// ，其中 Q 為=CR14-，R"為苯基，Ri2 及 Rl3 為甲基’且R14為甲氧基，亦即5,5，·二甲氧基_4,4，，6,6，-四甲基- 2,2 -雙（二苯膦基）_ι,ι’_聯笨；該化合物，其中Q為=CR'，R”為2_。夫。南基，RU為氫’ R為曱氧基及R14為氫，亦即6,6，_二甲氧基_2,2，_雙[二（2_ 呋喃基）膦基]-1,1，-聯笨； WO-Biphep"，其中 Q 為=CR14_，R11 為苯基，Rl2 為氫’ R13為甲氧基及Rl4為氣，亦即6,6，_二甲氧基_5,5，_ 二氣-2,2’-雙（二苯膦基yij，-聯苯；、、—’’ ’其中Q為，14_，R11為環己基，rU為氮， R13為曱基及R14為笱，t p卩a m 4 亦即6,6 _二甲基_2,2’_雙（二環己膦基）-1，1’-聯笨；

Biphemp"，其中為曱基及R14為氫 ΙΓ-聯苯； Q 為=CR14-，R11 為苯基，r12 為氫，Ri3 ’亦即6,6’-二甲基_2,2’雙（二苯膦基）_ 200906799 、'Cl-TimePh〇S’’ ’ 其中 Q 為 tCH.，Rll 為苯基，Rl2 為氳及兩個R13—起為-〇-CH2-0-，亦即66，_雙（二苯膦基）_2,2，_ 亞曱二氧基聯苯；、、C2-TunePh〇S” ，其中Q為乂沁，Rll為苯基，r丨2為氫及兩個R13 —起為-〇-(CH2)2>〇_，亦即匕丨：-雙（二苯膦基） 6.7- 二氫-二苯并[e，g][l，4]二氣雜環辛三烯（di〇xocine ); 、、C3-TUnePh〇s"，其巾 Q 為=CH_，Rll 為苯基，Rl2 為氯及兩個R13 —起為-〇-(CH2)3-〇_，亦即^丨^雙（二苯膦基）_

7.8- 二氫-6H-二苯并[f，h][15]二氧雜環壬四烯 (dioxonine); 、、C4-TUnePh〇s” ，其中Q為<仏，Rll為苯基，Rl2為氫及兩個R13 —起為-〇-(CH2)4_〇_，亦即1>14_雙（二苯膦基）_ 6,7,8,9-四氫二苯并[g，i][l，6]二腭辛（di〇xecine); 、、C5-TUnePho/ ，其中 Q 為=(：11_，Rl〗為苯基，Rl2 為氫及兩個R13 —起為-〇-(CH2)5-〇_，亦即^^雙（二苯膦基）_ 8，14-二氧雜-三環[13.4·〇·〇2,7]十九 _1(15),2⑺，3,5,1618 六烯；、'C6-TunePhos// ，其中 q a —u 六τ y馮-CH_，Ru為苯基，r12為氫及兩個 R13 — 起為-〇-(CHd n -a. a , …2)6 〇-，亦即M6-雙（二苯膦基）- 6’7’8’9’10’11-六氫·5，12-二氧雜 _二苯并[a，c]環十二烯； '、Binap” ’ 其中 Q 為=CR15_，Rii 氐贫甘 K為本基，Rl2為氳，且每一個R與結合至相同的笨環之Rl3 ,. „ 0 衣之R —起及與該苯環一起形m系統’亦即2,2，·雙（二笨膦基）] 、'T〇1Bina〆，其中 Q 4=CR15 ，卜奈， κ 為4-甲基苯基，R12 200906799 為氫，且每一個R15與結合至相同的笨環之R13 —起及與該苯環一起形成萘環系純，亦~ 2,2，_雙[二（4_甲基苯基）麟基]-1,1’-聯萘；，XyIBina〆，其令Q為=CR”_，R"為3,5-二甲基苯基， R12為氫，且每一個R!5與結合至相同的苯環之RU 一起及與S亥苯環一起形成萘環系統，亦即2,2，_雙[二（3,5_二曱基苯基）膦基]-1，1’-聯萘；、、H8-Binap"，其中 Q 為，R” 為苯基，Rl2 為氫，且每一個R15與結合至相同的苯環之Ri3 一起及與該苯環一起形成四氫萘環系統，亦即6,6，_雙（二苯膦基）_5,5,_聯四氫萘； 'Synphos” ，其中 Q 為=cri5_，R"為苯基，Rl2 為氫，且每一個R15與結合至相同的苯環之Rn 一起及與該苯環 —起形成2,3-二氫笨并[ι，4]二腭烷環系統，亦即2,2，，3,3，_ 四氫_6,6’-雙（二苯膦基）_5,5，_雙（苯并[丨，4]二聘烷）； 'Segphos’’ ，其中 Q 為=cri5_，Rll 為苯基，R]2 為氫，每-個F與結合至相同的苯環之Rl3 一起及與二環：起形成苯并[1，3]二聘唑環系統，亦即5，5、雙（二苯膦某 4,4’-雙（苯并[1,3]二聘唑）；土）_ 、、Difiuorph〇s"，其中 q 為=(^15_，Rll 為苯基，為氫且每-個R15與結合至相同的苯環之RU—起及與該= ~起形成2,2-二氟笨并[u]二腭唑環系統，亦即2,2，y长四氟基-5,5’-雙(二笨膦基)_4,4，_雙(苯并π，3]二聘唑)；，2 ' 該化合物，其中Q為=CR15_，Rll為苯基， ^ 马氫，且每 200906799 一個R15與結合至相同的苯環之RU 一起及與該苯環—起形成2,2_ 一曱基本并[1，3] — 1%0坐壤系統，亦即2 2 2，2，四曱基_5,5’-雙（二苯膦基）-4,4’-雙（笨并π，3]二聘嗤）； ''Solpho/ ，其中Q為=〇^5_，R"為苯基，r12為氫，且每一個R15與結合至相同的苯環之Ru 一起及與該苯環一起形成N-曱基_2,3-二氫苯并[Μ]聘畊，亦即n,n，·二甲基_ 2,2，，3,3，-四氫-7,7，-雙（二苯膦基）_8,8，-雙（苯并[14]聘畊）；及 f '、XylS〇lPh〇s' 其中 Q 為=CR"_，Rn 為 3 5 二甲基苯基， R12為氫，且每一個R15與結合至相同的笨環之RU 一起及與該苯環-起形成N_甲基-2,3·二氫苯#[1，4]聘啡，亦即 N，N，-二甲基-2,2，，3,3、四氫·7,7’_雙[二(3,5_二甲基苯基)膦基]-8,8’-雙（苯并[ι，4]聘畊）。特別佳的是其令q為=CR15·，Rlz為氫，且每一個ris 與結合至相同的苯環之Rn 一起及與該苯環一起形成萘環系統之式III之膦。、、Binap，的使用證實特別有助益。在另一較佳的具體實例中，本文所揭示之銘金屬錯合催化劑進一步包含下式之對掌性二胺配位基： ¥ R17/~~^ τ^16 \〜R ,18 19 R R (iv) 其中R至R19各自獨立為氫、環烷基、直烷基或視需要以一或多個e 3支鏈CN6 某，因… 1夕個Cl_4坑基或c“烷氧基取代之苯 ^…位基在反應的化學選擇性上顯示有利的效 12 200906799 應瞭解術語 '、環烷基〃意謂單-或雙環飽和基團，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降莰烷基、降喈烷基、去三甲蒎烧基及相關基團，如以低級烧基取代基進一步取代之上述基團。式IV之該等對掌性二胺配位基的實例為特別具有（R) 與（S)組癌之DAIPEN及具有（R，R)與（s，s)組態之DPEN : 、、DAIPEN"，其中R16為異丙基；Ri7為氫；且r18 及R19為4-曱氧基苯基，亦即1，1_雙（4_甲氧基苯基）_3_甲基-1,2-丁烷二胺，及 DPEN"，其中尺“及Ri9為苯基；且R丨7及Rl8為氫，亦即1，2 -—苯基伸乙二胺。在較佳的具體實例中，式IV之對掌性二胺配位基為 vv DAIPEN^ ο 在特殊的具體實例中，R1為下式之雜環基團：

件係硫原子直接結合至其中子直接結合至吡啶部分的位置3上之碳原子；

k签、支鏈及直鏈c2_4烯基、c -C6H4R9 ’其中R9係選自由鹵素、 2-4烯基、c5.6環烷基、苯基、C14烷 13 200906799 氧基、C!·4烧硫基、缓基、（(^^燒氧基）幾基、（c^·4燒氧基）磺醯基、-T-O-R10所組成之群組，其中τ為支鏈或直鏈Ci 8烧fe二基及R10係選自由氫、曱基、經取代之甲基、經取代之乙基、笨基、經取代之苯基、經取代之苯曱基、吡唆基甲基、經取代之吡啶基甲基、經取代之矽烷基、C16醢基、經取代之Cw醯基、（Cl_4烷氧基）羰基、經取代之 V 1-4 烧氧基）羰基及芳氧基羰基所組成之群組；且R9可位於苯基環的任何位置上。在此及後文中，應暸解術語、' C2 n烯基//意謂含有至少一個位於碳鏈的任何位置上的雙鍵之碳鏈。例如，術語、'C2_4烯基夕包含如乙烯基、！·曱基乙烯基、丙_丨_烯基、丙-2-烯基、2-曱基丙_2_烯基及丁二烯基。在此及後文中，術語、Cl_n烷硫基"意謂由如上述定義之烷基及以單一共價鍵鍵聯之硫原子所組成之基團。在此及後文中，術語、、（Cl_n烷氧基）羰基"意謂衍生自可能為直鏈或支鏈之Ci_n烷醇之羧酸酯。例如，術語、、（Ch 烧氧基包含如甲氧基截基、乙氧基幾基、丙氧基幾基、異丙氧基幾基、丁氧基幾基、2_甲基丙氧基及第三丁氧基幾基之基團。在此及後文中，術語、Ci_n烷氧基）磺醯基類似於如述疋義之（C l-n燒氧基）羰基々，除了以確酸酯代替叛酸酯之外。在此及後文中，用於Rl〇之術語 '經取代之甲基〃意 14 200906799 謂直接與_T_〇_R10部 ^ ,夺乳鍵聯，同時至少亦與一個雜原 :或視需要藉此形成環狀環系統之碳原子鍵聯之單一碳原二二取:之:基、實例為甲氧基甲基、乙氧基曱基、 T硫基甲基、第三丁石 .m ^ 基甲基、（苯基二甲基矽烷基）甲氧土 i苯甲氧基甲基、4_甲氧基笨甲氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、(2_甲氧基苯氧基)f基、第三丁氧基甲基、心戊稀氧基甲基、简甲基、2·甲氧基乙氧基甲基、2,2,2_ 二氟乙氧基甲基、雙(2·氯乙氧基)曱基、2_三甲基矽烷基) 乙氧基甲基、”基、二笨基甲基、三苯基甲基、四氳吼喃基、3-溴基四氫吡喃基、㈤氫硫代吡喃基、"氧基環己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4_甲氧基四氫硫代吡喃基、s，s_ 一氧代基-4-甲氧基四氫硫代。比喃基、曱基苯基兴 4甲氧基派咬-4-基、1，4-二聘烧_2_基、四氫呋喃基、四氫石瓜代0夫喃基及2,3,3&,4,5,6,7,7&-八氫_7,8,8-三曱基-4,7-甲烧苯弁吱喃-2-基。在此及後文中，用於R10之術語、、經取代之乙基〃意謂在位置1上直接與-T-O-Rio部分之氧鍵聯之乙基，同時該乙基在位置1及/或位置2上被至少一個取代基取代，其中該取代基係藉由碳-碳、碳-雜原子、碳-矽及/或碳_硒鍵結與乙基鍵聯。、、經取代之乙基〃的實例為1 _乙氧基乙基、 i-(2-氣乙氧基）乙基、1-曱基-1-曱氧基乙基、1_甲基-丨_苯曱氧基乙基、1-甲基-1-苯曱氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽烷基乙基、2-(苯硒基）乙基、第三丁基及烯丙基。 15 200906799 在此及後文中，用於RW之術語、、經取代之苯基〃意謂直接與-T-O-RiQ部分之氧鍵聯之苯基，其中苯基至少被鹵素、硝基、Cm烷基或Cl4烷氧基取代。、、經取代之苯基的實例為4_氯苯基、4-甲氧基苯基及2,4_二硝苯基。在此及後文中，用於Ri〇之術語、、經取代之苯甲基意謂直接與-T-O-RW部分之氧鍵聯且另外與至少一個經取代之苯基鍵聯之碳原子。'經取代之苯甲基〃的實例為4_ 甲氧基苯甲基、二甲氧基苯甲基…肖基笨曱基、“肖基苯甲基、4-齒基苯甲基、2,6_二氣苯甲基、4_氰基苯曱基、 4-苯基苯甲基、4,4’-二硝基二苯甲基、1〇，u_二氫-5h_二苯并[a，d]環庚烯_5_基、萘基二苯基甲基、⑷甲氧基苯基)二笨基甲基、二(4·甲氧基苯基)苯基甲基、三(4_甲：基笨基）甲基、[4-(4,-漠基苯甲醯甲氧基）苯基]二苯基甲基、參[4_(4,5·二氣苯二酿亞胺基）苯基]甲基、參[M4-氧代戊酿基）苯基]甲基、參（4_甲氧基苯基）甲基、[3作坐+基甲基）苯基]雙（4-曱氧基苯基）甲基、雙（4_甲氧基苯基⑷ 甲基、9-本基二苯并略喃_9_基及9_苯基魯氧代蒽冬基。 ''在1 匕及後f中1於在-T-〇-R】。部分中的P之術語 0比。定基甲基包含2-°比。定-X-基甲其；g j 甲基及4_吡啶-X-基曱基。 ,,在此及後文中，用於R1。之術語'經取代…基甲基意谓直接與-T-O-R10邻八 ^刀之氧鍵聯且另外盥至少一個經取代之《基鍵聯之碳原子。、取代$ 的實例為N-氧基-3-甲基基甲基。甲基在此及後文中’用於R10 R之術语經取代之矽烷基" 16 200906799 意謂直接與-T-0-R1G部分之氧鍵聯且以獨立選自由直鏈或支鏈烷基、〇ν3烷氧基、苯甲基及視需要以一或多個 Cm烷基或Cw烷氧基取代之苯基所組成之群組的取代基取代之矽烷基。、、經取代之矽烷基〃的實例為三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二甲基異丙基矽烷基、二乙基異丙基石夕烧基、二曱基己基;5夕烧基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三苯曱基矽烷基、三-對-二曱苯基矽烷基、三苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷 f 基及第三丁基-甲氧基_苯基矽烷基。在此及後文中，用於R10之術語、、Ci.6醯基，，意謂衍生自1至6個碳原子之飽和或不飽和羧酸之醯基。、、c16 醯基〃的實例為曱醯基、乙醯基、丙醯基及丁 -2-烯醯基。在此及後文中，用於之術語、、經取代之Cl_6醯基夕意謂以至少一個獨立選自由Cl_4烷基、鹵素、氧代基、視需要以苯基取代之Cl_4烷氧基、笨氧基、視需要以一或多個C,—4烧基、苯基或齒素取代之苯基、及卜金鋼烷基所組 ί 成之群組的取代基取代之如上述定義之醯基。、、經取代之 C】-6酸基的實例為2-氧代基-2·苯基乙醯基、氯乙醯基、二氯乙酸基、三氣乙醯基、三氟乙醯基、三苯基甲氧基乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、4-氯苯基乙醯基、3- 苯基丙酿基、4~氧代戊醯基、2,2-二甲基丙醯基、1-金鋼烷基甲鉍基、4_甲氧基丁-2-烯醯基、4-苯基苯甲醯基及2,4,6-三甲基苯甲醯基。在此及後文中’用於R10之術語、、經取代之（Cy烷氧 17 200906799 基）羰基〃意謂其中從其所衍生之C ! _4烷醇以至少一個獨立選自由i素、經Cw烷基取代之矽烷基、苯磺醯基、乙烯基、視需要以一或多個Cm烷基、Cm烷氧基、鹵素、硝基及苐基取代之苯基所組成之群組的取代基取代之如上述定義之（Cm烷氧基）羰基。'經取代之（CN4烷氧基）羰基" 的實例為9-第基甲氧基羰基、2,2,2-三氣乙氧基羰基、2-三曱基矽烷基乙氧基羰基、2-苯磺醯基乙氧基羰基、丙-2-稀氧基羰基、苯曱氧基羰基、（4-甲氧基苯基）甲氧基羰基、（3,4_ 二曱氧基苯基）曱氧基羰基、（2-硝苯基）曱氧基羰基及（4-硝苯基）甲氧基羰基。在此及後文中，用於R10之術語、、芳氧基羰基〃意謂衍生自視需要以一或多個Cl_4烷基、C,-4烷氧基、鹵素或硝基取代之C6.ls酚的羧酸酯。、、芳氧基羰基〃的實例為4_ 硝基苯氧基羰基。在較佳的具體實例中，R1具有式V，其中R3及R4 一起形成式-CR5 = CR6-CR7=CR8-之一部分；且每一個尺5至R8 k 獨立為氫或_素；且R2為-C6H4R9，其中R9為（C14烷氧基）羰基或-T-0-R1G，其中τ為支鏈或直鏈c!_8烷烴二基及Rio 為氫或經取代之曱基；且R9係位於苯基環的位置2上。在更佳的具體實例中，R1具有式V，其中R3及R4 一起形成-CR5 = CR6-CR7=CR8-之一部分；R5、R6及R8為氫；且R7為氣，及其中R2為-C6H4R9，且R9或-T-O-Rio，其中 T為-C(CH3)2_及R10為氫或選自由四氫u比喃、甲氧基甲基及乙氧基曱基所組成之群組的經取代之曱基；且R9係位於 18 200906799 苯基環的位置2上。在最佳的具體實例中，Ri具有式V，其中R3及R4 一起形成式-CR5 = CR6-CR7=CR8-之一部分；R5、R6及r8為氮，且R7為氣，及其中R2為弋6仏119,且119為曱氧基羰基及位於苯基環的位置2上，亦即2-[3-[(Ε)-3·(2-(7•氯_2_喹啉基）乙烯基）苯基]-3 -氧代丙基]苯曱酸甲酯。催化劑可藉由將選自由釕、鍺或銥所組成之群組的鉑金屬之合適鹽，其中合適的抗衡離子為例如氯離子、溴離子、碘離子、四氟硼酸根離子、六氟砷酸根離子、六氟銻酸根離子、六氟磷酸根離子、過氯酸根離子或三氟甲烷磺酸根離子，溶解在具有合適量之膦配位基之極性溶劑中，接著分離所形成之錯合物而獲得。另外，該等釕、铑或銥之合適鹽較佳地包含至少一種穩定配位基，如烯烴、烷烴二烯或芳烴。在較佳的具體實例中，穩定配位基$ 2_甲基烯丙基、Μ.環辛二稀、降获二烯、苯基或對-蒔蘿烴。因此穩定之金屬鹽亦可包含至少一種來自溶劑或所添加之鹼的極性分子，作為額外的穩定配位基。1玄等極性分子的實例為乙腈、二甲基亞颯、二甲基甲醯胺及三乙胺。 k擇為催化劑可從膦配位基及如上述定義之鈾金屬：鹽當場製備。較佳地，催化劑係從膦配位基及如上述穩定化或為合適的前驅體錯合物之釕、铑或銥之鹽，如 [R_uCl2(PPh3)3]，當場製備。催齊I之IL備可視需要在對掌性二胺配位基存在下執 19 200906799 行。在4寸別佳的具體實例中，鹽為対鹽，鱗配位基為 &對掌性二胺為、DAIIW。在特別佳的具體實例中’該句錯合催化劑為[⑻_Binap RuCi2 OH廳] 及[(R)-Binap Ruci2 (r)_daIPEN]。

Binap配位基之合適的製備方法揭示在d匸&1，： F

P-ck，D. R. Bender，D· L. Hughes，T R Verhoeven: pI

Reider 之 Org. Synth. 1998, 76, 6-1 】中。分離之[出⑽口 RuCh DAIPEN]催化劑可藉由將[Ruc^c^6)]2、、、出仙〆與、、DAIPEN”纟二甲基曱醯胺中反應，接著從二氯甲烷及二乙醚（1 : 1 〇 )再結晶而獲得。催化劑可以這樣加入反應混合物中或溶解在合適的溶劑中’或另一選擇為，催化劑可當場製備。催化劑亦可為藉由膦配位基之合適基團至樹脂之鍵聯而結合之聚合物。該種類以聚合物結合之催化劑，就簡化產物純化而言特別有助益。可應用於本發明的鹼包括無機與有機鹼。鹼可以通式 MY表示’其中μ為驗金屬或鹼土金屬的一種同等物，以及Υ為經基、烷氧基、羧酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽的一種同等物。更特定言之，可應用之鹼包括Na〇H、KOH、CsOH、

LiOCH3、Na〇CH3、NaOCH(CH3)2、KOCH3、KOCH(CH3)3、 KOC(CH3)3、Na〇COCH3、K2C03、Na2C03、Cs2C03、CaC03 及BaC〇3。另一選擇地，驗可為胺，諸如第三丁胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺或三伸乙二胺。最佳地，使 200906799 用 K2C〇3、Cs2C〇3 或 NaOH 作為鹼。劑作=可溶解反應物及催化劑組份之任何惰性液體溶 J作為，谷蜊。可應用之溶劑包括芳族煌，如甲苯及二曱苯.

:化：族煙’〜氯苯及三氣甲苯；脂肪族煙，如：烧及己化’幽化煙，如二氣甲烧及二氯乙烯；鍵，如二乙謎、四虱呋鳴、2-甲基四氫呋喃；醇，如甲醇、乙醇、2_丙醇、 :酵及苯甲醇；齒化醇，如2,2,2_三敦乙醇；緩酸醋及内酉曰，如乙酸乙酿、乙酸曱醋及戊内酉旨；及含有雜原子之有機溶劑，士。乙腈、二甲基甲醯胺及二甲基亞砜。溶劑可單獨使用4成為與水之混合物或兩相系統使用；或在至少兩種視需要與水組合之溶劑的混合物中使用。較佳的溶劑為鹵化芳族烴與醇之混合物。反應混合物可視需要包括路易士（Lewis)酸，如三氟曱磺酸釩（III)、三氟曱磺酸鉍（111)、三氟曱磺酸釔氣化亞銅（I)、氯化銅⑻、氯化鎂、氣化|g、氯化鐵（ιπ)、氯化鈽（ΙΠ)、氣化鐦（1„)、氯化钕（111)及氯化彭（111)。如果路易士酸以水合物出現，則該水合化合物亦可適用。路易士酸的添加可增強反應的鏡像立體選擇性及催化劑的穩定性二者。反應可視需要在相轉移催化劑存在下進行，如_化銨。該等鹵化銨的實例為溴化四乙基銨、氣化三乙基笨曱基銨 (TEBA )、氯化四甲基銨、溴化四丁基銨及碘化四丁基銨。頃發現TEBA特別有用。相轉移催化劑的添加可具有分離所形成之產物的正面效果。 21 200906799 式11之酮（基質）的量係隨反應器體積而改變，並可具有相對於催化劑從100: 1至100,000: 1之莫耳比（S/C )，或更佳地從5〇〇 : 1至2〇,〇〇〇 : 1。 • 根據本發明的氫化法可在大氣壓力或超大氣壓力下進订。典型的壓力係從1至100巴。有利於使用1至70巴，特別為5至4〇巴。化學選擇性似乎通常以較低的壓力會更好。 r 虱化反應可在低溫或升溫下進行。例示之溫度範圍係 k-2〇C至12〇。(：。較佳的溫度係介於〇乞與1〇〇它之間，而最佳的溫度係在從i〇°c至4〇t:之範圍内。曰，反應％間係依據不同的因素而定，諸如催化劑事填溫度及氫氣墨力。因此，反應可在從數分鐘至數小時或甚至數天之範圍内的時間期間完成。【實施方式】實施例了列的實施例進-步說明本發明，料意圖式限制本發明。 Π方比杈性配位基1之結構及立體化學如下：

22 200906799 貫施例1 : 1-[(幻_3_(2_(7_氯_2_喹啉基）乙烯基）苯基]_2_丙烯-1-醇之合成將在400毫升曱苯中的（£)_3_(2_(7_氯_2_喹啉基）乙烯基）苯甲駿（50公克，017莫耳，取自中國寧波的Unibest Industrial Ltd.之市售商品）之懸浮液在〇〇c下脫氣。經3〇分鐘逐滴加入在THF中的丨6M氯化乙烯基鎂溶液（115 毫升’ 0.1 8莫耳）’同時使内溫維持在 < 丨〇°c下。在〇_5 C下攪拌1小時之後，將反應混合物以逐滴加入的4〇〇毫升乙酸銨水溶液（丨〇% )中止。將因此獲得的兩相混合物授拌1小時’以確保鎂鹽的溶劑分解。將分離的有機層以500毫升水清洗兩次及在真空中濃縮成75毫升體積。接著，再加入75毫升乙腈及將混合物在真空中濃縮成75毫升。在重複最後的程序之後，將生成之漿料直接用於下一步驟中。實施例2 : 2-[3-[(Ε)·3_(2_(7_氯_2_喹啉基）乙烯基）笨基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯之合成將在乙腈中的實施例1之粗漿料以2-碘基苯曱酸甲酯 (44.6公克’ 017莫耳）、三乙胺（35 6毫升，〇 254莫耳）及乙酸鈀（〇.36公克，U毫莫耳）處理。將混合物脫氣及在氮氣下回流加熱6小時。接著，將熱溶液經由纖、准素（Solka Floe® )過濾，以移除任何沉澱之把。當過濾物冷部至室溫時，使所欲之標題產物從溶液結晶。在室溫下1小時之後，將懸浮液過濾。將濾餅連續以130毫升乙腈、100毫升乙腈/水（1 : 1) 、10〇毫升水及最後以15〇 23 200906799 毫升乙腈清洗。在乾燥之後，獲得成為淡黃色固體的標題產物（5 3公克，參照於實施例1之苯曱搭為6 9 % )。 hNMR符合於EP 0 480 717 B (實施例16，步驟3)。實施例3至9及比較性實施例C1至C3 : 2-[3-[(E)-3- (2-(7-氯-2-喹啉基）乙烯基）笨基]_3_氧代丙基]苯甲酸曱酯之不對稱氫化反應實施例3至ό及C1至C3係藉由高產量催化篩選 (HTS )來執行’其係使用來自Symyx Inc.之HTS自動化 4選工具及製定之Symyx w〇rkfl〇w。所有的反應係在放置於高壓反應器（HIP)中的96_槽孔平盤上的12毫升小瓶中執行。全部的HTS係在套手工作箱中執行。實施例3至6之程序-以實施例3例示：製備在一氯乙烯中的[(S)_Binap RuC12 (s)_DAipEN]之儲備溶液（在0.08毫升中的G顧7毫莫耳），並填充至反應小瓶中。在減壓下完全移除溶劑。加入在四氫咬。南中的基貝2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喧琳基）乙稀基）苯基]_3_氧代丙基]本甲酸甲酯之儲備溶液（在〇〇9毫升中的〇〇42毫莫耳）。第二次在減塵下完全移除溶劑。加入在水中的碳酸卸之儲備溶液（在G.G5毫升中的〜⑽毫莫耳）及在2_丙 %中的虱化二乙基苯甲基銨之儲備溶液（在0.06毫升中的 0.004毫莫耳）。昜尨 ^ , 毛πτπ ^ 最後，將小瓶以曱苯填充，直到達到〇,5 笔升總體積為止。接著將反應混合物以氫氣沖洗四次，施塵至5巴及在室溫下進行18小時。先四_人把實施例7至9之通用程序： 24 200906799 實把例8之反應混合物及氫化條件與實施例1 〇相同，除了反應時間之外。實施例7及9之反應混合物以類似於只^例1 〇的方式製備，但是氫化係在50毫升不銹鋼高壓釜中執行，且產物只藉由萃取來分離。。比較性實施例C i至C3之程序·以實施例c丨例示：

將在二氯乙烯中的配位基1之溶液（在0.12毫升中的〇20毫莫耳）填充至反應小瓶中。加入在二氯乙歸中的 [Rul2(對-蒔蘿烴之儲備溶液（在〇〇4毫升中的0 0008 先莫耳），接著加入甲苯，直到達到〇 4〇毫升總體積為止。將小瓶密封，並將混合物在80。(：下加熱1小時。接著在減壓下凡全移除溶劑，並加入在四氫呋喃中的基質2-[3-[(E)_ 3-(2-(7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基]_3_氧代丙基]苯甲酸甲酯之儲備溶液（在〇·〇9毫升中的讀2毫莫耳）。亦加入在甲醇中的曱醇之儲備溶液（在Q1Q毫升中的q阳毫莫耳）。最後，將小瓶以2_丙醇填充，直到達到〇 5〇毫升總體積為止。接著將反應混合物以氫氣沖洗四次，施壓至5 巴及在室溫下進行16小時。關於所使用之催化劑、反應條件及所達成之結果的實施例3至9及c 1至C3之細節匯編在表1及2中。轉化率及產物2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯基）乙烯基）苯基]_3_輕丙基]苯甲fee甲醋係從未經校正之超臨界流體層析法（sFC ) 積分來計算。鏡像異構型過量（ee)亦藉由SFC (Chiralpak ad-η，40%之2-丙醇）來測量。 25 200906799 表1 :實施例3至9 (室溫，5巴氫氣）編號催化劑 S/C S [毫莫耳1 溶劑混合物驗/添加劑* 時間 [小時] 轉化率 [%] 產物 [%] ee [%] 3 (5) 25 0.042 IPA/ 甲笨 /H20 (1:6:1，0.5 毫升） K2C03/ TEBA 18 100 98.3 95.4 (R) 4 (5) 25 0.042 Clbenz/THF/H20 (15:1:2，0.5 毫升） K2C03/ y(otf)3 18 100 95.5 94.9 (R) 5 ⑺ 25 0.042 IPA/triFtoluene (1:4，0.5 毫升） Cs2C03/ 6 100 94.3 96.4 (R) 6 (S) 100 0.083 Clbenz/IPA/H20 (5:1:1.5，0.5 毫升） NaOH/ TEBA 6 99.4 97.6 95.7 (R) 7 (R) 100 3.5 ClbenzAPA ( 5:1， 20毫升） NaOH/ TEBA 6 100 >99 96.9 (S) 8 (R) 482 3 1.8 Clbenz/IPA ( 5:1， 20毫升） NaOH/ TEBA 6 >95 99 96.7 (S) 9 (R) 1000 3.5 Clbenz/IPA ( 5:1， 20毫升） NaOH/ TEBA 30 99 99 96.6 (S) * = 1.1當量鹼及 0.05-0.1當量添加劑；cat=催化劑； (S) = [(S)-Binsip RuC12 (^-DAIPEN] ； (i?) = [(i?)-Binap RuC12 (i〇-DAIPEN] ; (5)-Βίηαρ = (^)-(-)-2,2’-雙-(二苯膦基）-1，Γ-聯萘；（5>DAIPEN=(25>(-)-l,l-雙（4-甲氧基苯基）-3-甲基-1,2-丁烷二胺；IPA=2-丙醇；THF =四氫呋喃；C1-苯=氯苯； triFtoluene =三氟曱苯；Y(OTF)3 =三氟曱磺酸釔（III); TEBA= 氯化三乙基苯曱基銨。 26 200906799 表2 :比較性實施例Cl至C3 ( 3 : 1 : 1之IPA/THF/MeOH ; 0.5毫升；室溫，5巴氫氣）編號 Pre Lig s/c S [毫莫耳] 驗/添加劑* 時間 [小時] 轉化率 [%] 產物 [%] 副產物 (c=c 氫化）[%] C1 a 1 25 0.042 LiOMe/- 16 82.6 0 54.1 C2 b 1 25 0.042 DABCO/- 16 1 84.3 0 75.0 C3 a 2 25 0.042 LiOMe/- 16 90.3 3.9 44.9

Pre =前驅體催化劑；Lig=配位基；* = 1 · 1當量驗；a=[Rui2(對 H蘿烴）]2 ; b=具有BARF =肆[3,5-雙（三氟甲基）苯基]硼酸鹽之[11'(1，5-環辛二烯）2卩八1^;1 =參見上述結構；2 = (11)-Xyl-P-Phos; IPA=2-丙醇；THF=四氫0夫°南；MeOH=甲醇； LiOMe=甲醇鋰；DABCO=三伸乙二胺。貫施例 10:使用[(/?)-BinapRuCl2(i?)-DAIPEN]作為催化劑將 14.50 公克（31.80 毫莫耳）2-[3·[(Ε)-3-(2-(7-氯-2-啥啉基）乙烯基）苯基]-3-氧代丙基]苯曱酸曱酯及375毫克 (1.64毫莫耳）氯化三乙基苯曱基銨放入在氬氣下配備中空軸攪拌器及取樣管的3 00毫升不銹鋼高壓釜中。連續加入25毫升脫氣2-丙醇及36.2毫升（36.2毫莫耳）脫氣氫氧化鈉水溶液[1 Μ]β使72·95毫克（0.066毫莫耳，s/c = 482: 1) [(R)_Binap ruC12 (R)_DAIPEN]處於氬氣下及溶解在120毫升無水且脫氣之氣苯中。將催化劑溶液轉移至氬氣下的高壓釜中。接著將高壓爸各以氬氣及氫氣沖洗三次’然後將氫氣壓於室溫下設定為5巴壓力值。隨著反應進展’在3及6小時之後採取樣品《另外，測量氫氣吸收 27 200906799 曲線。在8小時之後，未再觀察到有任何氫氣消耗，所以將壓力釋放，並將所得非均勻混合物分成兩等份。使兩份接受兩種不同的整理程序，生成總計13 37公克（92%) 所欲產物2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯_2_喹啉基）乙烯基）苯基]· 3(S)-3-羥丙基]苯曱酸甲酯： a) 非水性整理（過濾）將第一份直接轉移至玻璃過濾器中及過濾。將因此獲得的沉澱物以50毫升水、50毫升甲苯及30毫升乙酸乙酯 /己烷（1 : 1 )清洗。在乾燥之後，獲得成為黃褐色結晶粉末的 3.96 公克（27% ) 2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基）乙烯基）本基]-3(S)-3-經丙基]苯曱酸曱g旨。將母液及清洗溶液施予如上述之水性整理。因此，獲得2·1 1公克（15% )的額外量之2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯·2-喹啉基）乙烯基）苯基]-3(S)-3-羥丙基]苯曱酸甲酯。 b) 水性整理（萃取）將第二份以600毫升乙酸乙醋及200毫升水處理。將層分離及將水層以300毫升乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥。最後’在減壓下移除溶劑，得到成為樹脂狀橘色固體的7.30公克（50%) 2-[3-[(五)-3-(2-(7-氣-2-喹啉基）乙烯基）苯基]-3(5)-3-羥丙基]苯甲酸甲酯。純度：以 SFC ( Chiralpak AD-H，40% 之 2-丙醇）為 98%。鏡像異構型純度：以SFC (相同條件）為96.4%ee。實施例 11 :使用[(i?)-Binap RuC12 (i?)-DAIPEN]作為催化劑將氯苯（891毫克）放入在氮氣下配備中空軸攪拌器 28 200906799 及取樣管的2公升不銹鋼高壓釜中。在攪拌下加入226公克（〇_495莫耳）新鮮再結晶（活性炭及矽藻土（ CeHte)， THF/MeOH)之 2-[3-[(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基）乙烯基）笨基]-3-氧代丙基]苯曱酸甲酯。將5.6公克（ 0.025莫耳；5 莫耳％)氯化三乙基苯曱基銨溶解在131公克（2.185莫耳） 2-丙醇中及將溶液轉移至氮氣下的高壓釜中。接著連續加入198毫升（〇_198莫耳；40莫耳％ )氫氧化鈉水溶液。。將南壓爸以氮氣沖洗四次。將 110 毫克（0.099 毫莫耳；s/c = 5000 : 1 ) [(/?)_Binap RuC12 (^)-DAIPEN]溶解在33公克（0.297莫耳）氯苯中。將催化劑溶液轉移至氮氣下的高壓爸中，並將混合物授拌。接著將高壓釜先以氮氣沖洗四次及隨後以氫氣沖洗四次’然後將氫氣壓於23 °C下設定為10巴壓力值。在氫化反應的最初30至120分鐘期間，由於催化劑的活化而未觀察到有任何氫氣消耗。隨著反應進展，測量氫氣吸收曲線及在反應結束時採取樣品，以確定完成。一旦未再觀察到有任何氫氣消耗時（在約1 5小時之後），將氫氣壓力釋放’並將所得非均勻混合物以氮氣沖洗四次。將100公克（0.891莫耳）氣苯加入懸浮液中。將漿料在5°C下攪拌30分鐘，並於最後轉移至玻璃過濾器中及過濾。將因此獲得的沉澱物在5。〇下以450毫升甲醇/水（1 : 1，v/v )及最後以226毫升甲醇清洗。在乾燥之後（在減壓下40 C ) ’獲得成為黃色結晶粉末的2〇4公克（86% ) 2_[3_[⑹-3_(2_(7-氯啥啉基）乙烯基）苯基卜3⑺_3_經丙基] 29 200906799 苯曱酸曱酯單水合物，其含量為99.7% (以1H NMR測定）。【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無 f 30

Claims

200906799 十、申請專利範園： ^一種製備下式之光學活性醇：

... (I) 或2其鏡像之方法，其中R1為未經取代或經取代之雜芳基及

R2為苯基或經取代之芳基，該方法係藉由下式之酮的不對稱氫化反應而進行··

R2 (Π) 其中R1及R2如上述所定義，其特徵在於該不對稱_仆符寤仫 # 風化反應係以虱軋在含有對掌性膦配位基之鉑金屬錯合催化劑存在下進行其中鉑金屬係選自由釕、杜β & π。丄 J铑及銥所組成之群組配位基具有下式：

以及對掌性膦

或其鏡像，其中 31 200906799 每一個R"為苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、呋喃基或環己基；每一個R12為氫、C!.4烷基或Cw烷氧基；且其中 (a) 每一個q為氮，及母一個R13為C]_4烧基或Cu烧氧基；或 (b) 每一個Q為=CRh_，R"係選自由氫、i、氣、漠、碘及<^·4烷氧基所組成的群組，

及每一個1113為Cw烷基或Cw烷氧基；或 (c) 每一個 Q 為=CH-，及兩個R〗1基團一起形成式_〇_(CH2)n_〇-之一部分，其中 η為從1至6之整數；或 (d)每一個Q為=CR15_，且每一個Rls與結合至相同的苯釋之R13—起及與該苯環一起形成選自由萘、四氫萘' 2,3 二虱-苯并[1，4]二腭烷 '未經取代或經2,2_二函素取代之 ^并[1，3]項錢N_f基妙^并關獅所细成之群組的環系統。 C據申請專利議1項之方法，其中該始金屬錯口催化剑進一步包含對掌性二胺配位基。

(IV) 32 1 ·根據申請專利範圍第2項之方胺配位基具有下式： ” T这對旱(·生一 200906799 、直鏈或支鏈Cm _4烷氧基取代之苯其中R6 i Rl9各自獨立為氫、環烷基烧基或視需要以—或多個U基或c 基。 ^媒中請專利範圍第3項之方法，p 基；R17為氫·’且R"及R1、4_甲氧基苯基。 5.根據申請專利範圍第1至4項中任一中R〗為下式之雜環基團：法，其

(V) 其中R3及R4 —起形成式_s_cr5 = c 〜冲分，其弈冰膝件係疏原？直接結合至吧σ定部分的位χ 3上之碳原子.…、或另-選擇為，V及R4 一起形成式_Cr5 = cr6:r7 = cr、之 -部分’其先決條件係附接至R5之碳原子直接結合至吡啶部分的位置3上之碳原子；

且每一個R5至R8獨立為氫或!|素。 6.根據申請專利範圍第i至4項中任一項之方法，其中R2為其中r9係選自由幽素'Ci4烷基\支鏈及直鏈C：2·4烯基、C%6環烷基、苯基、cU4烷氧基、4烷硫基、羧基、（CV4烷氧基）羰基、（CV4烷氧基）續醯基、_τ_ 〇-R1G所組成之群組’其中τ為支鏈或直鏈Cl_8烧烴二基及R10係選自由氫、甲基、經取代之曱基、經取代之乙基、笨基、經取代之苯基、經取代之苯曱基、β比咬基甲基、經取代之吡啶基曱基、經取代之矽烷基、c〖.6醯基、經取代 33 200906799 之Cw醯基、（Ci 4烷氧基）羰基、經取代之（Ci 4烷氧基）羰基及芳氧基羰基所組成之群組；且R9可位於苯基環的任何位置上。 7.根據申請專利範圍第5項之方法，其中R3及R4 _ 起形成-CR5 = CR6-CR7=CR8-之一部分；R5、R6及R8為氫，且R7為氯，及其令R2為-C6H4R9 ’且R9為甲氧基羰基及位於苯基環的位置2上。

8.根據申g青專利範圍第5項之方法，其中r3及r4 一起形成-CR5=CR6-CR7=CR8-之一部分；R5、R6及R8為氫，且R7為氯，及其中R2為-C^HJ9，且R9為-T_〇_Ri。，其中τ為_C(CH山· 及R10為氫或選自由四氫吡喃基、甲氧基甲基及乙氧基甲基所組成之群組的經取代之甲基；且R9係位於苯基環的位置2上。 —9_根據申請專利範圍第丨至4項中任一項之方法，其中每一個R1】為苯基；每一個R!2為氫；每一個q為， ^其中每一㈤Rl5與結合至相同的苯環之ru —起及與該苯環一起形成萘環系統。 ^ μ 項之方法，其項之方法，其項之方法，其 1 〇.根據申請專利範圍第丨至4項中任一中该方法係在驗存在下進行。 η•根據申請專利範圍第1至4項中任一中该方法係在路易士酸存在下進行。 12.根據申請專利範圍第丨至4項中任一 34 200906799 中該方法係在相轉移催化劑存在下進行。 13. 根據申請專利範圍第1至4項中任— ’之方法，立中該方法係在介於1與1〇〇巴之間的壓力下進行。 ’、 14. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方中該方法係在式H之酮（基f)之量使其相對务莫耳比（S/C)從100:工至1〇〇,〇〇〇:】的下進行。 15. 根據申請專利範圍第丨至4項中任一項之方法，其中該方法係在介於0它與1〇(rc之間的溫度下進行。 16. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其係用於合成作為製備^[[[1-^-3-(2-(7-氣-2-噎琳基）乙烯基基]-3傅[2_(1_經基甲基乙基）苯基]丙基]硫代]甲基]%丙烧乙酸（孟魯司特（m()ntelukast))或孟魯司特納之中間物的式I之光學活性醇。十一、圖式··

益 «»»、 35